CZ9902904A3

CZ9902904A3 - Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence

Info

Publication number: CZ9902904A3
Application number: CZ19992904A
Authority: CZ
Inventors: Matthew Frank Brown; John Charles Kath; Christopher Stanley Poss
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1998-02-05
Filing date: 1998-02-05
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 představuje popřípadě substituovanou heteroarylskupinu se 2 až 9 C; R2 představuje popřípadě substituovanou skupinu fenyl-(CH2)m-> naftyl- (CH2)ra-, cykloalkyI-(CH2)m- se 3 až 10 C v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 6 C nebo skupinu heteroaryl- (CH2)m- se 2 až 9 C v heteroarylové části, kde m je 0 až 4; R3 představuje vodík nebo popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 C, cykloaíkyl-(CH2)n- se 3 až 10 C v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH2)n- se 2 až 9 C v heterocykloalkylové části, heteroaryl- (CH2)n- se 2 až 9 C v heteroarylové části nebo aryl-(CH2)n-, kde nje 0 až 6; nebo R3 a atom C, k němuž je připojen, tvoří popřípadě substituovaný a/nebo anelovaný pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh; R4 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 C, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 C, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 C, skupinu alkoxy-CO s 1 až 6 C v alkylové části, cykloalkyl- (CH2)P- se 3 až 10 C v cykloalkylové části nebo popřípadě substituovanou skupinu heterocykloalkyl-(CH2)p- se 2 až 9 C v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH2)p- se 2 až 9 C v heteroarylové části, fenyl- (CH2)P- nebo naftyl- (CH2)0-, kde p je 0 až 4; nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří popřípadě substituovanou heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 C; R5 představuje vodík alkylskupinu s 1 až 6 C nebo aminoskupinu; ajejich farmaceuticky vhodné soli. Tyto sloučeniny jsou účinnými a selektivními inhibitory vazby MIP-1-alfa ke svému receptoru CCR1, ajsou tedy užitečné pro léčení zánětů a dalších imunitních poruch. Farmaceutické kompozice na bázi těchto sloučenin a způsoby léčení nebo prevence.,

Description

Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutických kompozic na jejich bázi a způsobů léčení nebo prevence dále uvedených chorob nebo stavů pomocí těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky rSloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory vazby ΜΙΡ-Ια ke svému receptorů CCR1, který se nachází na zánětových a imunomodulačních buňkách (přednostně leukocytech a lymfocytech). Receptor CCR1 je někdy také označován jako receptor CC-CKR1. Tyto sloučeniny také inhibují chemotaxi buněk THP-1 a lidských leukocytů indukovanou ΜΙΡ-Ια [a příbuzným chemokinem, o němž se ukázalo, že interaguje s CCR1 (například RANTES a MCP-3)] a jsou potenciálně užitečné při léčení nebo prevenci autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených se záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barré), odmítnutí transplantované tkáně (chronického a akutního), odmítnutí orgánu (chronického a akutního), atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití

koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa).

ΜΙΡ-Ια a RANTES jsou rozpustné chemotaktické peptidy (chemokiny) produkované zánětovými buňkami, zejména lymfocyty CD8+, polymorfonukleárními leukocyty (PMN) a makrofágy (J. Biol. Chem., 270 (30), 29671 až 29675 (1995)). Role těchto chemokinů spočívá v indukci migrace a aktivace klíčových zánětových a imunomodulačních buněk. Zvýšené hladiny chemokinů byly zjištěny v synoviální tekutině u pacientů s rheumatoidní arthritis, u pacientů s chronickou a akutní odmítavou reakcí na transplantovanou tkáň a v nosním sekretu pacientů postižených alergickou rhinitis po vystavení alergenu (Teran et al., J. Immunol., 1806 až 1812 (1996) a Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Protilátky, které interferují s interakcí chemokin-receptor prostřednictvím neutralizace ΜΙΡΙα nebo přerušením genu, podaly přímý důkaz o úloze, jakou mají ΜΙΡ-Ια a RANTES u choroby, omezením verbování monocytů a lymfocytů CD8+ (Smith et al., J. Immunol. 153, 4704 (1994) a Cook et al., Science 269, 1583 (1995)). Tyto údaje společně ukazují, že by antagonisté CCR1 mohly být účinné při léčení několika chorob na imunologické bázi. Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými a selektivními antagonisty CCR1. Žádné další antagonisty interakce mezi ΜΙΡ-Ια/RANTES a CCR1 s malou molekulou nejsou v současné době známy.

US patent č. 4 923 864, vydaný 8, května 1990, se týká určitých heterocyklických hexanamidů, které jsou užitečné při léčení hypertenze.

PCT publikace WO 89/01488, zveřejněná 23. února 1989, se týká peptidů inhibujících renin, které obsahují nepeptidové vazby.

kde

PCT publikace WO 93/025057, zveřejněná 4. února

1993, se týká dipeptidových analogů, které údajně inhibují retrovirové proteasy.

PCT publikace WO 93/17003, zveřejněná 2. září 1993 se týká dalších dipeptidových analogů, které údajně inhibuj retrovirové proteasy.

PCT publikace WO 92/17490, zveřejněná 15. října 1992, se týká peptidů, které obsahují alespoň jeden O-fosfátový monoester nebo diester. Tyto sloučeniny jsou nárokovány jako látky, které vykazují inhibiční účinek na retroviry.

Evropská patentová publikace 708 085, zveřejněná 24. dubna 1996, se týká protivirových etherů inhibitorů aspartát proteasy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin obecného vzorce I

O

X <^NR⁴R⁵I (I)

Ř³

R¹ představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlí ku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty (přednostně jedním až třemi substituenty) nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované

jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=Oj-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,

H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂~ -aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé

• · ta	ta·¹	·· ··	ta·
• ·	• ·	• ta	• · · ·	• ta
• ·	•	• ·	• · ··	• ta
• ·	•	• · ·	• · · · · ·	• ·

z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CFgSO-j-, alkyl-SO₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R² představuje skupinu fenyl-(CH₂)_m~, naftyl-(CH₂)_m-, cykloalkyl-(CH₂)_m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu heteroaryl-(CH₂)_m~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, kde m představuje celé číslo od 0 do 4, přičemž každý fenyl, naftyl, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené skupiny fenyl-(CH₂)_m~, naftyl-(CH₂)_Tn—_z cykloalkyl-(CH₂)_m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části a heteroaryl-(CH₂)_mse 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty (přednostně jedním až třemi substituenty) nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové

- 6 části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂~ aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku

v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃~ s l až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_n~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH₂)_n~, kde n představuje celé číslo od 0 do 6;

přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku ve významu R³ je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty (přednostně jedním až třemi substituenty) nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním' nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)~

99	9 9	• ·	99	9 9
• · ·	• ·	• ·	· ·'	•	9
• ·	• ·	•' ·	• 9	9	9
• 9	• · ·	• · ·	9 9 9	9	9
• 9	• ·	•	9 9	9	'9

-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík uvedené alkylskupiny s 1 až 10 • · · · · · · ··· · • · · 0 0 0 000 0 0 · · · 9 0 · · · · ···· atomy uhlíku může být popřípadě nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík;

přičemž cykioalkyiová část se 3 až 10 atomy uhlíku skupiny cykloalkyl-(CH₂)_n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové časti uvedene v definici R je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)• · · · ·

·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · • · ·* s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s l až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části uvedené v definici R³ může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry, kyslíku, skupiny >S(=O), >SO2 a >NR⁶; a heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH2)_n~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována (přednostně jedním až třemi substituenty na kruh) substituentem ·· · ·· ·» ·· ·· • · ·· ···· · · · · 4 4 9 9 9 9 9 4 4 9 9

4994 449 99 4 9 ·

9 4 9 4 9 4 9 4 4 nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,

H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(c=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH

49

4 9 4

9 9 · · · · ·· ·· s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s l až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

přičemž heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH₂)_n~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části uvedené v definici R³ může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry, kyslíku, přičemž dále heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH₂) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována (přednostně jedním až třemi substituenty na kruh) substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy • · • · · • · • · • · ·« »· • · · · • · · · • · ··· • · * ·· ·· fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=0)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(OO)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,

H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkyláminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂14

• ta		•		·«		ta·		• ta
•	•	• ta	•		ta	•	•	• ·	•	ta
•	«	•	ta		ta	ta	•	• ·	♦	•
•	•	•	• ·		•	·'·	•	· >	ta	ta
										•
• ta		• tata		• ta		ta*		> ta	• ta

-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a přičemž arylová část skupiny aryl-(CH₂)_n- uvedené v definici R³ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž tato fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoruj, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)~ -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny φ

