CN106999496A - 含有阿司匹林、二甲双胍和血清素与非离子表面活性剂的医药组合物 - Google Patents

含有阿司匹林、二甲双胍和血清素与非离子表面活性剂的医药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明基于非预期地发现，某种已知药物的组合物，在治疗代谢症候群及各种其他疾病中，呈现出协同效应。具体而言，本发明包含一种药物组合物，其包含：(1)治疗有效量的第一药剂，其为二甲双胍或其盐类；(2)治疗有效量的第二药剂，其为阿司匹林或其盐类；(3)治疗有效量的第三药剂，其为血清素肌酸酐硫酸盐复合体；(4)非离子表面活性剂；以及(5)溶剂，其为低烷醇。较佳的组合物包含盐酸二甲双胍、阿司匹林、和血清素肌酸酐硫酸盐复合体用于该第一、第二、和第三药剂。本发明进一步包含这些组合物用于治疗代谢症候群、包括癌症的过度增生性疾病、以及其他疾病与病症的用途。

Description

含有阿司匹林、二甲双胍和血清素与非离子表面活性剂的医 药组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月1日提交的陈建宏的美国临时专利申请系列号No.62/058,150，发明名称为"含有阿司匹林、二甲双胍和血清素与非离子表面活性剂的医药组合物"的权益，将其内容引入于此以作参考。
技术领域
本发明关于一种药物制剂，其包含第一药剂、第二药剂、第三药剂、溶剂以及至少一非离子表面活性剂，并关于这些药物组合物用于多种疾病与病症的用途。
背景技术
代谢症候群的特征是一群代谢风险因子，包括腹部肥胖、动脉粥样硬化血脂异常(例如：高量的三酸甘油酯、低量的HDL胆固醇、以及高量的LDL胆固醇)、高血压、胰岛素抵抗、血栓前状态(例如：高量的第一型纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂(high fibrinogenor plasminogen activator inhibitor-1))、以及发炎前状态(例如：高量的C-反应蛋白(C-reactive protein))。在美国，代谢症候群变得越来越普遍。据估计有超过5千万美国人患有这种疾病。有需要发展新药以有效地治疗此疾病。
根据世界卫生组织统计，每年约有五百万人因癌症死亡。药物治疗是三种主要癌症疗法之一。现在，药物借由以下机制治疗癌症：干扰或抑制细胞分裂、调控细胞生成周期、促进肿瘤细胞凋亡、抑制血管新生、抑制原癌基因活性、促进肿瘤抑制基因活性、作为肿瘤抗原、抑制端粒酶活性、以及干扰肿瘤细胞的信息传递。
鉴于不正常增生性疾病，包括癌症的高死亡率，存在一种有效治疗这些疾病的需求。
后天免疫不全症候群(AIDS)，其为一种感染HIV-1反转录病毒的结果，已影响全球超过3千万人。AIDS的特征为具有许多其他非常罕见的机会性感染，例如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)，其为由卡波西肉瘤-关联性疱疹病毒造成，卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis jirovecii pneumonia)，以及其他恶性肿瘤及感染性疾病。AIDS患者亦患有严重的消瘦、盗汗、淋巴结肿大、以及其他因免疫系统受损造成的后果。AIDS中，CD4+ T细胞被病毒攻击而数量大幅减少。虽然针对AIDS的治疗确实存在，包括以属于至少两类抗反转录病毒药(antiretroviral drugs)的三种药物的“鸡尾酒”疗法进行治疗，如，例如，两种核苷类似物返转录酶抑制剂，加上蛋白酶抑制剂或非核苷反转录酶抑制剂中任一。虽然这种方法已被证明可相当成功地抑制HIV-1的生长以及预防机会性感染及其他AIDS症状的发生，但它并无法治愈，且其药物治疗的有效性可能因抗药性、药物毒性及可能病患不顺从治疗而受到限制。因此，需要一种治疗AIDS的改进疗法。
发明内容
本发明提供适用于治疗多种疾病与病症，包括：代谢症候群及关联于代谢症候群的疾病与病症，包括糖尿病、肥胖及高血压；过度增生性疾病与病症，包括癌症；AIDS；帕金森氏症；多囊卵巢症候群、阿茨海默症；骨质疏松症；睡眠呼吸中止症；勃起功能障碍；麦卡德尔病(McArdle disease)；及碳水化合物代谢紊乱，以及有利于治疗老化或疲劳的药物组合物及方法。
本发明基于非预期地发现，某种已知药物的组合物，在治疗代谢症候群及各种其他疾病中，呈现出协同效应。
一般而言，本发明的药物制剂包含：
(1)治疗有效量的第一药剂，其为二甲双胍或其盐类；
(2)治疗有效量的第二药剂，其为阿司匹林或其盐类；
(3)治疗有效量的第三药剂，其为血清素或其盐类；以及
(4)选自于由(i)至少一非离子表面活性剂；以及(ii)几丁聚糖或其衍生物所组成的群组中的成分；以及
(5)溶剂。
较佳地，该第一药剂为二甲双胍或其盐类，例如盐酸二甲双胍。
典型地，该第二药剂选自于由阿司匹林(乙酰水杨酸)及其盐类和水合物所组成的群组中。
典型地，该第三药剂为血清素肌酸酐硫酸盐复合体。
当该组合物包含至少一非离子表面活性剂，典型地，该至少一非离子表面活性剂选自于由：聚氧乙二醇烷基醚；聚氧丙二醇烷基醚；糖苷烷基醚；聚氧乙二醇辛基酚醚；聚氧乙二醇烷基苯酚醚(壬苯醇醚)；甘油烷基酯；聚氧乙二醇山梨糖醇烷基酯；椰油酰胺；十二烷基二甲基氧化胺；α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a的嵌段共聚物(泊洛沙姆；poloxamers)；及聚乙氧基牛脂胺所组成的群组中。尤其较佳的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆；在泊洛沙姆中，尤其较佳使用泊洛沙姆188及泊洛沙姆407两者。
典型地，该至少一非离子表面活性剂，可作为以下一或多者：(1)吸收促进剂；(2)乳化剂；(3)增溶剂；(4)稳定剂；(5)药剂，其控制该组合物关于温度的物理状态，特别是一种药剂，使该组合物在低温下呈现液态，同时使该组合物在体温37℃下呈现胶凝固态；或(6)缓释剂。其中，就包含于该药物制剂中作为吸收促进剂而言，其可改善药理活性药物的吸收性。当其作为乳化剂时，该化合物可作为乳液的稳定剂，且可预防该药物溶液产生分层。该非离子表面活性剂亦可作为稳定剂，使该药理物质的溶解度提高。而且，其亦可作为可使不同化合物间的化学反应稳定的稳定剂，或作为能使活性成分在一段时间内逐渐释放的缓释剂。
在另一可能中，该组合物可包含几丁聚糖或其衍生物，以代替该至少一非离子表面活性剂。
当该第二药剂为阿司匹林时，其溶剂典型地选自于由下列组成的群组：一种选自于由乙醇和异丙醇所组成的群组中的低烷醇；甘油；二甲基亚砜(DMSO)；以及植物油。
