BR112019012503A2 - uso de inibidores de quimase para o tratamento de endometriose, fibrose pós-operatória e transtornos que são caracterizados por fibrose - Google Patents
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Abstract
o presente pedido se refere ao uso de derivados de uracila substituídos bicíclicos, em separado ou em combinação com outros ingredientes ativos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia de transtornos inflamatórios e fibróticos, para o tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose e também de fibrose peritoneal pós-operatória e formação de aderência.
Description
USO DE INIBIDORES DE QUIMASE PARA O TRATAMENTO DE ENDOMETRIOSE, FIBROSE PÓS-OPERATÓRIA E TRANSTORNOS QUE SÃO CARACTERIZADOS POR FIBROSE [0001] Os presentes pedidos se referem ao uso de derivados de uracila substituídos bicíclicos, em separado ou em combinação com outros ingredientes ativos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia de transtornos inflamatórios e fibróticos, para o tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose e também de fibrose peritoneal pós-operatória e formação de aderência.
[0002] Em muitos transtornos, a inflamação local resulta em fibrose. A fibrose se refere a uma proliferação patológica do tecido conjuntivo, em tecidos e órgãos humanos e animais, cujo constituinte principal consiste em fibras de colágeno. Referindo-se a dois diferentes tecidos ou órgãos, as fibroses se ligam umas às outras, resultando em aderências que podem limitar a função dos órgãos. Particularmente no caso de terapia e/ou profilaxia de tais transtornos com inflamação local e fibrose, os inibidores de quimase descritos no presente documento são adequados, já que impedem um patomecanísmo crítico de mastócitos.
[0003] Os mastócitos são células-chave na indução e regulação de processos inflamatórios. Todos os mastócitos são independentes de espécie e têm recursos característicos de localização comuns:
• expressam os receptores ligados a membrana FceRI (para IgE) e kit (para fator de célula-tronco, SCF).
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2/56 • produzem grânulos citoplasmáticos metacromáticos que compreende mediadores pré-formados, como histamina, proteases e proteoglicanos.
[0004] Os mastócitos humanos podem ser divididos em populações triptase-positivas e/ou quimase-positivas.
[0005] Os mastócitos ativados têm uma função importante na cicatrização de ferimentos e em processos inflamatórios, por exemplo, fibroses em ferimentos, angiogênese e remodelagem cardíaca (Miyazaki et al., Pharmacol. Ther. 112 (2006), 668-676; Shiota et al., J. Hypertens. 21 (2003), 1823-1825). Mastócitos quimase-positivos também podem ter uma função importante na remodelagem vascular das vias respiratórias no caso de asma. Um número aumentado de mastócitos foi encontrado em biópsias endobronquiais de pacientes com asma (Zanini et al., J. Allergy Clin. Immunol. 120 (2007), 329-333).
[0006] Além de uma função no caso de asma e transtornos cardiovasculares, mastócitos quimase-positivos ativados têm funções patofisiológicas importantes em outros transtornos inflamatórios (Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740), um exemplo é a endometriose (Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10).
[0007] 0 patomecanismo de mastócitos quimase-positivos em tais transtornos se deve à liberação de quimase ativa. Após a ativação dos mastócitos, a quimase é liberada na matriz extracelular e ativada. A quimase é uma serina protease similar à quimotripsina que é armazenada como um complexo macromolecular com proteoglicanos heparina em vesículas secretoras de mastócitos. Como uma protease, a quimase cliva uma série de substratos. A quimase está envolvida em
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3/56 vários processos fisiológicos (ativação de citocinas próinf lamatórias, recrutamento de células imunes, fibrose e formação de aderência (Pejler et al. 95. 2007, Adv Immunol. 167-255) . Todos esses processos têm uma significância patológica, também em endometriose e fibrose pósoperatória .
[0008] A quimase resulta em degradação de proteínas de matriz extracelular, como fibronectina, pró-colágeno e vitronectina, e na ruptura de aderências focais. Afeta a ativação e a liberação de TGF5 (fator de crescimento transformador beta) de sua forma latente, o que tem uma função importante na formação de aderências peritoneais e fibrose após operações e também em endometriose. A ação de quimase resulta na liberação e ativação da citocina interleucina 1 beta (IL-Ιβ), a qual é um mediador principal de reações pró-inflamatórias (Lopez-Castejon et al., Cytokine Growth Factor Rev. 22 (2011) 189 - 95). A ativação de interleucina 1 beta leva à sensibilização de células nervosas e, então, ao desenvolvimento da sensação de dor. Outras citocinas pró-inflamatórias também são ativadas pela ação de quimase. Isso leva ao recrutamento de outras células imunes que aumentam a inflamação localmente nos tecidos. A quimase está envolvida, portanto, na melhora de inflamação, no desenvolvimento de dor, no recrutamento de células imunes e na formação de aderências. A quimase foi descrita como um possível alvo farmacológico para o tratamento de transtornos inflamatórios (Heuston et al., Br. J. Pharmacol. 167 (2012) 732-740).
[0009] A possibilidade de usar inibidores de quimase para o tratamento de diferentes doenças foi demonstrada em vários
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4/56 estudos envolvendo experimentação animal. Por exemplo, a formação de aderências peritoneais poderia ser reduzida por inibição de quimase em um modelo de hamster (Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222 e Fértil and Steril. 77( 2002) 1044-1048). Também se pode mostrar em modelos de edema de pata que inflamações são reduzidas por inibição de quimase (Greco et al., J Med Chem 50 (2007) 1727-1730; Maryanoff et al, Am J Respir Crit Care Med 181 (2010) 247 253) . O beta-cetofosfonato, um inibidor de quimase, bloqueia a geração de IL-Ιβ e impede a migração de células inflamatórias em um modelo de peritonite (Garavilla et al., J Biol Chem 280 (2005) 18001-7) .
[0010] A endometriose é um transtorno inflamatório (Lousse JC et al., Front Biosci. 4 (2012) 23-40), o qual é caracterizado pelo crescimento de tecido endometrial (lesões) fora da cavidade uterina na cavidade abdominal e a ocorrência de extremidades de nervos periféricos nas proximidades das lesões (McKinnon et al., Trends Endocrinol & Metab. 26 (2015) 1-10). É característica da endometriose a formação de um ambiente inflamatório na cavidade abdominal que é frequentemente associada à fibrose e à formação de aderências causadas pela mesma. Os principais sintomas desse transtorno consistem em dor.
[0011] A inflamação é considerada um patomecanismo potencial importante de endometriose e como uma causa da dor associada à endometriose (Laux-Biehlmann et al., Trends in Pharmacol Sci. 36 (2015) 270-276).
[0012] A endometriose é tratada como prática padrão por hormônio e/ou terapia da dor. A remoção cirúrgica das lesões endometrióticas e fibroses está disponível como uma
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5/56 terapia relacionada não medicamentosa.
[0013] A terapia hormonal causa uma diminuição do nível de estrogênio, o qual é considerado um fator essencial no desenvolvimento e na manutenção de endometriose. Os ingredientes ativos mais importantes da terapia hormonal de endometriose são:
• gestagênios, como acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, didrogesterona e dienogeste. A administração pode ser oral (por exemplo, dienogeste em Visanne®) e local (por exemplo, levonorgestrel em um sistema intrauterina).
• preparações de combinação de estrogênio-gestagênio monofásicas, as quais estão presentes, por exemplo, em contraceptives orais (pílulas), o que resulta em reforma do endométrio e redução da dor quando administradas continuamente.
• análogos de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) que bloqueiam o eixo hipotálamo-hipófise e diminuem o nível de estrogênio a uma faixa que é normalmente esperada em mulheres pós-menopausa. Essas são reclamações como fogachos, interrupções do sono, secura vaginal, osteoporose e oscilações de humor.