φφ φφ

Φφ

Φ φ φ • · Φ φ φ· » φ ' ·

ΦΦ • ν φφ φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ φ · Φ φ Φ φ Φ Φ ΦΦ ·φ (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂~NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-S0₂-a'lkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo

R³ a atom uhlíku, k němuž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž kterýkoliv z atomů uhlíku tohoto karbocyklického kruhu může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku

popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂~ amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé

z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; přičemž jedna z vazeb uhlík-uhlík uvedeného pěti- až sedmičlenného karbocyklického kruhu může být popřípadě anelována k popřípadě substituovanému fenylovému kruhu, jehož substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,

H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové ·'· ·· části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(OO)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-S0₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R⁴ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 ··· · · · · · · _ i9 _ *· ··> ·. ·* ·· ·· atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-(CH₂)_p- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl- (CH₂)p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH₂)_pnebo naftyl-(CH₂)_p-, kde p představuje celé číslo od 0 do 4; přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylová části se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylová část a naftylová část uvedených skupin heterocykloalkyl-(CH₂)_p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH₂)_p- a naftyl-(CH₂)_p- může být popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu schopném nést další vazbu (přednostně 0 až 2 substituenty na kruh) substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)~, H(O=C)-alkyl • '·

- 20 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-S0₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂~ -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-S0₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo • g · · « · ··♦ · · · · · • · · 4» · · ···« ·· «·· ·· ·· ·· ··

S

R a R dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž kterýkoliv z kruhových atomů uvedené heterocyklóalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku může být popřípadě substituován (přednostně 0 až 2 substituenty) substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru (přednostně jedním až třemi atomy fluoru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂22

• · ·	• ·	·· ·»	99
·-	•	•	•	9 4 9 9 ·	9	•
«i		*	• ·	• 4·4 4 · ·	•	•
•	•	•	•	4 4 · ·	•	•
•	•	···	• ·	4-4 ··	·»

-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂~ s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu;

R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy- (CH₂ )_g- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy-(C=0)-(CH_o) ** y s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-(SO₂)-(CH₂)g- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxy-(CH₂)g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=0)-(CH₂)g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo aryl-(SO₂)-(CH₂)g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části; kde g představuje celé číslo 0 až 4;

·*

přičemž když jeden ze zbytků R⁴ a R⁵ představuje vodík a druhý ze zbytků R⁴ a R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R² představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo isopropylskupinu a R³ představuje alkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu, methylvinylskupinu, dimethylvinylskupinu, halogenvinylskupinu, hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, potom R¹ musí být odlišný od indol-5-yl-, 6-azaindol-2-yl-, 2,3-dichlorpyrrol-5-yl-, 4-hydroxychinolin-3-yl-, 2-hydroxychinoxalin-3-yl-, 6-azaindolin-3-ylskupiny nebo popřípadě substituované indol-2- nebo -3-ylskupiny;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výše uvedených bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologicky vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).

Předmětem vynálezu jsou rovněž adiční soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi. Pro přípravu farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, s bázemi, lze jako reakčních činidel použít bází, které s těmito sloučeninami tvoří netoxické soli. Jako neomezující příklady takových netoxických solí s bázemi je • ·

možno uvést soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako kationtů alkalických kovů (například draslíku a sodíku) a kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo vodorozpustné adiční soli s aminy, jako je N-methylglukamin (meglumin) a nižší alkanolamoniové soli a jiné soli s farmaceuticky vhodnými organickými aminy, jako bázemi.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat dvojné vazby olefinického typu. V případě, že jsou takové vazby přítomny, vyskytují se sloučeniny podle vynálezu v cis a trans konfiguracích a ve formě směsí těchto konfigurací.

Pokud není uvedeno jinak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, jakož i alkylové zbytky jiných skupin (například v alkoxyskupině) mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený a mohou být rovněž cyklické (například cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina nebo cykloheptylskupina) nebo mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahovat cyklické části. Rozvětvené skupiny, jako je 2-methylbutylskupina nebo 2-methylpentylskupina, jsou definovány tak, že nejnižší číslo má atom uhlíku, který je nejvzdálenější od místa připojení.

Pod pojmem halogen se, pokud není uvedeno jinak, rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod pojmem cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku se rozumí, pokud není uvedeno jinak, cykloalkylskupiny obsahující obsahující 0 až 2 úrovně nenasycenosti, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, norbornanyl atd.

··

- 25 - '··

Pod pojmem heterocykloalkyl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí, pokud není uvedeno jinak, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, thiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, methylendioxy, chromenyl, isoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, isothiazolidinyl, 1,3-thiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidin-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, thiomorfolinyl, 1,2-tetrahydrothiazin-2-yl,

1,3-tetrahydrothiazin-3-yl, tetrahydrothiadiazinyl, morfolinyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heterocykloalkylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp³ hybridizovaného dusíkového heteroatomu.

Pod pojmem heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku se rozumí furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,3,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7-dihydro 5H-[l]pyrindinyl, benzo[b]thiofenyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, thianaftenyl, isothianaftenyl, benzofuryl, isobenzofuryl, isoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, isochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atd. Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že spojení heteroarylových kruhů se 2 až 9 atomy uhlíku je realizováno prostřednictvím atomu uhlíku nebo sp³ hybridizovaného dusíkového heteroatomu.

Pod pojmem aryl se rozumí fenyl nebo naftyi.

994 4 9

Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají všechny konformační isomery (například cis a trans isomery) a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (například enantiomery a diastereomery), jakož i racemické, diastereomerní a jiné směsi takových isomerů.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I se stereochemii znázorněnou v obecném vzorci Ia

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinyl, benzothiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- nebo chinolylskupinu, výhodněji pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-yl-, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzofb]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-,

5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu, a nejvýhodněji chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou fenyl-, benzyl-, naftyl-, cyklohexyl-, thienyl-, thiazolyl-, pyridyl-, oxazolyl-, furyl- nebo thiofenyl>·ΐ i i i i 3 i (

i f

T“i· skupinu; přičemž substituenty jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, trifluormethoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny -C(=O)-OH, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-O-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 ažomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 ž 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-(0=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,

H(0=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny,

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, benzylskupinu, pyranylskupinu nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku, přičemž kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík v uvedené alkylskupině s 1 až 10. atomy uhlíku může být popřípadě nahrazenaa dvojnou vazbou uhlík-uhlík; výhodněji popřípadě substituovanou η-butyl-, terč.butyl-, . ' . ' i,

2-methylpropyl-, 2-methylbutyl-, 3-methylbutyl-, n-pentyl-, j i -h

2-methylpentyl-, allyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, '9 9 · ' · fl 9 9 '9 9 9 flfl· ' fl · · • · fl '· · · • · fl (4-karbamoyl-7-f luor-2-hydroxy-7-methyl-l-thiazol-4-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(7-f luor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-thiazol-4-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-karbamoyl-2-hydroxy-4-( l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -1-thiazol-4-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -l-(thiazol-4-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[,4-karbamoyl-4- (4,4-difluorcyklohexyl )-2-hydroxy-l-thiazol-4-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-l-thiazol-4-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-l-(3,5-difluorbenzyl) -7-f luor-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1-(3,5-difluorbenzyl)-7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-karbamoyl-l-( 3,5-dif luorbenzyl )-2-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

			·· ··	··
*	• *	• ·	4 9 <4 *	•
•		• ·	• * '4 9	•
		♦ · ·	•9499 9	•
	···	© ·	β · ’·	*

[1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)-(hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl)]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

Ν-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methy1-1(S)-thiazol-4-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny; a [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoy1-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny

Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I je možno uvést • ta · tata' ·· ta· _ tata ::

ta · · · · · · · « < 'ta · · • · · · ta ta «· · ta •ta ··· ·· tata ·«' ·· [4-karbamoyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-4-(4,4-difluorcyklohexyl) -2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1-(3,5-difluorbenzyl)-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4-karbamoyl-2-hydroxy-7-methyl-l-pyridin-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-pyridin-2-ylmethylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2-hydroxy-l-pyridin-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-l-pyridin-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4-karbamoyl-4-cyklohexyl-2-hydroxy-1-pyrid in-2-ylmethy1butyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-l-pyridin-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4-karbamoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-l-pyridin-3-ylmethyl oktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-pyridin-3-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

'φφ

·· φφ ·· ·φ • · · ;· · φ • · · '· · · · • · · · · · ♦ · · φ ^r'· · > φ ’< · φ <· ·· φφ φ» [4-karbamoy1-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexy1) -1-pyridin-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-l-pyridin-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-pyridin-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4-cyklohexyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-l-pyridin-3-ylmethylbutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-7-fluor-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-l-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy -4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-(4,4-difluorcyklohexyl)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

»· ftft, ·· ♦ *· _ »· φ ΐ9· ft · ·!··:· • · · '· ft 4'· · ’♦ • · ft ft ftftft ft 9 ‘ft ’· · ftftft ·