较佳地，当该第二药剂为阿司匹林时，其溶剂选自于由乙醇及异丙醇所组成的群组中的低烷醇。更佳地，该溶剂为乙醇。
该组合物可进一步包含至少一稳定剂或赋形剂；在可选择的方面，该至少一稳定剂或赋形剂为焦亚硫酸钠及酒石酸。
该组合物可被调配成可注射制剂或口服给药制剂。
较佳可选择的方面，该组合物包含盐酸二甲双胍、血清素肌酸酐硫酸盐、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、焦亚硫酸钠、阿司匹林、酒石酸、乙醇及水。
该组合物主要可包含二甲双胍、阿司匹林、血清素肌酸酐硫酸盐复合体、选自于由(i)至少一非离子表面活性剂；及(ii)几丁聚糖或其衍生物所组成的群组中的成分、以及溶剂。
该组合物进一步可包含药学上可接受载体。
在该组合物中，该第一药剂、该第二药剂及该第三药剂、或者超过一个该第一药剂、该第二药剂及该第三药剂的组合物，可与一或多个载体物质结合而将该第一药剂、该第二药剂及该第三药剂、或者超过一个该第一药剂、该第二药剂及该第三药剂的组合物，传递至其预定位置或作用位置。
典型地，该组合物的单位剂量包含约5mg至5000mg的第一药剂，约5mg至约5000mg的第二药剂及约0.1mg至约1000mg的第三药剂.
本发明另一方面为一种治疗疾病或病症的方法，其包含以下步骤：将治疗有效量的如上述根据本发明的药物组合物投予患有该疾病或病症或有发展成该疾病或病症风险的个体，以治疗或预防该疾病或病症的发生，其中，该疾病或病症选自于由代谢症候群、糖尿病、肥胖、高血压、癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病及碳水化合物代谢紊乱所组成的群组中。一般而言，该疾病或病症选自于由代谢综合症，糖尿病，肥胖症，高血压所组成的群组中。典型地，该疾病或病症选自于由代谢症候群、糖尿病、肥胖及高血压所组成的群组中。另可选择地，该疾病或病症为癌症。另可选择地，该疾病或病症选自于由帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病、及碳水化合物代谢紊乱所组成的群组中。该药物组合物为经由口服或肠胃外给药。
具体实施方式
本发明基于非预期地发现，某种已知药物的组合物，在治疗代谢症候群及各种其他疾病中，呈现出协同效应。除代谢症候群及与代谢症侯群相关的疾病或病症以外，这些已知药物的组合可用于治疗过度增生性疾病(包括癌症)、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病、及碳水化合物代谢紊乱。这些已知药物的组合亦可用于治疗老化或疲劳。这些已知药物的组合亦可用于治疗疾病或病症，例如：(1)心律不整；(2)子宫内膜异位症、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)性月经过多、子宫颈糜烂、子宫颈息肉、及相关病症；以及(3)椎间盘缺陷或病变。
在一方面，本发明包含一种药物制剂，其包含：
(1)治疗有效量的第一药剂，其为二甲双胍或其盐类；
(2)治疗有效量的第二药剂，其为阿司匹林或其盐类；
(3)治疗有效量的第三药剂，其为血清素或其盐类；以及
(4)选自于由(i)至少一非离子表面活性剂；以及(ii)几丁聚糖或其衍生物所组成的群组中的成分；以及
(5)溶剂。
较佳地，该第一药剂为二甲双胍或其盐类，例如盐酸二甲双胍。
尤其较佳的第二药剂包括阿司匹林(乙酰水杨酸)及其盐类和水合物。
尤其较佳的血清素类药剂为血清素，一般而言为血清素肌酸酐硫酸盐复合体的形式。
合适的非离子表面活性剂包括但不限于：聚氧乙二醇烷基醚，包括八乙二醇单十二烷基醚及五乙二醇单癸基醚；聚氧丙二醇烷基醚；葡萄糖苷烷基醚，包括癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、及辛基葡萄糖苷；聚氧乙二醇辛基苯酚醚，如Triton聚氧乙二醇烷基苯酚醚(壬苯醇醚)，如壬苯醇醚-9；甘油烷基酯，如月桂酸甘油酯；聚氧乙二醇山梨糖醇烷基酯；椰油酰胺，如椰油酰胺MEA及椰油酰胺DEA；十二烷基二甲基氧化胺；α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a的嵌段共聚物(泊洛沙姆)；聚乙氧基牛脂胺。
其他非离子表面活性剂为本领域所习知。
较佳的非离子表面活性剂为α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a的嵌段共聚物(泊洛沙姆)。尤其较佳的非离子表面活性剂为泊洛沙姆407及泊洛沙姆188。一或多个泊洛沙姆的用途揭露于Holm等人的美国专利第8,481,078号；Sesha的美国专利第8,551,524号；Turchetta等人的美国专利第8,604,085号；Baker等人的美国专利第8,747,872号；以及Cooper等人的美国专利第8,802,075号，所有这些专利皆通过引用而并入本文中。
另可选择的一或多个非离子表面活性剂，可使用几丁聚糖或其衍生物。较佳地，使用几丁聚糖。在制备低温时为液态但在37℃体温下为凝胶态的温感性胶体时，几丁聚糖可代替泊洛沙姆407及泊洛沙姆188的组合物。
该非离子表面活性剂可作为以下一或多者：(1)吸收促进剂；(2)乳化剂；(3)增溶剂；(4)稳定剂；(5)药剂，其控制该组合物关于温度的物理状态，特别是一种药剂，使该组合物在低温下呈现液态，同时使该组合物在体温37℃下呈现凝胶固态；或(6)缓释剂。
在低温下，包含将被释放的药物的该非离子表面活性剂为液体溶液，其可容易地借由注射器以肌肉注射方式进入身体中。在较高温度下(在体温下超过其转化温度)，该制剂会转变成胶体，进而使药物释放可显著地延长。尤其是，泊洛沙姆407的性质及活性被揭示于G.Dumortier等人所著的“泊洛沙姆407药学及药理学特性的回顾(A Review ofPoloxamer 407Pharmaceutical and Pharmacological Characteristics)”Pharm.Res.23:2709-2728(2006)中，通过引用而并入本文中。
根据本发明的药物组合物进一步包含溶剂。本领域技术人员可依照该组合物所包含的特定第一药剂、第二药剂、及第三药剂，以及其物理和化学性质，例如分子量、溶解度及疏水性或亲水性的相对程度，来选择适当的溶剂。当该第二药剂为阿司匹林时，适当的溶剂包括但不限定于：一种选自于由乙醇和异丙醇所组成的群组中的低烷醇；甘油；二甲基亚砜(DMSO)；以及植物油所组成的群组中。典型地，当该第二药剂为阿司匹林时，其溶剂选自于由乙醇和异丙醇所组成的群组中的低烷醇。较佳地，当该第二药剂为阿司匹林时，其溶剂为乙醇。
在一些可选择的方面，该组合物可进一步包含稳定剂或赋形剂。适当的稳定剂或赋形剂包括但不限定于焦亚硫酸钠和酒石酸。
