CN101987862A - 糖皮质激素的氨磺酰基杂芳基羧酸酯衍生物 - Google Patents

Abstract

糖皮质激素的氨磺酰基杂芳基羧酸酯衍生物，公开了一种式(II)化合物，其中X是是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的糖皮质激素药物，它们可任选被取代。

Description

糖皮质激素的氨磺酰基杂芳基羧酸酯衍生物

技术领域：

本发明涉及一种糖皮质激素的氨磺酰基杂芳基羧酸酯衍生物及制备方法，及其在制备治疗人或哺乳动物疾病中的应用。

背景技术：

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)是一种含锌金属酶，它能可逆性地催化CO₂的水合反应，产生参与人体多种生理功能的HCO3^-及H⁺。人体中也含有多种碳酸酐酶的同工酶，它们广泛分布于多种组织器官中，其中催化CO₂水合效率最高、研究也最为透彻的是碳酸酐酶II(CA II)。虽然碳酸酐酶II催化的只是一个简单的生理反应，但是其催化的底物CO₂及产物HCO3^-、H⁺却与人体多种生理及病理活动关系密切，如呼吸过程中代谢组织与肺之间CO₂、HCO3^-的转运，pH与CO₂浓度之间的平衡，组织器官中电解质的分泌，青光眼、骨质疏松症、癫痫、肿瘤等疾病的形成。据此，科研人员开发了多种药物，例如治疗青光眼的药物乙酰唑胺、抗癫痫药物托吡酯及Vicker等合成得到并已进入I期临床试验的抗癌药667-COUMATE。

碳酸酐酶在睫状上皮细胞中催化CO₂和H₂O最终生成HCO₃ ^-，透过腔膜分泌于房水，由于溶液要保持电中性，Na⁺向房水分泌增加，同时带动Cl^-向房水迁移，从而在房水形成高渗透压，这就促进H₂O向房水方向运动，保持房水的离子平衡及其流量，而青光眼病人由于房水回流不畅而引起眼内压升高。碳酸酐酶抑制剂(Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAIs)可抑制CA的活性，使HCO₃ ^-的生成减少，从而减少HCO₃ ^-、Na+、Cl^-和H₂O进入房水，使房水生成减少，起到降低眼内压作用，临床上用于治疗青光眼(Coulson C J.Molecular Mechanism of DrugAction[M].Newyork：Talyor&Francis，1988，111.)。该类药物的全身制剂已用于临床40余年，例如1954年作为第一个临床用于抗青光眼的口服CAIs药物乙酰唑胺(acetazolamide)，但由于该药物其脂溶性低，口服吸收后眼内分布少，因而其使用剂量大(每天1000rag)，致使其血药浓度很高，由于其作用专一性不强而抑制非眼部CA，产生明显的副作用。类似的口服药还有醋甲唑胺(methazolamide)、双氯非那胺(diclofenamide)等。用口服CAIs降低眼内压，虽然非常有效，但由于其对非眼组织CA的抑制，会产生严重的副作用，用药初期可出现多尿(对肾近曲小管CA的抑制)，许多病人会产生恶心、胃肠不适和疲劳等症状(在某种程度上与经常发生代谢性酸中毒有关)，部分病人产生肾结石，极少数发生致命的再生障碍性贫血。这些副作用的严重程度及发生频率，使得口服CAIs在大多数情况下仅作为最后的治疗选择。开发局部滴用的CAIs制剂，以消除全身副作用一一直是人们追求的目标。

鉴于第一代口服CAIs会导致全身副作用，早在20世纪50年代就有人开始研究局部用CAIs，以避免全身副作用，但成功的例子很少。20世纪80年代再度掀起研究高潮，并最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。作为有效的抗青光眼局部用CAIs至少具备3个特点：①强CA选择性抑制活性；②高水溶性，以便制成大约2％的滴眼液及在房水形成高浓度；③较高脂溶性，以达到高的角膜透过率。后2个特点共同作用才能使药物在眼睫状体达到治疗浓度。20世纪80年代再度掀起研究高潮，并最终于20世纪90年代发现了第二代局部用CAIs多尔唑胺(dorzolamide)和布林唑胺(brinzolamide)等。多尔唑胺和布林唑胺具有强效局部抗青光眼作用，但临床用药为其盐酸盐，pH为5.5，对眼睛有刺激，且其作用时间短，一次给药后降眼压作用只能维持2～3小时，这就要求1天给药多次。因此也就为研究抗青光眼CAIs提出了目标，即研究长效无眼部刺激的局部用抗青光眼CAIs。