9 9 9 9 9 9 9 [ 4-karbamoyl-l- (3-f luorbenzyl) -2-hydroxy-4- (1-hydroxycyklohexyl)-butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 7-fluor-1-(3-fluorben zy1)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoy1-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1- (3-f luorbenzyl) -2-hydroxy-4-hydr oxykarbamoy 1-4- (1-hydroxy -4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-karbamoyl-4- (4,4-difluorcyklohexyl) -1- (3-f luorbenzyl) -2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-cyklohexyl-l-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4-karbamoyl-l- ( 2-f luorbenzyl) -2-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)butyl]amid chínoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-l-(2-fluorenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [ 4-karbamoyl-4- (2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl) -1- ( 2-f luor benzyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1- (2-f luorbenzyl) - 2-hydroxy-4-hydr oxy karbamoyl-4- (1-hydroxy

-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(· · .· « ίΣ '4 '4 .♦ * •1* 4 • 4 [4-karbamoyl-4- (4,4-difluorcyklohexyl)-1-(2-fluorbenzyl)-2-hydroxybutyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-cyklohexyl-1-(2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4-karbamoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyl-l-thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-2-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexy1) -1 -thiofen-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-l-thiofen-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-thiofen-2-ylmethylbutyljamid chihoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-l-thiofen-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-2-hydroxy-7-methyl-l-(3-trifluormethylbenzyl)oktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-(3-trifluormethylbenzyl)oktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·'· · φφ φφ φφ φ* φ ^r· φ · t·. φ ·· φ ι· φ · • · j· φφφ · re · · • · · > · φ·φ · · · · · • · 'Φ · · φ ·:· · * ·· ··· »· ·· ·* ·Φ [2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1-(3-trifluormethylbenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-cyklohexyl)-2-hydroxy-l-(3-trifluormethylbenzyl ) butyl} amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-(3-trifluormethylbenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-methyl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-hydroxykarbamoy1-2-hydroxy-7-methyl-1-(3-trifluormethoxybenzyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1-(3-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-1-(3-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-1-(3-trifluor methoxybenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-hydroxykarbamoyl-4-cyklohexyl)-2-hydroxy-l-(3-trif luormethoxybenzyl) butyl} amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·*% ·· «9 ► · ί!

• · • 9 '· 9 .·♦· ι· [7-fluor-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-methyl-l-(4-trifluormethoxybenzyl )oktyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-(4-trifluormethoxybenzyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1-(4-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -1- (4-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-(4-trifluor methoxybenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-(4-trifluormethoxybenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-2-hydroxy-7-methyl-l-(2-trifluormethylbenzyl)oktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methy1-1-(2-tri fluormethoxybenzyl )oktyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-1-(2-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexyl)

-l-(2-trifluormethoxybenzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

«· ·	··	*·		·»
*	9 9	• ,¹·	• ·	fr 1·	•
•	•		• ^ř· · ·	«
•	•	• ’· ·	*·· ,· · ·	•
«	•	• ·.·	•	• '·	•

{4-karbamoyl-4-cyklohexyl)-2-hydroxy-l-(2-trifluormethoxybenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-(2-trifluormethoxybenzyl)butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-methyl-1-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl )benzy1]oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-hydroxykarbamoyl-2-hydroxy-7-methyl-l-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzyl]oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-karbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)-1-[3-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzyl]butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(4-hydroxy-2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-1-3-(1-hydroxy-l-methylethyl)benzyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-[3-(l-hydroxy-l-methylethyl)benzyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4-hydroxykarbamoyl-4-(cyklohexyl)-2-hydroxy-l-[3-(1-hydroxy-1-methylethyl)benzyl]butyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-karbamoyl-7-methyl-l-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·· • · · » ·* 11

19 9

11 9 • * « ·

9 1 9

11 [ 2-hydroxy-4-karbamoyl-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -1-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) -l-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-karbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4-hydroxykarbamoyl-4-(4,4-difluorcyklohexyl)-2-hydroxy-l-thiofen-3-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-4-karbamoyl-7-f luor-2-hydroxy-7-methy lokty 1 )amid [1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

(1-ben zy 1 - 7 - f luor- 2 -hydroxy- 4 -hydroxykarbamoy 1 - 7 -methy lokty 1) amid [1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl) butyl] amid [1,8]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-4-karbamoyl-7-f luor-2-hydroxy-7-methyloktyl )amid [1,5]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

(1 -ben zy 1 - 7-fluor-2 -hydroxy- 4 -hydr oxykarbamoy 1 - 7 -methyl oktyl) amid [1,5]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4- (l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,5]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

« ·· ·· • · » 9 • · · 9

9· 9 9·9 • 9 9

99 · 9 • 9 ·

9 · • 9 9 • 9 [ l-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,5]nafthyridin-3-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-4-karbamoyl-7-f luor-2-hydroxy-7-methy lokty 1 )amid [1,8]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-7-f luor-2-hydroxy-3-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl) amid [1,8]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,8]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,8]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-4-karbamoyl-7-fluor-2-hydroxy-7-methyloktyl)amid [1,6]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-7-f luor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl) amid [1,6]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,6]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

[1-benzy1-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoy1-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid [1,6]nafthyridin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -cyklohexylmethyl-2-( S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(6-chlor-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(S)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·· • · • ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· · • · · ···· ···· • · · · · · ··· · · · · · ··· · · ····· ·· ··· ·· ·· ·· ·· (2(S)-hydroxy-1(S)-isobutyl-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-sek.butyl-2(S)-hydroxy-6-methy1-4(R)-methylkarbamoylhep tyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)-5-fenylnikotinamid;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-4(R)-dimethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmeťhyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methy1-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-4(R)-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl ) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(Rj-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-propylkarbamoylheptyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-(2(S)-hydroxyethylkarbamoyl)-6-methylheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid cinnolin-4(R)-karboxylová kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-4(R)-karboxylová kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

N-l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl )-5-bromnikotinamid;

1(R)-cyklohexylmethyl-2(R)-hydroxy-6-methyl-4(S)methylkarbamoylheptyl ) amid chinolin-3-karboxylová kyseliny;

[1-(4-benzyloxybenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptylamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1-(4-benzyloxybenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ] amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-l-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-4(R)-karboxylová kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-6-karboxylové kyseliny;

[2(S)-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ] amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-5-cyklohex-l-enyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

[ 1-benzyl - 2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) - (3-methylbutylkarbamoyl) heptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyi-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

4-{3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methylkarbamoyl-2(S)-[(chinolin-3-karbony1)aminoJoktyl}fenylester trifluormethansulfonové kyseliny;

4-{3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methylkarbamoyl-2(S)-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]oktyl}fenylester trifluormethansulfonové kyseliny;

(S) -benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)-5-bromnikotinamid;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -prop-2-inylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

• · · · · ·· · · ·· • ··· · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · ·

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

2(S)-hydroxy-1(S)-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny;

5-brom-N-(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)nikotinamid;

[2(S)-hydroxy-1(S)-(4-methoxybenzyl)-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl ) amid isochinolin-4(R)-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl) amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl) amid isochinolin-4(R)-karboxylové kyseliny;

[2(S)-hydroxy-1(S)-(4-hydroxybenzyl)-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl ) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

··

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl ) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyl oktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinoxalin-2-karboxylově kyseliny;

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl )-5,6-dichlornikotinamid;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl ) -5-bromnikotinamid ;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokty1)amid isochinolin-4(R)-karboxylové kyseliny;

[1-(3,4-dichlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoy lheptyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl - 2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methy lkarbamoy lheptyl) amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid 2-methylchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid 6,7-dimethoxychinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy- 6-methy 1-4 (R) -methy lkarbamoylheptyl)amid 6,7-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl- 2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl - 2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -me thy lkarbamoy lheptyl) amid 5-methylpyra z in-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) - (4-fluorbenzyl) - 2 (S) -hydroxy-6 -methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R)-me thy lkarbamoy lheptyl) amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-7-methy lokty 1) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·'·

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid 2-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S)-hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid 5,6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-6-methy1-4 (R) -methylkarbamoylheptyl)amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) - hydroxy-6-methy 1-4 (R) -me thylkarbamoy lheptyl)amid 5,8-dimethylchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) - (3,4-dichlorbenzyl) -2 (S) -hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-7-methyl-4 (R)-methy Ikarbamoyloktyl) amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-5-cyklopentyl-2 (S) -hydroxy-4 (R) -methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-5-cyklopentyl-2 (S) -hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

N-1 (S) -benzyl-5-cyklopentyl-2 (S) -hydroxy-4 (R) -methylkarbamoylpentyl)-5-bromnikotinamid;

