MXPA04007552A

MXPA04007552A - Compuestos heterociclicos que tienen actividad inhibidora de elastasa e intermediarios de los mismos.

Info

Publication number: MXPA04007552A
Application number: MXPA04007552A
Authority: MX
Inventors: Kuromiya Akemi
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2004-11-10
Also published as: AU2003244380A1; JPWO2003066671A1; HK1080487A1; AU2003244380A2; EP1473302A1; US20050085424A1; CA2473706A1; BR0307424A; KR20040081182A; ZA200405802B; RU2004126689A; EP1473302A4; PL371539A1; US7067491B2; RU2319708C2; CN1290858C; CN1642975A; WO2003066671A1; NZ534535A

Abstract

(Ver formula I)Compuestos heterociclicos representados por la formula general (I), y que tienen actividad inhibidora de la elastasa; e intermediarios para la sintesis de los mismos: (I) en donde R1 es un grupo heterociclico representado por la formula general (II) : (II) En donde A representa la presencia o ausencia de un anillo de benceno, X es oxigeno, azufre o NH, e Y es nitrogeno o CH, y el grupo heterociclico puede ser substituido por 1 hasta 3 substituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de un grupo de alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo el cual puede ser substituido por un alquilo inferior opcionalmente halogenado, alcoxi inferior o halogeno; y R2 y R3 son cada uno hidrogeno o hidroxilo, o R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, con la condicion de que ambos no son hidrogeno.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE ELASTASA E INTERMEDIARIOS DE LOS MISMOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un medicamento, especialmente un compuesto heterociclico novedoso que tiene actividad inhibidora de la elastasa, su intermediario y un agente inhibidor de elastasa que contiene el compuesto novedoso como ingrediente activo. Antecedentes de la Invención La elastasa es un término general para las proteasas que degradan la elastina que constituye el tejido conectivo. La neutrófilo elastasa, elastasa de páncreas, metalo elastasa, etc., se conocen como elastasa. Las dos anteriores son proteasas estructuralmente similares y tienen la especificidad similar contra el substrato. La neutrófilo elastasa es una serina proteasa que está contenida en los gránulos de neutrófilos. Una gran cantidad de la neutrófilo elastasa se libera a partir de neutrófilos acumulados en el tejido en el caso de padecer una enfermedad infecciosa o una enfermedad inflamatoria. La neutrófilo elastasa degrada las proteínas que constituyen el intersticio y en diversos tejidos de pulmón, cartílago, paredes de vasos, etc., tal como elastina, colágeno, proteoglicano, fibronectina y así sucesivamente, . También se conoce que la Ref . : 157545 neutrófilo elastasa participa en la degradación de otras diversas proteínas y lesión de células. Usualmente la actividad de la neutrófilo elastasa se controla para que no esté en exceso de un inhibidor endógeno de proteasa tal como el inhibidor oti-proteasa, etc. Sin embargo, se considera que en el tejido en donde sucede una inflamación drástica, a medida que la cantidad de la neutrófilo elastasa secretada de los neutrófilos se incrementa y el inhibidor endógeno de proteasa se inactiva por especies reactivas de oxígeno producidas en esa área, la neutrófilo elastasa actúa excesivamente y por lo tanto se lesiona el tejido. Así se ha deseado tener un medicamento que tenga una actividad inhibidora de la neutrófilo elastasa. La enfermedades en los cuales participan la neutrófilo elastasa incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (que incluye enfisema pulmonar y bronquitis crónica) , neumonía intersticial crónica y aguda, neumonía intersticial idiopática (IIP) , panbronquiolitis difusa, fibrosis de plumón quística, lesión de pulmón aguda (ALI ) /síndrome de distensión respiratoria agudo (ARDS) , bronquiestasis , asma, pancreatitis, nefritis, hepatitis (falla hepática) , artritis crónica reumatoide, artroesclerosis , osteoartritis , psoriasis, enfermedad periodontal, aterosclerosis , rechazo al transplante de órgano, lesión de tejidos provocada por isquemia/reperfusión, choque, septicemia, coagulopatía sanguínea incluyendo coagulación intravascular diseminada (DIC) y trombosis de vena profunda, conjuntivitis, queratitis, úlcera córnea, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, etc. Además, la elastasa del páncreas es originalmente una enzima exocrina digestiva, pero se considera que la elastasa del páncreas participa en la lesión del tejido del páncreas debido a la autodigestión en el caso de la pancreatitis. Así, aunque la neutrófilo elastasa (y la elastasa del páncreas en la pancreatitis) se considera que participa en diversas enfermedades crónicas o agudas, existen unos cuantos compuestos que muestran una actividad inhibidora práctica de la elastasa por la administración oral y aplican a su enfermedad crónica. Por lo tanto, se considera que un agente inhibidor de la elastasa que es oralmente activo, es efectivo como un agente de tratamiento o profiláctico para estas enfermedades . Bajo tal expectativa, se han reportado diversos inhibidores de elastasa. Por ejemplo, en la publicación de patente Europea A 189305, se describen muchos tipos de compuestos que tienen una actividad inhibidora de elastasa. En la reivindicación 1 de la publicación de patente, un compuesto representado por la siguiente fórmula general (A-l) (corresponde a la fórmula Ib de la publicación) ; En donde en la fórmula anterior (A-l) , Ri es alquilo que tiene de 1 hasta 5 átomos de carbono (ver la página 240 de la publicación) , R2 es un grupo seleccionado de alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, etc. (ver página 241 de la publicación) , R4 es hidrógeno, etc., (ver páginas 259 de la publicación), A es -C0-, etc., (ver página 259 de la publicación), y n es 1, etc., (ver página 259 de la publicación) se describe. Cuando las definiciones de los anteriores Ri, R2, R4, A y n se aplican a la fórmula anterior (A-l), se puede escribir la siguiente fórmula: A propósito, R3 en la fórmula (A-2) se define en las páginas 245-259 de la publicación. Aunque esta definición no está seguramente clara, la definición de R3 en el apartado (VIII) descrito en la página 258 de la publicación, se refiere, relativamente a los compuestos de la presente invención abajo mencionada. Nominalmente R3 en el apartado (VIII) se define como: "Un grupo heterocíclico aromático que contiene de 1 a 15 carbonos y de 1 a 4 heteroátomos cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno, y (b) de 1 a 3 anillos de 5 ó 6 miembros al menos uno de los cuales es aromático y opcionalmente en donde hasta 3 carbonos de los anillos aromáticos se pueden substituir en cualquier átomo de carbono con un miembro del grupo que consiste de fluoro... , y con tal de que además cualquier nitrógeno se puede substituir por un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 carbonos, con tal de que cuando A es OCO o NHCO entonces A se debe unir a un carbono del heterociclo aromático" . Sin embargo, en la disposición (3) en la página 260 de la publicación, se define que ningún heteroátomo se puede unir directamente a un azufre, nitrógeno o oxígeno. A juzgar por esta definición, está claro que los compuestos de la presente definición abajo mencionados no se incluyen en la presente. Además, ningún compuesto concreto en donde R3 en (A-2) corresponde al apartado posterior (VIII) que describe en absoluto en la publicación. Además, en J. Med. Chem. , 1997, 40, 1876-1885, los compuestos incluidos en las fórmula (A-2) de la publicación se describen y los siguientes compuestos como un compuesto relativamente similar a los compuestos de la presente invención se describen: En donde R es 2-piridilcarbonilo, 3 -piridilcarbonilo, 4-piridilcarobinilo o 4-imidazolcarbonilo. Aunque un compuesto en donde R es 2-piridilcarbonilo muestra una actividad débil de la tabla 2 (página 1880) del artículo anterior, estos compuestos se reportan que han estado inactivos eri el modelo oral (página 1879, columna derecha líneas 9-10) . Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona un compuesto novedoso que tiene excelente actividad inhibidora de elastasa aun en la administración oral. Los inventores actuales estudiaron extensivamente y encontraron que un compuesto preparado por el enlace de un grupo heterocíclico insaturado específico o una parte de la terminal N de un compuesto de cetona trifluorometil peptidilo, muestra una excelente actividad inhibidora de elastasa aun en la administración oral. Así, la presente invención se completa. La presente invención se refiera un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I) y una sal del mismo,- En donde R1 es un grupo heterocíclico representado por la fórmula; En la cual A significa la presencia o ausencia de un anillo de benceno, X es átomo de oxígeno, átomo de azufre o NH, Y es átomo de nitrógeno o CH y el grupo heterocíclico puede ser substituido por 1 ó 3, y los substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo de alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo el cual puede ser substituido por un alquilo inferior opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alcoxi inferior o un átomo de halógeno; y R2 y R3 son un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, o ambos pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, con la condición de que ambos no son átomos de hidrógeno. La presente invención proporciona ilustrativamente un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I-a) y una sal del mismo; En donde R1 es el mismo como se define anteriormente, Y un compuesto heterocíclico representado por iente fórmula (I-b) y una sal del mismo; En donde R1 es igual como se define anteriormente, R2b y R3b son átomos de hidrógeno o un grupo hidroxi, con la condición de que ambos no son un átomo de hidrógeno. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general anterior (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente inhibidor de elastasa que comprende como un ingrediente activo un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general anterior (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un método para tratar una enfermedad causada por el incremento de la actividad de la elastasa la cual comprenden administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto heterocíclico representado por la fórmula general anterior (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la fórmula general anterior (I-a) , tiene una excelente actividad inhibidora de la elastasa aun en la administración oral. Una estructura parcial representada por la siguiente fórmula; contribuye ampliamente de manera que muestra tal excelente propiedad del compuesto (I-a) de la presente invención. Particularmente, el grupo heterocíclico contiene un átomo de nitrógeno, y el átomo de nitrógeno se enlaza directamente con al menos un heteroátomo para formar un anillo. Por lo tanto, la característica primaria de la estructura química del compuesto (I) de la presente invención consiste en la estructura parcial específica antes mencionada. La característica secundaria de la estructura química del compuesto (I) de la presente invención consiste de una combinación de la estructura parcial específica anterior y el resto de la estructura. Descripción Detallada de la Invención El compuesto (I) de la presente invención se explica en mayor detalle.