除了对现有抗青光眼CAIs的结构改造，研究人员还对现有药物相互结合形成新的前药，改善现有药物的缺点，该类方法是已知的，如雌二醇氮芥的发明。

WO01/91797披露了通过基团-SO2NR1R2而与红细胞结合并累积于此的甾体化合物。这些化合物在红细胞与血浆之间的浓度比为10-1000∶1，优选为30-1000∶1，由此我们可称为红细胞中的长效制剂。因为这些化合物与红细胞具有强的结合作用，所以可以避免在肝脏通过期间的代谢作用。不利的是，尽管表明使用该制剂可降低代谢作用，但是并没有提供治疗相关水平的活性化合物。其原因被认为是与红细胞的结合过强、酶诱发的断裂以及低的溶解度。WO2007062875(中国专利申请CN200680045015)披露了式(I)化合物作为前药在体外实验中具有明显抑制碳酸酐酶的作用，并可以在红细胞中浓集，其能够口服并且与现有技术对比在低剂量下也能保证治疗相关水平，该专利申请仅通过体外实验验证(I)化合物对碳酸酐酶I、II具有抑制作用，并没有进行相关的动物实验，同时在该专利中提及发明目的是式(I)化合物用于口服用药，但是并未提及式(I)化合物在局部用药时的作用，尤其是式(I)化合物为前药，一般认为前药是母体药物的衍生物，体外无活性而在体内经过化学或酶降解释放出母体药物发挥药效。由于口服是最常用的给药途径，前药的设计主要用于克服口服用药中的障碍(《药学学报》，2008，43(4)，343)。同时该专利申请中drug涉及多个化合物母核，如甾体化合物、抗疟剂、核苷、异黄酮类，同时在权利要求书、说明书中提到的具体化合物的drug仅含有甾体化合物中的雄激素或雌激素，并不包含糖皮质激素，实际上糖皮质激素与雄激素、雌激素的结构差异较大，药理活性也有明显的区别，所以一般技术人员无法推定drug为糖皮质激素时的合成、药理特点。

糖皮质激素广泛被用于治疗眼部炎症，但由于其存在升高眼压，诱发青光眼的副作用，因此其使用受到一定限制，因此降低眼用糖皮质激素升高眼压的副作用成为现有技术中主要面临的问题。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现，式(II)化合物在眼部使用时产生了具有较好的疗效。更令人惊奇的是式(II)化合物在眼部局部给药时，在产生糖皮质激素的抗炎效果的同时，其升高眼压的副作用大大降低。

式(II)化合物

其中

X是是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的糖皮质激素药物，它们可任选被取代。

优选式(II)化合物的X为吡啶或噻吩基。

所述式(II)化合物的Drug优选为糖皮质激素，可选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯。

式(II)化合物的Drug优选为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲泼尼龙或其可药用的酯化物中的一种。

式(II)化合物的Drug更优选为可的松、地塞米松、氟米龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙。

式(II)化合物的Drug以17或21位羟基与基团Z相连，特别优选以21位羟基与基团Z相连。

特别优选式(II)化合物为

1)莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，

2)泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

3)氢化可的松-17-丁酸酯-21-6’-氨磺酰基烟酸酯，

4)氟米龙-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，

5)地塞米松-21-5’-氨磺酰基-噻吩-3’-羧酸酯。

上述式(II)化合物在制备人类眼病药物中的应用。

上述式(II)化合物在制备治疗眼部炎症药物中的应用。

本发明还提供了所述式(II)化合物在制备治疗人或哺乳动物眼部炎症的药物中的应用。当用于制备治疗人或哺乳动物眼部炎症的药物时，所述药物为以式(II)化合物为活性成分的，含有一种或几种适用于眼部给药的辅料的组合物。所述药物组合物可以制备成为滴眼剂、洗眼剂、眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂、眼膜剂、眼丸剂，所述药物组合物的制备方法可以采用公知的方法，如药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中公开方法制备。

当式(II)化合物中Drug为糖皮质激素时，也可以用该合成方法。

合成方法如下：

在保护气体下如氬气、氮气，将通式NH2SO2-X-CO2Cl化合物、甾体化合物Drug在有机碱如吡啶，或是醚中，如四氢呋喃或二氧六环进行搅拌。在该体系中添加相应量催化剂如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、对甲基苯磺酸(p-toluenesulfonic acid，PTS)二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)或四丁基氟化铵(TBAF)。该反应混合物搅拌至反应完全。按照中国专利申请200680045015.3中的方法进行后处理，得到相应的氨磺酰基酸酯化合物。