[0014] Os contraceptives hormonais (pílulas) e os sistemas intrauterinos de liberação de levonorgestrel (pessários intrauterinos) não são aprovados para o tratamento de endometriose na Alemanha. Seu uso terapêutico está fora da faixa aprovada de indicações (off label).
[0015] Todas as terapias hormonais descritas, mediante descentinuação, levaram a uma nova ocorrência de sintomas e, portanto, devem ser implementadas por um período de
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6/56 tempo muito longo, o que não é possível em todos os casos. Por exemplo, as terapias hormonais como, por exemplo, análogos de GnRH, produzem uma afecção temporária como na menopausa com os sintomas complementares correspondentes. Por exemplo, os pacientes mulheres sofrem de fogachos, interrupções do sono, oscilações de humor, perda de libido e osteoporose, o que torna a duração da terapia de mais de 6 meses difícil.
[0016] A terapia em longo prazo com gestagênios ou a pílula resulta, em muitas mulheres, em efeitos colaterais, como dores de cabeça e mudanças físicas devido à influência do ciclo hormonal endógeno. Além disso, muitas pacientes mulheres são resistentes à terapia hormonal com a pílula ou gestagênios.
[0017] Para tratar a dor, analgésicos como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno ou diclofenaco podem ser administrados. A terapia da dor pode ser apenas usada por períodos curtos e sob consulta do médico devido a efeitos colaterais nos rins e no estômago e também no sistema cardiovascular.
[0018] No caso de terapia cirúrgica, por exemplo, com corrente elétrica, laser ou bisturi, tenta-se remover o focos endometriais o mais completamente possível. A intervenção é realizada predominantemente no contexto de uma laporoscopia abdominal, sendo que uma incisão abdominal é necessária às vezes. Em casos agudos, mesmo uma parte dos ovários ou trompas de Falópio tem que ser removida às vezes. Após a remoção cirúrgica da endometriose, ocorre frequentemente uma nova ocorrência do transtorno em longo prazo.
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7/56 [0019] A necessidade de novas terapias para o tratamento de endometriose que podem ser usadas cronicamente e que estão livres dos efeitos colaterais mencionados acima é, portanto, imensa.
[0020] Mesmo no caso no endometriose, mastócitos e em particular, quimase de mastócitos estão envolvidos na patofisiologia: comparação de lesões endometrióticas ao endométrio mostra um número significativamente elevado de mastócitos ativados em lesões endometrióticas (Sugamata et al., J. Reprod. Immunol. 53 (2005) 120-125); Fujiwara et al, J. of Reprod. Immunol. 51 (2004) 341-344) . Um aumento significativo do número de mastócitos ativados e que expressam quimase nas proximidades de nervos peritoneais e em lesões profundamente infiltradas na endometriose foi descrito (Anaf et al., Fértil.Steril. 86 (2006) 1336-1343). Um aumento de mastócitos também foi mostrado em aderências peritoneais (Xu et al., Ann. Surg. 236 (2001) 593-601).
[0021] Os mastócitos têm uma função patofisiológica importante na endometriose (Kirchhoff et al., Expert Opin Ther Targets, 16 (2012) 237-241; Hart, Int J Inflam. 26 (2015) 1-10).
[0022] Os mastócitos em lesões endometrióticas são quimasepositivos (Anaf et al., Fértil.Steril. 86, 2006, 13361343) . Nesse caso, a expressão de quimase especifica de mastócito em lesões endometrióticas é significativamente elevada em comparação à expressão específica de mastócito de quimase no endométrio (Paula et al., J Mol Histol.46 (2015) 33-43).
[0023] A fibrose e aderências peritoneais pós-operatórias são causadas por cirurgias peritoneais, por exemplo,
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8/56 laparoscopias ou laparoscopias. Essas cirurgias frequentemente levam a lesões ao tecido de órgãos e a focos de inflamação local resultantes das mesmas. Essas inflamações locais no peritônio levam à fibrose e à ligação de órgãos por tecido fibrótico, isto é, aderências. Aderências de órgãos no abdômen podem prejudicar a função dos órgãos e podem levar, entre outros, à subfertilidade, a bloqueio intestinal e à dor abdominal crônica.
[0024] Para impedir tais efeitos colaterais de cirurgias peritoneais, barreiras físicas são usadas atualmente durante a cirurgia para reduzir a formação de aderências. No entanto, isso é possível apenas diretamente durante a cirurgia e, portanto, o efeito é apenas de curto prazo. Para uma prevenção em longo prazo de fibroses e aderências pós-operatórias, medicamentos como corticosteroides ou outros imunossupressores fortes podem ser usados, os quais inibem o sistema imune e a atividade das células do tecido conjuntivo. 0 uso desses medicamentos é, no entanto, associado a efeitos colaterais graves, como a chamada síndrome de Cushing, um aumento na pressão sanguínea, um aumento do açúcar no sangue e uma maior ocorrência de infecções.
[0025] A necessidade de novas terapias para a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias que podem ser usadas cronicamente e que estão livres dos efeitos colaterais mencionados acima é, portanto, imensa.
[0026] No presente documento, a quimase formada por mastócitos também é de importância particular para a patofisiologia. Por exemplo, a formação de aderências peritoneais poderia ser reduzida por inibição de quimase em
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9/56 um modelo de hamster (Okamoto et al, J. Surg. Res., 107 (2002) 219-222 e Fertil and Steril. 77( 2002) 1044-1048). [0027] O objetivo da presente invenção consiste em fornecer possibilidades para o tratamento e a prevenção de transtornos inflamatórios e transtornos de dor crônica da cavidade pélvica, como endometriose e/ou dismenorreia secundária e/ou fibrose e aderências pós-operatórias. Em contraste aos métodos conhecidos na técnica anterior, as novas possibilidades de tratamento são caracterizadas por serem usadas em um tratamento crônico sem influenciar, desse modo, o ciclo hormonal da mulher ou a ocorrência de infecção.
[0028] Em particular, possibilidades devem ser encontradas para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0029] A presente invenção se refere ao uso de compostos da fórmula geral (I)
R3 (D, em que
R1 é hidrogênio ou (C1-C4) -alquila,
R2 é um grupo da fórmula
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em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ou oxigênio, em que ## é o ponto de ligação ao anel de fenila, m é um número 0, 1 ou 2,
R4 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (CiC4)-alquila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou (C1-C4) -alcóxi,
R5A é hidrogênio ou deutério,
R5B é hidrogênio, deutério ou (C1-C4) -alquila,
R6 é hidrogênio ou flúor,
R7 é hidrogênio ou flúor,
R8 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (CiC4) -alquila ou nitro,
R9 é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4) -alquila, nitro ou (C1-C4)alquiltio,
R3 é um grupo da fórmula
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11/56 em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
| O | anel Q é | heterociclila | de | 5 a 7 | membros | ou |
| heteroarila em que a | de 5 ou 6 membros, heterociclila de | 5 a 7 | membros | e a | ||
| heteroarila | de 5 ou | 6 | membros | podem | ser | |
| substituídas por 1 | a | 4 | substituintes |
independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, trifluorometila, trideuterometila, (Ci-Cg)-alquila, (C3-C7)cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-C4)alquilcarbonila, (C1-C4) -alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)-alquilsulfonila, em que (Ci-Cs) -alquila e (C3-C7) -cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, (C1-C4) -alcóxi e heterociclila de 4 a 7 membros, e
em que dois radicais (Ci-Cs) -alquila ligados a um átomo de carbono de heterociclila de 5 a 7 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros,
| juntamente com | 0 átomo | de | carbono ao qual | são | |
| ligados, podem | formar um | carbociclo de 3 | a 6 | ||
| membros, | |||||
| r24 | é halogênio, (C1-C4) | -alquila | ou | (C1-C4) -alcóxi, | |
| n | é um número 0, 1, 2 | ou 3, |
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12/56 e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0030] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0031] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0032] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0033] No contexto da presente invenção, salvo se especificado de outro modo, os substituintes são definidos da seguinte forma:
[0034] Algu ila no contexto da invenção é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada que tem o número particular de átomos de carbono especificado. Exemplos preferidos incluem: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila,
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13/56 isobutila, 1-metilpropila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 1-etilpropila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3metilpentila, 4-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 1etilbutila, 2-etilbutila, 1, 4-dimetilpentila, 4,4dimetilpentila e 1,4,4-trimetilpentila.
