CN110840869A - 二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，特别是二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症的子宫内膜容受性的药物中的应用，使现有作为胰岛素增敏剂的二甲双胍，在治疗子宫内膜异位症性不孕这一临床难题中开辟了一种有效且安全的治疗新途径。

Description

二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用

技术领域

本发明属于医药应用领域，具体的说，是二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用。

背景技术

二甲双胍，化学名称为1,1-二甲基双胍，化学结构式为：

。

二甲双胍应用于临床已有60年历史，凭借着卓越的控糖疗效和良好的药物安全性，已成为目前全球控制糖尿病的核心药物。它的作用主要是降低外周血糖浓度，增加肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生，降低血脂以及促进显微蛋白溶解和减轻血小板聚集等作用。近年来，针对二甲双胍出了较多研究发现，包括其抗肿瘤作用、抗感染作用等；同时在生殖领域也有较多突破，其中发现二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，降低雄激素水平，辅助诱发排卵，辅助降低子宫内膜子宫动脉阻力，降低妊娠并发症等；除此之外，二甲双胍对子宫内膜异位症的治疗效果，也已在相关研究中给出提示。

田彩等在“二甲双胍诱导子宫内膜异位症在位内膜细胞凋亡的研究”（实用妇产科杂质，2012年6月，第28卷，第6期）中研究了二甲双胍对大鼠子宫内膜异位症模型在位内膜细胞凋亡的影响，其研究表面，二甲双胍能调控蛋白Bcl-2、Bax和P53的基因表达，从而诱导在位内膜细胞凋亡，为进一步使用二甲双胍治疗子宫内膜异位症奠定基础。

樊宏英等在“来曲唑与二甲双胍对子宫内膜异位症在位细胞的影响”（解放军药学学报，2016年6月20日，第32卷，第3期）中研究了来曲唑与二甲双胍治疗子宫内膜异位症的作用，其研究表明，经来曲唑与二甲双胍两种药物处理后，病灶部位的细胞增值能力的抑制作用和凋亡促进作用均有显著效果，可期望用于长期预防子宫内膜异位症的复发。

我们知道，子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，主要发生在育龄期妇女，除引起的长期、慢性盆腔疼痛严重影响妇女生活和健康外，内异症也是导致妇女不孕不育的主要原因之一。据统计，约25～50％的不孕妇女患有内异症，而30～50％的内异症患者为不孕所困扰。然而，随着对子宫内膜异位症相关性不孕的不断研究，人们发现，内异症内膜容受性下降是影响内异症患者胚胎种植及妊娠维持的重要因素之一，有关改善内异症患者内膜容受性的临床研究缺乏且无功选择的药物，尽管已有研究提示了对内异症的相关治疗和影响效果，但未设定在内膜容受性方面，且目前尚无临床随机对照研究着眼于内膜容受性方面。

发明内容

为克服治疗子宫内膜异位症性不孕的瓶颈，本发明旨在提供二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，使现有作为胰岛素增敏剂的二甲双胍，在治疗子宫内膜异位症性不孕这一临床难题中开辟了一种有效且安全的治疗新途径。

本发明通过下述技术方案实现：二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，所述二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症的子宫内膜容受性的药物中的应用。

所述二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症不孕患者的子宫内膜容受性的药物中的应用。

所述药物包括二甲双胍。

所述药物包括含有二甲双胍的药物组合物，该药物组合物是将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物载体复合而成。

所述药物包括含有二甲双胍的药物混合物，该药物混合物是将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物混合而成。

所述药物包括二甲双胍的分子结构修饰物，该分子结构修饰物是将在二甲双胍结构上进行化学修饰而得到的化合物，所述化学修饰包括成盐修饰、盐酸盐修饰。

所述药物的剂型为片剂、糖衣丸、明胶胶囊、可注射制剂、可饮用混悬剂或可崩解糊剂。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

本发明提供了二甲双胍在子宫内膜异位症患者中应用的新途径，经研究证实，有效剂量的二甲双胍的使用，可以用于治疗和改善子宫内膜异位症不孕患者的子宫内膜容受性，从而改善子宫内膜异位症患者妇女的生育力，为这些妇女带来福音，具有极大的医学应用价值及社会经济价值。

附图说明

图1为术后服用二甲双胍组的小鼠子宫内膜孕激素受体的表达。

图2为术后服用二甲双胍组的小鼠子宫内膜容受性标志物Integrin-av，Integrin-β及LIF的表达。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