这些反应中的化合物可由市售得到或者可根据本领域技术人员已知的方法制备，如根据中国专利申请200680045015.3中的方法进行制备。

本发明提供的式(II)化合物，通过优选化合物的结构，使得糖皮质激素酯化为氨磺基羧酸酯衍生糖皮质激素，通过结构改造，使得所得的式(II)化合物在保持了原有糖皮质激素眼部抗炎效果的同时，致眼压升高的副作用大为降低，从而降低了患者在使用糖皮质激素类眼药在治疗眼部炎症时眼压升高及罹患糖皮质激素性青光眼的风险，更加有利于式(II)化合物在制备治疗眼部炎症药物中的应用。

具体实施方式

合成实施例1：莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯

方法1

在氮气下将1mmol的莫米松放入在30ml的吡啶中，在0度添加1.3mmol的6-氨基磺酰基烟酸，加入DMAP0.1mmol搅拌3小时后，将反应混合物搅拌添加至300ml的水中并用10％HCl酸化。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯0.47mmol。

m/z：610.13(100.0％)

元素分析：C，55.00；H，5.29；Cl，11.55；N，4.59；O，18.34；S，5.23

合成实施例2：泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯

方法1

在氬气下将1.3mmol的5-(氨磺酰基)-2-乙基-3-噻吩羧酸溶解在50ml的吡啶中。在-5度添加1mmol的泼尼松龙，加入PTS0.05mmol和DCC0.05mmol搅拌8小时后，将反应混合物搅拌稀释500ml水中，用盐酸调节PH到6。10分钟后，抽滤，用水洗涤并干燥。残留物在硅胶上进行色谱纯制，得到泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯0.62mmol。m/z：577.16

元素分析：C，58.18；H，6.13；N，2.43；O，22.14；S，11.12

氢化可的松-17-丁酸酯-21-6’-氨磺酰基烟酸酯、氟米龙-17-6’-氨磺酰基烟酸酯、地塞米松-21-5’-氨磺酰基-噻吩-3’-羧酸酯也可以按照类似方法制备。

制剂实施例1

微粉化的泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯(粒径5-20μm)2.48mmol

辅料：

羧甲基纤维素钠        2.0g

吐温-80               0.8g

磷酸二氢钠            适量

磷酸氢二钠            适量

氯化钠                适量

尼泊金乙酯            0.1g

尼泊金丙酯            0.1g

注射用水              1000ml

取处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于处方量50％的注射用水中，加热至80～90℃，加入处方量的吐温-80、使溶解，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液和并，利用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠与余量的注射用水，调制pH为6.4，渗透压为等渗的滴眼液。

制剂实施例2：

按照制剂实施例1的方法，制备莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯滴眼液。

制剂实施例3：

按照制剂实施例1的方法，制备莫米松糠酸酯滴眼液。

药理实施例1：眼部炎症治疗实验

实验药物：8周龄健康新西兰大白兔，体重约1.5kg，雌雄不限

醋酸泼尼松龙滴眼液5ml:50mg(2.48μmol/ml)，商品名：百力特(眼力健(杭州)制药有限公司生产)

滴眼液A：采用制剂实施例1制得的滴眼液(2.48μmol/ml)

滴眼液B：采用制剂实施例2制得的滴眼液(1μmol/ml，以莫米松计)

滴眼液B’：用制剂实施例3的滴眼液(1μmol/ml，莫米松计)

斑蝥酊：10g(斑蝥药材)/L

1.采用兔眼刺激性结膜炎模型的对比实验(A组和A’组)

1.1造模和给药

每只兔眼用微量进样器分别滴入斑蝥酊50μL，每天1次，连续3次，末次刺激后30min，选择结膜炎病变评分近似的，随机分成A组、B组、A’组、B’组，每组20只。A组使用滴眼液A，B组使用滴眼液B，A’组使用醋酸泼尼松龙滴眼液，B’组使用实施例3的滴眼液(1μmol/ml，莫米松计)，每4h滴一次，每只白兔只在左眼滴药，每次2滴(每滴以30μL计)，右眼每次给药时左眼同时滴入0.9％生理盐水作为对照，持续7日，每隔24h给兔眼打分。

