TW201625232A - 含有阿司匹靈、二甲雙胍和血清素與非離子界面活性劑的醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明基於非預期地發現,某種已知藥物的組合物,在治療代謝症候群及各種其他疾病中,呈現出協同效應。具體而言,本發明包含一種藥物組合物,其包含:(1) 一治療有效量的第一藥劑,其為二甲雙胍或其鹽類;(2) 一治療有效量的第二藥劑,其為阿司匹靈或其鹽類;(3) 一治療有效量的第三藥劑,其為血清素肌酸酐硫酸鹽複合體;(4) 一非離子界面活性劑;以及 (5) 一溶劑,其為低烷醇。一較佳的組合物包含鹽酸二甲雙胍、阿司匹靈、和血清素肌酸酐硫酸鹽複合體用於該第一、第二、和第三藥劑。本發明進一步包含這些組合物用於治療代謝症候群、包括癌症的過度增生性疾病、以及其他疾病與病症的用途。
Description
本發明關於一種藥物製劑,其包含第一藥劑、第二藥劑、第三藥劑、溶劑以及至少一非離子界面活性劑,並關於這些藥物組合物用於多種疾病與病症的用途。
代謝症候群的特徵是一群代謝風險因子,包括腹部肥胖、動脈粥樣硬化血脂異常(例如:高量的三酸甘油酯、低量的HDL膽固醇、以及高量的LDL膽固醇)、高血壓、胰島素抵抗、血栓前狀態 (例如:高量的第一型纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑(high fibrinogen or plasminogen activator inhibitor–1))、以及發炎前狀態(例如:高量的C-反應蛋白(C-reactive protein))。在美國,代謝症候群變得越來越普遍。據估計有超過5千萬美國人患有這種疾病。有需要發展新藥以有效地治療此疾病。
根據世界衛生組織統計,每年約有五百萬人因癌症死亡。藥物治療是三種主要癌症療法之一。現在,藥物係藉由以下機制治療癌症:干擾或抑制細胞分裂、調控細胞生成週期、促進腫瘤細胞凋亡、抑制血管新生、抑制原癌基因活性、促進腫瘤抑制基因活性、作為腫瘤抗原、抑制端粒酶活性、以及干擾腫瘤細胞的訊息傳遞。
鑒於不正常增生性疾病,包括癌症的高死亡率,存在一種有效治療這些疾病的需求。
後天免疫不全症候群(AIDS),其為一種感染HIV-1反轉錄病毒的結果,已影響全球超過3千萬人。AIDS的特徵為具有許多其他非常罕見的機會性感染,例如卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma),其係由卡波西肉瘤-關聯性皰疹病毒造成、卡氏肺囊蟲肺炎(Pneumocystis jirovecii
pneumonia),以及其他惡性腫瘤及感染性疾病。AIDS患者亦患有嚴重的消瘦、盜汗、淋巴結腫大、以及其他因免疫系統受損造成的後果。AIDS中,CD4+
T細胞被病毒攻擊而數量大幅減少。雖然針對AIDS的治療確實存在,包括以屬於至少兩類抗反轉錄病毒藥物(antiretroviral drugs)的三種藥物的“雞尾酒”療法進行治療,如,例如,兩種核苷類似物返轉錄酶抑製劑,加上蛋白酶抑製劑或非核苷反轉錄酶抑製劑中任一。雖然這種方法已被證明可相當成功地抑制HIV-1的生長以及預防機會性感染及其他AIDS症狀的發生,但它並無法治愈,且其藥物治療的有效性可能因抗藥性、藥物毒性及可能病患不順從治療而受到限制。因此,需要一種治療AIDS的改進療法。
本發明提供適用於治療多種疾病與病症,包括:代謝症候群及關聯於代謝症候群的疾病與病症,包括糖尿病、肥胖及高血壓;過度增生性疾病與病症,包括癌症;AIDS;帕金森氏症;多囊卵巢症候群、阿茨海默症;骨質疏鬆症;睡眠呼吸中止症;勃起功能障礙;麥卡德爾病(McArdle disease);及碳水化合物代謝紊亂,以及有利於治療老化或疲勞的藥物組合物及方法。
本發明基於非預期地發現,某種已知藥物的組合物,在治療代謝症候群及各種其他疾病中,呈現出協同效應。
一般而言,本發明的藥物製劑包含: (1) 一治療有效量的第一藥劑,其為二甲雙胍或其鹽類; (2) 一治療有效量的第二藥劑,其為阿司匹靈或其鹽類; (3) 一治療有效量的第三藥劑,其為血清素或其鹽類;以及 (4) 一選自於由(i)至少一非離子界面活性劑;以及(ii)幾丁聚醣或其衍生物所組成的群組中的成分;以及 (5) 一溶劑。
較佳地,該第一藥劑係二甲雙胍或其鹽類,例如鹽酸二甲雙胍。
典型地,該第二藥劑係選自於由阿司匹靈(乙醯水楊酸)及其鹽類和水合物所組成的群組中。
典型地,該第三藥劑係血清素肌酸酐硫酸鹽複合體
當該組合物包含至少一非離子界面活性劑,典型地,該至少一非離子界面活性劑係選自於由:聚氧乙二醇烷基醚;聚氧丙二醇烷基醚;糖苷烷基醚;聚氧乙二醇辛基酚醚;聚氧乙二醇烷基苯酚醚(壬苯醇醚) ;甘油烷基酯;聚氧乙二醇山梨糖醇烷基酯;椰油醯胺;十二烷基二甲基氧化胺;α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)a
-聚(氧丙烯)b
-聚(氧乙烯)a
的嵌段共聚物(泊洛沙姆;泊洛沙姆);及聚乙氧基牛脂胺所組成的群組中。尤其較佳的非離子界面活性劑包括泊洛沙姆;在泊洛沙姆中,尤其較佳係使用泊洛沙姆188及泊洛沙姆407兩者。
典型地,該至少一非離子界面活性劑,可作為以下一或多者: (1) 吸收促進劑;(2)乳化劑;(3) 增溶劑;(4) 穩定劑;(5)藥劑,其控制該組合物關於溫度的物理狀態,特別是一種藥劑,使該組合物在低溫下呈現液態,同時使該組合物在體溫37°C下呈現膠凝固態;或(6) 緩釋劑。其中,就包含於該藥物製劑中作為吸收促進劑而言,其可改善藥理活性藥物的吸收性。當其作為乳化劑時,該化合物可作為乳液的穩定劑,且可預防該藥物溶液產生分層。該非離子界面活性劑亦可作為穩定劑,使該藥理物質的溶解度提高。而且,其亦可作為可使不同化合物間的化學反應穩定的穩定劑,或作為能使活性成份在一段時間內逐漸釋放的緩釋劑。
在另一可能中,該組合物可包含幾丁聚醣或其衍生物,以代替該至少一非離子界面活性劑。
當該第二藥劑為阿司匹靈時,其溶劑係典型地選自於由下列組成的群組:一種選自於由乙醇和異丙醇所組成的群組中的低烷醇;甘油;二甲基亞碸(DMSO);以及植物油。