En los compuestos representados por la fórmula general anterior (I), el compuesto (I-a) en donde R2 y R3 se toman juntos para forma un grupo oxo, y preferiblemente, un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I-c) y una sal del mismo; en donde R1 es igual como se define anteriormente, tiene excelente actividad inhibidora de elastasa. Además, en los compuestos representados por la fórmula anterior (I-b) , el compuesto en donde R2 y R3 son diferentes cada uno del otro y un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi , es útil como un intermediario directo para la preparación del compuesto anterior (I-a) que tiene actividad inhibidora de elastasa. El compuesto en donde ambos de R2 y R3 son un grupo hidroxi, corresponde al compuesto preparado por la adición de una molécula de agua al compuesto (I-a) , y el compuesto es deshidratado (por la reacción de equilibrio) para formar el compuesto (I-a) . Grupo Heterocíclico: En el compuesto de la presente invención, el grupo heterocíclico representado por la siguiente fórmula; En donde A, X, y Y son los mismos como se define arriba; Incluyen por ejemplo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3- tiadiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, pirazolilo, benzotriazolilo, benzo [3 , 4-d] 1, 2 , 3-tiadiazolilo, triazolilo, 1H- indazolilo , etc., preferiblemente isoxazolilo, benzo [d] isoxazolilo y pirazolilo. Substituyentes en el grupo heterocíclico Los substituyentes opcionalmente enlazados en el grupo heterocíclico incluyen un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior; y un grupo fenilo el cual puede ser substituido por alquilo inferior opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alcoxi inferior o un átomo de halógeno . El grupo alquilo inferior significa un grupo Ci-6 alquilo recto o ramificado, preferiblemente un grupo Ci-4 alquilo. Los ejemplos del grupo alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc. El grupo alcoxi inferior significa un grupo Ci-6 alcoxi recto o ramificado, preferiblemente un grupo Ci_4 alcoxi. Los ejemplos del grupo alcoxi inferior son metoxi, etoxi, n-propoxi , isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc. El grupo fenilo el cual puede ser substituido por alquilo inferior opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alcoxi inferior o un átomo de halógeno que significa fenilo y fenilo substituido por 1 hasta 5 de los grupos alquilo inferiores mencionados, el alquilo inferior mencionado substituido por un átomo de halógeno, el alcoxi inferior mencionado o un átomo de halógeno. El átomo de halógeno significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. El alquilo inferior substituido por un átomo de halógeno significa uno en donde al menos uno (por ejemplo, 1 a 5, preferiblemente 1 a 3) átomos de hidrogeno del alquilo inferior anterior, se substituye por átomo (s) de halógeno iguales o diferentes (átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo) . Ejemplos de los mismos son clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, 2 -bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, 5 , 5 , 5 -trifluoropentilo, 6,6,6-trifluorohexilo, etc. Se ilustran los siguientes ejemplos del grupo fenilo: fenilo, tolilo, xililo, mesitilo, cumenilo, 4-(tert-butilo) fenilo , 4 -clorofenilo, 3 -clorofenilo, 2-clorofenilo, 2 , 3 -diclorofenilo , 2 , 4 -diclorofenilo , 3 , 4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 2- fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4 -fluorofenilo, 2 -bromofenilo, 3 -bromofenilo , 4 -bromofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-brorao-2-fluorofenilo, 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4 -metoxifenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-metoxifenilo, 3 -cloro-4 -metoxifenilo, 2-metil-4-metoxifenilo, 4-metil -3 -clorofenil , 3-metil-4-clorofenilo, 3-cloro-2-fluorofenilo, 4 -cloro-2 - fluorofenilo, 2 -cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, etc. La posición de los substituyentes no está limitada. El grupo heterocíclico en R1 del compuesto de la presente invención, puede tener los 1 a 3 substituyentes antes mencionados en las posiciones posibles en el anillo, y cuando el número de substituyentes son 2 ó 3, cada substituyente es igual o diferente. El substituyente puede estar sobre los heteroátomos que consisten del grupo heterocíclico. Estos compuestos se ilustran como sigue: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil ) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil] (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) carboxamida.

N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) - 3 , 3 , 3 -trifluoro- 1-(metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil J irrolidinil ) -1-(metiletil ) -2-oxoetil] (benzo [d] isoxazol -3 - il ) carboxamida .