1.2标准：

血管正常0分；血管充血呈鲜红色，轻微水肿，少量分泌物，1分；血管充血呈紫红色，血管不易辨析，明显水肿，部分眼睑外翻，分泌物使眼睑和睫毛潮湿或粘着，2分；弥漫性充血呈紫色，水肿至眼睑近闭合，分泌物使整个眼睑潮湿或粘着，3分。

1.3统计学分析，所有数据均以

表示，采用两样本均数比较的t检验。具体数据见表3

与仅滴入生理盐水的与右眼每日治疗效果评分相比，A组和A’的左眼的相应天的治疗效果评分两两比较具显著性(P＜0.05)，A与A’组的左眼每日治疗效果评分两两比较不具有显著性，B组和B’的左眼的相应天的治疗效果评分两两比较具显著性(P＜0.05)，B与B’组的左眼每日治疗效果评分两两比较不具有显著性，显示在此药效学实验中滴眼液A与滴眼液B(采用式(II)化合物为活性成分的滴眼液)有疗效，并且药效与相同摩尔浓度的糖皮质激素滴眼液相比，不具有显著性，说明氨磺基杂芳基羧酸酯的引入，对糖皮质激素本身的眼部抗炎效果并无不良影响。

2.采用正常兔眼眼压变化对比实验

2.1给药

取40只白兔，测得基础眼压为(16.16±0.68)mmHg后，随机分为C组、C’组、D组、D’组，每组10只，C组白兔左眼滴入滴眼液A，C’组白兔左眼滴入所述醋酸泼尼松龙滴眼液，D组白兔左眼滴入滴眼液B，D’组白兔左眼滴入滴眼液B’，均为每4h滴一次，每次2滴，所有组白兔左右眼在每次左眼给药同时滴入0.9％生理盐水作为对照，持续7d。在第7日最后一次给药后2h测眼压，结果见表4

通过表4数据表明，在采用滴眼液A和滴眼液B的C、D两组白兔，左眼给药前与给药7日后的眼压相比不具有显著性差异，而单纯采用醋酸泼尼松龙滴眼液和滴眼液B’的C’组和D’组白兔左眼给药前与给药7日后的眼压相比具有显著性升高(P＜0.05)。

通过试验证明采用本发明中化合物的滴眼液不产生升眼压效果。

本发明提供的式(II)化合物，通过对糖皮质激素结构的改造，在保持了相同的抗炎效果的同时，成功的降低了其用于眼部炎症治疗时致眼压升高的副作用。

Claims (10)

1.一种式(II)化合物，

式(II)化合物

其中

X是是未取代或取代的杂芳香基或者烷基杂芳香基，以及

Drug是可通过OH基团形成羧酸酯的糖皮质激素药物，它们可任选被取代。

2.如权利要求1所述的式(II)化合物，其特征在于为吡啶或噻吩基。

3.如权利要求1至2中任一所述的式(II)化合物，其特征在于Drug选自可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、布地奈德、环索奈德、阿氯米松、阿尔孕酮、倍氯米松、倍他米松、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、地夫可特、地奈德、去羟米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟可龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼松龙、氟氢缩松、哈西奈德、卤倍他索、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼立定、曲安西龙、曲安奈德、安西奈德、氟替卡松、马泼尼酮、替可的松、曲安西龙中的一种化合物或其酯。

4.如权利要求3所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug为可的松、氟米龙、地塞米松、泼尼松龙、泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙(Rimexolone)、氯替泼诺、氟替卡松、莫米松、倍他米松、甲泼尼龙或其可药用的酯化物中的一种。

5.如权利要求4所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug为可的松、地塞米松、氟米龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松、氢化可的松、瑞美松龙。

6.如权利要求1至5中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物为

1)莫米松-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，

2)泼尼松龙-21-2’-乙基-5’-氨磺酰基噻吩-3’-羧酸酯，

3)氢化可的松-17-丁酸酯-21-6’-氨磺酰基烟酸酯，

4)氟米龙-17-6’-氨磺酰基烟酸酯，

5)地塞米松-21-5’-氨磺酰基-噻吩-3’-羧酸酯。

7.如权利要求1至6中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug以17或21位羟基与基团Z相连。

8.如权利要求1至7中任一所述的式(II)化合物，其特征是式(II)化合物的Drug以21位羟基与基团Z相连。

9.如权利要求1至8中任一所述的式(II)化合物在制备人类眼病药物中的应用。

10.如权利要求1至8中任一所述的式(II)化合物在制备治疗眼部炎症药物中的应用。