该组合物可进一步包含药学上可接受载体。适当的药学上可接受载体说明如下。
该组合物可被调制成可注射制剂。在另可选择的方面，该组合物可被调制成用于口服给药。
在可选择的方面，该组合物主要包括该第一药剂、第二药剂、及第三药剂、非离子表面活性剂、及若存在的话，低烷醇溶剂，或者，若其包含有药学上可接受载体，则包括上述这些成分及一种药学上可接受载体。在这可选择的方面，该组合物受限于特定的材料，以及实质上不会影响该组合物的基本及新颖特征的材料。
在可选择的方面，该第一药剂与一个载体物质结合，而有利于使该第一药剂输送至该第一药剂的预定位置或作用位置。该载体物质可为，但不限定于抗体、抗体片段、或受体。该第一药剂可共价性或非共价性键合于该载体物质。
在另可选择的方面，该第二药剂与一个载体物质结合，而有利于使该第二药剂输送至该第二药剂的预定位置或作用位置。该载体物质可为，但不限定于抗体、抗体片段、或受体。该第二药剂可共价性或非共价性键合于该载体物质。
在另可选择的方面，该第三药剂与一个载体物质结合，而有利于使该第三药剂输送至该第三药剂的预定位置或作用位置。该载体物质可为，但不限定于抗体、抗体片段、或受体。该第三药剂可共价性或非共价性键合于该载体物质。
在另可选择的方面，该第一药剂和该第二药剂、该第一药剂和该第三药剂、该第二药剂和该第三药剂、以及该第一药剂、第二药剂、及第三药剂各个与一个载体物质结合，而有利于使该各个药剂输送至其预定位置或作用位置。各个药剂(该第一药剂、第二药剂、及第三药剂)可与其各自的载体物质结合。可选择地，二或三个该第一药剂、第二药剂、及第三药剂可与相同的载体物质结合；所有可能结合的组合皆在本发明范畴中。若所有的该第一药剂、第二药剂、及第三药剂皆与一种载体物质或多种载体物质结合，一种、两种或三种载体物质可以任何可能的组合方式而使用。第一药剂、第二药剂、及第三药剂可共价性或非共价性键合于该一种载体物质或该多种载体物质。
将该第一药剂、第二药剂、或第三药剂键合于一个载体物质的方法为本领域所习知。用于交联多个官能基组合物的适当试剂为本领域所习知。举例而言，电子基团可与许多官能基反应，包括存在于蛋白质或多肽的官能基。各种反应性氨基酸和亲电子剂的各种组合是本领域所习知，并且可以使用。举例而言，含有硫醇基的N-端半胱氨酸，其可与卤素或马来酰亚胺反应。硫醇基已知对于极多的偶联剂，例如烷基卤化物、卤乙酰衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、芳基化剂，例如芳基卤化物等，具有反应性。这些描述于G.T.Hermanson所著的“生物共轭技术(Bioconjugate Techniques)”(Academic Press,SanDiego,1996),pp.146-150，其以引用方式纳入本文中。半胱氨酸残基的反应性可通过适当选择邻近的氨基酸残基而使其最适化。举例而言，当组氨酸残基邻近于半胱氨酸残基时，可提高半胱氨酸残基的反应性。其他反应性氨基酸及亲电子剂的组合是本领域所习知。举例而言，马来酰亚胺可与氨基反应，例如赖氨酸侧链的ε-氨基，特别是在高pH值范围下。芳基卤化物亦可与此类氨基反应。卤乙酰衍生物可与组氨酸的咪唑侧链氮原子、甲硫氨酸的侧链硫醚基团、以及赖氨酸的侧链ε-氨基进行反应。已知，许多其他的亲电子剂可与赖氨酸的侧链ε-氨基反应，包括但不限定于异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺酯、磺酰氯、环氧化物、环氧乙烷、碳酸盐、亚氨酸酯、碳二亚胺、和酸酐。这些描述于G.T.Hermanson所著的“生物共轭技术(Bioconjugate Techniques)”(Academic Press,SanDiego,1996),pp.137-146，其以引用方式纳入本文中。此外，已知，亲电子剂可与例如天门冬氨酸和谷氨酸的羧酸侧链反应，例如重氮烷和重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑(carbonydiimidazole)及碳二亚胺。这些描述于G.T.Hermanson所著的“生物共轭技术(Bioconjugate Techniques)”(Academic Press,San Diego,1996),pp.152-154，其以引用方式纳入本文中。再者，已知，亲电子剂可与例如丝氨酸和苏氨酸侧链中的羟基反应，包括反应性卤烷衍生物。这些描述于G.T.Hermanson所著的“生物共轭技术(BioconjugateTechniques)”(Academic Press,San Diego,1996),pp.154-158，其以引用方式纳入本文中。在另可选择的具体实施例中，亲电子剂和亲核剂的相对位置(亦即，一种与亲电子剂反应的分子)是相反的，因而蛋白质具有带有亲电子基团的氨基酸残基，其对于亲核基团以及带有亲核基团的标的分子具有反应性。此包括醛类(亲电子剂)与羟基胺(亲核剂)的反应，如上所述，但较该反应而言更一般的反应；可使用其他基团作为亲电子剂及亲核剂。适当的基团习知于有机化学中，且不需要进一步详细说明。用于交联反应的额外反应性基团的组合为本领域所习知。举例而言，氨基可与异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、磺酰氯、醛、乙二醛、环氧化物、环氧乙烷、碳酸盐、烷化剂、亚氨酸酯、碳二亚胺、和酸酐进行反应。硫醇基可与卤乙酰基或烷基卤衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、酰化剂、或其他硫醇基，借由氧化以及混合二硫化物的形成而进行反应。羧基可与重氮烷、重氮乙酰化合物、羰基二咪唑、碳二亚胺进行反应。羟基可与环氧化物、环氧乙烷、羰基二咪唑、N,N-二琥珀酰亚胺碳酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺氯甲酸酯、高碘酸盐(用于氧化)、烷基卤素、或异氰酸酯进行反应。醛和酮基可与联胺、可形成希夫(Schiff)碱的试剂、和在还原性胺化反应或曼尼希(Mannich)缩合反应中的其他基团反应。另外其他适合用于交联反应的反应为本领域所习知。此类交联反应试剂及反应描述于G.T.Hermanson所著的“生物共轭技术(Bioconjugate Techniques)”(Academic Press,San Diego,1996)，其以引用方式纳入本文中。