較佳地,當該第二藥劑為阿司匹靈時,其溶劑係選自於由乙醇及異丙醇所組成的群組中的低烷醇。更佳地,該溶劑為乙醇。
該組合物可進一步包含至少一穩定劑或賦形劑;在一可選擇的方面,該至少一穩定劑或賦形劑為焦亞硫酸鈉及酒石酸。
該組合物可被調配成可注射製劑或口服給藥製劑。
較佳可選擇的方面,該組合物包含鹽酸二甲雙胍、血清素肌酸酐硫酸鹽、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、焦亞硫酸鈉、阿司匹靈、酒石酸、乙醇及水。
該組合物主要可包含二甲雙胍、阿司匹靈、血清素肌酸酐硫酸鹽複合體、選自於由(i)至少一非離子界面活性劑;及(ii)幾丁聚醣或其衍生物所組成的群組中的成份、以及溶劑。
該組合物進一步可包含藥學上可接受載體。
在該組合物中,該第一藥劑、該第二藥劑及該第三藥劑、或者超過一個該第一藥劑、該第二藥劑及該第三藥劑的組合物,可與一或多個載體物質結合而將該第一藥劑、該第二藥劑及該第三藥劑、或者超過一個該第一藥劑、該第二藥劑及該第三藥劑的組合物,傳遞至其預定位置或作用位置。
典型地,該組合物的單位劑量包含約5mg至5000 mg的第一藥劑,約5 mg至約 5000 mg的第二藥劑及約0.1 mg至約1000 mg的第三藥劑。
本發明另一方面係一種治療疾病或病症的方法,其包含以下步驟:將治療有效量的如上述根據本發明的藥物組合物投予患有該疾病或病症或有發展成該疾病或病症風險的個體,以治療或預防該疾病或病症的發生,其中,該疾病或病症係選自於由代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病及碳水化合物代謝紊亂所組成的群組中。一般而言,該疾病或病症係選自於由代謝綜合症,糖尿病,肥胖症,高血壓所組成的群組中。典型地,該疾病或病症係選自於由代謝症候群、糖尿病、肥胖及高血壓所組成的群組中。另可選擇地,該疾病或病症為癌症。另可選擇地,該疾病或病症係選自於由帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病、及碳水化合物代謝紊亂所組成的群組中。該藥物組合物係經由口服或腸胃外給藥。
本發明基於非預期地發現,某種已知藥物的組合物,在治療代謝症候群及各種其他疾病中,呈現出協同效應。除代謝症候群及與代謝症侯群相關的疾病或病症以外,這些已知藥物的組合可用於治療過度增生性疾病(包括癌症)、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病、及碳水化合物代謝紊亂。這些已知藥物的組合亦可用於治療老化或疲勞。這些已知藥物的組合亦可用於治療疾病或病症,例如:(1)心律不整;(2)子宮內膜異位症、子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)性月經過多、子宮頸糜爛、子宮頸息肉、及相關病症;以及(3)椎間盤缺陷或病變。
在一方面,本發明包含一種藥物製劑,其包含: (1) 治療有效量的第一藥劑,其為二甲雙胍或其鹽類; (2) 治療有效量的第二藥劑,其為阿司匹靈或其鹽類; (3) 治療有效量的第三藥劑,其為血清素或其鹽類;以及 (4) 選自於由(i)至少一非離子界面活性劑;以及(ii)幾丁聚醣或其衍生物所組成的群組中的成分;以及 (5) 溶劑。
較佳地,該第一藥劑為二甲雙胍或其鹽類,例如鹽酸二甲雙胍。
尤其較佳的第二藥劑包括阿司匹靈(乙醯水楊酸)及其鹽類和水合物。
一尤其較佳的血清素類藥劑為血清素,一般而言為血清素肌酸酐硫酸鹽複合體的形式。
合適的非離子表面活性劑包括但不限於:聚氧乙二醇烷基醚,包括八乙二醇單十二烷基醚及五乙二醇單癸基醚;聚氧丙二醇烷基醚;葡萄糖苷烷基醚,包括癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、及辛基葡萄糖苷;聚氧乙二醇辛基苯酚醚,如Triton X-100Ò ;聚氧乙二醇烷基苯酚醚(壬苯醇醚),如壬苯醇醚-9;甘油烷基酯,如月桂酸甘油酯;聚氧乙二醇山梨糖醇烷基酯;椰油醯胺,如椰油醯胺MEA及椰油醯胺DEA;十二烷基二甲基氧化胺;α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)a
-聚(氧丙烯)b
-聚(氧乙烯)a
的嵌段共聚物(泊洛沙姆);聚乙氧基牛脂胺。
其他非離子界面活性劑為本領域所習知。
較佳的非離子界面活性劑為α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)a
-聚(氧丙烯)b
-聚(氧乙烯)a
的嵌段共聚物(泊洛沙姆)。尤其較佳的非離子界面活性劑為泊洛沙姆407及泊洛沙姆 188。一或多個泊洛沙姆的用途係揭露於Holm等人的美國專利第8,481,078號;Sesha的 美國專利第8,551,524號;Turchetta等人的美國專利第8,604,085號;Baker等人的美國專利第8,747,872號;以及Cooper等人的美國專利第8,802,075號,所有這些專利皆透過引用而併入本文中。
另可選擇的一或多個非離子界面活性劑,可使用幾丁聚醣或其衍生物。較佳地,使用幾丁聚醣。在製備低溫時為液態但在37°C體溫下為凝膠態的溫感性膠體時,幾丁聚醣可代替泊洛沙姆407及泊洛沙姆188的組合物。
該非離子界面活性劑可作為以下一或多者:(1) 吸收促進劑;(2) 乳化劑;(3) 增溶劑;(4) 穩定劑;(5) 藥劑,其控制該組合物關於溫度的物理狀態,特別是一種藥劑,使該組合物在低溫下呈現液態,同時使該組合物在體溫37°C下呈現凝膠固態;或(6) 緩釋劑。
在低溫下,包含將被釋放的藥物的該非離子界面活性劑為液體溶液,其可容易地藉由注射器以肌肉注射方式進入身體中。在較高溫度下(在體溫下超過其轉化溫度),該製劑會轉變成膠體,進而使藥物釋放可顯著地延長。尤其是,泊洛沙姆407的性質及活性被揭示於G. Dumortier等人所著的「泊洛沙姆407 藥學及藥理學特性的回顧(A Review of Poloxamer 407 Pharmaceutical and Pharmacological Characteristics)」Pharm. Res.