[0035] Cicloalguila no contexto da invenção é um radical alquila saturado monociclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0036] Algu ilcarbonila no contexto da invenção é um radical alquila de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo carbonila fixado na posição 1. Exemplos preferidos incluem: metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila e terc-butilcarbonila.
[0037] Alcóxi no contexto da invenção é um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos preferidos incluem: metóxi, etóxi, npropóxi, isopropóxi, n-butóxi e terc-butóxi.
[0038] Alcóxicarbonila no contexto da invenção é um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificada que tem de 1 a 4 átomos de carbono e um grupo carbonila fixado ao oxigênio. Exemplos preferidos incluem: metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila e terc-butoxicarbonila.
[0039] Algu ilt io no contexto da invenção é um radical alquila linear ou ramificado que tem de 1 a 4 átomos de carbono e é ligado por meio de um átomo de enxofre. Exemplos preferidos incluem: metiltio, etiltio, nPetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 25/97
14/56 propiltio, isopropiltio, 1-metilpropiltio, n-butiltio, iso-
| butiltio e | terc-butiltio. | |||
| [0040] Alqui1sulfonila ηo | contexto | da invenção é | um radical | |
| alquila de | cadeia linear | ou ramificada que tem | de 1 a 4 | |
| átomos de | carbono e é | fixado | por meio de | um grupo |
sulfonila. Exemplos preferidos incluem: metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, nbutilsulfonila e terc-butilsulfonila.
[0041] Heterociclila de 4 a 7 membros no contexto da invenção é um heterociclo saturado monocíclico que tem um total de 4 a 7 átomos de anel, contém um ou dois heteroátomos de anel a partir do grupo que consiste em N, 0, S, SO e/ou SO2 e é unido por meio de um átomo de carbono de anel ou opcionalmente um átomo de nitrogênio de anel. Exemplos incluem: azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila e tiomorfolinila. É dada preferência a: azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila e morfolinila.
[0042] Heterociclila de 5 a 7 membros no contexto da invenção é um heterociclo parcialmente insaturado que tem um total de 5 a 7 átomos de anel, contém de 1 a 3 heteroátomos de anel a partir do grupo de N, 0, S e/ou SO2 e é fusionado ao anel de fenila em R3. Exemplos incluem: di-hidropirrolila, di-hidroimidazolila, dióxido de dihidrotiazol, di-hidrooxazolila, di-hidropiridila, tetrahidropirazinila e di-hidrooxazinila.
[0043] Heteroarila no contexto da invenção é um heterociclo
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15/56 aromático monocíclico (heteroaromático) que tem um total de 5 ou 6 átomos de anel, contém até três heteroátomos de anel idênticos ou diferentes a partir do grupo de N, 0 e/ou S e é fusionado ao anel de fenila em R3. Exemplos incluem: furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila. É dada preferência a pirazolila, imidazolila, tiazolila e triazolila.
[0044] Halogênio no contexto da invenção inclui flúor, cloro, bromo e iodo. É dada preferência a cloro ou flúor. [0045] Um grupo oxo no contexto da invenção é um átomo de oxigênio ligado por meio de uma ligação dupla a um átomo de carbono ou enxofre.
[0046] Nas fórmulas do grupo que R2 e R3 podem representar, o ponto final da linha marcada por um símbolo * ou # ou ## não é um átomo de carbono ou um grupo CH2, porém faz parte da ligação ao respectivo átomo ao qual R2 e R3 são ligados. [0047] Quando os radicais nos compostos da fórmula geral (I) são substituídos, os radicais podem ser mono ou polissubstituídos, salvo se especificado de outro modo. No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez são definidos independentemente um do outro. A substituição por um ou dois subst ituintes idênticos ou diferentes é preferencial. É dada preferência muito particular à substituição por um substituinte.
[0048] No contexto da presente invenção, endometriose é compreendida como um transtorno inflamatório (Lousse JC et al., Front Biosci 4 (2012) 23-40) que é caracterizado pelo
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16/56 crescimento de tecido endometrial (lesões) fora da cavidade uterina na cavidade abdominal.
[0049] No contexto da presente invenção, fibrose é compreendida como uma nova formação patológica de fibras de tecido conjuntivo. Em princípio, todos os tecidos e órgãos podem ser afetados.
[0050] No contexto da presente invenção, uma aderência é compreendida como uma conexão física entre órgãos que não são diretamente ligados uns aos outros em seres humanos saudáveis. Em princípio, todos os tecidos e órgãos podem ser afetados.
[0051] No contexto da presente invenção, a aderência pósoperatória é compreendida como a conexão física entre órgãos, resultando em intervenção física no peritônio, como uma laparoscopia ou laparotomia, por exemplo, no contexto de tratamento de endometriose ou uma ligadura de trompas, os quais não são diretamente ligados uns aos outros em seres humanos saudáveis. Em princípio, todos os tecidos e órgãos podem ser afetados.
[0052] No contexto da presente invenção, adenomiose (adenomyosis uteri) é compreendida como um transtorno em que células endometriais se alojam no músculo uterino (miométrio) e se acomodam na camada intermediária da parede uterina. As células endometriais migradas são, então, posicionadas, além das células do endométrio interno, também no músculo uterino sobrejacente. Isso pode levar a um aumento e um espessamento do útero. Esses aumentos do útero podem ocorrer em um único ponto ou distribuídos por toda a musculatura do útero.
[0053] No contexto da presente invenção, dismenorreia
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17/56 secundária é compreendida como dor menstruai secundária, causada por mudanças orgânicas ou transtornos como endometriose ou aderências.
[0054] No contexto da presente invenção, o termo tratamento ou tratar inclui inibição, retardação, verificação, alivio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelência ou cura de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desenvolvimento, o curso ou a progressão de tais estados e/ou sintomas de tais estados. 0 termo terapia é entendido no presente documento como sinônimo do termo tratamento.
[0055] Os termos prevenção, profilaxia e preclusão são usados como sinônimos no contexto da presente invenção e se referem à evitação ou redução do risco de contração, experiência, sofrimento proveniente de ou por uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou dos sintomas de tais estados.
[0056] 0 tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.