*>·

1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4,4—difluorcyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4,4-difluorcyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylová kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-propylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylová kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-cyklobutylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(4-difluormethoxybenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

methylester 4-{3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methylkarbamoyl-2(S)-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]oktyl}benzoové kyseliny;

• ·	•	··	·· ··	··
• ·	• ·	• ·	• · · ·	•
• ·		• ·		•
• ·	•	« · ·	• · · · · ·	•

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokty1) amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid

6.7.8- trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methyIkarbamoyloktyl)amid 6,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid

6.8- difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxypentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-8-methyl-4(R)-methylkarbamoylnonyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-8-methylnonyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-bifenyl-4(R)-ylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methyl karbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(2(S)-hydroxy-6-methy1-4(R)-methylkarbamoy1-1(S)-naftalen-2-ylmethylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4 (R) -karbamoy 1-2 (S) -hydroxy-7,7-dimethyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-bifenyl-4(R)-ylmethyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl oktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-5-(4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktylJamid čhinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoy1-1(S)-(3(S)-fluorbenzyl)-2(S)hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-7-methyl-4 (R)-methylkarbamoy lnonyl) amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylnonyl)amid chinoxa1in-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-7-f luor-2 (S) -hydroxy-7 -methy 1-4 (R) -methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylnonyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4(R)-dimethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokty1)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-2(S)hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 8-fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylnon-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynon-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid

7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 8-fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S) -hydroxy-2 (R) - (3-methylbutyl) -6-f enyl-5 (S) [ (chinoxalin-2(R)-karbonyl)aminoJhexanová kyselina;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynonyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

2-{2(S)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]butyl}-NI,N4-dimethylsukcinamid;

1(S)-benzyl-4-ethylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[7-fluor-1(S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-dichlorbenzyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy- 7 -me thy lokty 1 ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4 (R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-dichlorbenzyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-fenethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-7-fluor-1(S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-7-fluor-1(S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)—[4(R)-(3-methylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2(S)-fenylethyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

* * · · • · · ta ·· tata • tata · • ·· · • · « · • · · · • ta. ·· [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(tetrahydropyran-4(R)-yl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(piperidin-1-karbonyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(morfolin-4(R)-karbonyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(3-morfolin-4-ylpropionyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-3-(2-karbamoylindan-2-yl)-2(S)-hydroxypropyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-7-fenylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

φφ φ φφ φφ φφ φφ • φφφ φ · φ φ · φ φ φ • · · φφφφ φφφ φ

(S) -benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklopentyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5-bromnikotinamid;

[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-1(S)-(2(S)-fluorbenzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(4-isopropylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-7-methyl-l (S) -thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiazol-4(R)-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-indan-2-ylbutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

Φ Φ · · φ · φφ φ · φ φ < φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ ·· φφφ φ φ φ • · φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφ (1 (S) -benzyl-4 (S) -karbamoyl-4 (S) -cykloheptyl-2 (S) -hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoy 1-2 (S) -hydroxy-5-propyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propylokt-5-enyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2,7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-7-chlor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-6-chlor-2(S)-hydroxy-4(S)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-chlor-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-cyklopropyl-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-6-cyklopropyl-2 (S) -hydroxy-4 (R) -me thy lkarbamoy 1hexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) — <4-methylcyklo hexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) -indan-2-ylbutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

• 9		··	• 9 99	9 9
9 9	• 9	« 9	9 9 9 9	9
• ·		• 9	9 9 9 9	9 <
9 ·		• · 9	999 99 9	9

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(4-trifluormethoxy fenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 3-hydroxychinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(pyridin-3-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-8,8-trifluor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-7-tri fluormethylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-8,8-trifluor-2(S)-hydroxy-7-trifluormethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyl-1(S)-(4-methylkarbamoylbenzyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-ethyl-2(S)-hydroxyheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

·· 99

9 9 9 '9 9 9 ·

9 ···

9 9

99 ·

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(tetrahydropy ran-4-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-(2(R)-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-(3,4-dimethoxybenzylkarbamoyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methoxyhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-7-chlor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-4(S)-(3,5-dimethylcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutylamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]oktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-ben zy1-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-methyloktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(thiofen-2 -ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

*♦ 4 ·· '·· »* ·· • · ·· · · · · * « · · • · · ···· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9<99 9 9 9 9 9 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-6-f enoxyhexyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-6-isopropoxyhexyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethylkarbamoyl ]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1 (S) -benzyl-7-f luor-2 (S) -hydroxy-7-methyl-4 (R) - [ (pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S)-benzyl-4-(2-ethylsulfanylethylkarbamoyl)-7-fluor-2(S) -hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4 (R)-(2-methoxyethylkarbamoyl)-7-methyloktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R) - (2-pyridin-3-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyí-7-f luor-2 (S) -hydroxy-7-methyl-4 (R) - (2-pyridin-4 (R) -ylethylkarbamoyl) oktyl ] amid chinoxa lin-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4 (R)-karbamoyl-7-fluor-2(S) -hydroxy-7 -methy 1oktyljamid chinoxalin-6-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-6-terc. butoxy-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxyhexyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

•φ *· • · « # • φφφ • · « <

a φ φ · • φ φφ {1 (S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-[2-1(S)-methyl-lH-pyrrol-2-yl)ethylkarbamoyl Joktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(1,l-dioxohexahydrothiopyran-4-yl) — 2 (S)-bydroxybutylJamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1 (S)-benzyl-7-fluor-2(S}-hydroxy-4(R)-[2-(6-methoxy-lH-indol-3-y1)ethylkarbamoyl]-7-methylokty1}amid chinoxa1in-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(2-methoxybenzylkarbamoyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-7-methyloktylJamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(2-thiofen-2-ylethylkarbamoyl)oktylJamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(lH-indol-3-yl)ethylkarbamoyl ]-7-methylokty1}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4 (R)-[2-(4-aminofenyl)ethylkarbamoyl] — 1 (S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-4(R)-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

tt • · • · • · • · ·· • ·· ·* ·· ·· *· ···· · · v · • ···· ···· • · · · ··· · · · · · • · · ····· *·· *· ·· ·· ·· {1(S)-benzyl-4(R)-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-4(R)-[(furan-2-ylmethyl)karbamoyl]—2(S)— -hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1 (S)-benzyl-4(R)-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-cyklohexyloxy-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{4(R)-[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-3-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(2(S)-hydroxymethylpyrrolidin-l-karbonyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

{1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(tetrahydrofuran-2-y lme thyl )karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxybuty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-(2,3-dimethoxybenzylkarbamoyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-7-fluor-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid cinnolin-4(R)-karboxylové kyseliny; / [4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-1-(4-jodbenzyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl) amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl) amid chinolin-6-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny;

(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid 2-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny;

(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1) amid-5-methylpyraz in-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-pyridin-3-ylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

Ν-(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)-5,6-dichlornikotinamid;

N-(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)-5-bromnikotinamid;

(4 (R) -karbamoyl-7-f luor-2 (S) -hydroxy-7-methyl-l-fenyloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-pyridin-2-ylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)—l(S)— thiofen-2-ylmethylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(4-hydroxytetrahydrothiopyran-4-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl) amid 1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoy1-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-methoxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid

7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(2-chlorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-o-tolylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4 (R) -hydroxy karbamoyl-5-f enylpentyl )amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklopentyUbutylamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(2-fluorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxycyklopentyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-3-methylcyklopenty1)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexy1)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

Ν-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)-5-bromnikotinamid;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 8-f luorChinolin-3-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid

6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

- 65 φφ φφ φφφ φ φ φ · [ 1 (S) -benzyl-4 (S) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4- (l-hydroxy-3,5-dimethylcyklohexyl)butyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) -hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxy-3 ,5-dimethylcyklohexyl)butyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-4 (S) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4 - (1-hydroxycykloheptyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) -hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxycykloheptyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-4(R) -karbamoyl - 5- (3-f luorf enyl) -2 (S) -hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-5-m-tolylpentyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4-isobutylkarbamoylbutyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-4 (S) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4- (2-hydroxyadamantan-2-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benžyl-4 (S) -karbamoyl-2 (S) -hydroxy-4- (9-hydroxybicyklo[3.3.1]non-9-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) - (2-hydroxyadamantan-2-yl) -4-hydroxykarbamoylbutyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(9-hydroxybicyklo[3.3.1]non-9-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(3-methoxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)penty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4-ethyl-l-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-4,4-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S) -benzyl-2 (S) -hydroxy-4 (S) -hydroxykarbamoyl-4- (l-hydroxy-4 ,4-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(4,4-difluor-1-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

• · *· ··

[ 4 (R) -karbamoy 1-1 (S) - (3-f luorbenzyl) - 2 (S), 7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-1(S)-( 3,5-dif luorbenzyl )-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