23: 2709-2728 (2006)中,透過引用而併入本文中。
根據本發明的藥物組合物進一步包含一溶劑。本領域技術人員可依照該組合物所包含的特定第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑,以及其物理和化學性質,例如分子量、溶解度及疏水性或親水性的相對程度,來選擇適當的溶劑。當該第二藥劑為阿司匹靈時,適當的溶劑包括但不限定於:一種選自於由乙醇和異丙醇所組成的群組中的低烷醇;甘油;二甲基亞碸(DMSO);以及植物油所組成的群組中。典型地,當該第二藥劑為阿司匹靈時,其溶劑係選自於由乙醇和異丙醇所組成的群組中的低烷醇。較佳地,當該第二藥劑為阿司匹靈時,其溶劑為乙醇。
在一些可選擇的方面,該組合物可進一步包含穩定劑或賦形劑。適當的穩定劑或賦形劑包括但不限定於焦亞硫酸鈉和酒石酸。
該組合物可進一步包含藥學上可接受載體。適當的藥學上可接受載體說明如下。
該組合物可被調製成可注射製劑。在另可選擇的方面,該組合物可被調製成用於口服給藥。
在一可選擇的方面,該組合物主要包括該第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑、非離子界面活性劑、及若存在的話,低烷醇溶劑,或者,若其包含有藥學上可接受載體,則包括上述這些成分及一種藥學上可接受載體。在這可選擇的方面,該組合物係受限於特定的材料,以及實質上不會影響該組合物的基本及新穎特徵的材料。
在一可選擇的方面,該第一藥劑與一個載體物質結合,而有利於使該第一藥劑輸送至該第一藥劑的預定位置或作用位置。該載體物質可為,但不限定於抗體、抗體片段、或受體。該第一藥劑可共價性或非共價性鍵結於該載體物質。
在另可選擇的方面,該第二藥劑與一個載體物質結合,而有利於使該第二藥劑輸送至該第二藥劑的預定位置或作用位置。該載體物質可為,但不限定於抗體、抗體片段、或受體。該第二藥劑可共價性或非共價性鍵結於該載體物質。
在另可選擇的方面,該第三藥劑與一個載體物質結合,而有利於使該第三藥劑輸送至該第三藥劑的預定位置或作用位置。該載體物質可為,但不限定於抗體、抗體片段、或受體。該第三藥劑可共價性或非共價性鍵結於該載體物質。
在另可選擇的方面,該第一藥劑和該第二藥劑、該第一藥劑和該第三藥劑、該第二藥劑和該第三藥劑、以及該第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑各個與一個載體物質結合,而有利於使該個別藥劑輸送至其預定位置或作用位置。各個藥劑(該第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑)可與其各自的載體物質結合。可選擇地,二或三個該第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑可與相同的載體物質結合;所有可能結合的組合皆在本發明範疇中。若所有的該第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑皆與一種載體物質或多種載體物質結合,一種、兩種或三種載體物質可以任何可能的組合方式而使用。第一藥劑、第二藥劑、及第三藥劑可共價性或非共價性鍵結於該一種載體物質或該多種載體物質。
將該第一藥劑、第二藥劑、或第三藥劑鍵結於一個別載體物質的方法為本領域所習知。用於交聯多個官能基組合物的適當試劑為本領域所習知。舉例而言,電子基團可與許多官能基反應,包括存在於蛋白質或多胜肽的官能基。各種反應性氨基酸和親電子劑的各種組合是本領域所習知,並且可以使用。舉例而言,含有硫醇基的N-端半胱氨酸,其可與鹵素或馬來醯亞胺反應。硫醇基已知對於極多的偶聯劑,例如烷基鹵化物、鹵乙醯衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、芳基化劑,例如芳基鹵化物等,具有反應性。這些係描述於G. T. Hermanson所著的「生物共軛技術(Bioconjugate Techniques)」(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 146-150,其係以引用方式納入本文中。半胱氨酸殘基的反應性可透過適當選擇鄰近的氨基酸殘基而使其最適化。舉例而言,當組氨酸殘基鄰近於半胱氨酸殘基時,可提高半胱氨酸殘基的反應性。其他反應性氨基酸及親電子劑的組合是本領域所習知。舉例而言,馬來醯亞胺可與氨基反應,例如離胺酸側鏈的e-氨基,特別是在高pH值範圍下。 芳基鹵化物亦可與此類氨基反應。鹵乙醯衍生物可與組氨酸的咪唑側鏈氮原子、甲硫氨酸的側鏈硫醚基團、以及離氨酸的側鏈e-氨基進行反應。已知,許多其他的親電子劑可與離氨酸的側鏈e-氨基反應,包括但不限定於異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺酯、磺醯氯、環氧化物、環氧乙烷、碳酸鹽、亞氨酸酯、碳二亞胺、和酸酐。這些係描述於G.T. Hermanson所著的「生物共軛技術(Bioconjugate Techniques)」(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 137-146,其係以引用方式納入本文中。此外,已知,親電子劑可與例如天門冬氨酸和谷氨酸的羧酸側鏈反應,例如重氮烷和重氮乙醯基化合物、羰基二咪唑(carbonydiimidazole)及碳二亞胺。這些係描述於G.T. Hermanson所著的「生物共軛技術(Bioconjugate Techniques)」(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 152-154,其係以引用方式納入本文中。再者,已知,親電子劑可與例如絲氨酸和蘇氨酸側鏈中的羥基反應,包括反應性鹵烷衍生物。這些係描述於G.T. Hermanson所著的「生物共軛技術(Bioconjugate Techniques)」(Academic Press, San Diego, 1996), pp. 154-158,其係以引用方式納入本文中。在另可選擇的具體實施例中,親電子劑和親核劑的相對位置 (亦即,一種與親電子劑反應的分子)是相反的,因而蛋白質具有帶有親電子基團的氨基酸殘基,其對於親核基團以及帶有親核基團的標的分子具有反應性。此包括醛類(親電子劑)與羥基胺(親核劑)的反應,如上所述,但較該反應而言更一般的反應;可使用其他基團作為親電子劑及親核劑。適當的基團習知於有機化學中,且不需要進一步詳細說明。用於交聯反應的額外反應性基團的組合為本領域所習知。