[0057] No contexto da presente invenção, é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila ou etila, R2 é um grupo da fórmula
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em que * é o ponto de ligação uracila,
A é -CH2- ou oxigênio,
R4A é hidrogênio, flúor, metila,
R4B é hidrogênio, flúor, ao átomo de nitrogênio de cloro, trifluorometila ou cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dos radicais R4A e R4B não seja hidrogênio,
R5A é hidrogênio,
R5B é hidrogênio,
R6 é hidrogênio,
R7 é hidrogênio,
R8 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,
R9 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,
R3 é um grupo da fórmula
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em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
E1 é CR11 ou N, em que
R11 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou aminocarbonila,
E2 é CR12 ou N, em que
R12 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
E3 é NR14 ou S, em que
R14 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
G1 é C=0 ou S02,
G2 é CR16aR16b, NR17, 0 ou S,
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20/56 em que rí6a hidrogênio, flúor, (C1-C4)-alquila ou hidróxi,
R16b é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ou rí6a θ r16b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,
R17 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
G3 é CR18AR18B, NR19, O ou S, em que
R18A é hidrogênio, flúor, (C1-C4) -alquila ou hidróxi,
R18b é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ou
R18a e R18b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,
R19 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila,
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21/56 em que (Ci-Cg)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
G4 é CH2, C=0 ou S02,
K1 é CH2 ou 0,
K2 é CH2 ou 0, desde que apenas um dos grupos K1 e K2 seja 0,
D1, D2, D3 e D4 são, cada um, independentemente CR23 ou N, em que
R23 é hidrogênio, halogênio, (Ci-Cs) -alquila ou (C3C?)-cicloalquila, desde que não mais que 2 dos grupos D1, D2, D3 e D4 sejam N,
R24 é flúor ou metila, n é um número 0 ou 1,
R10 é (C1-C4) -alquila ou (C3-C7) -cicloalquila, em que (C1-C4) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R13 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
R15 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila ou (C3-C7)
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22/56 cicloalquila, em que (Ci-Cg) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R20 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7) -cicloalquila ou (C1-C4) -alquilcarbonila, em que (Ci-Cs) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R21 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)-cicloalquila ou (C1-C4) -alquílsulfonila, r22a & hidrogênio ou Ci-C4-alquila, R22B é hidrogênio ou Ci-C4-alquila, ou
R22a e r22b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um grupo carbonila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0058] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de
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23/56 adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0059] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0060] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0061] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila ou etila, R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ou oxigênio,
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24/56 em que ## é o ponto de ligação ao anel de fenila,
R4A é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila,
R4B é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dos radicais R4A e R4B não seja hidrogênio,
R5A é hidrogênio,
R5B é hidrogênio,
R6 é hidrogênio,
R7 é hidrogênio,
R8 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,
R9 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,
R3 é um grupo da fórmula
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25/56 em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
E1 é CR11 ou N, em que
R11 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou aminocarbonila,
E2 é CR12 ou N, em que
R12 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
E3 é NR14 ou S, em que
R14 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
G1 é C=0 ou S02,
G2 é CR16AR16B, NR17, 0 ou S, em que rí6a hidrogênio, flúor, (C1-C4) -alquila ou hidróxi,
R16b é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ou rí6a θ r16b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,
R17 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente
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26/56 selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
G3 é CR18AR18B, NR19, 0 ou S, em que
R18A é hidrogênio, flúor, (C1-C4) -alquila ou hidróxi,
R18B é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ou
R18A e R18B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,
R19 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
G4 é CH2, C=0 ou S02,
K1 é CH2 ou 0,
K2 é CH2 ou 0, desde que apenas um dos grupos K1 e K2 seja 0, D1, D2, D3 e D4 são, cada um, independentemente CR23 ou
N,
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27/56 em que
R23 é hidrogênio, halogênio, (Ci-Cs) -alquila ou (C3C?)-cicloalquila, desde que não mais que 2 dos grupos D1, D2, D3 e D4 sejam N,
R24 é flúor ou metila, n é um número 0 ou 1, R10 é (C1-C4) -alquila ou (C3-C7) -cicloalquila, em que (C1-C4) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R13 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,
R15 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila, em que (Ci-Cs) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R20 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7) -cicloalquila ou (C1-C4) -alquilcarbonila, em que (Ci-Cs) -alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi,
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28/56 etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,
R21 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7) -cicloalquila ou (C1-C4) -alquilsulfonila,
R22A é hidrogênio ou Ci-C4-alquila,
R22b é hidrogênio ou Ci-C4-alquila, ou
R22A e R22B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um grupo carbonila e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0062] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0063] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0064] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e
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29/56 no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica .
[0065] No contexto da presente invenção, é dada preferência particular ao uso de compostos da fórmula em que
R1 hidrogênio
R2 um grupo da fórmula
em que é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila é -CH2R3 r4A
R4B é cloro ou trifluorometila é hidrogênio é um grupo da fórmula
ou
em que é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila
E1 é CR11 em que
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30/56
R11 é hidrogênio,
E2 é N,
G1 é 0=0,
G2 é CR16aR16b, NR17, O ou S, em que rí6a hidrogênio, flúor,
R16b é hidrogênio, flúor, ou rí6a e r16b juntamente com metila ou hidróxi, metila ou trifluorometila, o átomo de carbono ao qual são ligados formam um anel de ciclopropila, R17 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C5)cicloalquila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila e pirrolidinila,
R24 é hidrogênio ou flúor,
R10 é (C1-C4) -alquila,
R15 é hidrogênio, metila ou etila, em que metila e etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
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31/56 [0066] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0067] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0068] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0069] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
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32/56
R5A hidrogênio
R5B hidrogênio r6 hidrogênio
R7 hidrogênio
R8 flúor, cloro ou trifluorometila
R9 flúor, cloro, trifluorometila ou metila
R3 é um grupo da fórmula
em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
E1 é CR11, em que
R11 é hidrogênio,
E2 é N,
G1 é 0=0,
G2 é CR16AR16B, NR17, 0 ou S, em que
R16A é hidrogênio, flúor, metila ou hidróxi,
R16B é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, ou
R16A e R16B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um anel de ciclopropila,
R17 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C5)
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33/56 cicloalquila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila e pirrolidinila,
R24 é hidrogênio ou flúor,
R10 é (C1-C4) -alquila,
R15 é hidrogênio, metila ou etila, em que metila e etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0070] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0071] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade
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34/56 abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0072] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0073] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R1 é hidrogênio, metila ou etila, R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
A é -CH2-,
R4A é cloro ou trifluorometila,
R4B é hidrogênio, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0074] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de
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35/56 adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0075] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0076] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0077] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R3 é um grupo da fórmula
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36/56 em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,
E1 é CR11 ou N, em que
R11 é hidrogênio, metila, etila ou aminocarbonila, E2 é CR12 ou N, em que
R12 é hidrogênio,
G1 é 0=0 ou S02,
G2 é CR16AR16B, NR17, 0 ou S, em que rí6a hidrogênio, flúor, metila ou hidróxi, R16B é hidrogênio, flúor, cloro, metila ou trifluorometila, ou rí6a e r16b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um anel de ciclopropila,
R17 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila, ciclopropila ou ciclobutila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituida por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, azetidinila e oxetanila,
G3 é CR18AR18B em que
R18a é hidrogênio, flúor, metila ou hidróxi,
R18b é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, G4 é 0=0,
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37/56
K1 é CH2 ou 0,
K2 é CH2,
R24 é hidrogênio, flúor ou metila,
R10 é metila ou etila,
R15 é metila ou etila,
R20 é hidrogênio, metila, etila ou metilcarbonila,
R21 é metila ou etila,
R22A e R22B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um grupo carbonila, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0078] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0079] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0080] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e
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38/56 no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica .
[0081] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R2 é um grupo da fórmula
em que
| * | é o ponto de ligação ao átomo uracila, | de | nitrogênio | de |
| A R4A R4B | é -CH2-, é cloro ou trifluorometila, é hidrogênio, | |||
| e o | átomo de carbono ligado ao átomo uracila tem a configuração R, | de | nitrogênio | de |
e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0082] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de
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39/56 subfertilidade associada à endometriose.