4(R)-karbamoy 1-1 (S)-(3-chlorbenzyl)- 2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1(S)-(3-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoy 1-2 (S) , 7-dihydroxy-7-methyloktyl) amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

[1(5)-(3,5-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2 (S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

N- (l (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-2 (S), 7-dihydroxy-7-methyloktyl) -4-tri fluormethylnikotinamid;

[4(R)-karbamoyl-1 (S)-(2-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ (4R) -karbamoyl-1 (S) - (3-f luorbenzyl) -2 (S), 7-dihydroxy-7-methyl oktyl]amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

• · • ·	* ·	• ♦	·· 9 9	·· 9 Φ	·· •
• ·		• ·	9 9	• 9	•
• ·		• · «	999	9 9 ·	•

[ 1 (S) — (2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyl oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-l-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l(S)-naftalen -2-ylmethylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1 (S)-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydro xy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(4-hydroxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(3-hydroxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

'·» « ·· ♦ · ·* ·· • ♦' ·*· ·' · · ♦ ^r<ř ·' ♦ • · · · · · · · · · « • * · · · »····» · · · ·· ··· ·· ·· ·» ·· [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxyfenyl)pentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxy-5-methylfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-methylfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-5-(3-ethoxy-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxypentyl]amid chxnoxalxn-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)pentyl]amid chxnoxalxn-2-karboxylové kyseliny;

(l-benzyl-4-karbamoyl-2,6-dihydroxy-6-methylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(1-hydroxycyklohexyl)pentyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S) - (4,4-difluor-1-hydroxycyklohexyl)—2(S)— hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny; a [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-trifluormethylcyklohexyl)butyl]amid chxnoxalxn-2-karboxylové kyseliny.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajxho z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidnx arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis '· 9, · 49 94

4· 4 9 4 4' · 9 4 4 4 a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet inhibici vazby ΜΙΡ-Ια k receptoru CCR1 u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič. Příklady chorob a stavů jsou uvedeny v předchozím odstavci.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis),

·'♦ · ·	• ·	• ·	• ·	··
• ·«	♦	• ·	♦	9'
• i ·		• ♦	i *	9
Φ ·	• · ·	···	• * ·	•

infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizací receptoru CČR1 u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.

Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávajího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), odmítnutí transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra • flfl flfl flfl fl ·· fl ·'· · · fl fl fl fl fl flflfl· · fl fl • · · · · ··· flfl flfl • · fl · · · · · ·<· a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci receptoru CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.

Dále je předmětem vynálezu farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizaci receptoru CCR1 u savců, přednostně člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro antagonizaci receptoru CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevencechoroby nebo stavu zvoleného*ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitis], akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u děti, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barre), odmítnutí transplantované tkáně, atherósklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidoša, lepra a tuberkulosa) u savců, přednostně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro antagonizaci receptoru CCR1.

Předmětem vynálezu jsou dále farmaceutické kompozice, které obsahují proléčivo sloučeniny obecného vzorce

'0 0 0	·· 0 0	00	00
• 0	0 0	0 0 0 0	• 0	0'	0'
0 ·	0	0 » '0 ·	0 0	0	0
'0 ·		0 · 0 0 00	0 0 0	0	♦
4 ·	0	0 « ·	0 ·	0

I a způsoby léčení nebo prevence, při nichž se podává proléčivo sloučeniny obecného vzorce I. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují volné aminoskupiny, amidoskupiny, hydroxyskupiny nebo karboxyskupiny je možno převádět na proléčiva. Jako proléčiva je možno uvést sloučeniny obecného vzorce I, k jejichž volným aminoskupinám, hydroxyskupinám nebo karboxyskupinám je peptidickou vazbou kovalentně připojen zbytek aminokyseliny nebo polypeptidový řetězec tvořený dvěma nebo větším počtem (například 2, 3 nebo 4) zbytků aminokyselin. Zbytky aminokyselin zahrnují 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin, které jsou obvykle označovány třípísmennými symboly a dále také 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminomáselnou kyselinu, citrulin, homocýstein, homoserin, ornithin a methionirisulfon. Do proléčiv také spadají sloučeniny, v nichž jsou k výše uvedeným substituentům sloučenin obecného vzorce I prostřednictvím karbonylového uhlíku postranního řetězce proléčiva kovalentně vázány karbonátové, karbamátové, amidové a alkylesterové skupiny. Proléčiva také zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde sekundární amid a β-hydroxyskupina, brány dohromady, tvoří skupinu obecného vzorce I'

R¹

NR⁴R⁵

1' kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ mají význam uvedený u obecného vzorce I a U a V představuje každý nezávisle karbonylskupinu, methylenskupinu nebo skupinu S0₂ nebo S0₃ a b představuje celé číslo 0 až 3, přičemž každá methylenskupina je popřípadě substituována hydroxyskupinou.

ta tata ♦ 'ta · · ta *.<· ta l· ta * · · ta '< ta >· .· * · » ta ·· ··· ·· * · (· ta - · · · · · ··#'·

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným v následujících schématech a popsaných v následující diskusi. V těchto reakčních schématech a diskusi mají obecné symboly g, n, m, p a R¹ až R⁶ a obecný vzorec I výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

OH

9 9 ·

9 9 9

9 9 999 · ·

9 9 9 |9 '9 9

9

9« • I* ♦

9'9

Schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce I s definovanou stereochemií, sloučenin obecného vzorce la nebo lb

R¹

O

Λ

NR⁴R⁵ (ta)

N R⁴R⁵

Sloučeniny obecného vzorce la a lb nebo kterýkoliv z jejich meziproduktů je možno rozdělit sloupcovou chromatografií postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, čímž se získají čisté sloučeniny obecného vzorce la a lb.

Při postupu podle schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R⁴ a R⁵ je odlišný od vodíku nebo jsou oba odlišné od vodíku, připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce II (tj. Ila a lib) nechají reagovat se sloučeninou obecného vzorce R⁴R⁵NH v polárním rozpouštědle při teplotě od asi 0’C do asi 100°C, přednostně při teplotě varu použitého rozpouštědla, tj. v případě použití methanolu při 65°C. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy, jako methanol, ethanol nebo butanoly, nebo ethery, jako glyme nebo dioxan (s etherovým rozpouštědlem se přednostně používá kyselého katalyzátoru). Přednostním rozpouštědlem je dioxan.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze zbytků R⁴ a R⁵ představuje atom vodíku, nebo oba tyto zbytky představují atom vodíku, možno připravovat tak, že se sloučeniny obecného vzorce II (tj. Ila a lib) nechají reagovat s amoniakem nebo jiným těkavým aminem v polárním rozpouštědle při teplotě od asi -10 do asi 35°C, přednostně při asi 30°C. Jako příklady rozpouštědel je možno uvést alkoholy, jako methanol, ethanol nebo butanoly, nebo ethery, . '·· « φ· φφ φ· • » ·· φ ’φ· · φ Φ I·· i

	ΦΦ	•	• Φ Φ	Φ	ι·	φ )
• Φ	•	•	9 -9 9	•		•
•	•	• ·	ΐ9 999 ·	•	•	φ
•	•	•		•	φ	φ

jako glyme nebo dioxan (s etherovým rozpouštědlem je možno použít kyselého katalyzátoru). Přednostním rozpouštědlem je methanol.

Sloučeniny obecného vzorce II se připravují kopulací sloučeniny vzorce III (tj. lila a Illb) s kyselinou obecného vzorce R¹CO₂H. Taková kopulační reakce se obvykle provádí při teplotě od asi -30 do asi 80 °C, přednostně od asi 0 do asi 25°C. Jako příklady vhodných kopulačních činidel, která aktivují funkční skupinu karboxylové kyseliny, je možno uvést dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC)/HBT, 2-ethoxy-l-ethpxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), karbonyldiimidazol, (CDI)/dimethylamihopyridin (DMAP) a diethylfosforylkyanid. Kopulace se provádí v inertním rozpouštědle, přednostně aprotickém rozpouštědle, jako acetonitrilu, dichlormethanu, chloroformu a dimethylformamidu. Přednostním rozpouštědlem je dichlormethan.

Diskuse dalších podmínek, kterých se používá pro amidovou kopulaci je uvedena v Houben-Weyl, sv. XV, část II, E. Wunch, Ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart a M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984) a The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross a J. Meienhofer), sv. 1 až 5 (Academie Press, New York) 1979 až 1983.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl“(^CH2)n^{- se 3 a}% ^{10 a} torny uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH₂)_n-, je možno připravovat deprotekcí sloučenin obecného vzorce IV (tj. IVa a IVb). Jako vhodné chránící skupiny P je možno uvést ·· 9 β· *· 9« 99 • 9 <9 9 9 · 9 9 < 19 9 -.9 • · · 9 9 9 · 9 #9 9 9 • · · 9 9 ' _ν9 999 9 9 '9 9 <· • · 9 9 '· 9 9 9 9 9 ·· 999 99 '99 99 99 benzyloxykarbonyl-, terč.butoxykarbonyl- nebo 9-fluorenylmethylenoxykarbonylskupinu.

