CN107249595A - 灌肠剂 - Google Patents

Abstract

提供了灌肠剂，其含有布地奈德作为活性成分以治疗炎性肠病，或者预防复发。灌肠剂，其含有布地奈德作为活性成分，其中一天两次给药每剂1.5至2.5mg布地奈德持续6周以治疗炎性肠病，或预防复发；上文描述的灌肠剂，其中布地奈德的剂量是每剂2.0mg；根据上述任一项的灌肠剂，其为了治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，或者为了预防复发而给药；根据上述任一项的灌肠剂，其具有泡沫状或液体状。

Description

灌肠剂

发明领域

本发明涉及灌肠剂，其含有布地奈德作为活性成分以治疗炎性肠病，或预防复发。

要求2015年1月26日提交的日本专利申请No.2015-012723的优先权，其内容通过引用并入本文。

发明背景

溃疡性结肠炎是未知原因的非特异性炎性肠病，其可以主要在大肠粘膜中引起溃疡和糜烂，而克罗恩氏病是未知原因的炎性肠病，其主要在从口腔到肛门的整个消化道中引起不连续慢性肉芽肿性炎症。在任何情况下，血便、粘液粪和血便、腹泻、腹痛等是常见的症状，并且当症状变得严重时，一般社会生活受到干扰。另外，对于这些未建立治愈性治疗，因此一旦这些发展，这些将重复复发和缓解(remission)。因此，为了提高患者的生活质量(QOL)，重要的是尽可能长期维持缓解期。

通常，为了导致临床缓解而完成药物治疗。因此，例如，在溃疡性结肠炎中，在临床症状消失或改善到症状不干扰日常生活的程度的情况下，如血便消失并且排便频率降低至排便不干扰日常生活的程度，即使在肠道粘膜炎症未完全消失并且轻度炎症得到确认的情况下，它可以说成缓解。然而，近年来，据报道，在具有正常恢复(达到粘膜治愈)的肠粘膜的患者组中，长时间段的预后是良好的，并且在药物治疗结束时，与在肠粘膜中具有发红或降低的血管通透性的患者组相比，缓解维持得到显著改善(例如，参考NPL 1和2)。也就是说，为了尽可能长期维持缓解期，重要的是在活性阶段的治疗时不仅瞄准临床缓解，而且还瞄准肠道粘膜治愈。

布地奈德((+)-[(RS)-16α,17α-亚丁基二氧基-11β,21-二羟基-1,4-孕二烯-3,20-二酮])((+)-[(RS)-16α,17α-Butylidenedioxy-11β,21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione])是一种类固醇药物，作为炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的治疗剂应用。布地奈德对于局部给药是有效的，并且通常用作灌肠剂，用于与压缩气体和灌肠剂一起包装的药物泡沫的直肠应用(参见PTL 1)。为了治疗溃疡性结肠炎等，通常每天一次给药2mg布地奈德，持续6周。另外，在溃疡性结肠炎的患者组中，其中每天两次给药2mg布地奈德(每天剂量为4mg)达2周，然后每天一次给药2mg布地奈德达4周，据报道，将改良Mayo疾病活性指数(modified Mayo Disease Activity Index，MMDAI)改善到0或1的效果明显高于安慰剂给药组(参考PTL 2)。

引用列表

专利文献

[PTL 1]日本专利(授权)公开号3421348

[PTL 2]美国专利申请公开号2014/0349982

非专利文献

[NPL 1]Colombel,et al.,GASTROENTEROLOGY,2011,vol.141,p.1194-1201.

[NPL 2]Yokoyama,et al.,Gastroenterology Research and Practice,2013,vol.2013,Article ID 192794.

发明概述

技术问题

本发明的目的是提供灌肠剂，其粘膜治愈效果明显优于现有技术的灌肠剂，该灌肠剂包含布地奈德作为有效成分以治疗炎性肠病，或预防复发。

解决问题的技术手段

作为解决上述问题的深入研究的结果，本发明人发现，与现有技术中每天一次给药6周的情况相比，通过一天两次给药具有布地奈德作为活性成分的灌肠剂6周，粘膜治愈效果明显更高，从而完成了本发明。

也就是说，本发明的实施方案涉及以下[1]至[6]的用于直肠给药的灌肠剂。

[1]灌肠剂，其包含布地奈德作为活性成分，并一天两次每次给药1.5至2.5mg布地奈德，持续6周以治疗炎性肠病、或预防复发。

[2]根据上述[1]的灌肠剂，其中，布地奈德的给药量是每次2mg。

[3]根据上述[1]或[2]的灌肠剂，其用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、或预防复发。