[0083] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0084] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0085] No contexto da presente invenção, também é dada preferência ao uso de compostos da fórmula (I), em que R2 é um grupo da fórmula
em que
| * | é o ponto de uracila, | ligação | ao átomo de nitrogênio | de | |
| A R4A | é -CH2-, é hidrogênio, | flúor, | cloro, | trifluorometila | ou |
| R4B | metila, é hidrogênio, | flúor, | cloro, | trifluorometila | ou |
metila, desde que pelo menos um dos radicais R4A e R4B não seja hidrogênio, e o átomo de carbono ligado ao átomo de nitrogênio de
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40/56 uracila tem a configuração R, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0086] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0087] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0088] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0089] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser usados em separado ou, se for necessário, em combinação com outros ingredientes ativos.
[0090] Portanto, além disso, a invenção se refere ainda ao uso dos inibidores de quimase da fórmula geral (I) e também sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos em combinação
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41/56 com outros ingredientes ativos para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e ao tratamento e à prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
[0091] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos são adequados para uso no tratamento de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose e de dor associada a um transtorno de endometriose, de aderências e fibroses associadas à endometriose, de sintomas associados à endometriose, como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de subfertilidade associada à endometriose.
[0092] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos da fórmula geral (I), e também sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, em combinação com outros ingredientes ativos são adequados para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para a prevenção de subfertilidade causada por aderências .
[0093] Em uma modalidade adicional da invenção, os compostos da fórmula geral (I), e também sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos, em combinação com outros ingredientes ativos são adequados para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e para o tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0094] Os ingredientes ativos adequados, os quais podem ser usados em combinação com os inibidores de quimase de acordo com a fórmula geral (I), são citados a seguir com fins
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42/56 exemplifreativos de uma maneira não limitante: agentes hormonais conhecidos, como progestinas, por exemplo, noretinodrel, noretindrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, norgestrel, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, drospirenona, dienogeste ou acetato de nomegestrol, individualmente ou com estrogênios, por exemplo, ésteres de etinilestradiol, estradiol ou estradiol, como valerato de estradiol; a combinação com contraceptivos hormonais também é possivel nesse caso, os quais podem ser administrados por vias orais, subcutâneas, transdérmicas, intrauterinas ou intravaginais.
[0095] As preparações adequadas para esse propósito são contraceptivos orais combinados (COC), pilulas apenas de progestina (POP), as quais contêm apenas um dispositivo contendo progestina ou hormônio, como implantes, emplastros ou anéis intravaginais.
[0096] Exemplos de COCs incluem uma combinação de um estrogênio (estradiol) e um gestagênio (progestina) . 0 componente estrogênico na maioria dos COCs é etinilestradiol. Alguns COCs compreendem estradiol ou valerato de estradiol. As progestinas a seguir são usadas em COCs: noretinodrel, noretindrona, acetato de noretindrona, acetato de etinodiol, norgestrel, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, drospirenona, dienogeste ou acetato de nomegestrol.
[0097] Uma modalidade adicional da presente invenção é, portanto, uma combinação de COC com os presentes compostos da fórmula geral (I), por exemplo, combinações dos compostos da fórmula geral (I) com etinilestradiol e
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43/56 drospirenona (Yasmin® e Yaz®) , com etinilestradiol e levonorgestrel (Microgynon® e Miranova®) , com etinilestradiol e desogestrel (Marvelon®) , com etinilestradiol e dienogeste (Valette®) ou etinilestradiol com acetato de clormadinona (Belara® e Enriqa®) . Uma modalidade adicional da presente invenção é uma combinação de compostos da fórmula geral (I) com, por exemplo, estradiol e normegestrol (Zoely®) ou valerato de estradiol e dienogeste (Qlaira®) .
[0098] Uma modalidade adicional é a administração de compostos da fórmula geral (I) em combinação com progestinas sintéticas sem um componente de estrogênio. Essa variante pode ser alcançada, por exemplo, com o uso das chamadas POPs (Progestin-Only Pills - Pílulas Apenas de Progestina) como contraceptivos. POPs também são conhecidas como minipílulas. Exemplos de POPs são Cerazette® com a progestina desogestrel, Microlut® com levonorgestrel ou Micronor® com noretindrona.
[0099] Uma modalidade adicional da presente invenção inclui uma combinação dos compostos da fórmula geral (I) com formas apenas de progestina não orais, como dispositivos intrauterinos (IUDs), por exemplo, Mirena®, Jaydess® ou Kyleena®, cada um com levonorgestrel, ou como formas injetáveis, por exemplo, Depo-Provera® com acetato de medroxiprogesterona, ou como implantes, por exemplo, Implanon com etonogestrei.
[0100] Demais formas contendo hormônio com efeito contraceptive, as quais podem ser combinadas aos compostos da fórmula geral (I), são anéis vaginais, como NuvaRing®, com etinilestradiol e etonogestrel ou anéis vaginais que
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44/56 compreendem um inibidor de aromatase, por exemplo,
| anastrozol, e | um gestagênio, ou | sistemas transdérmicos, |
| como emplastros | contraceptivos, por | exemplo, Ortho-Evra com |
| etinilestradiol | e norelgestromina | ou Apleek (Lisvy) com |
| etinilestradiol e gestodeno. [0101] Além disso, no contexto da | presente invenção, os | |
| compostos da | fórmula geral (I) | podem ser usados em |
combinação com os ingredientes ativos a seguir: combinação com inibidores dos receptores de purina P2X (P2X3, P2X4), com inibidores de IRAK4 (quinase 4 associada a receptor de interleucina-1), PTGES (prostaglandina-E sintase) e antagonistas do receptor de prostaglandina EP4 (receptor 4 de prostaglandina E2) . Demais combinações são com inibidores de AKR1C3 (aldo-ceto redutase 1C3) e com anticorpos bloqueadores de função do receptor de prolactina.
[0102] As combinações citadas são adequadas para uso no tratamento de transtornos inflamatórios e vários transtornos fibróticos, particularmente para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e no tratamento e prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.
| [0103] Em | uma | modalidade adicional | da | invenção, | as |
| combinações | são | adequadas para uso | no | tratamento | de |
| endometriose | , de | fibrose associada à | endometriose, | de | |
| adenomiose | e de | dor associada a | um | transtorno | de |
| endometriose | , de | aderências e fibroses | associadas | à |
endometriose, de sintomas associados à endometriose como dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia e também de
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45/56 subfertilidade associada à endometriose.
[0104] Em uma modalidade adicional da invenção, as combinações citadas são adequadas para uso no tratamento e na prevenção de aderências pós-operatórias na cavidade abdominal e para prevenir a subfertilidade causada pelas aderências.
[0105] Em uma modalidade adicional da invenção, as combinações citadas são adequadas para o tratamento de contratura de Dupuytren (um transtorno do tecido conjuntivo das palmas) e no tratamento e/ou profilaxia de dor crônica na cavidade pélvica.
[0106] Os compostos da fórmula geral (I) podem agir sistêmica e/ou localmente. Para esse propósito, os mesmos podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival ou ótica, ou como um implante ou stent.
[0107] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser administrados em formas de administração adequadas para essas vias de administração.
[0108] As formas de administração adequadas para administração oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada e que contêm os compostos da invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos resistentes a suco gástrico ou de dissolução retardada ou insolúveis que controlam a liberação do composto da invenção), comprimidos ou filmes/películas que se
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46/56 desintegram rapidamente na cavidade oral, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou macias), comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[0109] A administração parenteral pode pular uma etapa de absorção (por exemplo, ocorre de forma intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou inclui uma absorção (por exemplo, ocorre de forma inalatória, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal) . As formas de administração adequadas para administração parenteral incluem, dentre outros, preparações para a injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[0110] Para as outras vias de administração, são exemplos adequados medicamentos de inalação (incluindo inaladores em pó, nebulizadores, aerossóis), gotas nasais, soluções ou aspersões; comprimidos para administração lingual, sublingual ou bucal, filmes/oblatos ou cápsulas, supositórios, preparações para ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós para pulverização, implantes ou stents.