本发明涉及二甲双胍在治疗和改善子宫内膜异位症药物中的应用，尤其是其不孕患者的子宫内膜容受性的药物中的应用。我们知道，二甲双胍被人们所熟知的用途是被作为胰岛素增敏剂的有效活性成分而广泛应用于糖尿病的治疗中，虽然已有的研究报道已经提示了二甲双胍可希望用于子宫内膜异位症的治疗，但其中披露的二甲双胍通过抑制内异症细胞增殖能力和凋亡促进能力的效果，是否能用于治疗和改善内异症不孕患者的子宫内膜容受性，却并没有给出任何相关联的研究数据和结果。因此，具体而言，本发明实际涉及二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症不孕患者的子宫内膜容受性的药物中的应用。

实际应用时，药物可以片剂、糖衣丸、明胶胶囊、可注射制剂、可饮用混悬剂或可崩解糊剂的方式进行给药治疗。在一个可能的实施例中，药物可以仅为有效含量的二甲双胍的单一成分。或者在另一个可能的实施例中，药物为含有二甲双胍的药物组合物，将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物载体复合形成药物组合。或者在另一个可能的实施例中，药物为含有二甲双胍的药物混合物，将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物混合形成药物混合物。或者在另一个可能的实施例中，药物为二甲双胍的分子结构修饰物，分子结构修饰物是将在二甲双胍结构上进行化学修饰而得到的化合物，例如进行成盐修饰得到二甲双胍盐，进行盐酸盐修饰得到二甲双胍盐酸盐。

下面通过具体试验来验证二甲双胍在治疗或改善内异症患者子宫内膜容受性的效果。

（一）内异症患者的对照试验。

采用前瞻性随机对照临床试验，内异症患者宫腹腔镜手术后分成两组，每组100名患者。

用药组：口服二甲双胍（本试验所指的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐）一天两次，一次500mg，共治疗2个月。

空白对照组：术后密切随访，未予药物治疗。

术后微创方式采集治疗前后在位内膜，通过蛋白组学的检测方法，结果发现子宫内膜容受性相关因子IGFBP-7，AAT，Apo D，Rho-GDI，CTSB，PYGB在用药组有统计学意义的大于1.5倍的上调，但在对照组无差异表达，如下表1所示。说明了二甲双胍可以从分子水平改善轻度内异症患者在位内膜容受性，提高生育力。

表1

（二）内异症小鼠动物模型的对照试验。

采用腹腔移植子宫组织，建立内异症小鼠动物模型，分为三组，每组数量为10只。

第一组为假手术组，假手术组：右侧腹壁内壁植入缝线，术后灌生理盐水。

第二组为生理盐水组：右侧腹壁内壁植入5*5mm子宫组织，术后灌生理盐水。

第三组为二甲双胍组：右侧腹壁内壁植入5*5mm子宫组织，术后灌胃（口服）二甲双胍（本试验所指的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐），每次使用二甲双胍的量为300mg/kg/天。

所有小鼠在术后3天开始灌药4周，然后与结扎雄鼠合笼，以见栓为假孕第一天，于假孕第4天处死小鼠，刀片刮取在位内膜。通过PCR的实验方法，检测孕激素受体等，结果发现，术后用药组可明显改善孕激素抵抗，如附图1所示。同时检测子宫内膜容受性相关指标Integrin-av，Integrin-β3及LIF，结果发现用药组有明显改善，如附图2所示。

经上述试验可以证明，二甲双胍的使用具有改善内异症患者子宫内膜容受性的效果，可为治疗子宫内膜异位症性不孕这一临床难题提供一种有效、安全的治疗新途径。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症的子宫内膜容受性的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述二甲双胍在治疗或改善子宫内膜异位症不孕患者的子宫内膜容受性的药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述药物包括二甲双胍。

4.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述药物包括含有二甲双胍的药物组合物，该药物组合物是将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物载体复合而成。

5.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述药物包括含有二甲双胍的药物混合物，该药物混合物是将有效剂量的二甲双胍与医药上接受的药物混合而成。

6.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述药物包括二甲双胍的分子结构修饰物，该分子结构修饰物是将在二甲双胍结构上进行化学修饰而得到的化合物，所述化学修饰包括成盐修饰、盐酸盐修饰。

7.根据权利要求1所述的二甲双胍在子宫内膜异位症药物中的应用，其特征在于：所述药物的剂型为片剂、糖衣丸、明胶胶囊、可注射制剂、可饮用混悬剂或可崩解糊剂。

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