[4]根据上述[1]至[3]中任一项的灌肠剂，其为泡沫状或液体状。

[5]灌肠剂的包装体，其能够将权利要求1至4中任一项的灌肠剂以每次给药含有1.5至2.5mg布地奈德的灌肠剂的方式给药14次。

[6]灌肠剂的包装体的制备方法，该方法包括：调整灌肠剂的包装体，使其能够将权利要求1至4中任一项的灌肠剂以每次给药含有1.5至2.5mg布地奈德的灌肠剂的方式给药14次。

另外，在本发明的实施方案的另一个方面中，提供了以下方面。

[1A]对于具有炎性肠病的受试者或者在炎性肠病的症状改善后的受试者，用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，其一天两次经肛门给药1.5至2.5mg布地奈德6周。

[2A]根据上述[1A]的用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，其每次给药2.0mg布地奈德。

[3A]根据上述[1A]至[2A]的用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。

[4A]根据上述[1A]至[3A]的用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，在给药中，给药含有布地奈德的所述灌肠剂。

[5A]根据上述[4A]的用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，其中，所述灌肠剂具有泡沫状或液体状。

[6A]根据上述[1A]至[5A]的用于治疗或预防炎性肠病复发的方法，其中在第一次和第二次给药之间以至少6小时的间隔进行每天两次的给药。

[1B]用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物，其含有1.5至2.5mg布地奈德。

[2B]根据上述[1B]的用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物，其含有2.0mg布地奈德。

[3B]用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物的包装体，所述包装体含有灌肠剂起泡剂，其可以在固定剂量的根据上述[1B]或[2B]的用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物中给药14次。

[1C]根据上述[1B]或[2B]的用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物在制备灌肠剂中的用途。

发明的有益效果

根据本发明的用于直肠给药的灌肠剂对由于炎症而发生溃疡和糜烂的肠粘膜具有显著高的治愈效果。因此，根据本发明的用于直肠给药的灌肠剂作为灌肠剂非常优异，以治疗诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等的炎性肠病，或者以预防复发。

附图简述

图1是显示应用例1中的各组的粘膜缓解率(％)的图。

图2是显示应用例1中的各组的粘膜治愈率(％)的图。

发明详述

在下文中，将通过例示实施方案详细描述本发明。根据本实施方案的灌肠剂，其以布地奈德作为活性成分，并且每天两次每次给药1.5至2.5mg布地奈德达6周，以治疗炎性肠病，或预防复发。在相关技术中，布地奈德用作炎性肠病的治疗剂，通过每天一次直接对直肠给药2mg达6周进行。相反，虽然根据本实施方案的灌肠剂的剂量和每剂给药期与相关技术的方法的那些相同，但是治愈肠粘膜炎症的效果明显优于在相关技术中每天给药一次的情况。此外，虽然根据本实施方案的灌肠剂的每日剂量是相关技术方法的每日剂量的多达两倍，但灌肠剂可以与相关技术的方法一样安全给药，与相关技术的方法相比没有任何特殊的副作用。在相关技术中，存在一天两次给药上述灌肠剂直至两周的实例，但是在本实施方案中，可以超过两周每天两次给药灌肠剂。此外，为了获得足够的效果，优选每天给药两次，持续6周。也就是说，给药期可以选自超过2周且不超过6周，并且优选为6周。这里，周意指大致的时段，并且即使由于对受试者给药的方便而给药期增加或减少数日，可以获得该效果，使得给药期包含约±3天作为指导。在本说明书中，尽管给药剂量广泛指对受试者的给药，但是在后面描述的实施方案中，包括通过栓剂等进行经肛门给药的方法。

布地奈德具有22R和22S的两种非对映异构体。根据本实施方案的灌肠剂的活性成分可以是这些非对映异构体中的任何一种或可以是它们的混合物(例如，含有大致相等量的这两种非对映异构体的外消旋物)。在几个药理学方面，由于布地奈德的两种非对映异构体的22R比22S更有活性，作为根据实施方案的灌肠剂的活性成分，优选使用外消旋或22R非对映异构体，更优选22R非对映异构体。

虽然每天两次给药根据本实施方案的灌肠剂，并且在一天内给药的时间点没有特别限制，但是优选具有至少6小时以上且小于一天(24小时)的间隔，更优选在早晨和晚上给药。另外，尽可能，优选在排便后给药。