[0111] A administração oral e parenteral são preferenciais, especialmente a administração oral, intravenosa e inalatória.
[0112] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser
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47/56 convertidos nas formas de administração mencionadas. Isso pode ser feito de uma maneira propriamente conhecida pela mistura com excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes incluem, dentre outros, carreadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis liquidos), emulsificantes e agentes dispersantes ou umidificantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de odor e/ou sabor.
[0113] Em geral, foi verificado como vantajoso no caso de administração oral administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg, de peso corporal para alcançar os resultados eficazes. No caso de administração oral, a dosagem é cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg e, com máxima preferência, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
[0114] No entanto, pode ser necessário, em alguns casos, se desviar das quantidades declaradas, e especificamente como uma função de peso corporal, via de administração, resposta individual ao ingrediente ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a administração ocorre. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente o controle com menos do que a quantidade minima acima mencionada, enquanto que em outros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores,
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48/56 pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.
[0115] Os exemplos de trabalho a seguir ilustram a invenção. A invenção não está restrita aos exemplos.
[0116] A menos que seja declarado de outro modo, as porcentagens nos testes e exemplos a seguir são porcentagens em peso; partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração para as soluções líquido/líquido, a menos que seja indicado de outro modo, são, em cada caso, com base em volume.
Seção Experimental [0117] A síntese dos compostos da fórmula geral (I) é descrita no documento WO2013/167495 Al.
Avaliação da atividade farmacológica [0118] A atividade farmacológica dos compostos de acordo com a invenção em quimase é mostrada nos ensaios descritos no documento WO2013/167495 Al.
[0119] Com fins de integralidade, os resultados do ensaio de quimase enzimático estão listados no presente documento novamente.
Ensaio de quimase enzimático (documento WO2013/167495) [0120] A fonte de enzimas usada é quimase humana recombinante (expressa em células HEK293) ou quimase purificada de línguas de hamsters. 0 substrato usado para quimase é Abz-HPFHL-Lys(Dnp)-NH2. Para o ensaio, 1 μΐ de uma solução concentrada 50 vezes de substância de teste em DMSO, 24 μΐ de solução enzimática (diluição 1:80.000 humana ou 1:4000 de hamster) e 25 μΐ de solução de substrato (concentração final 10 μΜ) em tampão de ensaio (Tris 50 mM (pH 7,5), cloreto de sódio 150 mM, BSA 0,10 %, Chaps
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0,10 %, glutationa 1 mM, EDTA 1 mM) foram combinados em uma placa de microtitulação branca com 384 poços (Greiner BioOne, Frickenhausen, Alemanha). A reação é incubada a 32 graus por 60 min e a emissão de fluorescência a 465 nm após excitação a 340 nm é medida em um leitor de fluorescência, por exemplo, Tecan Ultra (Tecan, Mãnnedorf, Suiça).
[0121] Um composto de teste é testado na mesma placa de microtitulação em 10 diferentes concentrações de 30 μΜ a 1 nM em determinação em duplicata. Os dados são normalizados (reação enzimática sem inibidor = 0 % de inibição, todos os componentes do ensaio sem enzima = 100 % de inibição) e valores de IC50 são calculados com o uso de software próprio. Os compostos no contexto da invenção que foram testados nesse ensaio inibiram atividade de quimase com um IC50 de menos de 10 μΜ.
[0122] Os valores de IC50 representativos dos compostos da invenção são mostrados nas Tabelas 1 e 2 abaixo:
Tabela 1:
| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 1 | 8 | 117 | 3 | 191 | 16 |
| 2 | 7 | 118 | 6 | 192 | 5 |
| 3 | 9 | 119 | 280 | 193 | 8 |
| 4 | 64 | 120 | 1025 | 194 | 13 |
| 5 | 20 | 121 | 3 | 195 | 4 |
| 8 | 33 | 122 | 2 | 196 | 6 |
| 9 | 1500 | 123 | 4 | 197 | 10 |
| 10 | 1600 | 124 | 7 | 198 | 54 |
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50/56
| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 13 | 5 | 125 | 6 | 199 | 8 |
| 14 | 10 | 126 | 10 | 200 | 4 |
| 15 | 330 | 127 | 34 | 201 | 7 |
| 16 | 14 | 128 | 7 | 202 | 4 |
| 18 | 10 | 129 | 450 | 203 | 20 |
| 20 | 8 | 130 | 350 | 204 | 39 |
| 21 | 5 | 131 | 4 | 205 | 3 |
| 22 | 6 | 132 | 2 | 206 | 3 |
| 25 | 7 | 133 | 465 | 207 | 4 |
| 27 | 5 | 134 | 2 | 209 | 13 |
| 28 | 4 | 135 | 4 | 211 | 20 |
| 33 | 4 | 136 | 2 | 213 | 18 |
| 34 | 7 | 137 | 4 | 214 | 20 |
| 35 | 6 | 138 | 4 | 215 | 26 |
| 37 | 700 | 139 | 2 | 216 | 183 |
| 40 | 15 | 140 | 1 | 217 | 1 |
| 41 | 23 | 141 | 2 | 218 | 4 |
| 42 | 7 | 142 | 1 | 219 | 5 |
| 43 | 643 | 143 | 2 | 220 | 6 |
| 44 | 18 | 144 | 2 | 221 | 10 |
| 45 | 50 | 145 | 2 | 222 | 12 |
| 47 | 35 | 146 | 1 | 223 | 3 |
| 48 | 17 | 147 | 2 | 224 | 2 |
| 49 | 17 | 148 | 4 | 225 | 4 |
| 50 | 31 | 149 | 2 | 226 | 3 |
| 51 | 120 | 150 | 5 | 227 | 2 |
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| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 52 | 16 | 151 | 2 | 228 | 14 |
| 53 | 30 | 152 | 19 | 229 | 4 |
| 55 | 39 | 153 | 4 | 230 | 170 |
| 56 | 67 | 154 | 4 | 231 | 21 |
| 62 | 44 | 155 | 5 | 232 | 6 |
| 63 | 37 | 156 | 12 | 233 | 470 |
| 64 | 19 | 157 | 6 | 234 | 270 |
| 65 | 19 | 158 | 10 | 235 | 9 |
| 66 | 30 | 159 | 92 | 236 | 5 |
| 67 | 4 | 160 | 32 | 238 | 45 |
| 75 | 82 | 161 | 53 | 239 | 490 |
| 76 | 41 | 162 | 58 | 240 | 67 |
| 77 | 170 | 163 | 28 | 241 | 2 |
| 78 | 140 | 164 | 34 | 242 | 40 |
| 79 | 210 | 165 | 40 | 243 | 6 |
| 81 | 65 | 16 6 | 62 | 244 | 2 |
| 82 | 167 | 91 | 245 | 67 | |
| 83 | 220 | 168 | 49 | 246 | 1 |
| 86 | 140 | 169 | 370 | 247 | 1 |
| 89 | 84 | 170 | 20 | 248 | 2 |
| 94 | 62 | 171 | 17 | 249 | 200 |
| 95 | 100 | 172 | 27 | 250 | 37 |
| 96 | 80 | 173 | 110 | 251 | 420 |
| 97 | 33 | 174 | 44 | 252 | 190 |