各个载体物质可为，但不限定于抗体、荷尔蒙、受体激动剂或拮抗剂、或受体。如本文所使用的，除非进一步定义或限制，术语“抗体”包含多克隆和单克隆抗体，以及基因工程抗体，例如具有适当结合特异性的嵌合或人源化抗体。如本文所使用的，除非进一步定义，术语“抗体”亦包含抗体片段，例如sFv、Fv、Fab、Fab’和F(ab)’2片段。许多案例中，较佳使用单克隆抗体。受体为本领域所习知，包括G-蛋白偶联受体(GPCRs)。G-蛋白偶联受体(GPCRs)为重要的信息传递受体。G-蛋白偶联受体的超家族包括大量的受体。这些受体为膜镶嵌蛋白，其特征在于，其氨基酸序列包含七个疏水性结构域，预测为代表该蛋白质的跨膜区域。它们被发现于广范围的有机体中，并且因其与异源三聚体G蛋白间的交互作用，而参与传递信息至细胞内。它们对于多种不同的试剂有反应，包括脂质类似物、氨基酸衍生物、小分子，如肾上腺素和多巴胺、以及各种感官刺激。许多已知的GPCR的性质摘录于S.Watson&S.Arkinstall所著的“G-蛋白链结的受体实录(The G-Protein Linked Receptor FactsBook)”(Academic Press,London,1994)，其以引用方式纳入本文中。GPCR受体包括，但不限定于乙酰胆碱受体、β-肾上腺素受体、β3-肾上腺素受体、血清素(5-羟色胺)受体、多巴胺受体、腺苷受体、血管收缩素第II型受体、舒缓激肽受体、抑钙素受体、抑钙素基因相关受体、大麻素受体、胆囊收缩素受体、趋化因子受体、细胞因子受体、胃泌素受体、内皮素受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体、甘丙肽受体、升糖素受体、谷氨酸受体、促黄体激素受体、绒毛膜促性腺激素(choriogonadotropin)受体、促卵泡激素受体、甲状腺刺激激素受体、促性腺激素释放激素受体、白三烯受体、神经肽Y受体、阿片受体、副甲状腺激素受体、血小板活化因子受体、前列腺素类(前列腺素)受体、生长激素抑制素受体、促甲状腺激素释放激素受体、抗利尿激素和催产素受体。特异性地与这些受体结合的激动剂和拮抗剂可用来作为个别的载体物质；可依照其特异性以及在特定细胞或组织中的受体位置，而选择适当的受体、激动剂、或拮抗剂。
典型地，该组合物每单位剂量包含由约5mg至5000mg的第一药剂，由约5mg至约5000mg的第二药剂及由约0.1mg至约1000mg的第三药剂。较佳地，该组合物每单位剂量包含由约5mg至5000mg的盐酸二甲双胍、由约5mg至约5000mg的阿司匹林、以及由约0.1mg至约1000mg的血清素肌酸酐硫酸盐复合体。
根据本发明另可选择的一种组合物包含等体积的混合物A和混合物B，如下。
在这可选择的方面中，混合物A的每个1-mL等分液中包含：由约67.5mg至约82.5mg的盐酸二甲双胍；由约4.5mg至约5.5mg的血清素肌酸酐硫酸盐复合体；由约61.875mg至约75.625mg的泊洛沙姆407；由约16.875mg至约20.625mg的泊洛沙姆188；由约0.45mg至约0.55mg的焦亚硫酸钠；以及用于注入成总体积达1mL的水。在这可选择的方面中，混合物B的每个1-mL等分液中包含：由约180mg至约220mg的阿司匹林；由约405mg至约495mg的泊洛沙姆407；由约4.5mg至约5.5mg的酒石酸；以及加入后使总体积达1mL的无水乙醇。
较佳地，混合物A的每个1-mL等分液中包含：75mg的盐酸二甲双胍；5mg的血清素肌酸酐硫酸盐复合体；68.75mg的泊洛沙姆407；18.75mg的泊洛沙姆188；0.5mg的焦亚硫酸钠；以及用于注入成总体积达1mL的水。较佳地，混合物B的每个1-mL等分液中包含：由约200mg的阿司匹林；450mg的泊洛沙姆407；5mg的酒石酸；以及加入后使总体积达1mL的无水乙醇。
本发明另一方面为一种治疗疾病或病症的方法，其包含以下步骤：将治疗有效量的如上述根据本发明的药物组合物投予患有该疾病或病症或有发展成该疾病或病症风险的个体，以治疗或预防该疾病或病症的发生，其中，该疾病或病症选自于由代谢症候群、糖尿病、肥胖、高血压、癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病及碳水化合物代谢紊乱所组成的群组中。一般而言，该疾病或病症选自于由代谢综合症，糖尿病，肥胖症，高血压所组成的群组中。典型地，该疾病或病症选自于由代谢症候群、糖尿病、肥胖及高血压所组成的群组中。另可选择地，该疾病或病症为癌症。另可选择地，该疾病或病症选自于由帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病及碳水化合物代谢紊乱所组成的群组中。
该药物组合物可以口服或肠胃外给药。肠胃外给药包括，但不限定于，皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内，病症内和颅内注射，以及任何适当的输液技术。
无菌可注射的组合物可为溶液或悬浮液，其溶于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中，例如1,3-丁二醇。可接受的载体及可使用的溶剂为甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、及等张氯化钠溶液。此外，通常使用不挥发性油作为溶剂或悬浮介质(例如：合成的单酸或双酸甘油酯)。脂肪酸，例如油酸或其甘油酯衍生物，有用于制备可注射剂，主要因为其为天然的药学上可接受的油类，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯化衍生物。这些油类溶液或悬浮液液可包含长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或类似的分散剂。亦可使用其他常用的表面活性剂，例如Tweens或Spans或其他类似的乳化剂或常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他制剂的生物可用性促进剂，于该制剂中。
用于口服给药的组合物，可为任何口服可接受的制剂，包括胶囊、片剂、乳剂、及水性悬浮液、分散液及溶液。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖及玉米淀粉。典型地，亦可添加润滑剂，例如硬脂酸镁。针对胶囊状的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当以水性悬浮液或乳液进行口服给药时，可使活性成分悬浮或溶于与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。需要的话，亦可添加某些甜味剂、调味剂、或着色剂。
鼻用气化喷雾剂或吸入剂组合物可经由本领域药物制剂的习知技艺进行制备。举例而言，可将这类组合物制成盐类溶液、使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、吸收促进剂以增进生物可用性、碳氟化合物和/或其他本领域所习知的增溶剂或分散剂。