在根据本实施方案的灌肠剂中，优选成人每次给药1.5至2.5mg范围、每天两次给药布地奈德，特别优选每天两次给药布地奈德、每次2mg。

在根据实施方案的灌肠剂为液体剂的情况下，由于布地奈德的稳定性较高，液体剂的pH优选为6.0或以下，从生理耐受性的观点看更优选为3.0至6.0，仍更优选为3.5至6.0。

此外，由于布地奈德在水中具有低溶解性，在根据实施方案的灌肠剂为液体剂的情况下，用于溶解布地奈德的溶剂优选为醇或水和醇的混合溶剂。醇的实例包括丙二醇、乙醇、异丙醇等。用作溶剂的醇可以为仅一类，或者可以以混合物使用两类或更多醇。在使用水和醇的混合溶剂的情况下，醇与水的比率以水:醇的质量比计优选为100:0至80:20，更优选为98:2至93:7。

由于可以改善布地奈德的稳定性，根据本实施方案的灌肠剂优选含有EDTA钠盐(乙二胺四乙酸钠)和/或环糊精。作为环糊精，优选β-环糊精、羟基-β-环糊精或γ-环糊精。

除了上述之外，根据实施方案的灌肠剂可以根据制剂的要求含有各种药学上可接受的添加剂。此类添加剂的实例包括pH调节剂、防腐剂、增稠剂、乳化剂等。pH调节剂的实例包括酸，如乙酸、柠檬酸、酒石酸、盐酸、磷酸等；碱，如氢氧化钾或氢氧化钠；或缓冲溶液，如盐酸缓冲溶液、邻苯二甲酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液或柠檬酸盐缓冲溶液等。防腐剂的实例包括乙醇、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、苯甲酸、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸酯、酚、间甲酚、对氯间甲酚、季铵盐或氯己定，等等。增稠剂的实例包括明胶、黄蓍胶、果胶、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、黄原胶、或黄原胶，等等。乳化剂的实例包括脂肪族醇如鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、鲸蜡醇、硬脂醇或肉豆蔻醇；和聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯鲸蜡硬脂基醚(polyoxyethylene cetostearyl ether)或聚氧乙烯月桂基醚等。

根据本实施方案的灌肠剂的剂型没有特别限制，只要将灌肠剂经肛门直接给药到肠道中。在实施方案中，可以使用泡沫状或液体状形式的灌肠剂，并且其实例包括直肠发泡剂、灌肠剂、栓剂等。灌肠剂可以是可以作为液体剂分布或者可以通过在给药前将含有布地奈德的片剂溶解在溶剂如水中制备的灌肠剂。作为根据实施方案的灌肠剂，优选直肠发泡剂或灌肠剂，特别优选直肠发泡剂，因为可以将灌肠剂直接从肛门给药于大肠。这里，发泡剂是指通过液体剂的水溶液形成气泡以形成聚集气泡的泡沫的模式等。通过在受试者等上喷雾泡沫给药发泡剂。

可以通过相关技术的已知方法制备含有布地奈德作为活性成分的直肠发泡剂、灌肠剂、和栓剂，只是这些制备为使得布地奈德剂量为每剂1.5至2.5mg。含有布地奈德和上述其他成分的用于治疗或预防炎性肠病复发的组合物可以调整为上述用于直肠应用的各种灌肠剂的形式。例如，可以通过PTL 1中记载的方法制备含有布地奈德作为活性成分的直肠发泡剂和灌肠剂。例如，可以如下制备含有布地奈德作为活性成分的直肠发泡剂。将溶解于醇的布地奈德添加到通过将形成泡沫必需的防腐剂或乳化剂溶解于醇或水和醇的混合溶剂中制备的溶液并且混合。然后，搅拌溶解有EDTA钠盐和酸的水溶液同时均质化。将获得的溶液密封在装备有商业阀系统的气体填充包装中，作为用于单次或多次给药的装置，随后添加推进剂气体。作为推进剂气体，优选烃，如异丁烷、正丁烷或丙烷/正丁烷混合物。气体填充包装还可以提供有塑料涂药器芯片。

本实施方案的灌肠剂，可以制成一次给药量的药物包装体以供于使用，也可以适当调整制成易于每天两次给药6周的形式供于使用。例如，可以通过在铝罐中包装14次量(用于一周)的发泡剂或在铝罐(气溶胶)中包装两周量的发泡剂(28次)来提供灌肠剂发泡剂。此外，可以组合这些，制成2至6周量。对于一人的处方，此类包装容易适当使用。