舉例而言,氨基可與異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯基疊氮化物、N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)酯、磺醯氯、醛、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸鹽、烷化劑、亞氨酸酯、碳二亞胺、和酸酐進行反應。硫醇基可與鹵乙醯基或烷基鹵衍生物、馬來醯亞胺、氮丙啶、丙烯醯基衍生物、醯化劑、或其他硫醇基,藉由氧化以及混合二硫化物的形成而進行反應。羧基可與重氮烷、重氮乙醯化合物、羰基二咪唑、碳二亞胺進行反應。羥基可與環氧化物、環氧乙烷、羰基二咪唑、N,N-二琥珀醯亞胺碳酸酯、N-羥基琥珀醯亞胺氯甲酸酯、高碘酸鹽(用於氧化)、烷基鹵素、或異氰酸酯進行反應。醛和酮基可與聯胺、可形成希夫(Schiff)鹼的試劑、和在還原性胺化反應或曼尼希(Mannich)縮合反應中的其他基團反應。另外其他適合用於交聯反應的反應為本領域所習知。此類交聯反應試劑及反應係描述於G.T. Hermanson所著的「生物共軛技術(Bioconjugate Techniques)」(Academic Press, San Diego, 1996) ,其係以引用方式納入本文中。
個別的載體物質可為,但不限定於抗體、荷爾蒙、受體激動劑或拮抗劑、或受體。如本文所使用的,除非進一步定義或限制,術語「抗體」包含多株和單株抗體,以及基因工程抗體,例如具有適當結合特異性的嵌合或人源化抗體。如本文所使用的,除非進一步定義,術語「抗體」亦包含抗體片段,例如sFv、Fv、Fab、Fab¢和F(ab)¢2
片段。許多案例中,較佳係使用單株抗體。受體為本領域所習知,包括G-蛋白偶聯受體 (GPCRs)。G-蛋白偶聯受體 (GPCRs)為重要的訊息傳遞受體。G-蛋白偶聯受體的超家族包括大量的受體。這些受體為膜鑲嵌蛋白,其特徵在於,其氨基酸序列包含七個疏水性結構域,預測為代表該蛋白質的跨膜區域。它們被發現於廣範圍的有機體中,並且因其與異源三聚體G蛋白間的交互作用,而參與傳遞訊息至細胞內。它們對於多種不同的試劑有反應,包括脂質類似物、氨基酸衍生物、小分子,如腎上腺素和多巴胺、以及各種感官刺激。許多已知的GPCR 的性質摘錄於S. Watson & S. Arkinstall所著的「G-蛋白鏈結的受體實錄(The G-Protein Linked Receptor Facts Book)」(Academic Press, London, 1994) ,其係以引用方式納入本文中。GPCR受體包括,但不限定於乙醯膽鹼受體、b-腎上腺素受體、b3
-腎上腺素受體、血清素(5-羥色胺)受體、多巴胺受體、腺苷受體、血管收縮素第II型受體、舒緩激肽受體、抑鈣素受體、抑鈣素基因相關受體、大麻素受體、膽囊收縮素受體、趨化因子受體、細胞因子受體、胃泌素受體、內皮素受體、g-氨基丁酸(GABA)受體、甘丙肽受體、升糖素受體、谷氨酸受體、促黃體激素受體、絨毛膜促性腺激素(choriogonadotropin)受體、促卵泡激素受體、甲狀腺刺激激素受體、促性腺激素釋放激素受體、白三烯受體、神經肽Y受體、鴉片受體、副甲狀腺激素受體、血小板活化因子受體、前列腺素類(前列腺素)受體、生長激素抑制素受體、促甲狀腺激素釋放激素受體、抗利尿激素和催產素受體。特異性地與這些受體結合的激動劑和拮抗劑可用來作為個別的載體物質;可依照其特異性以及在特定細胞或組織中的受體位置,而選擇適當的受體、激動劑、或拮抗劑。
典型地,該組合物每單位劑量包含由約5 mg至5000 mg的第一藥劑,由約5 mg至約 5000 mg的第二藥劑及由約0.1 mg至約1000 mg的第三藥劑。較佳地,該組合物每單位劑量包含由約5 mg至5000 mg的鹽酸二甲雙胍、由約5 mg至約5000 mg的阿司匹靈 、以及由約0.1 mg至約1000 mg的 血清素肌酸酐硫酸鹽複合體。
根據本發明另可選擇的一種組合物包含等體積的混合物A和混合物B,如下。
在這可選擇的方面中,混合物A的每個1-mL等分液中包含:由約67.5 mg至約82.5 mg的鹽酸二甲雙胍;由約4.5 mg至約5.5 mg的血清素肌酸酐硫酸鹽複合體;由約61.875 mg至約75.625 mg的泊洛沙姆407;由約16.875 mg至約20.625 mg的泊洛沙姆188;由約0.45 mg至約0.55 mg的焦亞硫酸鈉;以及用於注入成總體積達1 mL的水。在這可選擇的方面中,混合物B的每個1-mL等分液中包含:由約180 mg至約220 mg的阿司匹靈;由約405 mg至約495 mg的泊洛沙姆407;由約4.5 mg至約5.5 mg的酒石酸;以及加入後使總體積達1 mL的無水乙醇。
較佳地,混合物A的每個1-mL等分液中包含:75 mg的鹽酸二甲雙胍; 5 mg的血清素肌酸酐硫酸鹽複合體;68.75 mg的泊洛沙姆407;18.75 mg的泊洛沙姆188;0.5 mg的焦亞硫酸鈉;以及用於注入成總體積達1 mL的水。較佳地,混合物B的每個1-mL等分液中包含:由約200 mg的阿司匹靈;450 mg的泊洛沙姆407; 5 mg的酒石酸;以及加入後使總體積達1 mL的無水乙醇。
本發明另一方面係一種治療疾病或病症的方法,其包含以下步驟:將治療有效量的如上述根據本發明的藥物組合物投予患有該疾病或病症或有發展成該疾病或病症風險的個體,以治療或預防該疾病或病症的發生,其中,該疾病或病症係選自於由代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病及碳水化合物代謝紊亂所組成的群組中。一般而言,該疾病或病症係選自於由代謝綜合症,糖尿病,肥胖症,高血壓所組成的群組中。典型地,該疾病或病症係選自於由代謝症候群、糖尿病、肥胖及高血壓所組成的群組中。另可選擇地,該疾病或病症為癌症。另可選擇地,該疾病或病症係選自於由帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病及碳水化合物代謝紊亂所組成的群組中。
該藥物組合物可以口服或腸胃外給藥。腸胃外給藥包括,但不限定於,皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內,病症內和顱內注射,以及任何適當的輸液技術。
無菌可注射的組合物可為一溶液或懸浮液,其係溶於無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中,例如1,3-丁二醇。可接受的載體及可使用的溶劑為甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、及等張氯化鈉溶液。此外,通常使用不揮發性油作為溶劑或懸浮介質 (例如:合成的單酸或雙酸甘油酯)。脂肪酸,例如油酸或其甘油酯衍生物,有用於製備可注射劑,主要因為其為天然的藥學上可接受的油類,例如橄欖油或蓖麻油,特別是其聚氧乙烯化衍生物。這些油類溶液或懸浮液液可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素、或類似的分散劑。亦可使用其他常用的介面活性劑,例如Tweens或Spans或其他類似的乳化劑或常用於製造藥學上可接受的固體、液體或其他製劑的生物可用性促進劑,於該製劑中。