用于局部给药的组合物，可制备成软膏剂、凝胶剂、硬膏剂、乳剂、洗剂、泡沫剂、混合相或两性乳化系统(油/水-水/油混合相)的霜剂、脂质体、传递体、糊剂、或粉剂。
上述任何组合物亦可以用于直肠给药的栓剂形式给药。亦可设计使得该组合物可于小肠中释放。举例而言，该组合物被限制在一个固体次单元或胶囊部分中，其分别具有包含可在小肠或大肠的pH值下溶解或分散而释放出药物的肠溶聚合物的基质或内壁或封闭物。适当的这类聚合物已说明如上，例如于美国专利第5,705,189号中所引用者。
该药物组合物中的载体必须是“可接受的”，意义是，其是与该组合物的活性成分相容的(较佳地，能够使该活性成分稳定)，且对于接受治疗的个体是无害的。一或多个增溶剂可作为药学上赋形剂，以输送活性噻吩化合物。其他载体的实例包括氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠、以及D&C Yellow#10。
上述所提的该组合物可用于治疗疾病或病症，例如代谢症候群、帕金森氏症、或多囊卵巢症候群。上述所提的疾病亦包括其相关疾病。举例而言，与代谢症侯群相关的疾病，包括动脉粥样硬化、冠状动脉心脏疾病、中风、肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化血脂异常(例如：高量的三酸甘油酯、低量的HDL胆固醇、及高量的LDL胆固醇)、高血压、胰岛素抵抗、血栓前状态(例如：高量的第一型纤维蛋白溶解酶原活化剂抑制剂)、以及发炎前状态(例如：高量的C-反应蛋白(C-reactive protein))。
上述组合物亦可被用于治疗额外的疾病与病症，包括过度增生性疾病和阿兹海默症。增殖性疾病包括良性肿瘤和恶性肿瘤，以及非肿瘤过度增生性疾病。良性肿瘤包括但不限于：肾上腺肿瘤，如腺瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤和肾上腺神经节瘤；脑肿瘤，如脑膜瘤和腺瘤；周边神经瘤，如神经纤维瘤和神经鞘瘤；肝肿瘤，如腺瘤；甲状腺肿瘤，如滤泡性腺瘤；副甲状腺肿瘤，如腺瘤；胸腺肿瘤，如胸腺瘤；唾液腺肿瘤，如多形性腺瘤；小肠肿瘤，如绒毛腺瘤；结肠肿瘤，如绒毛管腺瘤、结肠腺瘤性息肉、和息肉症；胰腺肿瘤，如浆液性囊腺瘤；胰岛肿瘤，如胰岛细胞瘤；鼻咽肿瘤，如鼻血管纤维瘤；卵巢肿瘤，如非典型增生粘液性肿瘤、Brenner氏卵巢瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊腺瘤、卵巢皮样囊肿、卵巢畸胎瘤、卵巢纤维瘤、黄体瘤和甲状腺肿样卵巢瘤；子宫肿瘤，如子宫细胞肌瘤和子宫肌瘤；胎盘肿瘤，如绒毛膜血管瘤，部分性葡萄胎和完全性葡萄胎；骨肿瘤，如海绵状血管瘤和巨细胞瘤；软组织肿瘤，如海绵状血管瘤、硬纤维瘤、脂肪瘤、髓性脂肪瘤、和骨软骨瘤；关节肿瘤，如滑膜软骨瘤；肺肿瘤，如类癌肿瘤、颗粒细胞瘤、和血管瘤；心肌肿瘤，如心房粘液瘤；乳腺肿瘤，如纤维腺瘤、导管内乳头状瘤和神经鞘瘤；肾脏肿瘤，如先天性中胚层肾瘤；以及皮肤肿瘤，巨型先天性皮内痣。
如本文一般所使用的，术语“过度增生性疾病”是指无法被正常生长限制所控制的过量细胞增生。该术语是指恶性以及非恶性的细胞群。过量的细胞增生可以借由参考普通人群和/或参考特定患者而决定，例如，在病患的生命早期。过度增生性细胞疾病可发生于不同种类的动物及人类，而产生取决于受影响的细胞不同的生理表现。
过度增生性细胞疾病包括肿瘤以及非肿瘤性病症。本文的“肿瘤”是指由不受控制且渐进的过度细胞分裂所造成的组织异常肿块，也被称为瘤(Neoplasm)。
肿瘤的实例包括各种实体肿瘤，例如喉肿瘤、脑肿瘤、头颈部的其他的肿瘤；结肠、直肠和前列腺肿瘤；乳房和胸壁实体肿瘤；卵巢和子宫肿瘤；食道、胃、胰腺和肝脏肿瘤；膀胱和胆囊肿瘤；皮肤肿瘤，如黑色素瘤等；以及流体肿瘤，如白血病。
本文所使用的“实体肿瘤”是指通常不含囊肿或液体区的组织异常肿块。实体肿瘤可为良性(非癌性)或恶性(癌性)。实体肿瘤具有独特的结构，其为模仿正常组织的结构，并且包含两个不同的但相互依存的部分：实质(肿瘤细胞)，以及包含肿瘤细胞且可于其中分散的基质(stroma)。不同类型的实体肿瘤以形成肿瘤的细胞类型命名。实体肿瘤的实例为肉瘤、癌、和淋巴瘤。固体肿瘤为肿瘤细胞的基位，其中的大部分细胞是肿瘤细胞或肿瘤相关细胞。
更特定地，本文所使用的“肿瘤”是指良性(非癌性)或恶性肿瘤。
恶性肿瘤包括，但不一定限定于：(A)乳腺癌，包括：(1)导管癌，包括原位导管癌(DCIS)(粉刺癌、筛状、乳头状、微乳头)、浸润性导管癌(IDC)、管状癌、粘液(胶质)癌、乳头状癌、化生癌和炎性乳腺癌；(2)乳小叶癌，包括原位乳小叶癌(LCIS)和侵入性乳小叶癌；及(3)乳头佩吉特氏(Paget's)病；(B)女性生殖系统癌症，包括：(1)子宫颈癌症，包括子宫颈上皮内赘瘤(I级)、子宫颈上皮内赘瘤(II级)、子宫颈上皮内赘瘤(III级)(鳞状细胞原位癌)、角化鳞状细胞癌、非角化鳞状细胞癌、疣状癌、原位腺癌、原位腺癌、颈管型癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、小细胞癌和未分化癌；(2)子宫体癌，包括子宫内膜癌、腺癌、腺棘皮癌(鳞状上皮化生的腺癌)、腺鳞癌(混合腺癌和鳞状细胞癌)、粘液性腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌、鳞状细胞腺癌和未分化腺癌；(3)卵巢癌，包括浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宫内膜样瘤、子宫内膜样腺癌、透明细胞瘤、透明细胞腺癌、和未分类的肿瘤；(4)阴道癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；以及(5)外阴部癌，包括外阴上皮内赘瘤(I级)、外阴上皮内赘瘤(II级)、外阴上皮内赘瘤(III级)(鳞状细胞原位癌)；鳞状细胞癌；疣状癌；外阴部佩吉特氏病、腺癌(NOS)、基底细胞癌(NOS)、和巴氏腺(Bartholin's