由于根据实施方案的灌肠剂在肠粘膜的治愈效果中是优异的，优选使用它以治疗炎性肠病或预防复发。这些之中，优选给药以治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，或预防复发。更优选给药以治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病，其中存在从直肠到乙状结肠的损伤，或者以预防复发。实施方案中的治疗广泛地指改善受试者的症状。实施方案中的预防复发广泛地是指在改善后对于受试者完全或一定程度预防疾病症状的症状恶化(复发)。由于通过给药根据实施方案的灌肠剂可以比一天一次给药布地奈德的相关技术的方法进一步改善粘膜的炎症，可以预期给药根据实施方案的灌肠剂的患者在给药后维持缓解达较长时间段。此外，可以给药根据实施方案的灌肠剂以与用于直肠应用的相关技术的布地奈德灌肠剂类似地治疗隐窝炎，或以预防复发，所述隐窝炎在溃疡性结肠炎的完全结肠除去后在回肠小袋中发生(以小袋形状形成)的炎症(Gionchetti et al.,Alimentary Pharmacology&Therapeutics,2007,第25卷,第1231-1236页；Sambuelli et al.,AlimentaryPharmacology&Therapeutics,2002,第16卷,第27-34页)。

[应用例]

接下来，将通过例示应用例等更详细地描述本实施方案，但是本发明不限于此。

[应用例1]安慰剂对照的随机化双盲多中心平行组比较研究

通过用安慰剂作为对照的双盲比较研究，在每天一次或每天两次直肠给药布地奈德2mg达6周时，对患有活动性溃疡性结肠炎的患者研究剂量响应性、功效和安全性(临床试验号：Japic CTI-132294)。

基于“赫尔辛基宣言”、药事法第14条第3款和第80条第2款规定的标准、和“药物临床试验执行标准(Standards for Implementation of Clinical Trials forPharmaceuticals，GCP)”，遵照伦理原则进行此临床试验。

<测试药物和对照药物>

对于试验，使用具有用于直肠注射的固定剂量注射类型的气溶胶(直肠发泡剂)作为测试药物，其中通过一次注射释放25mL(1.35g)含有2mg布地奈德的白色奶油状泡沫。作为损伤局限于直肠和乙状结肠的活动期溃疡性结肠炎的缓解诱导治疗剂，在欧洲以每天一次给药布地奈德2mg的用法和剂量批准直肠注射用气溶胶(商品名：Budenofalk 2mg/剂量的直肠泡沫，由Dr.Falk Pharma GmbH制造)。

此外，作为对照药物，使用具有固定剂量注射类型的用于直肠注射的气溶胶，其外观和重量等与测试药物无法区分，并且不含布地奈德。

<受试者>

受试者为活动期的溃疡性结肠炎患者，并且分为每天一次给药测试药物的组(以下每天一次组，54例)、每天两次给药测试药物的组(以下每天两次组，55例)、和给药对照药物的组(以下安慰剂组，56例)。

<剂量、给药方法和给药期>

在排便后(如果可能的话)每天两次(一次在早晨和一次在晚上)直肠给药测试药物或对照药物。然而，对于测试药物的每天一次组，在早上给药对照药物，并且在晚上给药测试药物。每剂的注射次数为1次，给药期为6周，并且给药药物直至评价前的晚上。每组中布地奈德的剂量对于每天一次组为2mg/天，对于每天两次组为4mg/天，以及对于安慰剂组为0mg/天。

此外，为了排除症状由于直肠给药作用而改善的患者(由于安慰剂效应引起的改善例)或形成由直肠给药引起的不适的患者，在此给药前设置观察前时段，其中在单盲测试下每天两次(一次在早晨和一次在晚上)给药对照药物达一周。

<结果>

在MMDAI中，评估了具有0分血便评分、1分或更少的内窥镜评分、和粪便频率得分0分或从0周(开始给药时)起减少1分或更多的患者为缓解。每组中的平均缓解率值(两侧的95％置信区间)为安慰剂组中的20.4％(11.8％至32.9％)、每天一次组中的50.9％(38.1％至63.6％)(P＝0.0015)、和每天两次组中的48.2％(35.7％至61.0％)(P＝0.0029)。以模型作为主效应模型、缓解率作为客观变量、和给药组和分配因子作为解释变量的逻辑回归模型(logistic regression model)中安慰剂组的比值比的点估值(两侧的95％置信区间)是每天一次组中的3.994(1.734至9.711)，和每天两次组中的3.674(1.594至8.930)。两侧的95％置信区间的下限值在这两组中超过1。