Například (a) Pokud chránící skupina P sloučeniny obecného vzorce IV představuje benzyloxykarbonylskupinu, je možno ji odstraňovat hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium nebo hydroxid palladnatý na uhlíku, a za přítomnosti vodíku. Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě od asi 0 do asi 100°C, přednostně při asi 20 až 50°C.

(b) Pokud chránící skupina P představuje terc.butoxykarbonylskupinu , je možno j i odstraňovat acidolýzou. Acidolýza se provádí za použití kyseliny chlorovodíkové v dioxanu nebo kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu při telotě od asi -30 do asi -70’C, přednostně při asi -5 až asi -35°C.

(c) Pokud chránící skupina P představuje 9-fluorenylmethylenoxykarbonylskupinu, je ji možno odstraňovat působením aminové báze, přednostně piperidinu. Tato reakce se může provádět v piperidinu, jako rozpouštědle, při 10 až asi 100°C, přednostně při 25°C.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R³ představuje substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo heterocykloalkyl-(CH2)n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlku, skupinu cykloalkyl-(CH2)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku v alkylové části nebo heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, v nichž je '9 . 9

9 49 9 4 4· \9 · 9 9 [9 · ;· • · 4 4 « H9 « i·' · 999 9 9 · ₉ [·

4 · · « 9 9 ·· 9« 99 jedna z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík. Tato reakce se provádí postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Jako jeden příklad zavedení substituce do skupiny R³, je možno uvést způsob výroby sloučeniny obecného vzorce III, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, kterou lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, v níž je jedna z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík, reakcí s fluorovodíkem v pyridinu (tj. pyridiniumpoly(hydrogenfluoridem)) v rozpouštědle inertním vůči reakci. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést cyklohexan, toluen nebo benzen, přednostně benzen. Reakční teplota při výše popsané reakci je asi -78 až asi 35°C. V přednostním provedení se tato reakce provádí v benzenu při teplotě asi 25°C.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl^-^^CH2^n“ ^{se 3 a}ž ¹⁰ atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH₂)_n- a n je číslo odlišné od nuly, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce R³-L, kde L představuje odstupující skupinu, za přítomnosti silné báze v aprotickém polárním rozpouštědle. Jako vhodné odstupující skupiny je možno uvést chlor, fluor, brom, jod, a methansulfonátovou, trifluormethansulfonátovou nebo p-toluensulfonátovou skupinu. Odstupující skupinou je přednostně trifluormethansulfonátová, jodidová nebo bromidová skupina. Trifluormethansulfonáty je možno snadno připravovat způsobem popsaným v Beard et al., J. Org. Chem., 38, 3673 (1973). Vhodnými bázemi jsou například lithiumdialkylamidy, jako je lithium-N-isopropyl-N-cyklohexylamid, nebo hydrid *· .9 9 9 94 94 4 9

4 94 * '9 9 9 9 9 4 4 • · 9 9 9 4 9 · '» · « • 9 9 4 9 '· 94 4 9 9 '9 9 *'· • · · · · ♦ · 9 9 9 »

444 94 94 ·· ·9 draselný. Jako vhodná rozpouštědla lze uvést ethery (jako tetrahydrofuran, glyme nebo dioxan), benzen nebo toluen, přednostně tetrahydrofuran. Výše popsaná reakce se provádí při asi -78 až asi 0°C, přednostně při asi -78°C.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce IV, kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V s aldehydovým nebo ketonovým prekursorem zbytku R³ při aldolové kondenzaci. Tak je například sloučeninu obecného vzorce V možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³(=0) za přítomnosti báze, čímž se získá aldolový meziprodukt obecného vzorce VI

který je možno izolovat a poté převést na konečný produkt nebo ho převést přímo ve stejném reakčním stupni na sloučeninu obecného vzorce IV eliminací vody. Míru úplnosti převodu sloučeniny obecného vzorce II na aldolový produkt obecného vzorce I je možno stanovit za použití jednoho nebo většího počtu analytických postupů, jako je chromatografie na tenké vrstvě (tle) nebo hmotnostní spektrometrie. Někdy může být možné nebo žádoucí meziprodukt obecného vzorce VI izolovat. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce VI může převést na sloučeninu obecného vzorce IV eliminací vody za použití postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, například tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce VI v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo xylenu, zahřívá ke zpětnému toku za přítomnosti katalytického

*	9 9 •	Λ * ·	•	9· 9	»9 • 9	9 «- 9 ·	9	99 9
•	•	•	•	· 9	« ·	• /9	•	•
•	•	•	• ·	L9		9 9 '9	•	<9
								9
	9 9	···		• *	• ·	9 9		*9

množství oxidu fosforečného, benzen- nebo p-toluensulfonové kyseliny se zajištěním odstraňování vznikající Vody, přednostně (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxidu (Burgessovo činidlo). Takové způsoby odstraňování vody mohou zahrnovat použití molekulárních sít nebo Dean-Starkova odlučovače, kterými se izoluje voda jako azeotrop s rozpouštědlem.

Aldolová reakce s obvykle provádí v polárním rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, methanolu nebo ethanolu, při teplotě od asi -78 do asi 80 °C, přednostně v tetrahydrofuranu při asi -78°C. Jako vhodné báze pro stupeň tvorby aldolu je možno uvést uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid sodný, methoxid sodný, terc.butoxid draselný, lithiumdiisopropylamid, pyrrolidin a piperidin. Přednost se dává diisopropylamidu lithnému. Aldolové kondenzace jsou popsány v Modem Syntetic Reactions, Herbert 0. House, 2. vydání, W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornie, USA, 629 až 682 (1972), J. Org, Chem., 49, 2455 (1984) a Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R³ je nenasycená skupina, je možno převádět na nasycené analogy hydrogenací sloučenin, které obsahují dvojnou vazbu uhlík-uhlík, za použití obvyklých postupů známých odborníkům v tomto oboru. Tak je například dvojnou vazbu možno redukovat plynným vodíkem za použití katalyzátorů, jako palladia na uhlíku, palladia na síranu barnatém, platiny na uhlíku nebo chloridu bis(trifenylfosfin)rhodného (Wilkinsonova katalyzátoru), ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo ethylacetátu, za tlaku asi 0,1 až asi 0,5 MPa, při teplotě od asi 10 do asi 60’C, jak je to popsáno v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academie Press Inc., San Diego, 31 až 63 (1979).

• fr		•		frfr	fr·	• fr		• fr
e	•	• ·	fr	•	• ·	fr	•	• »
•	•	•	•	.9	• fr	•	fr	• ·
•	•	fr	• fr	^r:fr	fr.fr fr	• fr	fr	• ·

··		···		• fr		fr ·		fr.fr

Přednost se dává následujícím podmínkám: palladium na uhlíku, methanol, teplota 25°C a tlak vodíku 343,5 kPa.

Tento postup také umožňuje zavést isotopy vodíku (tj. deuterium, tritium) tak, že se ¹H2 ve výše popsaném postupu nahradí ²H2 nebo ³H₂.

Při redukci dvojné vazby uhlík-uhlík je také účinný alternativní postup, který se provádí za použití reakčních činidel, jako mravenčanu amonného a palladia na uhlíku v methanolu při teplotě zpětného toku pod inertní atmosférou (například plynného dusíku nebo argonu). Další alternativu představuje selektivní redukce vazby uhlík-uhlík, kterou je možno provádět za použití samaria a jodu nebo jodidu samarnatého v methanolu nebo ethanolu přibližně při teplotě místnosti (viz R. Yanada et al., Synlett. 443 až 444 (1995)).

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravovat postupy známými odborníkům v tomto oboru nebo jsou dostupné na trhu. Konkrétně sloučeniny obecného vzorce Va a Vb (viz dále) je možno připravovat způsobem popsaným ve Fray et al., J. Org. Chem. 51, 4828 až 4833, 1986, za použití (S)-aldehydu obecného vzorce VII

(VII)

Sloučeniny obecného vzorce VII se připravují redukcí aminokyselin nebo aminoesterů na alkoholy (Stanfield et al., J. Org. Chem., 46, 4799 až 4800, 1981; Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327, 1984) a následnou oxidací získaných alkoholů na aldehydy obecného vzorce VII (Luly et al., J. Org. Chem., 53, 26, 6109 až tata · • ta ·· • ta · • · ta • · ta ·· tatata ta· tata ·< *» ta··· ·«·· ···· · ta · · • ······ ·· ft • < · « < · · ·· ta· ·» ··

6112, 1988 a Denis et al., J. Org. Chem., 56, 24, 6939 až 6942, 1991). Nepřirozené aminokyseliny je možno připravovat způsobem popsaným v Myers et al., Tet. Lett. 36, 1995 a Myers et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 8488 až 8489, 1995.