gland)癌；(C)男性生殖系统癌症，包括：(1)阴茎癌，包括鳞状细胞癌；(2)前列腺癌，包括腺癌、肉瘤、和前列腺移行细胞癌；(3)睾丸癌，包括精原细胞瘤、非精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤，和绒毛膜癌；(D)心脏系统癌症，包括肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(E)呼吸系统癌症，包括喉鳞状细胞癌、原发性胸膜间皮瘤、和咽鳞状细胞癌；(F)肺癌，包括鳞状细胞癌(表皮样癌)、鳞状细胞癌的变体、梭形细胞癌、小细胞癌、其他细胞癌、中间细胞类型的癌症、合并的燕麦细胞癌、腺癌、腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌、带有粘液形成的实体肿瘤、大细胞癌、巨细胞癌、透明细胞癌、和肉瘤；(G)胃肠道癌，包括：(1)乏特氏(Vater)壶腹腺癌，包括原发性腺癌、类癌肿瘤、和淋巴瘤；(2)肛管癌，包括腺癌、鳞状细胞癌、和黑色素瘤；(3)肝外胆管癌，包括原位癌、腺癌、乳头状腺癌、腺癌、肠道型、粘液性腺癌、透明细胞腺癌、印戒(Signet-ring)细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞(燕麦)癌、未分化癌、癌(NOS)、肉瘤、和癌性瘤；(4)结肠和直肠癌，包括原位腺癌、腺癌、粘液性腺癌(胶质类；大于50％的粘液性癌)、印戒细胞癌(大于50％印戒细胞)、鳞状细胞(表皮)癌、腺鳞癌、小细胞(燕麦细胞)癌、未分化癌、癌(NOS)、肉瘤、淋巴瘤、和癌性瘤；(5)食道癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、和淋巴瘤；(6)胆囊癌，包括腺癌、腺癌、肠道型、腺鳞癌、原位癌、癌(NOS)、透明细胞腺癌、粘液性腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞癌、小细胞(燕麦细胞)癌、鳞状细胞癌、和未分化癌；(7)唇和口腔癌，包括鳞状细胞癌；(8)肝脏癌，包括肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、和血管瘤；(9)外分泌胰腺的癌症，包括管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌、类蚀骨细胞类型、腺癌，腺鳞癌、粘液性(胶质)癌、囊腺癌、腺泡状细胞癌、乳头状癌、小细胞(燕麦细胞)癌、混合细胞类型、癌(NOS)、未分化癌，在兰氏小岛所产生的内分泌细胞肿瘤、和类癌；(10)唾液腺的癌症，包括腺泡(腺泡的)细胞癌、腺样囊性癌(圆柱瘤)、腺癌、鳞状细胞癌、多形性腺瘤癌(恶性混合瘤)、黏液表皮样癌(高度分化或低等级)、和粘液表皮样癌(低度分化或高等级)；(11)胃的癌症，包括腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液性腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、未分化癌、淋巴瘤、肉瘤、和类癌肿瘤；以及(12)小肠的癌症，包括腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、和纤维瘤；(H)泌尿系统的癌症，包括：(1)肾脏的癌症，包括肾细胞癌、贝里尼集合管(Bellini's collecting duct)癌、腺癌、乳头状癌、管状癌、颗粒细胞癌、透明细胞癌(肾上腺样瘤)、肾脏肉瘤、和肾母细胞瘤；(2)肾盂和输尿管的癌症，包括移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、和腺癌；(3)尿道的癌症，包括移行细胞癌、鳞状细胞癌、和腺癌；(4)膀胱的癌症，包括原位癌、移行上皮细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌；(I)肌肉、骨和软组织的癌症，包括：(1)骨的癌症，包括：(a)骨成形：骨肉瘤；(b)软骨形成：软骨肉瘤、和间叶性软骨肉瘤；(c)巨细胞瘤，恶性的；(d)尤文氏(Ewing's)肉瘤；(e)血管瘤：血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、和血管肉瘤；(f)结缔组织肿瘤：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、恶性间叶瘤、和未分化肉瘤；以及(g)其他肿瘤：长骨的脊索瘤和釉质瘤；(2)软组织的癌症，包括：肺泡软组织肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、骨骼外软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管外皮细胞瘤、恶性间叶瘤、恶性神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、和肉瘤(NOS)；(3)神经系统的癌症，包括颅骨的癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜的癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑的癌症(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖胚瘤(松果体瘤；pinealoma)、多形性胶质母细胞瘤、寡树突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、以及脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤；(4)血液的癌症，包括骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性(lymphoblastic)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤；骨髓增生异常症候群、霍奇金病(Hodgkin's disease)、和非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；(5)内分泌系统的癌症，包括：(a)甲状腺的癌症，包括乳头状癌(包括带有滤泡的癌)、滤泡癌、髓样癌、和未分化(间变性)癌；以及(b)神经母细胞瘤，包括交感神经母细胞瘤、交感神经原细胞瘤、恶性神经节细胞瘤、神经节交感神经母细胞瘤、和神经节瘤；(6)皮肤的癌症，包括鳞状细胞癌、鳞状细胞癌的梭形细胞变异体、基底细胞癌、由汗腺或皮脂腺发展成的腺瘤、和恶性黑色素瘤；(7)眼睛的癌症，包括：(a)结膜的癌症，包括结膜癌；(b)眼睑的癌症，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌、眼睑黑色素瘤、和皮脂腺细胞癌；(c)泪腺的癌症，包括腺癌、腺样囊性癌、多形性腺瘤内癌、黏液表皮样癌、和鳞状细胞癌；(d)葡萄膜的癌症，包括梭形细胞黑色素瘤、混合细胞黑色素瘤、和上皮细胞黑色素瘤；(e)眼眶的癌症，包括眼眶肉瘤、软组织肿瘤、和骨肉瘤；(f)视网膜母细胞瘤。