N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil ) -2 -oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - [4-metil-l,2, 3-tiadiazol-5-il ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil) -2 -oxopropil carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - [3-etil-5-metilisoxazol-4-i 1 ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ ( 1S ) -3,3 , 3-trifluoro-1-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - ; 5 -metil-l-fenilpirazol-4 -i 1 ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - ; 3 -metoxisoxazol - 5 - il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - .3 - (metiletoxi) isoxazol-5-i1 ] carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3, 3-trifluoro-1-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - ' 5-metilisoxazol -3 - il) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro-1 -(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - 5, 6 -dimetilbenzo [d] isoxazol-3- il ) carboxamida . N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2-{N- [ (1S) - 3 , 3 , 3 - rifluoro- 1 - (metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - [1- (4 -clorofenil) -5-metilpirazol-4-il ] carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) - 3 , 3 , 3 - trifluoro- 1 - (metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - [5-metil-l- (4 -metoxifenil ) pirazol -4 -il ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1- (metiletil) -2 -oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - [1- (2 -fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ] carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) - 3 , 3 , 3 -trifluoro- 1 - (metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - {5-metil-l- [4-trifluorometil ) fenil ) pirazol-4-ilJ carboxamida . La sal del compuesto (I) de la presente invención no está limitada, pero es preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una sal con una base orgánica tal como trimetilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y una sal con un metal inorgánico tal como sodio o potasio. Adicionalmente , diversos compuestos de la presente invención forman una sal de adición ácida con un ácido orgánico tal como un ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acético, ácido láctico, ácido succínico, ácido metansulfónico , ácido maleico, ácido malónico, ácido glucónico, o un aminoácido tal como el ácido aspártico, o una sal ácida adicional con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, etc. El compuesto (I) de la presente invención puede estar en forma de un hidrato o un solvato. Además, el compuesto (I) de la presente invención existe en forma de un compuesto ópticamente activo, un estereoisómero o una mezcla del mismo y todos ellos se incluyen en el compuesto de la presente invención. Proceso para la preparación del compuesto de la presente invención : El compuesto de la presente invención es novedoso y se puede preparar por ejemplo, por el método siguiente.

R1-COOH En donde R1 es igual como se define arriba.

Etapa 1 La etapa 1 es una etapa para la preparación del compuesto (I-b' ) al reaccionar el compuesto (II) y el compuesto (III) . Esta etapa se lleva a cabo al mezclar el compuesto de agitación (II) y compuesto (III) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina sin un solvente o en un solvente tal como piridina, diclorometano o dimetilformamida . Esta etapa se efectúa preferiblemente en presencia de un agente condensador tal como clorohidrato de 1-etil -3 - (3 -dimetilaminopropil) carbodiimido , ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, 1 , 1 ' -carbonildiimizadol o ?,?'-disuccinimidil carbonato. Con respecto a las proporciones de las cantidades de los compuestos (II) y (III) , el compuesto (III) se puede usar en la cantidad de 0.9 a 2 moles, preferiblemente 0.9 a 1.5 moles por una mol del compuesto (II) . El agente de condensación se puede usar en la cantidad de 1 a 2 moles, preferiblemente 1 a 1.5 moles por un mol de compuesto (II) . La reacción se efectúa a 0 a 40°C, preferiblemente 0 a 25 °C, por 1 a 20 horas, y preferiblemente de 2 a 15 horas. El compuesto así obtenido (I-b') de la presente invención (compuesto OH) es novedoso y se usa como un material de partida en la siguiente etapa 2 para la preparación directa del compuesto (I-a) de la presente invención (compuesto de cetona) , que es novedoso y útil como un agente inhibidor de la elastasa. El compuesto (II) se conoce y se puede preparar por ejemplo, por el método descrito en WO 00/52032. Casi todos los compuestos del compuesto (III) se conocen, pero algunos son novedosos . Los compuestos novedosos se preparan de acuerdo con el método para la preparación de los compuestos conocidos . Etapa 2 La etapa 2 es una etapa para la oxidación del grupo hidroxi del compuesto (I-b'). La oxidación se pueden efectuar al reaccionar el compuesto (I-b') con un agente oxidante en un solvente tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno. Como un agente oxidante, se suministra un derivado de yodobenceno, nominalmente se ilustra el reactivo Dess-Martin. En esta etapa al usar el reactivo Dess-Martin, se disuelve el compuesto (I-b' ) en el solvente anterior, y se agrega a ellos tert-butanol (1 a 2 moles por compuesto (I-b')) y el reactivo Dess-Martin (1.5 a 3 moles, preferiblemente 1.5 a 2.2 moles por el compuesto (I-b')) . La reacción se efectúa durante alrededor de 0 a 40°C, durante 0.5 a 15 horas, preferiblemente 1 a 2 horas. Además, se efectúan preferiblemente también oxidaciones con pentóxido de difósforo en presencia de dimetil sulfóxido, con l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida o ácido dicloroacético y clorohidrato de ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (Cl2CHCOOH) , en presencia de dimetil sulfóxido, y con una combinación de cloruro de oxalilo y trietilamina (oxidación Swern) . El compuesto de la presente invención se aisla de la mezcla de reacción por el método convencionalmente conocido para la separación y purificación, por ejemplo, concentración, extracción con un solvente, filtración, recristalización, muchos de tipos de cromatografía, etc. El compuesto así obtenido de la presente invención se pueden convertir en una sal del mismo o se puede someter a la desalación por una forma convencional . Cuando se obtienen muchos tipos isómeros, esto isómeros se separan por una forma convencional . Un compuesto ópticamente activo del compuesto (I-a), se puede preparar convenientemente al usar un compuesto ópticamente activo del compuesto (II) como material de partida . Agente inhibidor de elastasa de la presente invención Entre los compuestos (I) de la presente invención, los compuestos útiles como un agente inhibidor de elastasa son los compuestos (I-a) (compuesto de cetona) , más preferiblemente los compuestos (I-c) . El compuestos (I-a) de la presente invención o sus sales (algunas veces abreviada como un ingrediente activo) muestra una actividad inhibidora de la neutrófilo elastasa y actividad inhibidora de la elastasa del páncreas en administración oral . Una cantidad efectiva del compuesto (I-a) de la presente invención o una sal del mismo se administra a un paciente que padece de una enfermedad provocada por la elastasa. El compuesto (I-a) de la presente invención o su sal se administran preferiblemente de forma oral. La dosis varía mucho dependiendo de la condición, peso corporal y edad del paciente, etc. Por ejemplo, en administración oral la dosis del ingrediente activo es usualmente alrededor de 0.5 a alrededor de 5,000 mg/60 kg de peso corporal/día preferiblemente alrededor de 5 hasta alrededor de 2,000 mg, más preferiblemente 15 a 300 mg . El compuesto (I-a) de la presente invención o su sal se administran en forma de una preparación farmacéutica convencional, tal como una tableta, una cápsula, un gránulo, un gránulo fino, un polvo, una solución acuosa o aceitosa, etc . Estas preparaciones pueden contener un ingrediente activo en la cantidad de más de 0.01% en peso, preferiblemente en un rango de 0.1 hasta 70% en peso. Estas preparaciones pueden contener otros ingredientes terapéuticamente activo. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden preparar al usar componentes farmacéuticamente aceptables convencionales de acuerdo con el método convencional . Los componentes para preparar las preparaciones se pueden usar con tal de que sean usados convencionalmente en ese campo y no reaccionen con el ingrediente activo tal como lactosa, inositol, glucosa, manitol, dextrano, ciclodextrina , sorbitol, almidón, almidón pregelat inizado parcialmente, sacarosa, aluminometasil icato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, almidón hidroxipropí 1 ico , carboximetilcelulosa de calcio, resina de intercambio de iones, metil celulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropí 1 celulosa (HPC) , hidroxipropil celulosa de baja substitución (HPC de baja substitución), hidroxipropil metil celulosa, polivinil pirrolidona, alcohol poliviní lico, ácido algínico, alginato de sodio, ácido silícico ligeramente anhidro, estearato de magnesio, talco, polímero carboxiviní1 i co , óxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitán, sulfato de laurilo de sodio, glicerina, éster de ácido grado de glicerina, lanolina purificada, glicerogelatina, polisolvato, macrogol , aceite vegetal, cera, propilen glicol, agua, etanol, aceite de ricino polioxietilen hidrogenado, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, cloruro de hidrógeno, fosfato ácido de sodio, fosfato diácido de sodio, ácido cítrico, ácido glutámico, alcohol bencílico, metil paraoxibenzoato , etil paraoxibenzoato, etc.