Alternativně je sloučeniny obecného vzorce V také možno připravovat způsobem popsaným v DeCamp et al., Tetrahedron Lett., 32, 1867, 1991.

Sloučeniny obecného vzorce I s přesnou stereochemií

O

Λ

NR⁴R5 nebo

NR⁴R⁵

je možno připravovat způsoby znázorněnými ve schématu 1 za použiti minoritního laktonového diastereomeru obecného vzorce Vb

který lze vyrábět postupem popsaným ve výše uvedené publikaci Fray et al. z (S)-aldehydu, nebo diastereomerního páru sloučenin obecného vzorce Vc a Vd

který je možno připravit z odpovídajícího (R)-aldehydu postupem popsaným ve výše uvedené publikaci Fray et al.

Aldehydové nebo ketonové prekursory skupiny R³ jsou dostupné na trhu (například cyklohexanon) nebo je možno je připravit postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru, jaké jsou například popsány v J. Am. Chem. Soc., 90, 7001, 1968 a J. Org. Chem., 40, 574, 1975.

Tlak při všech výše popsaných reakcích nepředstavuje kritickou veličinu, pokud není uvedeno jinak. Tyto reakce se obvykle provádí za tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, přednostně za tlaku okolí (asi 0,1 MPa).

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu, jsou schopné tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Přestože takové soli musí být pro podávání savcům farmaceuticky vhodné, v praxi je často žádoucí sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi izolovat nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, která se &

poté reakcí s alkalickým činidlem snadno převede zpět na volnou bázi. Volná báze se následně převede na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami je možno snadno připravovat tak, že se bázická sloučenina nechá reagovat s v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém médiu nebo vhodném organickém rozpouštědle, jako methanolu nebo ethanolu. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná pevná sůl. Požadovanou sůl lze také vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přídavkem vhodné minerální nebo organické kyseliny.

Pro přípravu farmaceuticky vhodných adičních solí výšeuvedenýchbázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli, jež obsahují farmakologický vhodné anionty. Jako příklady takových solí je možno uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty).

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou povahu, jsou schopné tvořit soli s bázemi obsahujícími různé farmaceuticky vhodné kationty. Jako příklady solí s bázemi je možno uvést soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, zejména soli sodné a soli draselné. Všechny tyto soli se připravují obvyklými postupy. Chemické báze, kterých se používá jako činidel při přípravě farmaceuticky vhodných solí sloučenin podle vynálezu jsou báze, s nimiž kyselé sloučeniny obecného vzorce I tvoří netoxické soli. Jako příklady netoxických solí s bázemi je možno uvést soli

s farmakologicky vhodnými kationty, jako kationty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku. Soli kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi je možno snadno připravovat tak, že se kyselá sloučenina nechá reagovat s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty, načež se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně je takové soli také možno připravovat tak, že se smísí roztok kyselé sloučeniny v nižším alkanolu s roztokem požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok se výše popsaným způsobem odpaří do sucha. V obou případech se reakčních činidel přednostně používá ve stechiometrických množstvích, aby se zajistila úplnost reakce a maximalizace výtěžků požadovaného konečného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (tyto sloučeniny jsou také označovány souhrnným označením účinné sloučeniny) jsou účinnými antagonisty receptorů CCR1. Účinné sloučeniny jsou užitečné při léčení nebo prevenci autoimunitních chorob [jako je rheumatoidní arthritis, diabetes typu I (časný syndrom), zánětlivá choroba střev, zánět zrakového nervu, psoriasis, roztroušená sklerosa, rheumatická polymyalgie, uveitis a vasculitisj, akutní a chronické zánětlivé stavy (jako je osteoarthritis, syndrom dechové tísně u dospělých, syndrom dechové tísně u dětí, ischemie, reperfusní poškození a glomerulonefritis), alergických stavů (jako je asthma a atopická dermatitis), infekcí spojených ze záněty (jako jsou virové záněty, včetně chřipky a hepatitis, a syndrom Guillain-Barré), odmítnutí transplantované tkáně (chronického a akutního), odmítnutí orgánu (chronického a akutního), atherosklerosy, restenosy, infekce HIV (použití koreceptoru) a granulomatosních chorob (jako je sarkoidosa, lepra a tuberkulosa).

Účinnost sloučenin podle vynálezu je možno stanovit za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.

Příklady uznávaných postupů stanovení migrace indukované CCR1 je možno nalézt v Coligan, J. E., Kruisbeek, A. Μ. , Margulies, D. Η. , Shevach, Ε. Μ., Strober, W. ed. , Current Protocols In Immunology, 6.12.1 až 6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden konkrétní postup stanovení aktivity sloučeniny při inhibici migrace je podrobně popsán dále.

Stanovení chemotaxe

Schopnost sloučenin inhibovat chemotaxi k různým chemokinům je možno hodnotit za použití standardních 48nebo 96-jamkových ploten Boyden Chambers s 5μπι polykarbonátovým filtrem. Všechna reakční činidla a buňky se připraví ve standardním médiu pro kultivaci tkání RPMI (BioWhitikker Inc.) doplněném 1 mg/ml hovězího sérového albuminu. Stanovení lze stručně popsat takto: ΜΙΡ-Ια (Peprotech, Inc,, P.O.Box 275, Rocky Hill, NJ, USA) nebo jiné zkoušené agonisty se umístí do dolní komory plotny.

Poté se umístí polykarbonátový filtr a připevní se horní komora. Agonisty se použije v množství, které, jak se stanoví, poskytne maximální rozsah chemotaxe v tomto systému (například pro ΜΙΡ-Ια by měla být adekvátní hodnota 1 nM).

Buňky THP-1 (ATCC TIB-202), primární lidské monocyty nebo primární lymfocyty se izolují standardními postupy. Izolované buňky je možno umístit do horních komor (trojmo) spolu s různými koncentracemi zkoušené sloučeniny. Ředění sloučenin je možno provádět za použití standardních sérologických postupů a naředěné roztoky se smísí s buňkami před tím, než se umístí do komory.

Po vhodné inkubační době při 37°C (například 3,5 hodiny pro buňky THP-1, 90 minut pro primární monocyty) se • ·

komora vyjme, buňky v horní komoře se odsají a horní část filtru se otře. Počet migrujících buněk je možno stanovit následujícím postupem:

V případě buněk THP-1 je komoru (typ s 96 jamkami vyráběný firmou Neuroprobe) možno centrifugovat, aby vytlačily buňky z dolní komory. Počet buněk lze kvantifikovat proti standardní křivce pomocí změny barvy barviva fluorescein diacetátu.

V případě primárních lidských monocytů nebo lymfocytů lze filtr barvit barvivém Dif Quik^^R^ (American Scientific Products) a počet migrujících buněk stanovit mikroskopicky.

Počet buněk migrujících za přítomnosti sloučeniny se dělí počtem buněk migrujících v kontrolních jamkách (bez sloučeniny). Podíl představuje % inhibice pro sloučeninu, jehož hodnotu je za použití standardních grafických postupů možno vynést do grafu proti hodnotám koncentrace použité sloučeniny. Potom se hodnotami získanými pro všechny koncentrace proloží čára a na ní se určí bod Odpovídající 50% inhibici. Čára proložená všemi body muší vykazovat koeficient korelace (R²) vyšší než 90 %, aby bylo stanovení považováno za platné.

Všechny sloučeniny podle vynálezu, které byly zkoušeny, měly při stanovení chemotaxe hodnotu IC₅₀ méně než 25μΜ.

Kompozice podle vynálezu je možno připravovat obvyklým způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné slou čeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické kompozice, které se hodí pro orální, bukální, intranasální,

'ί parenterální (například intravenosní, intramuskulární nebo / subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací. Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat do podoby formulací s prodlouženým uvolňováním.

Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické kompozice například v podobě tablet nebo tobolek. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby, se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné kompozice pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné kompozice je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných přísad, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).

Kompozice pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno -zpracovávat na kompozice pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katétrizačních technik nebo infusi. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampuli nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové kompozice mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat formulační přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.

Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální kompozice, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové kompozice obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Tobolky a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.

4^f k

i

Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například rheumatoidní arthritis), leží v rozmezí od 0,1 do 1000 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávku je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.

Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například rheumatoidní arthritis) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1 000 μg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 0,1 do 1000 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.