用於口服給藥的組合物,可為任何口服可接受的製劑,包括膠囊、片劑、乳劑、及水性懸浮液、分散液及溶液。在片劑的情況下,常用的載體包括乳糖及玉米澱粉。典型地,亦可添加潤滑劑,例如硬脂酸鎂。針對膠囊狀的口服給藥而言,有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當以水性懸浮液或乳液進行口服給藥時,可使活性成分懸浮或溶於與乳化劑或懸浮劑結合的油相中。需要的話,亦可添加某些甜味劑、調味劑、或著色劑。
鼻用氣化噴霧劑或吸入劑組合物可經由本領域藥物製劑的習知技藝進行製備。舉例而言,可將這類組合物製成鹽類溶液、使用苯甲醇或其他適當的防腐劑、吸收促進劑以增進生物可用性、碳氟化合物及/或其他本領域所習知的增溶劑或分散劑。
用於局部給藥的組合物,可製備成軟膏劑、凝膠劑、硬膏劑、乳劑、洗劑、泡沫劑、混合相或兩性乳化系統(油/水-水/油混合相)的霜劑、脂質體、傳遞體、糊劑、或粉劑。
上述任何組合物亦可以用於直腸給藥的栓劑形式給藥。亦可設計使得該組合物可於小腸中釋放。舉例而言,該組合物被限制在一個固體次單元或膠囊部分中,其分別具有包含可在小腸或大腸的pH值下溶解或分散而釋放出藥物的腸溶聚合物的基質或內壁或封閉物。適當的這類聚合物已說明如上,例如於美國專利第5,705,189號中所引用者。
該藥物組合物中的載體必須是「可接受的」,意義是,其是與該組合物的活性成分相容的(較佳地,能夠使該活性成分穩定),且對於接受治療的個體是無害的。 一或多個增溶劑可作為藥學上賦形劑,以輸送活性噻吩化合物。其他載體的實例包括氧化矽膠體、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉、以及D&C Yellow # 10。
上述所提的該組合物可用於治療疾病或病症,例如代謝症候群、帕金森氏症、或多囊卵巢症候群。上述所提的疾病亦包括其相關疾病。舉例而言,與代謝症侯群相關的疾病,包括動脈粥樣硬化、冠狀動脈心臟疾病、中風、肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化血脂異常(例如:高量的三酸甘油酯、低量的HDL膽固醇、及高量的LDL膽固醇)、高血壓、胰島素抵抗、血栓前狀態 (例如:高量的第一型纖維蛋白溶解酶原活化劑抑制劑)、以及發炎前狀態(例如:高量的C-反應蛋白(C-reactive protein))。
上述組合物亦可被用於治療額外的疾病與病症,包括過度增生性疾病和阿茲海默症。增殖性疾病包括良性腫瘤和惡性腫瘤,以及非腫瘤過度增生性疾病。良性腫瘤包括但不限於:腎上腺腫瘤,如腺瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤和腎上腺神經節瘤;腦腫瘤,如腦膜瘤和腺瘤;週邊神經瘤,如神經纖維瘤和神經鞘瘤;肝腫瘤,如腺瘤;甲狀腺腫瘤,如濾泡性腺瘤;副甲狀腺腫瘤,如腺瘤;胸腺腫瘤,如胸腺瘤;唾液腺腫瘤,如多形性腺瘤;小腸腫瘤,如絨毛腺瘤;結腸腫瘤,如絨毛管腺瘤、結腸腺瘤性息肉、和息肉症;胰腺腫瘤,如漿液性囊腺瘤;胰島腫瘤,如胰島細胞瘤;鼻咽腫瘤,如鼻血管纖維瘤;卵巢腫瘤,如非典型增生粘液性腫瘤、Brenner氏卵巢瘤、粘液性囊腺瘤、乳頭狀囊腺瘤、卵巢皮樣囊腫、卵巢畸胎瘤、卵巢纖維瘤、黃體瘤和甲狀腺腫樣卵巢瘤;子宮腫瘤,如子宮細胞肌瘤和子宮肌瘤;胎盤腫瘤,如絨毛膜血管瘤,部分性葡萄胎和完全性葡萄胎;骨腫瘤,如海綿狀血管瘤和巨細胞瘤;軟組織腫瘤,如海綿狀血管瘤、硬纖維瘤、脂肪瘤、髓性脂肪瘤、和骨軟骨瘤;關節腫瘤,如滑膜軟骨瘤;肺腫瘤,如類癌腫瘤、顆粒細胞瘤、和血管瘤;心肌腫瘤,如心房粘液瘤;乳腺腫瘤,如纖維腺瘤、導管內乳頭狀瘤和神經鞘瘤;腎臟腫瘤,如先天性中胚層腎瘤;以及皮膚腫瘤,巨型先天性皮內痣。
如本文一般所使用的,術語「過度增生性疾病」係指無法被正常生長限制所控制的過量細胞增生。該術語係指惡性以及非惡性的細胞群。過量的細胞增生可以藉由參考普通人群及/或參考特定患者而決定,例如,在病患的生命早期。過度增生性細胞疾病可發生於不同種類的動物及人類,而產生取決於受影響的細胞不同的生理表現。
過度增生性細胞疾病包括腫瘤以及非腫瘤性病症。本文的「腫瘤」係指由不受控制且漸進的過度細胞分裂所造成的組織異常腫塊,也被稱為瘤(Neoplasm)。
腫瘤的實例包括各種實體腫瘤,例如喉腫瘤、腦腫瘤、頭頸部的其他的腫瘤;結腸、直腸和前列腺腫瘤;乳房和胸壁實體腫瘤;卵巢和子宮腫瘤;食道、胃、胰腺和肝臟腫瘤;膀胱和膽囊腫瘤;皮膚腫瘤,如黑色素瘤等;以及流體腫瘤,如白血病。
本文所使用的「實體腫瘤」係指通常不含囊腫或液體區的組織異常腫塊。實體腫瘤可為良性(非癌性)或惡性(癌性)。實體腫瘤具有獨特的結構,其為模仿正常組織的結構,並且包含兩個不同的但相互依存的部分:實質(腫瘤細胞),以及包含腫瘤細胞且可於其中分散的基質(stroma)。不同類型的實體腫瘤係以形成腫瘤的細胞類型命名。實體腫瘤的實例為肉瘤、癌、和淋巴瘤。固體腫瘤為腫瘤細胞的基位,其中的大部分細胞是腫瘤細胞或腫瘤相關細胞。
更特定地,本文所使用的「腫瘤」係指良性(非癌性)或惡性腫瘤。
惡性腫瘤包括,但不一定限定於:(A)乳腺癌,包括:(1)導管癌,包括原位導管癌(DCIS)(粉刺癌、篩狀、乳頭狀、微乳頭)、浸潤性導管癌(IDC)、管狀癌、粘液(膠質)癌、乳頭狀癌、化生癌和炎性乳腺癌;(2)乳小葉癌,包括原位乳小葉癌(LCIS)和侵入性乳小葉癌;及(3) 乳頭佩吉特氏(Paget’s)病;(B)女性生殖系統癌症,包括:(1)子宮頸癌症,包括子宮頸上皮內贅瘤(I級)、子宮頸上皮內贅瘤(II級)、子宮頸上皮內贅瘤(III級)(鱗狀細胞原位癌)、角化鱗狀細胞癌、非角化鱗狀細胞癌、疣狀癌、原位腺癌、原位腺癌、頸管型癌、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、小細胞癌和未分化癌;(2)子宮體癌,包括子宮內膜癌、腺癌、腺棘皮癌(鱗狀上皮化生的腺癌)、腺鱗癌(混合腺癌和鱗狀細胞癌)、粘液性腺癌、漿液性腺癌、透明細胞癌、鱗狀細胞腺癌和未分化腺癌;(3)卵巢癌,包括漿液性囊腺瘤、漿液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宮內膜樣瘤、子宮內膜樣腺癌、透明細胞瘤、透明細胞腺癌、和未分類的腫瘤;(4)陰道癌,包括鱗狀細胞癌和腺癌;以及(5)外陰部癌,包括外陰上皮內贅瘤(I級)、外陰上皮內贅瘤(II級)、外陰上皮內贅瘤(III級) (鱗狀細胞原位癌);鱗狀細胞癌;疣狀癌;外陰部佩吉特氏病、腺癌(NOS)、基底細胞癌(NOS)、和巴氏腺(Bartholin’s