Ej emplos Al ilustrar los ejemplos, experimentos y ejemplos de preparación, se explica en mayor detalle la presente invención . Ejemplo 1: Proceso para la preparación de N-[(lS)-2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro-1- (metiletil) -2- oxopropil) carbamoil}pirrolidinil) -1- (metiletil) -2- oxoetil] (3 , 5-dimetilisoxazol -4 -il) carboxamida Etapa 1: Proceso para la prepación de N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S,2S) -3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-l- (metiletil ) propil ) carbamoil jpirrolidinil ) - 1- (metiletil ) -2 - oxoetil] (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) carboxamida : Clorohidrato [ (2S) -1- ( (2S) -2-amino-3- metilbutanoil) pirrolidin-2-il) -N- [ (1S, 2S) -3,3, 3-trifluoro-2- hidroxi-1- (metiletil) propil) carboxamida, un material de partida de la etapa 1 se preparó de conformidad con el método descrito en WO 00/52032.

Este clorohidrato [ (2S) -1- ( (2S) -2-amino-3-metilbutanoil) irrolidin-2-il) -N- [ (1S, 2S) -3,3, 3 -trifluoro-2-hidroxi- 1- (tnetiletil) propil) carboxamida obtenido (2.0 g, 4.95 mmol) y ácido 3 , 5-dimetilisoxazol-4-carboxílico (0.70 g, 4.95 mmol) se disolvieron en piridina (20 mi) , y a eso se agregó clorohidrato l-etil-3- (3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida (1.00 g, 5.20 mmol) . La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato etílico y la mezcla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo . La solución se purificó por cromatografía de columna de presión media usando columna CHP-20P (eluyente: agua-acetonitrilo) . La fracción que contiene el compuesto del objeto se evaporó hasta secarse bajo presión reducida para dar el compuesto del objeto 1.90 g (78%) . APCI-EM: 491 (MH+) 1H-RMN (300 MHz, CDC13, d) : 0.86-1.08 (12H, m) , 1.94-2.35 (6H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.62 (3H, s) , 3.63-3.83 (2H, m) , 4.07-4.13 (2H, m) , 4.50-4.55 (2H, m) , 4.79-4.83 (1H, m) , 6.36 (1H, d) , 6.72 (1H, d) Etapa 2: Proceso para la preparación de N- [ (1S) -2- ( (2S) - 2-{N- [ (1S) -3,3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) carboxamida : El compuesto (1.90 g, 3.87 mmol) preparado en la etapa 1 se disolvió en diclorometano (25 mi), y a eso se agregaron tert-butanol (0.39 mi, 3.87 mmol) y reactivo Dess- artin (3.30 g, 7.75 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego, se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó acetato etílico. La mezcla se lavó sucesivamente con una solución de tiosulfato de sodio acuoso saturado, una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó por cromatografía de columna de presión media usando columna CHP-20P (eluyente: agua-acetonitrilo) . La fracción que contiene el compuesto del objeto se evaporó hasta secarse bajo presión reducida para dar el compuesto del objeto 1.50 g (79%) . APCI-EM: 489 (MH+) 1H-RM (300 Hz, CDC13, d) : 0.90-1.09 (12H, m) , 1.89-2.16 (6H, m) , 2.47 (3H, s) , 2.64 (3H, s) , 3.62-3.84 (2H, m) , 4.59-4.62 (1H, m) , 4.80-4.89 (2H, m) , 6.36 (1H, d) , 7.31 (1H, d) Análisis elemental para C22H3iF3N4O5»0.25H20 Calculado: C 53.60 H 6.44 F 11.56 N 11.36 Encontrado: C 53.74 H 6.46 F 11.73 N 11.24 Ejemplos 2 hasta 48 Los siguientes compuestos se prepararon en la misma forma como en el Ejemplo 1. Las propiedades físicas de los compuestos se mostraron en la Tabla 1. Espectro de masa en la tabla se midió por APCIMS a menos que se especifique de otra manera . Ejemplo 2: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) - 1 -(metiletil) -2oxoetil) (benzo [d] isoxazol-3-il) carboxamida . Ejemplo 3: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1-(metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil ) -2 -oxoetil] - (4-metil-l , 2 , 3 -tiadiazol-5-i1) carboxamida . Ejemplo 4: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3 -trifluoro- 1-(metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - (3-etil-5-metilisoxazol-4-il ) carboxamida . Ejemplo 5: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro-1-(metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2 -oxoetil) - (3 , 5 -dimetilisotiazol -4 -i1 ) carboxamida . Ejemplo 6: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - (1, 5-dimetilpirazol-3 - il ) carboxamida.

Ejemplo 7: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2 - {N- [ (1S) -3,3,3 - rifluoro- 1 (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] (benzotriazol-5-il) carboxamida. Ejemplo 8: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3,3 -trifluoro- 1 (me iletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - (lH-indazol -3 -il ) carboxamida. Ejemplo 9: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ (1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1 (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil ) -2-oxoetil ) - ( 5 -fenilisoxazol -3 -il) carboxamid . Ejemplo 10: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5-metil-l-fenilpirazol -4 -il ) carboxamida . Ejemplo 11: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - (3 -metoxiisoxazol-5-il) carboxamida. Ejemplo 12: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1 - (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) - 1-(metiletil) -2-oxoetil] - [3- (metiletoxi) isoxazol-5-il ) carboxamida . Ejemplo 13: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro 1 - (metiletil ) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) - 1-(metiletil) -2-oxoetil] - [1- (metiletil) benzotriazol-5- il ) carboxamida . Ejemplo 14: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3-trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] (benzo [d] 1,2, 3-tiadiazol-5-il) carboxamida . Ejemplo 15: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 # 3 , 3-trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - (5-metilisoxazol-3-il) carboxamida . Ejemplo 16: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) - 3 , 3 , 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - (3 , 5-dimetilpirazol-4-il) carboxamida.