| 99 | 64 | 175 | 8 | 253 | 1500 |
| 101 | 24 | 176 | 29 | 254 | 84 |
Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 63/97
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| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 103 | 27 | 177 | 30 | 255 | 500 |
| 104 | 2 | 178 | 16 | 256 | 170 |
| 105 | 64 | 179 | 10 | 257 | 540 |
| 106 | 56 | 180 | 7 | 258 | 190 |
| 107 | 29 | 181 | 4 | 259 | 430 |
| 108 | 76 | 182 | 4 | 260 | 130 |
| 109 | 24 | 183 | 10 | 261 | 110 |
| 110 | 150 | 184 | 170 | 262 | 2100 |
| 111 | 20 | 185 | 140 | 263 | 38 |
| 112 | 186 | 23 | 264 | 31 | |
| 113 | 6 | 187 | 4 | 265 | 2 |
| 114 | 7 | 188 | 4 | 266 | 59 |
| 115 | 10 | 189 | 3 | 267 | 16 |
| 116 | 20 | 190 | 140 | 268 | 18 |
Tabela 2:
| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 269 | 14 | 281 | 1 | 293 | 12 |
| 270 | 6 | 282 | 88 | 294 | 2 |
| 271 | 23 | 283 | 40 | 295 | 8 |
| 272 | 11 | 284 | 11 | 296 | 3 |
| 273 | 1100 | 285 | 42 | 297 | |
| 274 | 2 | 286 | 37 | 298 | 6 |
| 275 | 2300 | 287 | 4500 | 299 | 120 |
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| N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster | N° do Exemplo | Quimase de hamster |
| 276 | 4 | 288 | 14 | 300 | 2 |
| 277 | 2 | 289 | 970 | 301 | 33 |
| 278 | 5 | 290 | 8 | 302 | 19 |
| 279 | 4 | 291 | 4 | 303 | 9 |
| 280 | 250 | 292 |
Modelo de fibrose de endometriose de hamster retovaginal [0123] Para investigar o efeito das substâncias de teste na fibrose mediada por endometriose ou nas aderências produzidas pela mesma, hamsters sirios fêmea (aproximadamente 150 g) com 3-4 meses de vida são usados. O ciclo dos animais é determinado por meio de uma agulha de esfregaço vaginal. O cio dos animais é definido pelo fluxo de uma secreção similar a pus da vagina. No dia após o cio, a cirurgia é realizada para induzir endometriose retovaginal e gerar as aderências, fibroses e fistulas associadas à mesma. A endometriose retovaginal é induzida nos animais como a seguir: um dia após o cio, os animais são anestesiados com isoflurano e a parede abdominal é aberta. Aproximadamente 1/3 do útero é removido e, no fragmento removido, o endométrio é separado do miométrio. Perfurações com um diâmetro de 5 mm são feitas no endométrio e cada uma dessas é suturada com 3 pontos. No presente documento, o peritônio é suturado com o útero no fundo de saco retovaginal e entre a bexiga e o útero. Subsequentemente, a parede abdominal é fechada posicionando-se uma sutura. A endometriose é, então, gerada
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54/56 pelas aderências que se formam em 21 dias.
[0124] Tendo início no dia da OP, os animais são tratados diariamente com a substância de teste por um período de 21 dias. A substância de teste é administrada oralmente uma vez ao dia a 2 ml/kg com etanol, solutol, água (v/v/v = 1/4/5) como veículo e dosagens de 3 mg/kg e 10 mg/kg. A gravidade da doença é determinada após o corte dos animais no dia 21, com base no desenvolvimento de aderências e fistula, em que o sistema de pontuação a seguir é aplicado: 0 = nenhuma aderência, bexiga com movimento livre, nenhuma ligação com a lesão, nenhuma fibrose e aderência, = aderência leve, bexiga sem movimento livre, útero se move ligeiramente devido à ligação pela lesão, bexiga ligeiramente fusionada à lesão e/ou baixa aderência da lesão ao tecido circundante, aderência muito fina e transparente, = aderência moderada, bexiga sem movimento livre, útero se move devido à ligação pela lesão, aproximadamente metade da bexiga fusionada à lesão e/ou aderência da lesão com o tecido circundante, = aderência severa, bexiga sem movimento livre, útero se move intensamente devido à ligação pela lesão, bexiga muito fusionada à lesão e/ou aderência severa da lesão ao tecido circundante.
[0125] A Figura 1 mostra uma redução significativa nas aderências causadas por fibrose, as quais foram causadas por uma endometriose induzida, pela substância de teste, composto exemplificativo 189.
Modelo de aderência de hamster [0126] Para investigar o efeito das substâncias de teste em
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55/56 uma fibrose pós-operatória e/ou aderências e fistulas pósoperatórias, hamsters sírios fêmea (cada um com aproximadamente 150 g) com 3-4 meses de vida são usados. O ciclo dos animais é determinado por meio de uma agulha de esfregaço vaginal. Durante o cio, uma secreção similar a pus pode fluir pela vagina. No dia do cio, a cirurgia para gerar aderências é realizada. Com esse propósito, os animais são anestesiados com isoflurano e a cavidade abdominal é aberta. Quatro nódulos isquêmicos são posicionados, cada um, lateralmente na parede peritoneal por ligação basal de uma vez a uma diâmetro de cerca de 5 mm de tamanho com o uso de um fio de sutura de seda 4-0. O vão entre os nódulos é de cerca de 1 cm em cada caso. Subsequentemente, a cavidade abdominal é fechada posicionando-se uma sutura. Tendo início no dia da OP, os animais são tratados diariamente com a substância de teste por 7 dias. A substância de teste é administrada oralmente uma vez ao dia a 2 ml/kg com etanol, solutol, água (v/v/v = 1/4/5) como veículo e dosagens de 1 mg/kg, 3 mg/kg e 10 mg/kg. No dia 7, os animais são sacrificados por decapitação ou sob anestesia profunda de isoflurano e a autópsia é subsequentemente realizada. O número de aderências por nódulo isquêmico é determinado e também seu tamanho e condição antes do tecido são obtidos para análise histológica e biológica molecular. Além disso, o tecido é preservado do peritônio circundante como tecido de controle. A gravidade da doença é determinada após o corte com base em desenvolvimento de aderências e fistula. A pontuação é obtida para cada nódulo isquêmico individualmente, em que o sistema de pontuação a seguir é
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56/56 aplicado :
= nenhuma aderência é encontrada nos nódulos isquêmicos, = uma aderência com um vaso sanguineo é encontrada nos nódulos, = mais de uma aderência é encontrada nos nódulos, = muitas aderências são encontradas nos nódulos, porém é apenas visivel.
[0127] A média das pontuações de todos os nódulos por animal é, então, determinada.