gland)癌;(C)男性生殖系統癌症,包括:(1)陰莖癌,包括鱗狀細胞癌;(2)前列腺癌,包括腺癌、肉瘤、和前列腺移行細胞癌;(3)睾丸癌,包括精原細胞瘤、非精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤,和絨毛膜癌;(D)心臟系統癌症,包括肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤) 、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤;(E)呼吸系統癌症,包括喉鱗狀細胞癌、原發性胸膜間皮瘤、和咽鱗狀細胞癌;(F)肺癌,包括鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、鱗狀細胞癌的變體、梭形細胞癌、小細胞癌、其他細胞癌、中間細胞類型的癌症、合併的燕麥細胞癌、腺癌、腺泡狀腺癌、乳頭狀腺癌、細支氣管肺泡癌、帶有粘液形成的實體腫瘤、大細胞癌、巨細胞癌、透明細胞癌、和肉瘤;(G)胃腸道癌,包括:(1)乏特氏(Vater)壺腹腺癌,包括原發性腺癌、類癌腫瘤、和淋巴瘤;(2)肛管癌,包括腺癌、鱗狀細胞癌、和黑色素瘤;(3)肝外膽管癌,包括原位癌、腺癌、乳頭狀腺癌、腺癌、腸道型、粘液性腺癌、透明細胞腺癌、印戒(Signet-ring)细胞癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞(燕麥)癌、未分化癌、癌(NOS)、肉瘤、和癌性瘤;(4)結腸和直腸癌,包括原位腺癌、腺癌、粘液性腺癌(膠質類;大於50%的粘液性癌)、印戒細胞癌(大於50%印戒細胞)、鱗狀細胞(表皮)癌、腺鱗癌、小細胞(燕麥細胞)癌、未分化癌、癌(NOS)、肉瘤、淋巴瘤、和癌性瘤;(5)食道癌,包括鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、和淋巴瘤;(6)膽囊癌,包括腺癌、腺癌、腸道型、腺鱗癌、原位癌、癌(NOS)、透明細胞腺癌、粘液性腺癌、乳頭狀腺癌、印戒細胞癌、小細胞(燕麥細胞)癌、鱗狀細胞癌、和未分化癌;(7)唇和口腔癌,包括鱗狀細胞癌;(8)肝臟癌,包括肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、和血管瘤;(9)外分泌胰腺的癌症,包括管細胞癌、多形性巨細胞癌、巨細胞癌、類蝕骨細胞類型、腺癌,腺鱗癌、粘液性(膠質)癌、囊腺癌、腺泡狀細胞癌、乳頭狀癌、小細胞(燕麥細胞)癌、混合細胞類型、癌(NOS)、未分化癌,在蘭氏小島所產生的內分泌細胞腫瘤、和類癌;(10)唾液腺的癌症,包括腺泡(腺泡的)細胞癌、腺樣囊性癌(圓柱瘤)、腺癌、鱗狀細胞癌、多形性腺瘤癌(惡性混合瘤)、黏液表皮樣癌(高度分化或低等級)、和粘液表皮樣癌(低度分化或高等級);(11)胃的癌症,包括腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液性腺癌、印戒細胞癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞癌、未分化癌、淋巴瘤、肉瘤、和類癌腫瘤;以及(12)小腸的癌症,包括腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、和纖維瘤;(H)泌尿系統的癌症,包括:(1)腎臟的癌症,包括腎細胞癌、貝里尼集合管(Bellini’s collecting duct)癌、腺癌、乳頭狀癌、管狀癌、顆粒細胞癌、透明細胞癌(腎上腺樣瘤)、腎臟肉瘤、和腎母細胞瘤;(2)腎盂和輸尿管的癌症,包括移行細胞癌、乳頭狀移行細胞癌、鱗狀細胞癌、和腺癌;(3)尿道的癌症,包括移行細胞癌、鱗狀細胞癌、和腺癌;(4)膀胱的癌症,包括原位癌、移行上皮細胞癌、乳頭狀移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、未分化癌;(I)肌肉、骨和軟組織的癌症,包括:(1)骨的癌症,包括:(a)骨成形:骨肉瘤;(b)軟骨形成:軟骨肉瘤、和間葉性軟骨肉瘤;(c)巨細胞瘤,惡性的;(d)尤文氏(Ewing’s)肉瘤;(e)血管瘤:血管內皮瘤、血管外皮細胞瘤、和血管肉瘤;(f)結締組織腫瘤:纖維肉瘤、脂肪肉瘤、惡性間葉瘤、和未分化肉瘤;以及(g)其他腫瘤:長骨的脊索瘤和釉質瘤;(2)軟組織的癌症,包括:肺泡軟組織肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、骨骼外軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性血管外皮細胞瘤、惡性間葉瘤、惡性神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤、和肉瘤(NOS);(3)神經系統的癌症,包括顱骨的癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜的癌症(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤)、腦的癌症(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖胚瘤(松果體瘤;pinealoma)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突膠質細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、以及脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤;(4)血液的癌症,包括骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細胞性(lymphoblastic)白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤;骨髓增生異常症候群、霍奇金病(Hodgkin’s disease)、和非霍奇金淋巴瘤(惡性淋巴瘤);(5)內分泌系統的癌症,包括:(a)甲狀腺的癌症,包括乳頭狀癌(包括帶有濾泡的癌)、濾泡癌、髓樣癌、和未分化(間變性)癌;以及(b)神經母細胞瘤,包括交感神經母細胞瘤、交感神經原細胞瘤、惡性神經節細胞瘤、神經節交感神經母細胞瘤、和神經節瘤;(6)皮膚的癌症,包括鱗狀細胞癌、鱗狀細胞癌的梭形細胞變異體、基底細胞癌、由汗腺或皮脂腺發展成的腺瘤、和惡性黑色素瘤;(7)眼睛的癌症,包括:(a)結膜的癌症,包括結膜癌;(b)眼瞼的癌症,包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌、眼瞼黑色素瘤、和皮脂腺細胞癌;(c)淚腺的癌症,包括腺癌、腺樣囊性癌、多形性腺瘤內癌、黏液表皮樣癌、和鱗狀細胞癌;(d)葡萄膜的癌症,包括梭形細胞黑色素瘤、混合細胞黑色素瘤、和上皮細胞黑色素瘤;(e)眼眶的癌症,包括眼眶肉瘤、軟組織腫瘤、和骨肉瘤;(f)視網膜母細胞瘤。