Ejemplo 17: N- [ ( 1S) - 2 - ( ( 2S) -2 - {N- [ ( 1S) - 3 , 3 , 3 - trifluoro 1 - (metiletil) -2 -oxopropil ) carbamoil Jpirrolidinil) - 1- (metilet il ) -2-oxoetil] - ( 5 , 6-dimetilbenzo [d] isoxazol -3 -i 1 ) carboxamida . Ejemplo 18: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - (5-metilbenzo [d] isoxazol-3-il) carboxamida . Ejemplo 19: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro 1 - (metiletil ) -2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil) - 1-(metiletil) -2-oxoetil] - (3-metoxiisoxazol-4-il) carboxamida. Ejemplo 20: N- [ ( 1S) -2 - ( ( 2S) -2 - {N- [ ( 1S) - 3 , 3 , 3 - trif luoro 1 - (metiletil ) -2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil) - 1-(metiletil) -2-oxoetil] - (5-metilisoxazol-4-il) carboxamida .

Ejemplo 21: N- [ ( 1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1 - (metiletil) - 2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil) - 1 - (metiletil) -2-oxoetil] - (3 -metilisoxazol -4 -il ) carboxamida. Ejemplo 22: N- [ ( 1S ) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) - 3 , 3 , 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3 -metilisoxazol - 5-il ) carboxamida . Ejemplo 23: N- [ ( 1S ) -2 - ( ( 2S) -2 - {N- [ ( 1S) - 3 , 3 , 3 -trifluoro 1 - (metiletil ) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) - 1 - (metiletil) -2-oxoetil] - (3-tert-butilisoxazol-5-il ) carboxamida . Ejemplo 24: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1 - (metiletil ) -2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil ) - 1 - (metile il) -2-oxoetil] - (3 - fenilisoxazol -5-il ) carboxamida . Ejemplo 25: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2 - {N- [ ( 1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1 - (metiletil ) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) - 1 - (metiletil) -2-oxoetil] - ( 5 - tert -butil - 1 -metilpirazol - 3 -il ) carboxamida . Ejemplo 26: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro 1 - (metiletil) -2 -oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil ) - 1 -(metiletil) -2-oxoetil] - (l-metil-5-fenilpirazol-3-il ) carboxamida . Ejemplo 27: N- [ (1S) -2 - ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - (l-tert-butil-5-metilpirazol-3-il ) carboxamida .

Ejemplo 28: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3-trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil J irrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (l-fenilpirazol-3-il) carboxamida. Ejemplo 29: N- [ ( 1S ) -2 - ( (2S ) -2 - {N- [ ( 1S ) -3 , 3 , 3 -trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5-metil-l-fenilpirazol-3-i 1 ) carboxamida . Ejemplo 30: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5-tert-butil-l-fenilpirazol-3-il ) carboxamida . Ejemplo 31: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro 1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil jpirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2 -oxoetil ] -(1,3 -dimetilpirazol -5 -il ) carboxamida .

Ejemplo 32: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - {N- [ ( 1S ) - 3 , 3 , 3 trif luoro-1- (metiletil) -2-oxopro il ] carbamoil j irrolidini 1 ) -1- (metiletil) - 2 -oxoetil] - (l-tert-butil-5-metilpirazol-4-il) carboxamida.

Ejemplo 33: N- [ (1S) -2- ( (2S) - 2 - { - [ (1S) -3,3,3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - ( 1 - fenilpirazol - 4 - i 1 ) carboxamida . Ejemplo 34: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - {N- [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 · trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil } irrol idinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] -(3,5-dimetil-l-fenilpirazol-4-il) carboxamida.

Ejemplo 35: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - { - [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (l-metil-3-fenilpirazol-5-il) carboxamida . Ejemplo 36: N- [ (1S) -2- ( (2S) - 2 - { - [ (1S) - 3,3,3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3-metil-l-fenilpirazol-5-il) carboxamida . Ejemplo 37: N- [ (1S) -2- ( (2S) - 2 - { - [ (1S) -3,3, 3 t rifluoro- 1 - (metiletil ) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - [1- ( 4 - f luorofenil ) - 5 -met i lpirazol - 4 -i 1 ] carboxamida . Ejemplo 38: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - { - [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - [1- ( 4 - clorof eni 1 ) - 5 -metilpirazol -4 -i 1 ] carboxamida . Ejemplo 39: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) - 3,3, 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2 -oxoetil] - [5-metil-l- ( 4 -met il fenil ) pirazol - 4 -i 1 ] carboxamida . Ejemplo 40: N- [ (1S) -2- ( (2S) - 2 - { N- [ (1S) -3, 3, 3 trifluoro- 1 - (metiletil) -2-oxopropi 1 ] carbamoi 1 Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2 -oxoetil] - [5-metil-l- ( 4 -metoxifenil ) irazol - 4 -i 1 ] carboxamida . Ejemplo 41: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3,3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropi 1 ] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) - 2 -oxoet il ] - ( 3 - tert -but il - l-metilpirazol-5-il) carboxamida .

Ejemplo 42: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3,3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropi 1 ] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) - 2 -oxoet il ] - ( 1 - tert -but i 1 -3-metilpirazol-5-il) carboxamida .

Ejemplo 43: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - { N- [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropi 1 ] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) - 2 -oxoet i 1 ] - [ ( 3 -met i letoxi ) i soxazol - 4 - i 1 ] ca boxamida . Ejemplo 44: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - { N- [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) - 2 -oxoet i 1 ] - ( 3 - tert -but i 1 -l-fenilpirazol-5-il) carboxamida .

Ejemplo 45: N- [ ( 1S ) - 2 - ( ( 2S ) -2 - {N- [ ( 1S ) - 3 , 3 , 3 trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrol idini 1 ) -1- (metiletil) - 2 -oxoetil] - [1- ( 2 - f luorof eni 1 ) - 5 -met ilpirazol - 4 -i 1 ] carboxamida .

Ejemplo ' 46: N- [ (1S) -2 - ( (2S) - 2 - { - [ (1S) -3,3,3-trif luoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - [1- ( 3 - f luorof eni 1 ) - 5 -met ilpirazol - 4 -il ] carboxamida . Ejemplo 47: N- [ ( 1 S ) - 2 - ( ( 2 S ) - 2 - { N- [ ( 1 S ) - 3 , 3 , 3 -trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopro il ] carbamoil } pirrol i dini 1 ) -1- (metiletil) - 2 -oxoet i 1 ] - { 5 -met i 1 -1- [4- (tri f luoromet i 1 ) fenil]pirazol-4-i 1 } carboxamida . Ejemplo 48: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3, 3 - trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) -1-(metiletil) -2-oxoetil] -{5-metil-l- [3-(trifluorometil) fenil] pirazol-4-il}carboxamida.