非肿瘤增生性疾病的实例包括但不限定于骨髓发育不良症候群、原位子宫颈癌、家族性肠息肉，例如加德纳(Gardner)症候群；口腔白斑；组织细胞增多症(histiocytosis)；蟹足肿；血管瘤；炎症性关节炎；角化过度症；和丘疹鳞屑性皮疹，包括关节炎有关的疹。亦包括病毒引发的过度增生性疾病，例如疣和EBV引发的疾病(亦即，传染性单核增多症)、疤痕形成、血管增生性疾病，例如再狭窄、动脉粥样硬化、支架内再狭窄(in-stent restenosis)、血管移植再狭窄等；纤维化疾病；牛皮癣；肾小球肾炎；黄斑退化性疾病；良性生长疾病，如前列腺肿大和脂肪瘤；自体免疫性疾病等。
根据本发明的组合物亦可投予治疗心律不整，包括但不限定于沃夫巴金森怀特症候群(the Wolff-Parkinson-White syndrome)及房室结内折返性心动过速(atrioventricular nodal reentrant tachycardia)、室性心动过速(ventriculartachycardia；VT)、房性心动过速(atrial tachycardias)、心房扑动及心房颤动、室上性心动过速。
根据本发明的组合物亦可经由给药以治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)性月经过多、子宫颈糜烂、子宫颈息肉、及和相关病症。
根据本发明的组合物亦可经由给药以治疗椎间盘缺陷或病变，包括但不限定于环形裂隙、髓核碎片、包含的突出(椎间盘突出)、和椎间盘变性。
根据本发明的组合物亦可经由给药以治疗额外的疾病或病症，包括但不限定于，阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病、及碳水化合物代谢紊乱。
根据本发明的组合物亦可经由给药以减少老化或疲劳。如本文所使用的术语“减少老化”是指减轻、改善、或缓解个体因衰老所造成的有害影响(例如，低活力、记忆力减退、视力或听力衰退、和关节疼痛)。如本文所使用的术语“减轻疲劳”是指减轻、改善、或缓解个体的一或多种疲劳症状(低能量、耐力差、注意力缺失)。
要接受治疗的个体可以是人类患者，或社会上或经济上重要的动物，包括但不限定于狗、猫、马、牛、羊、绵羊或猪。根据本发明的组合物可被调配以治疗非人类哺乳动物物种，例如，但不限定于上述的动物，且其亦可用于兽医。根据本发明的方法不限于人类治疗，而可适于兽医中使用。
上述的组合物可为干燥型态(例如，粉末或片剂)，或水溶液型态(例如饮品或糖浆)。其可以是膳食补充剂或药物制剂(包含药学上可接受载体)。其亦可以是饮料或食品。实例包括茶(例如，茶饮及茶包的内容物)、汽水、果汁(例如，水果萃取物及果汁饮料)、牛奶、咖啡、饼干、谷物、巧克力、和点心棒。
上述的该第一及第二药剂包括活性化合物，以及其盐类、前体药物、溶剂化物，若适用的话。举例而言，盐类可以由药剂上的阴离子和带正电的基团(例如，氨基)间所形成。适当的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、双羟萘酸根、甘醇酸根、双羟萘酸根、天门冬氨酸根、对氯苯氧基异丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、环己基羧酸根、己酸根、辛酸根、癸酸根、十六酸根、十八酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、对甲苯磺酸根、金刚烷羧酸根、乙醛酸根(glyoxylate)、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亚硫酸根、连二亚硫酸根(dithionite)、和马来酸根。同样地，盐类亦可由药剂上的阳离子与带负电的基团(例如，羧酸根)间所形成。适当的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、和铵阳离子，如四甲基铵离子。该药剂尚包括含有季氮原子的盐类。前体药物的实例包括酯类及其他药学上可接受的衍生物，其在投予个体时，能提供活性化合物。溶剂化物是指由活性化合物和药学上可接受溶剂间所形成的复合体。药学上可接受的溶剂包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
在某些可选择的方面，该组合物可包括一或多额外的活性成分，除非此类额外的活性成分被该化合物的定义，其包括短语“基本上由….构成”，所排除。
本发明由以下实例说明。这些被包含的实例仅被用于说明的目的，而非意欲限制本发明。
实施例1
乙醇中泊洛沙姆188/407对于阿司匹林的溶解性测试
方法
(1)分别制备0％、10％、20％、30％、40％(m/v)的泊洛沙姆188/407无水乙醇溶液，将10ml的各个溶液分别置入5个密封的离心管中(每个离心管上进行相应的标号)。
(2)根据预测试数据，在每个离心管中加入适当量的阿司匹林(请参照表1：0小时的数据)，并震荡使其在室温(30℃)下溶解。
(3)每一特定时间区间观察离心管，如表1中所示。可在观察到完全溶解时，加入0.1g的阿司匹林，然后密封并继续震荡。在当药物无法再溶解的情况下，药物先前的溶解量可记录为溶解所需的最大量。
(4)持续进行溶解性观察直到某些量的药物无法再溶解为止。
(5)各管的观察结果记录于表1中。
表1
观察记录
结果
泊洛沙姆188及407无水乙醇增加阿司匹林的溶解度，其中，溶解度随泊洛沙姆浓度增加而增加。然而，其溶解度与泊洛沙姆的浓度不成比例，其中溶解度随泊洛沙姆浓度的增加而减少。结果如表2及表3所示。
表2
泊洛沙姆188对阿司匹林的溶解效果
表3
泊洛沙姆407对阿司匹林的溶解效果
泊洛沙姆407量(％) 溶解量(g) 溶解率(％)
0 2.50 0
10 2.80 12
20 3.00 20
30 3.10 24
40 3.20 28
实施例2
凝胶化温度测量试验
方法
(1)制备10mL的温度敏感制剂混合物。该制剂包括等体积的混合物A及混合物B，如下：
混合物A的每1-mL等分液中，包含：75mg的盐酸二甲双胍；5mg的血清素肌酸酐硫酸盐复合体；68.75mg的泊洛沙姆407；18.75mg的泊洛沙姆188；0.5mg的焦亚硫酸钠；以及用于注入成总体积达1mL的水。混合物B的每1-mL等分液中，包含：200mg的阿司匹林；450mg的泊洛沙姆407；5mg的酒石酸；以及加入后使总体积达1mL的无水乙醇。
(2)然后将该药物混合物加入25-mL血清瓶中(含有搅拌子)。
(3)将该血清瓶置于28℃水浴15分钟。