非腫瘤增生性疾病的實例包括但不限定於骨髓發育不良症候群、原位子宮頸癌、家族性腸息肉,例如加德納(Gardner)症候群;口腔白斑;組織細胞增多症(histiocytosis);蟹足腫;血管瘤;炎症性關節炎;角化過度症;和丘疹鱗屑性皮疹,包括關節炎有關的疹。亦包括病毒引發的過度增生性疾病,例如疣和EBV引發的疾病(亦即,傳染性單核增多症)、疤痕形成、血管增生性疾病,例如再狹窄、動脈粥樣硬化、支架內再狹窄(in-stent restenosis)、血管移植再狹窄等;纖維化疾病;牛皮癬;腎小球腎炎;黃斑退化性疾病;良性生長疾病,如前列腺腫大和脂肪瘤;自體免疫性疾病等。
根據本發明的組合物亦可投予治療心律不整,包括但不限定於沃夫巴金森懷特症候群(the Wolff-Parkinson-White syndrome)及房室結內折返性心動過速(atrioventricular nodal reentrant tachycardia)、室性心動過速(ventricular tachycardia;VT)、房性心動過速(atrial tachycardias)、心房撲動及心房顫動、室上性心動過速。
根據本發明的組合物亦可經由給藥以治療子宮內膜異位症、子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)性月經過多、子宮頸糜爛、子宮頸息肉、及和相關病症。
根據本發明的組合物亦可經由給藥以治療椎間盤缺陷或病變,包括但不限定於環形裂隙、髓核碎片、包含的突出(椎間盤突出)、和椎間盤變性。
根據本發明的組合物亦可經由給藥以治療額外的疾病或病症,包括但不限定於,阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病、及碳水化合物代謝紊亂。
根據本發明的組合物亦可經由給藥以減少老化或疲勞。如本文所使用的術語「減少老化」係指減輕、改善、或緩解個體因衰老所造成的有害影響(例如,低活力、記憶力減退、視力或聽力衰退、和關節疼痛)。如本文所使用的術語「減輕疲勞」係指減輕、改善、或緩解個體的一或多種疲勞症狀(低能量、耐力差、注意力缺失)。
要接受治療的個體可以是人類患者,或社會上或經濟上重要的動物,包括但不限定於狗、貓、馬、牛、羊、綿羊或豬。根據本發明的組合物可被調配以治療非人類哺乳動物物種,例如,但不限定於上述的動物,且其亦可用於獸醫。根據本發明的方法不限於人類治療,而可適於獸醫中使用。
上述的組合物可為乾燥型態(例如,粉末或片劑),或水溶液型態(例如飲品或糖漿)。其可以是膳食補充劑或藥物製劑(包含藥學上可接受載體)。其亦可以是飲料或食品。實例包括茶(例如,茶飲及茶包的內容物)、汽水、果汁(例如,水果萃取物及果汁飲料)、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力、和點心棒。
上述的該第一及第二藥劑包括活性化合物,以及其鹽類、前體藥物、溶劑化物,若適用的話。舉例而言,鹽類可以由藥劑上的陰離子和帶正電的基團(例如,氨基)間所形成。適當的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、雙羥萘酸根、甘醇酸根、雙羥萘酸根、天門冬氨酸根、對氯苯氧基異丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、環己基羧酸根、己酸根、辛酸根、癸酸根、十六酸根、十八酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、對甲苯磺酸根、金剛烷羧酸根、乙醛酸根(glyoxylate)、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亞硫酸根、連二亞硫酸根(dithionite)、和馬來酸根。同樣地,鹽類亦可由藥劑上的陽離子與帶負電的基團(例如,羧酸根)間所形成。適當的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子,如四甲基銨離子。該藥劑尚包括含有四級氮原子的鹽類。前體藥物的實例包括酯類及其他藥學上可接受的衍生物,其在投予個體時,能提供活性化合物。溶劑化物係指由活性化合物和藥學上可接受溶劑間所形成的複合體。藥學上可接受的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
在某些可選擇的方面,該組合物可包括一或多額外的活性成分,除非此類額外的活性成分被該化合物的定義,其包括短語「基本上由….構成」,所排除。
本發明由以下實例說明。這些被包含的實例僅被用於說明的目的,而非意欲限制本發明。實例 1 乙醇中泊洛沙姆 188/407 對於阿司匹靈的溶解性測試
方法
(1) 分別製備0%、10%、20%、30%、40% (m/v)的泊洛沙姆188/407無水乙醇溶液 ,將10ml的各個溶液分別置入5個密封的離心管中 (每個離心管上進行相應的標號)。
(2) 根據預測試數據,在每個離心管中加入適當量的阿司匹靈(請參照表1:0小時的數據),並震盪使其在室溫(30°C)下溶解。
(3) 每一特定時間區間觀察離心管,如表1中所示。可在觀察到完全溶解時,加入0.1g的阿司匹靈,然後密封並繼續震盪。在當藥物無法再溶解的情況下,藥物先前的溶解量可記錄為溶解所需的最大量。
(4) 持續進行溶解性觀察直到某些量的藥物無法再溶解為止。
(5) 各管的觀察結果紀錄於表1中。表 1 觀察紀錄
結果
泊洛沙姆188及407無水乙醇增加阿司匹靈的溶解度,其中,溶解度隨泊洛沙姆濃度增加而增加。然而,其溶解度與泊洛沙姆的濃度不成比例,其中溶解度隨泊洛沙姆濃度的增加而減少。結果如表2及表3所示。表 2 泊洛沙姆 188 對阿司匹靈的溶解效果 表 3 泊洛沙姆 407 對阿司匹靈的溶解效果 實例 2 凝膠化溫度測量試驗
方法
(1) 製備10 mL的溫度敏感製劑混合物。該製劑包括等體積的混合物A及混合物B,如下:
混合物A的每1-mL等分液中,包含:75 mg的鹽酸二甲雙胍; 5 mg的血清素肌酸酐硫酸鹽複合體;68.75 mg的泊洛沙姆407;18.75 mg的泊洛沙姆188;0.5 mg的焦亞硫酸鈉;以及用於注入成總體積達1 mL的水。混合物B的每1-mL等分液中,包含: 200 mg的阿司匹靈;450 mg的泊洛沙姆407;5 mg的酒石酸;以及加入後使總體積達1 mL的無水乙醇。