Tabla 1 0 0 ^\ Ejemplo No. R1 MH+ Análisis elemental Cale, (encontrado) Ej emplo 2 511 C24H29E3N4O5: C 56.47 (56.29), H o LSIM 5.73 (5.70) , F 11.16 (11.17) , S N 10.97 (10.91) Ejemplo 3 492 C20H28F3 5O4S: C 48.87 (48.81), H 5.74 (5.98) , F 11.60 (11.48) , N 14.25 (14.14) , S 6.52 (6.37) Ej emplo 4 503 C23H33F3N4O5: C 54.97 (54.91), H LSIM 6.62 (6.74), F 11.34 (11.17) , S N 11.15 (10.93) Ejemplo 5 505 C22H31F3N4O4S: C 52.37 (52.20), H LSIM 6.19 (6.16) , F 11.30 (11.30) , S N 11.10 (10.95) , S 6.36 (6.22) Ejemplo 6 488 C22H32E3 S04 ·0.25?2?: C 53.70 JT< LSIM (53.77) , H 6.66 (6.76) , F 1 S 11.58 (11.34), N 14.23 (14.47) CH3 Ejemplo 7 511 C25H30F3N5O4: C 54.11 (53.92), H ¦c 73 (5.76) , F 11.16 (10.99) , Hcr 5. N 16.46 (16.31) Ejemplo 15 475 C21H29F3N4O5 O .25H20: C 52.66 (52.56) , H 6.21 (6.06) , F 11.90 (11.81) , N 11.70 (11.69) Ejemplo 16 488 C22H32 F3 5O4 O .50H2O: C 53.22 (53.51) , H 6.70 (6.56), F 11.48 (11.34) , N 14.10 (13.82) Ejemplo 17 539 C26H33F31N ( 0.25H20: C 57.50 LSIM (57.60) , H 6.22 (6.26) , F S 10.50 (10.42) , N 10.32 (10.24) Ejemplo 18 525 C25H3iF3N4O5»0.25H2O: C 56.76 LSIM (56.50) , H 6.00 (6.04) , F S 10.77 (10.58) , N 10.59 (10.50) Ejemplo 19 491 C21H29F3 406O.5H20: C 50.50 (50.53) , H 6.05 (6.07) , F 11.41( 11.44) , N 11.22(11.14) Ejemplo 20 475 C21H29F3N4O5 : C 53.16 (52.87), H 6.16 (6.22) , F 12.01 (11.90) , N 11.81 (11.66) Ejemplo 21 475 C21H29F3N4O5 O.25H2O: C 52.66 (52.63) , H 6.21 (6.20) , F 11.70 (11.70) , N 11.90 (11.61) Ejemplo 22 475 C2iH29F3N405: C 53.16 (53.08), H 6.16 (6.32) , F 12.01 (11.75) , H3C N 11.81 (11.62) Ejemplo 31 488 C22H32F3N5O4*0.5H20: C 53.22 (53.31) , H 6.70 (6.55) , F 11.48 (11.37) , N 14.10 (13.94) Ejemplo 32 530 C25H38 3 5O4 O .75H20: C 55.29 (55.41) , H 7.33 (7.31) , F H3C— (— CH3 10.49 (10.28) , N 12.89 (12.80) CH3 Ejemplo 33 536 C26H32 3N5C O .25H20: C 57.82 N — (57.91) , H 6.07 (6.02) , F 10.55 (10.50), N 12.97 (12.96) tí Ejemplo 34 H3C 564 C28H36F3N5C O .25H20: C 59.20 (59.09), H 6.48 (6.43), F 10.03 (9.99) , N 12.33 (12.32) Ejemplo 35 550 C27H34 F3N5CV O .25H20: C 58.53 (58.58) , H 6.28 (6.23) , F CH3 10.29 (10.30) , N 12.64 (12.67) Ejemplo 36 550 C27H34 F3N5O4 O .25H20: C 58.53 H,CT N-VN (58.37) , H 6.28 (6.30) , F lo 37 b 10.29 (10.34) , N 12.64 (12.41) Ejemp 568 C27H33F4N5C 0.25H20: C 56.69 (56.58) , H 5.90 (5.98) , F 13.28 (13.23) , N 12.24 (12.26) F Ejemplo 38 585 C27H33ClF3 5O4«0.25H2O: C 55.10 (54.86) , H 5.74 (5.69) , Cl 6.02 (5.98) , F 9.68 (9.64 ) , N Cl 11.90 (11.86) Ejemplo 46 568 C27H33F4N5O4«0.5H20: C 56.24 (56.38) , H 5.94 (5.96) , F 13.18 (13.13) , N 12.15 (12.12) F Ejemplo 47 618 C28H33 F6 5O4 O .5H20: C 53.67 (53.63) , H 5.47 (5.41) , F 18.19 (18.01) , N 11.18 (11.18) Ejemplo 48 618 C2BH33F6N5C 0.5H20: C 53.67 (53.60) , H 5.47 (5.43) , F 18.19 (18.19) , N 11.18 (11.15) Ejemplo 49 Los siguientes compuestos se pueden preparar de la misma forma como en el Ejemplo 1. 0 0 Rl Nombre químico N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- "CjT (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2, 4-diclorofenil ) -5- metilpirazol-4-il) carboxamida Cl N-[ ( 1S ) -2- ( (2S) -2-{N-[ (1S) -3,3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2, 3-diclorofenil) - C! 5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil}pirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3, 4-diclorofenil ) - 5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (lS)-3,3,3-trifluoro-l- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-cloro-2- Cl fluorofenil ) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- >- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil)- CH3 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2-cloro-6- fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S) -2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil Jpirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3-cloro-2- fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - ( l-3-cloro-2- fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2, -difluorofenil) - 5-metilpirazol-4-il ) carboxamida F N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil ] - ( 1- (2 , 5-difluorofenil ) - 5-metilpirazol-4-il) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2 , 3-difluorofenil ) - 5-metilpirazol-4-il) carboxamida N-[ ( 1S ) -2- ( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3, 5-difluorofenil ) - F 5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2-bromofenil ) -5- metilpirazol-4-il) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-bromofenil ) -5- metilpirazol-4-il) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil Jpirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-bromo-2- fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3-metoxifenil-5- 0CH3 metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2-metoxifenil ) -5- metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2-.( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3-cloro-4- H3CO Cl metoxifenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3 , 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-cloro-2- metoxifenil-5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2-metil-4- metoxifenil-5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-tert-butil.fenil-5 metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-t ifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-iso-propilfenil-5- metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3-cloro-4- metilfenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-cloro-3- metilfenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N-[ (lS)-3,3,3-trifluoro-l- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) H3C- -O 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3-etoxiisoxazol-5- il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (lS)-3,3,3-trifluoro-l- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidini1 ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - ( 3-tert-butoxiisoxazol- 5-il) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5- (4- clorofenil) isoxazol-3-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5- (4- bromofenil) isoxazol-3-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro- 1- (metiletil ) -2-oxopropil] carbamoil } pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5- (4- metilfenil) isoxazol-3-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N-[ (1S) -3 , 3 , 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3- (4- fluorofenil) isoxazol-3-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro- 1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3- ( 4-clorofenil ) isoxazol-5-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil )- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3- (4- H3C metilfenil) isoxazol-5-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N-[ (1S) -3,3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil ) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (3- (4- metoxifenil) isoxazol-5-il ) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil ) - "f 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3-clorofenil) -5- metilpirazol-4-il ) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil ) -2-oxopropil ] carbamoil } pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil ] -(l-(2,5-diclorofenil)-5- metilpirazol-4-il ) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil)- 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (2, 6-diclorofenil ) -5- metilpirazol-4 -il ) carboxamida N-[ (lS)-2-( (2S)-2-{N-[ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (3, 5-diclorofenil ) -5- Cl metilpirazol-4-il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil } pirrolidinil) - 1- (metiletil) -2-oxoetil] - (1- (4-cloro-2- fluorofenil) -5-metilpirazol-4-il ) carboxamida Experimento 1 : Actividad inhibidora en la neutrófilo elastasa humana (HNE) La actividad inhibidora del compuesto de la presente invención in vitro sobre la neutrófilo elastasa humana se examina por este experimento . A 100 mM de la solución amortiguadora HEPES { [ácido N- (2-hidroxietil) piperazina-N' - (2 -etansulfónico) ] , pH 7.5} que contiene 1M NaCL y 0.001% Brij-35 (éter de polioxietilen laurilo) se agregó la neutrófilo elastasa humana (concentración final: 0.2 U/ml , Elastine Product Co . , Inc.) y el compuesto de la presente invención (disuelto en dimetil sulfóxido al 10%; concentración final: 10"10 ~ 3X10"3 M) . Se pre- incubó la mezcla por 3 minutos a 37 °C. Se agregó a ello MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA (metoxisuccinil -alanil -alanil -prolil-valil-p-nitroanalida (Sigma Chemical Co.)) como un substrato para dar la concentración final de 0.5 mM, y se inició la reacción. Bajo esta condición, la velocidad de producción del producto de reacción, p-nitroanilida (pNA) a 37°C se estimó al medir la absorbancia a 404 nm por 3 minutos. La actividad inhibidora del compuesto de la presente invención contra la neutrófilo elastasa (HNE) se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula.