(4)当开始搅拌时，可观察到搅拌子是否可旋转。当搅拌子停止旋转时，先前的胶体温度可记录为成胶温度。另一方面，若搅拌子仍继续旋转，可依照下表调整水浴温度，并将该血清瓶置于水域中额外15分钟，并再一次观察搅拌子。
(5)提高水浴温度至搅拌子不再旋转为止；记录胶体温度。
(6)然后将每个观察情况记录余下表中(表4)。
表4
观察记录
结果：制剂混合物的成胶温度约35-36℃。此数据如表5所示。
表5
结果
实施例3
溶解释放试验
方法
(1)制备10mL的制剂溶液。根据以下说明制备此制剂溶液：制备含有等体积的混合物A和混合物B的10-mL溶液。混合物A的每1-mL等分液中，包含：75mg的盐酸二甲双胍；5mg的血清素肌酸酐硫酸盐复合体；68.75mg的泊洛沙姆407；18.75mg的泊洛沙姆188；0.5mg的焦亚硫酸钠；以及用于注入成总体积达1mL的水。混合物B的每1-mL等分液中，包含：200mg的阿司匹林；450mg的泊洛沙姆407；5mg的酒石酸；以及加入后使总体积达1mL的无水乙醇.
(2)然后将该溶液缓慢加置15-mL离心管中(每管3mL)，确保没有任何溶液卡在测试管壁上，并同时保持各管的液位等高。
(3)将测试管置于37℃细胞培养箱中30分钟。
(4)在37℃下，加入3mL的DMEM(红色)培养基，同时等待该混合物转化成凝胶态(无色)。
(5)持续观察并记录红色与无色间界面的改变。
(6)各管的观察结果记录于表6中。
表6
结果显示，当将药物混合物暴露于培养基时，溶解程序减缓。溶解量与经过的时间呈现正相关。根据线性回归方程式的估算，在体温下，该制剂完全溶解所需时间约14.2-20.9小时，证明其具有缓释效果.
测试1的结果如表7所示，而测试2的结果如表8所示。
表7
表8
本发明优势
根据本发明的组合物及方法有效于治疗许多疾病与病症，包括代谢症候群及与代谢症候群相关的疾病与病症、过度增生性疾病，包括癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿兹海默症、骨质疏松症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障碍、麦卡德尔病、及碳水化合物代谢紊乱、心律不整、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(子宫平滑肌瘤)性月经过多、子宫颈糜烂、子宫颈息肉、及相关病症、椎间盘缺陷或病变。根据本发明组合物和方法的耐受性良好，若有的话，仅产生少量副作用，且可与其他已知药学上的活性化合物及组合物一起使用，以治疗这些病症。本发明的缓释特性，改善了生物可用性，并提供改进的药物动力学性质以及避免过量的可能性。
根据本发明的组合物及方法具有产业利用性，如上述的用于制备药剂以治疗疾病与病症的组合物及方法。
本发明方法中的申请专利范围提供特定的方法步骤，其超过自然法则的一般应用，且除了申请专利范围所详述或暗指的自然法则的一般应用之外，需由实行该方法步骤的技术人员，使用有别于本领域所习知的常规方法的步骤，并因而使该等申请专利范围的范畴局限于本文所详述的特定应用中。在某些情况下，这些申请专利范围导向使用现有药物的新方法。
可在不存有本文未具体指出的任何要素或多个要素、一或多限制条件的情况下，适当地实施说明性地于本文中描述的本发明。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应广义地而非限制性地解释。此外，本文所使用的术语及表达已被用于描述的术语而非限制，并且不意欲在排除任何其未来显示的和描述的同等体或任何其部分的情况下使用此类术语，且理解的是，各种修饰皆可能落在本发明所宣称的范围中。因此，应理解，尽管本发明已借由较佳的具体实施例和视情况可选择的特征被具体地揭示，本文所述的本发明修饰和变异可为本领域技术人员所凭借，且这些修饰和变异被认为是落在本文所述的本发明的范围内。本文中，本发明已被广泛地和一般性地描述。每一个落入一般性公开的范围内的较窄的种和亚属分组也构成本发明的一部分。无论被剔除的资料是否特别存在于本文中，这包括在每个发明的附带条件或从该种中去除任何主题的负面限制的一般性说明。
此外，一个发明的特征或方面以马库什群组的方式进行描述，那些受过教育的技术人员将体认到本发明也因此而以马库什群组的任何单独成员或其成员的次族群方式进行描述。亦应理解，以上的描述旨在说明性而非限制性。在阅读以上说明内容后，许多具体实施例对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本发明的范围应当可以不参照上面的描述来确定，而应当参照所附权利要求范围，连同这些权利要求所提示的等同物的全部范围来确定。所有文章及参考文献，包括专利的公开内容，皆通过引用而并入本文中。

Claims (11)

1.一种药物制剂，其包含三种活性药物成分、溶剂、以及至少一非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述三种活性药物成分为二甲双胍、阿司匹林、血清素或其盐类和/或水合物。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂为α-氢-ω-羟基聚(氧乙烯)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙烯)a的嵌段共聚物。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆407或泊洛沙姆188。
5.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂作为吸收促进剂。
6.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂作为乳化剂、增溶剂或稳定剂。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述非离子表面活性剂作为温度控制剂或缓释剂。
8.根据权利要求4所述的制剂，其中泊洛沙姆407和/或泊洛沙姆188作为温度控制剂或缓释剂。
9.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括(i)二甲双胍；(ii)血清素或其盐类和/或其水合物；(iii)水；(iv)泊洛沙姆407；(v)泊洛沙姆188。
10.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂包括(i)二甲双胍；(ii)阿司匹林；(iii)乙醇；(iv)泊洛沙姆407。
11.根据权利要求1-10任一项所述的制剂，其中所述制剂为可注射的制剂或口服剂型。
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