也就是说，在每天一次给药2mg布地奈德达6周的情况下和在每天两次给药2mg布地奈德达6周的情况下的缓解率显著高于安慰剂组中的缓解率，并且确认了药物对活动期溃疡性结肠炎患者的功效。

评估具有MMDAI内窥镜发现评分(0＝正常或无活动性发现，1＝轻度(发红、血管通透性降低)，2＝中度(显著发红、血管渗透性消失、脆弱、糜烂)，3＝严重(自发性出血，溃疡))为1或更少的患者为粘膜缓解。每组中的粘膜缓解率(内窥镜评分≤具有1分的受试者的比率)(％)的平均值(两侧的95％置信区间)是安慰剂组中的46.3％(33.7％至59.4％)、每天一次组中的69.1％(56.0％至79.7％)，和每天两次组中的76.8％(64.2％至85.9％)。另外，与安慰剂组的差异点估值(在两侧的95％置信区间)为每天一次组中的22.8％(4.3％至39.3％)，每天两次组中的30.5％(12.3％，46.0％)。与安慰剂组相比，在每天一次组和每天两次组中观察到显著差异。在表1和图1中显示了结果。在表和图中，“布地奈德每天一次给药组”例示了每天一次组的结果，并且“布地奈德每天两次给药组”例示了每天两次组的结果。

[表1]

评估具有MMDAI内窥镜评分为0的患者为粘膜愈合。每组中粘膜愈合率(内窥镜评分＝具有0分的受试者的比例)(％)平均值(在两侧的95％置信区间)分别为安慰剂组中的5.6％(1.9％至15.1％)、每天一次组中的23.6％(14.4％至36.3％)(P＝0.0159)、和每天两次组中的46.4％(34.0％至59.3％)(P<0.0001)。另外，与安慰剂组的差异点估值(在两侧的95％置信区间)为每天一次组中的18.1％(4.8％至31.3％)，每天两次组中的40.9％(25.2％至54.2％)。与安慰剂组相比，在每天一次组和每天两次组中观察到显著差异。此外，粘膜愈合率在每天两次组中显著高于在每天一次组中。

由于用粘膜愈合率作为客观变量，和给药组和分配因子作为解释变量的逻辑回归模型中的分析，对于安慰剂组，每天一次组和每日两次组的比值比的点估值(在两侧的95％置信区间)分别为5.143(1.516至23.716)和15.553(4.850至70.232)。两侧的95％置信区间的下限值超过1。表2和图2中显示了结果。在表和图中，“布地奈德每天一次给药组”例示了每天一次组的结果，并且“布地奈德每天两次给药组”例示了每天两次组的结果。

[表2]

另一方面，关于安全性，血清皮质醇降低和血清促肾上腺皮质激素降低作为由于给药测试药物所致的不良事件而发生。虽然指示与每天一次组相比不良事件的发生在每天两次组中增加，但是没有观察到与糖皮质激素相关的不良事件的发生增加，并且不发生严重不良事件或重度不良事件。

从这些结果看，认为对于每天一次达6周或每天两次达6周的直肠给药，布地奈德2mg对溃疡性结肠炎患者的耐受性是可接受的。

表3中例示了应用例1的给药期。对每天两次给药的组给药15至45天，并且给药42天以上的组为78.6％。考虑到患者到医院的访视，作为一致性，给药日程表是±3。

[表3]

工业适用性

根据本发明的灌肠剂对由于炎症而发生溃疡和糜烂的肠粘膜具有非常高的愈合效果。因此，根据本发明的灌肠剂作为灌肠剂是非常优异的，以便治疗炎性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等，或者预防复发。

Claims (6)

1.灌肠剂，其包含布地奈德作为活性成分，并一天两次每次给药1.5至2.5mg布地奈德，持续6周以治疗炎性肠病、或预防复发。

2.根据权利要求1的灌肠剂，其中，布地奈德的给药量是每次2mg。

3.根据权利要求1或2的灌肠剂，其用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病、或预防复发。

4.根据权利要求1至3中任一项的灌肠剂，其为泡沫状或液体状。

5.灌肠剂的包装体，其能够将权利要求1至4中任一项的灌肠剂以每次给药含有1.5至2.5mg布地奈德的灌肠剂的方式给药14次。

6.灌肠剂的包装体的制备方法，该方法包括：调整灌肠剂的包装体，使其能够将权利要求1至4中任一项的灌肠剂以每次给药含有1.5至2.5mg布地奈德的灌肠剂的方式给药14次。