Tasa inhibidora (%) = ( 1- ( Incremento en la absorbancia en presencia del compuesto de la presente invención/ incremento en la absorbancia en ausencia del compuesto de la presente invención) ) x 100 La concentración del compuesto de la presente invención a requerirse' para alcanzar 50% de inhibición HNE (esto es, IC5o) se calcula con base en la curva de la tasa inhibidora de la concentración del compuesto de la presente invención. Como un compuesto comparativo, se usó N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N-[(lS)-3,3, 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pi rolidini 1) -1- (metiletil) -2-oxoetil] ( imidazol-4-il) carboxamida, y se llevó a cabo el mismo ensayo. La estructura plana de este compuesto fue igual que la del compuesto (22) descrito en J. Med. , chem. , 1997, 40, 1876-1885.

El resultado se muestra en la siguiente tabla 2. Tabla 2 E emplo No. IC50 (nM) Ejemplo No. IC50 (nM) E emplo 1 17 Ejemplo 21 11 Ejemplo 2 8.1 Ejemplo 23 15 Ejemplo 3 13 Ejemplo 24 15 Ejemplo 4 17 Ejemplo 32 8.5 Tabla 2 (continuación) Como se muestra en la tabla 2, el compuesto de la presente invención mostró una actividad inhibidora potente en la neutrófilo elastasa humana. Experimento 2: Actividad inhibidora contra elastasa de páncreas porcino Se midió la actividad inhibidora de la misma forma que en el experimento 1, excepto por el uso de la elastasa de páncreas porcina (Elastin Products Co . , Inc., concentración final 40 ng/ml) como una enzima objetivo Suc-Ala-Ala-Ala-pNA ( succinil-alanil-alanil-alanil-p-nitroanalida , Peptide Research, concentración final 2.5 mM) , como un substrato.

El resultado se muestra en la tabla 3 a continuación. Tabla ' 3 Ej emplo No. IC50 (nM) Ej emplo 1 154 Ej emplo 2 215 E emplo 3 155 Como se muestra en la tabla 3, el compuesto de la presente invención mostró una actividad inhibidora en la elastasa del páncreas. Experimento 3: Actividad inhibidora en la hemorragia pulmonar inducida por la neutrófilo elastasa humana (HNE) Este experimento probó la eficacia in vivo del compuesto de la presente invención. Cuando la neutrófilo elastasa humana se administra intratecalmente a un hámster, se induce la hemorragia pulmonar. Un tiempo definido posterior después de la administración de la elastasa, se detecta la hemoglobina en el fluido de lavado broncoalveolar al lavar el pulmón por medio de la tráquea. Este experimento fue para estimar como inhibe la hemorragia potentemente el compuesto de la presente invención al medir las concentraciones de hemoglobina. Se dividieron los hámsteres (cepa siria, 7-10 semanas de edad macho) en grupos que consisten de 3 a 6, y se trató cada grupo como sigue: (A) Un grupo al cual no se administra el compuesto de la presente invención (control de enfermedades) : Solución salina fisiológica (0.2 mi) en la cual se disolvieron 25 unidades de neutrófilo elastasa humana (Elastin Product Co., Inc) , se administró intratecalmente a un hámster para inducir la hemorragia pulmonar. Una hora después de la administración de la elastasa, se sacrificaron los hámsters por agotamiento de la sangre, y se lavaron transtraquealmente los alvéolos dos veces con solución salina fisiológica (2.5 mi), y se determinó la concentración de hemoglobina en el fluido de lavado broncoalveolar (5 mi) al medir la absorbancia a 414 nm. (B) Un grupo al cual se le administró el compuesto ed la presente invención: Una cantidad fija de un compuesto de la presente invención se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO) y a ello se agregó 0.5% de goma de tragacanto para preparar una suspensión. La suspensión se administró oralmente a un hámster, 30 minutos antes de la administración de una neutrófilo elastasa (H E) (concentración final de DMSO, 1%) , y luego se administró la neutrófilo elastasa humana en la misma forma como en el método anterior (A) . Después de 1 hora, la concentración de hemoglobina en el fluido de lavado broncoalveolar se determinó en la misma manera que en el método anterior (A) .

La actividad de inhibición de hemorragia del compuesto de la presente invención, se representa como la tasa de inhibición de la hemorragia en la fórmula siguiente. Tasa de inhibición de la hemorragia (%)= (1- (A414 del grupo del compuesto de la presente invención/ A414 del grupo de control de enfermedad) x 100 La dosis del compuesto de la presente invención a requerirse para alcanzar una inhibición del 50% de hemorragia pulmonar (esto es, ED50), se calculó con base en la curva de tasa de inhibición de hemorragia con dosis de administración. Como un ejemplo comparativo, también se llevó a cabo el mismo experimento en un compuesto comparativo usado en el experimento 1. Algunos de los compuestos de la presente invención se compararon con el compuesto comparativo en la tasa inhibidora de hemorragia a una dosis de 3 mg/kg. El resultado se muestra en la tabla 4 y la tabla 5.