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES1. Uso caracterizado por ser de compostos da fórmula (I)N (I) em queR1 é hidrogênio ou (C1-C4) -alquilaR2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ou oxigênio, em que ## é o ponto de ligação ao anel de fenila, m é um número 0, 1 ou 2,R4 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4)-alquila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou (C1-C4)-alcóxi,R5A é hidrogênio ou deutério,R5B é hidrogênio, deutério ou (C1-C4) -alquila,R6 é hidrogênio ou flúor,R7 é hidrogênio ou flúor,R8 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4) -alquila ou nitro,Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 84/97 - 2/14R9 é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4) -alquila, nitro ou (CiC4) -alquiltio,R3 é um grupo da fórmula #
em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila, o anel Q é heterociclila de 5 a 7 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila de5 a 7 membros e a heteroarila de 5 ou6 membros podem ser substituídas por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, trifluorometila, trideuterometila, (Ci-Cs)alquila, (C3-C7)-cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-C4) -alquilcarbonila, (C1-C4) alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)alquilsulfonila, em que (Ci-Cs) -alquila e (C3-C7)cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7)-cicloalquila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi e heterociclila de 4 a 7 membros,Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 85/97 - 3/14 em que dois radicais (Ci-Cg) -alquila ligados a um átomo de carbono de heterociclila de 57 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados podem formar um carbociclo de 3 a 6 membrosR24 é halogênio, (C1-C4) -alquila ou (C1-C4) -alcóxi, n é um número 0, 1, 2 ou 3, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos na preparação de um medicamento para o tratamento e a prevenção de endometriose, de fibrose associada à endometriose, de adenomiose, de dor associada a um transtorno de endometriose e o tratamento e a prevenção de fibroses e aderências pós-operatórias.2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR1 é hidrogênio, metila ou etila,R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ou oxigênio, em quePetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 86/97 - 4/14 ## é o ponto de ligação ao anel de fenila,R4A é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila,R4B é hidrogênio, flúor, cloro, trifluorometila ou metila, desde que pelo menos um dos radicais R4A e R4B não seja hidrogênio, R5A é hidrogênio,R5B é hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é hidrogênio,R8 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,R9 é flúor, cloro, difluorometila, trifluorometila ou metila,R3 é um grupo da fórmula
em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio dePetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 87/97 - 5/14 uracila,E1 é CR11 ou N, em queR11 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou aminocarbonila,E2 é CR12 ou N, em queR12 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,E3 é NR14 ou S, em queR14 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,G1 é C=0 ou S02,G2 é CR16AR16B, NR17, 0 ou S, em queR16a é hidrogênio, flúor, (C1-C4) -alquila ou hidróxi,R16b é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ouR16A e R16B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,R17 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituida por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trif luorometila, ciano, (C3-C7)Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 88/97
- 6/14 cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,G3 é CR18AR18B, NR19, 0 ou S, em queR18A é hidrogênio, flúor, (C1-C4) -alquila ou hidróxi,R18B é hidrogênio, flúor, cloro, (C1-C4) -alquila ou trifluorometila, ouR18a e R18b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um carbociclo de 3 a 6 membros,R19 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trif luorometila, ciano, (C3-C7)cicloalquila, hidroxila, trifluorometóxi, (C1-C4)-alcóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,G4 é CH2, C=0 ou S02,K1 é CH2 ou 0,K2 é CH2 ou 0, desde que apenas um dos grupos K1 e K2 seja 0, D1, D2, D3 e D4 são, cada um, independentemente CR23 ou N, em que R23 é hidrogênio, halogênio, (Ci-Cs) -alquila ouPetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 89/97
- 7/14 (C3-C7) -cicloalquila, desde que não mais que 2 dos grupos D1, D2, D3 e D4 sejam N,R24 é flúor ou metila, n é um número 0 ou 1, R10 é (C1-C4) -alquila ou (C3-C7) -cicloalquila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,R13 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila,R15 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila ou (C3-C7)cicloalquila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,R20 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alquilcarbonila, em que (Ci-Cs)-alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 90/97
- 8/14R21 é hidrogênio, (Ci-Cs) -alquila, (C3-C7)cicloalquila ou (C1-C4)-alquilsulfonila,R22A & hidrogênio ou Ci-C4-alquila,R22B é hidrogênio ou Ci-C4-alquila, ouR22A e r22b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um grupo carbonila.3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queR1 é hidrogênio,R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,A é -CH2-,R4A é cloro ou trifluorometila,R4B é hidrogênio,R3 é um grupo da fórmula
em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio dePetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 91/97 - 9/14E1E2G1G2 r24R10R15 uracila, é CR11, em que R11 é hidrogênio, é N, é C=0, é CR16AR16B, NR17, 0 ou S, em que R16A é hidrogênio, flúor, metila ou hidróxi, R16B é hidrogênio, flúor, metila ou trifluorometila, ou R16a e R16b juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um anel de ciclopropila,R17 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C5)cicloalquila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila, é hidrogênio ou flúor, é (C1-C4) -alquila, é hidrogênio, metila ou etila, em que metila e etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila.Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 92/97
- 10/144. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de queR1 é hidrogênio,R2 é um grupo da fórmula
em que * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,R5A é hidrogênio,R5B é hidrogênio,R6 é hidrogênio,R7 é hidrogênio,R8 é flúor, cloro ou trifluorometila,R9 é flúor, cloro, trifluorometila ou metila,R3 é um grupo da fórmula
em que # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,E1 é CR11, em queR11 é hidrogênio,Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 93/97 - 11/14E2G1 é C=0G2 é CR16AR16B, NR17, 0 ou S em queR16A é hidrogênio, flúor, metila ou hidróxiR16E hidrogênio flúor metila trifluorometila, ouR16A e R16B juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados formam um anel de ciclopropila,R17 é hidrogênio, (C1-C4) -alquila ou (C3-C5)cicloalquila, em que (C1-C4)-alquila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de flúor, trifluorometila, ciano, ciclopropila, ciclobutila, hidroxila, trifluorometóxi, metóxi, etóxi, azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila e pirrolidinila,R24 é hidrogênio ou flúor,R10 é (C1-C4) -alquila,R15 é hidrogênio, metila ou etila, em que metila e etila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado a partir do grupo de flúor, trifluorometila e ciclopropila.5. Uso caracterizado por ser de compostos da fórmula (DPetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 94/97
- 12/14
em queR1 é hidrogênio ou (C1-C4)-alquila,R2 é um grupo da fórmula
onde * é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila,A é -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ou oxigênio, no qual ## é o ponto de ligação ao anel de fenila, m é um número 0, 1 ou 2,R4 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4)-alquila, difluorometóxi, trifluorometóxi ou (C1-C4)-alcóxi, R5A é hidrogênio ou deutério, R5B é hidrogênio, deutério ou (C1-C4) -alquila, R6 é hidrogênio ou flúor, R7 é hidrogênio ou flúor, R8 é halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4) -alquila ou nitro,R9 é hidrogênio, halogênio, difluorometila, trifluorometila, (C1-C4) -alquila, nitro ou (CiC4) -alquiltio,Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 95/97 - 13/14R3 é um grupo da fórmula
onde # é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio de uracila, o anel Q é heterociclila de 5 a 7 membros ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a heterociclila de 5 a 7 membros e a heteroarila de 5 ou 6 membros podem ser substituídas por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, difluorometila, trifluorometila, trideuterometila, (Ci-Cs) alquila, (C3-C7)-cicloalquila, oxo, hidroxila, (C1-C4) -alquilcarbonila, (C1-C4) alcoxicarbonila, aminocarbonila e (C1-C4)alqui1sulfonila, que (Ci-Cs) -alquila (C3-C7)cicloalquila podem ser, por sua vez, substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de halogênio, ciano, trifluorometila, (C3-C7) -cicloalquila, hidroxila, (C1-C4)alcóxi e heterociclila de 4 a 7 membros, em que dois radicais (Ci-Cs) -alquila ligados a um átomo de carbono dePetição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 96/97 - 14/14 heterociclila de 5 a 7 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros, juntamente com o átomo de carbono ao qual são ligados, podem formar um carbociclo de 3 a 6 membros,R24 é halogênio, (C1-C4) -alquila ou (C1-C4) -alcóxi, n é um número 0, 1, 2 ou 3, e sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de contratura de Dupuytren ou de dor crônica na cavidade pélvica.Petição 870190056127, de 17/06/2019, pág. 97/971/1Figura 1:Redução de formação de aderência causada por endometriose por tratamento com o composto exemplificativo 189 do documento WO 2013/167495.
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