(2) 然後將該藥物混合物加入25-mL血清瓶中(含有攪拌子)。
(3) 將該血清瓶置於28°C水浴15分鐘。
(4) 當開始攪拌時,可觀察到攪拌子是否可旋轉。當攪拌子停止旋轉時,先前的膠體溫度可記錄為成膠溫度。另一方面,若攪拌子仍繼續旋轉,可依照下表調整水浴溫度,並將該血清瓶置於水域中額外15分鐘,並再一次觀察攪拌子。
(5) 提高水浴溫度至攪拌子不再旋轉為止;紀錄膠體溫度。
(6) 然後將每個觀察情況紀錄餘下表中(表 4)。表 4 觀察紀錄
結果:製劑混合物的成膠溫度約35-36°C。此數據如表5所示。表 5 結果 實例 3 溶解釋放試驗
方法
(1) 製備10 mL的製劑溶液。根據以下說明製備此製劑溶液:製備含有等體積的混合物A和混合物B的10-mL溶液。混合物A的每1-mL等分液中,包含:75 mg的鹽酸二甲雙胍;5 mg的血清素肌酸酐硫酸鹽複合體;68.75 mg的泊洛沙姆 407;18.75 mg的泊洛沙姆 188;0.5 mg的焦亞硫酸鈉;以及用於注入成總體積達1 mL的水。混合物B的每1-mL等分液中,包含:200 mg的阿司匹靈;450 mg的泊洛沙姆 407;5 mg的酒石酸;以及加入後使總體積達1 mL的無水乙醇。
(2) 然後將該溶液緩慢加置15-mL離心管中(每管3 mL),確保沒有任何溶液卡在測試管壁上,並同時保持各管的液位等高。
(3) 將測試管置於37°C細胞培養箱中30分鐘。
(4) 在37°C下,加入3 mL的DMEM(紅色)培養基,同時等待該混合物轉化成凝膠態(無色)。
(5) 持續觀察並紀錄紅色與無色間界面的改變。
(6) 各管的觀察結果紀錄於表6中。表 6
結果顯示,當將藥物混合物暴露於培養基時,溶解程序減緩。溶解量與經過的時間呈現正相關。根據線性迴歸方程式的估算,在體溫下,該製劑完全溶解所需時間約14.2-20.9小時,證明其具有緩釋效果。
測試1的結果如表7所示,而測試2的結果如表8所示。表 7 表 8 本發明優勢
根據本發明的組合物及方法係有效於治療許多疾病與病症,包括代謝症候群及與代謝症候群相關的疾病與病症、過度增生性疾病,包括癌症、AIDS、帕金森氏症、多囊卵巢症候群、阿茲海默症、骨質疏鬆症、睡眠呼吸中止症、勃起功能障礙、麥卡德爾病、及碳水化合物代謝紊亂、心律不整、子宮內膜異位症、子宮肌瘤(子宮平滑肌瘤)性月經過多、子宮頸糜爛、子宮頸息肉、及相關病症、椎間盤缺陷或病變。根據本發明組合物和方法的耐受性良好,若有的話,僅產生少量副作用,且可與其他已知藥學上的活性化合物及組合物一起使用,以治療這些病症。本發明的緩釋特性,改善了生物可用性,並提供改進的藥物動力學性質以及避免過量的可能性。
根據本發明的組合物及方法具有產業利用性,如上述的用於製備藥劑以治療疾病與病症的組合物及方法。
本發明方法中的申請專利範圍提供特定的方法步驟,其超過自然法則的一般應用,且除了申請專利範圍所詳述或暗指的自然法則的一般應用之外,需由實行該方法步驟的技術人員,使用有別於本領域所習知的常規方法的步驟,並因而使該等申請專利範圍的範疇侷限於本文所詳述的特定應用中。在某些情況下,這些申請專利範圍導向使用現有藥物的新方法。
可在不存有本文未具體指出的任何要素或多個要素、一或多限制條件的情況下,適當地實施說明性地於本文中描述的本發明。因此,例如,術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣義地而非限制性地解釋。此外,本文所使用的術語及表達已被用於描述的術語而非限制,並且不意欲在排除任何其未來顯示的和描述的同等體或任何其部分的情況下使用此類術語,且理解的是,各種修飾皆可能落在本發明所宣稱的範圍中。因此,應理解,儘管本發明已藉由較佳的具體實施例和視情況可選擇的特徵被具體地揭示,本文所述的本發明修飾和變異可為本領域技術人員所憑藉,且這些修飾和變異被認為是落在本文所述的本發明的範圍內。本文中,本發明已被廣泛地和一般性地描述。每一個落入一般性公開的範圍內的較窄的種和亞屬分組也構成本發明的一部分。無論被剔除的資料是否特別存在於本文中,這包括在每個發明的附帶條件或從該種中去除任何主題的負面限制的一般性說明。
此外,一個發明的特徵或方面係以馬庫西群組的方式進行描述,那些受過教育的技術人員將體認到本發明也因此而以馬庫西群組的任何單獨成員或其成員的次族群方式進行描述。亦應理解,以上的描述旨在說明性而非限制性。在閱讀以上說明內容後,許多具體實施例對於本領域技術人員而言將是顯而易見的。因此,本發明的範圍應當可以不參照上面的描述來確定,而應當參照所附申請專利範圍,連同這些申請專利範圍所提示的等同物的全部範圍來確定。所有文章及參考文獻,包括專利的公開內容,皆通過引用而併入本文中。
無
Claims (11)
- 一種藥物製劑,其係包含三種活性藥物成分、溶劑、以及至少一非離子界面活性劑。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該三種活性藥物成分係二甲雙胍、阿司匹靈、血清素或其鹽類及/或水合物。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該非離子界面活性劑係α-氫-ω-羥基聚(氧乙烯)a -聚(氧丙烯)b -聚(氧乙烯)a 的嵌段共聚物。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該非離子界面活性劑係泊洛沙姆 407、泊洛沙姆188。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該非離子界面活性劑可以作為吸收促進劑。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該非離子界面活性劑可以作為乳化劑、增溶劑或穩定劑。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該非離子界面活性劑可以作為溫度控制劑或緩釋劑。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中泊洛沙姆407及/或泊洛沙姆 188 可以作為溫度控制劑或緩釋劑。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該組合物特徵為二甲雙胍、血清素或其鹽類及/或含有水的水合物、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。
- 如申請專利範圍第1項之製劑,其中該組合物特徵含有乙醇的阿司匹靈、泊洛沙姆407。
- 如申請專利範圍第1-10項之製劑,其中該組合物製劑為可注射的製劑、口服劑型。
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