Tabla 4 Ejemplo No. Actividad inhibidora en la hemorragia pulmonar ED50 (mg/kg) Ejemplo 1 2.6 Ejemplo 2 0.86 Ejemplo 3 1.6 Ejemplo 4 2.5 Ejemplo 10 1.1 Ejemplo 11 1.5 Ejemplo 15 0.62 Compuesto >10 Comparativo Tabla 5 Ejemplo No. Tasa inhibidora en la hemorragia pulmonar (%) dosis (3 mg/kg) Ejemplo 12 66 Ejemplo 17 59 Ejemplo 38 63 Ejemplo 40 70 Ejemplo 45 58 Ejemplo 47 60 Compuesto 18 Comparativo Como se muestra en la tabla 4 y la tabla 5, el compuesto de la presente invención mostró una potente actividad inhibidora en la hemorragia pulmonar en este experimento. Experimento 4 : Duración de la actividad inhibidora en la hemorragia pulmonar inducida por la neutrófilo elastasa humana (HNE) Se efectuó el mismo procedimiento como experimento 3 (B) excepto que la dosis (10 mg/kg) del compuesto de la presente invención se administró oralmente 150 minutos (en lugar de 30 minutos) previo a la administración de la neutrófilo elastasa humana (HNE) . Como resultado, aunque el compuesto de la presente invención del Ejemplo 10 se administró 150 minutos antes de la administración de HNE, el compuesto de la presente invención inhibió potentemente la hemorragia pulmonar y mostró la actividad de mayor duración. Experimento 5 : Toxicidad aguda El compuesto de la presente invención (cada compuesto del ejemplo 10, ejemplo 11, ejemplo 15, ejemplo 25 y ejemplo 40), se suspendió en goma de tragacanto al 0.5% y se administró la suspensión oralmente a ratones macho ICR de 7 semanas de edad (5 ratones) a 300 mg/kg. Después de 24 horas de administración, todos estuvieron vivos al checar o no la muerte . Como se muestra en los experimentos anteriores, el compuesto de la presente invención no solamente muestra una actividad inhibidora diferente de la neutrófilo elastasa y actividad inhibidora de la elastasa del páncreas in vitro, sino también una excelente actividad inhibidora de la elastasa en administración oral. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención es útil para la profilaxis y tratamiento de diferentes enfermedades provocadas por una actividad aumentada de la elastasa, tales como diversas enfermedades provocadas por la degradación creciente de proteínas por elastasa, . especialmente enfermedades respiratorias . Los ejemplos en la preparación se ilustran a continuación. El compuesto de la presente invención, un ingrediente activo se usó después de micronizarse a un tamaño de 5 µp? o a continuación. Ejemplos A, B y C: Tableta Los componentes para gránulos que se muestran en la Tabla 6 se granularon de acuerdo con el método convencional y se agregaron a ellos excipientes. La mezcla se comprimió para preparar tabletas que pesaba cada una 120 mg hasta 300 mg .

Tabla 6 Ejemplos D, E y F: Gránulos Los componentes para gránulos que se muestran en la Tabla 7, se granularon de acuerdo con el método convencional y se agregó a ello un excipiente para dar los gránulos. Tabla 7 Componente Cantidad (% peso) Preparación Preparación Preparación D E F Gránulo Compuesto del 1 10 50 ejemplo 1 D-manitol 85.5 76.5 36.5 HPC baja 10 10 10 substituida HPC 3 3 3 Excipien Ácido silícico 0.5 0.5 0.5 te anhidro ligero Total (mg) 100 100 100 APLICABILIDAD INDUSTRIAL El compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de la elastasa, y es útil para la profilaxis y tratamiento de diversas enfermedades provocadas por una actividad aumentada de la elastasa, tales como varias enfermedades por degradación aumentada de proteína por elastasa, especialmente enfermedades respiratorias. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

1. Un compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I) o una sal del mismo; caracterizado porque R1 es un grupo heterocíclico representado por la fórmula;

En la cual A significa la presencia o ausencia de un anillo de benceno, X es átomo de oxígeno, átomo de azufre o NH, Y es átomo de nitrógeno o CH y el grupo heterocíclico puede ser substituido por 1 ó 3, y los substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de un grupo de alquilo inferior; un grupo alcoxi inferior y un grupo fenilo el cual puede ser substituido por un alquilo inferior opcionalmente substituido por un átomo de halógeno, alcoxi inferior o un átomo de halógeno; y R2 y R3 son un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, o ambos pueden tomarse juntos para formar un grupo oxo, con la condición de que ambos no son átomos de hidrógeno. 2. El compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I-a) o una sal del mismo; caracter zado porque R1 es el mismo como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I-b) o una sal del mismo; caracterizado porque R1 es igual como se define en la reivindicación 1, R2 y R3b son átomos de hidrógeno o un grupo hidroxi, con la condición de que ambos no son un átomo de hidrógeno .

4. El compuesto heterocíclico representado por la siguiente fórmula (I-c) y una sal del mismo; caracterizado porque R1 es igual como se define en la reivindicación 1.

5. El compuesto heterocíclico o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el grupo heterocíclico en R1 representado por la fórmula siguiente ; es un grupo seleccionado del grupo que consiste de isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, pirazolilo, benzotriazolilo , triazolilo, lH-indazolilo y benzo [3 , 4-d] 1, 2 , 3-tiadiazolilo, que está opcionalmente substituido.

6. El compuesto heterocíclico o una sal del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil] carbamoil }pirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil] (3 , 5-dimetilisoxazol-4-il) carboxamida. N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) - 3,3,3 -trifluoro-1 - (raetiletil) -2 -oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] (benzo [d] isoxazol-3-il) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) - 3, 3, 3 -trifluoro-1 - (metiletil) -2 -oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil ) -2-oxoetil] - 4-metil-l, 2 , 3-tiadiazol-5-il) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ ( 1S ) - 3 > 3 , 3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil] - 3-etil-5-metilisoxazol-4-il) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3,3-trifluoro-l-(metiletil) -2 -oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - 5-metil-l-fenilpirazol-4-il ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3, 3 , 3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - 3 -metoxisoxazol - 5 - il ) carboxamida N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - 3- (metiletoxi) isoxazol-5-il] carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- N- [ (1S) -3,3, 3-trifluoro-l-(metiletil) -2-oxopropil carbamoil Jpirrolidinil ) -1-(metiletil) -2-oxoetil) - 5 -metilisoxazol -3 - il) carboxamida N-[(lS)-2-((2S)-2-{N-[(lS)-3 , 3, 3 -trifluoro- 1- (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - (5 , 6-dimetilbenzo [d] isoxazol-3-il) carboxamida. N- [ (1S) -2- ( (2S) -2- {N- [ (1S) -3 , 3 , 3 - rifluoro- 1- (metiletil) -2 -oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - [1- (4 -clorofenil ) -5-metilpirazol-4-i1] carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [ (1S) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1- (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - [5-metil-l- (4 -metoxifenil) pirazol-4 -i1 ) carboxamida . N- [ (1S) -2- ( (2S) -2-{N- [(1S) - 3 , 3 , 3-trifluoro-1- (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil) - [1- (2 - fluorofenil ) -5-metilpirazol-4-il] carboxamida, y N-[(lS)-2-((2S)-2-{N-[(lS) -3 , 3 , 3 -trifluoro- 1- (metiletil) -2-oxopropil) carbamoil Jpirrolidinil ) -1- (metiletil) -2-oxoetil] -{5-metil-l- [4-trifluorometil ) fenil) pirazol -4 - il Jcarboxamida .

7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto heterocíclico representado por la fórmula siguiente (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

En donde R1 es el mismo como se define en la reivindicación 1. 8. Un agente inhibidor de elastasa, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un compuesto heterocíclico representado por la fórmula siguiente (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; reivindicación 1.

9. N- [1S) -2 ( (2S) -2{N- [ (1S) -3, 3, 3-trifluoro-1- (metiletil) oxoprpil] carbamoil]pirrolidinil) -1- (metiletil) -2-oxoetil] - (5-metil-l- fenilpirazol-4, 1) carboxamida. 10.N-[(lS)-2-((2S)-2[N-(lS)-3,3 , 3 -triflouro-1- (metiletil) -2 -oxopropil] carbamoil] pirrolidinil) -1- (metil) -2 oxoetil] - (l-ter-butil-5-metilpirasol-4-il) carboxamida.