Účinné sloučeniny je možno zpracovávat na formy s prodlouženým uvolňováním za použití postupů dobře známých odborníkům v tomto oboru. Příklady takových formulací lže nalézt například v US patentech č. 3 538 214, 4 060 598,

173 626, 3 119, 742 a 3 492 397.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat při kombinační terapii spolu s dalšími terapeutickými činidly, jako imunosupresivy, jako je cyklosporin A a FK-506, Cellčept, rapamycin, leuflonamid, nebo klasickými protizánětlivými činidly (například inhibitory cyklooxygenasy/lipoxygenasy), jako je tenidap, aspirin, acetaminofen, naproxen a piroxikam, steroidy, jako je prednison, azathioprin a biologickými činidly, jako jsou OKT-3, a anti-IL-2 monoklonální protilátky (jako TAC).

Vynález je blíže objasněn v následujícíh příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku (deuteriochloroformu, pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod zkratkou THF'' se rozumí tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF N,N-dimethylformamid. Pod označením chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 mm), prováděná pod tlakem dusíku (mžiková chromatografie flash). Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (LRMS) byla zaznamenána na zařízení Hewlett Packard 5989^) za použití chemické ionizace (amonium) nebo zařízení Fisons (nebo Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) za použití směsi acetonitrilu a vody v poměru 50 : 50 s obsahem 0,1 % kyseliny mravenčí, jako ionizačního činidla. Pod označením teplota místnosti nebo teplota okolí se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku, za účelem maximalizace výtěžků. Koncentrační postupy za sníženého tlaku se provádějí v rotačním odpařováku. Názvy sloučenin podle vynálezu byly vytvořeny za použití systému Autonom 2.0 PC-batch version od firmy Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

fc.

·· 9 ·· ·· ·· ·· β · β » » » · · «► » β

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (1(S)-Cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl-6-enyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny

Postup A {1-[4-(2-Methylpropen-2-yl)-5-oxo-tetrahydrofuran-2-yl]-2-cyklohexylethyljamid chinolin-3-karboxylové kyseliny

K roztoku terc.butylesteru l-{4-(2-methylpropen-2-yl)-[5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-cyklohexylethyl}karbamové kyseliny (302 mg, 0,83 mmol) (připravené postupem popsaným v publikaci Fray, viz výše, při němž se však jako výchozího aldehydu použije (S)-2-( terč.butóxykarbonylamino)-3-cyklohexyl-l-propionaldehydu) v 15 ml methylenchloridu se přidá

1,5 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, načež se z ní azeotropickou destilací za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo, přičemž se jako korozpouštědla při destilaci použije toluenu. Surový olejovitý zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá chinolin-3-karboxylová kyselina (219 mg, 1,26 mmol), hydroxybenzotriazol (HOBT) (188 mg, 1,39 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,80 mmol) a N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethylkarbodiimid (EDC) (248 mg, 1,29 mmol). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se pomocí 15 ml methylenchloridu převede do dělicí nálevky a promyje 10% kyselinou citrónovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový olejovitý zbytek se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi • · ,· _ 54 — ·· ·· hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se {l(S)-[4(R)-(2-methylpropen-2-yl)-5-oxo-tetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-cyklohexylethyl}amid chinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny (236 mg, 67 %). LRMS: 421 (MH+) ; ^XH NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 0,90 - 1,89 (m, 13H) ,

1,63 (S, 3H), 2,03 - 2,14 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,48 (d,

1H, J = 14,6 Hz), 2,73 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 6,9 (brs, 1H), 7,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8,4 HZ), 7,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 1H,

J = 8,4 Hz), 8,67)s, 1H), 9,37 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

Postup B (1(S)-Cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl-6-enyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny

Roztokem produktu z postupu A (55 mg, 0,129 mmol) v methanolu (2,5 ml) se probublává methylamin. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (57 mg, 98 %) ve formě čisté bílé pevné látky.

LRMS: 453 (MH+) 421, 283, 173; ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,82 - 1,87 (m, 13H), 1,65 (s, 3H), 2,13 (dd, 1H, J = 14,1,

8,7 Hz), 2,38 (d, 1H, J = 14,2 Hz), 2,71 (d, 3H, J = 4,7

Hz), 2,74 (m, 1H), 3,77 (d, 1H, J = 8,7), 4,23 (br, 1H),

4,69 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 5,03 (brs, 1H), 6,60 (q, 1H,

J = 4,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 9,3), 7,54 (t, 1H, J = 7,1),

7,73 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,04 (d,

1H, J = 8,4), 8,61 (d, 1H, J = 1,9), 9,33 (s, 1H)

Příklad 2 (1(S)-Benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny Allylová alkylace

Postup C terč.Butylester {l(S)-[4(R)-(3-methylbut-2-enyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyl)karbanové kyseliny

Do reakční nádoby s kulatým dnem vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku předloží tetrahydrofuran (40 ml), k němuž se přidá 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (8 ml, 37,8 mmol). Vzniklá směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní n-butyllithium (14,5 ml 2,5M roztoku v hexanech), 36,0 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá, poté ochladí na -78°C v lázni ze suchého ledu a acetonu a injekční stříkačkou se k ní přikape terč.butylester (l(S)-[5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyljkarbamové kyseliny (5 g, 16,4 mmol) (připravený postupem popsaným vé Fray, J. Org. Chem., 51, 4828, 1986) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (50 ml). V míchání se pokračuje 30 minut a ke vzniklé směsi se injekční stříkačkou přikape roztok 4-brom-2-methyl-2-butenu (2,07 ml, 18,0 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu. V míchání se pokračuje 3 hodiny, přičemž teplota vzroste na -60°C. Reakční směs se rozloží pomalým přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (25 ml). Po zahřátí reakční směsi na teplotu mísntosti se vzniklý roztok zředí etherem (300 ml) a převede do dělicí nálevky. Organická fáze se promyje nasycenou vodnou kyselinou citrónovou (2 x 100 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml) a 100 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečíh -* · · . · natým a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Chromatografíí na tenké vrstvě za použití směsi hexanu a diethyletheru v poměru 1 : 2 se získá produkt o Rf 0,8. Vzniklý surový olej se chromatografuje na silikagelu (225 g) za použití směsi hexanů a diethyletheru v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 4,73 g (77 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. R_f: 0,8 (tle, hexany/diethylether, 1 : 2); ’ή NMR (400 MHz, CDC1₃): & 7,27 ppm (5H, m), 5,02 (IH, b),

4,52 (IH, d, J = 9,3 Hz), 4,42 (IH, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (IH, dt, J = 8,5, 7,8 Hz), 2,93 (2H, m) , 2,88 (IH, b) , 2,68 (IH, m), 2,41 (IH, m), 2,24 (IH, Ul) , 1,92 (IH, m) , 1,65 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,37 (9H, s)

Postup D (S) - (1 (Š)-Amino-2-fenylethyl)-3(R)-(3-fluor-3-methylbutyl)dihydrofuran-2-on

K roztoku produktu získaného postupem C (9,81 g,

26,3 mmol) v suchém benzenu (300 ml) se přidá HF.pyridin (88 ml). Výsledný roztok se 4 hodiny míchá při teplotě okolí, poté převede do čtyřlitrové kádinky a přidá se k němu led. Přídavkem 2M vodného hydroxidu sodného se pH směsi pomalu nastaví na 8 až 9. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Po chromatografií na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (5,68 g,

%).

Postup E {l(S)-[4(R)-(3-fluor-3-methylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)yl]-2-fenylethyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku chinoxalinkarboxylové kyseliny (5,05 g,

29,0 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá dimethylaminopyridin (DMAP) (3,55 g, 29,0 mmol) a EDCI (5,55 g,

29,0 mmol). Výsledný roztok se 10 minut míchá, načež se k němu v jedné dávce přidá produkt získaný výše popsaným postupem D (5,68 g, 19,4 mmol). Reakční roztok se 12 hodin míchá, poté zředí diethyletherem a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje.

f.

·* ·· φ · e · φ φ φ ·

Φ φ « φ φ · Φ φ

- 97 -'*· ·· φφ

Surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu (5,62 g, 64 %).

Postup F (1(S)-Benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

K roztoku produktu získaného postupem E (0,10 g, 0,22 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá ledová kyselina octová (0,038 ml, 0,66 mmol) a benzylamin (asi 1 ml, v přebytku). Výsledný roztok se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a zředí vodou. Zředěný roztok se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Po chromatografii na silikagelu a následném překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanů se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,068 g, 56 %) o teplotě tání 183 až 184°C.

Příklad 3

Postup F' (l-Benzyl-7-fluor-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

Hydročhlorid hydroxylaminu (1,55 g, 22,4 mmol) a hydroxid draselný (1,51 g, 26,7 mmol) se spojí v bezvodém methanolu (20 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá pod atmosférou suchého dusíku a poté přefiltruje. K filtrátu se přidá produkt získaný postupem E (500 mg, 1,17 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se smísí s ethylacetátem (50 ml) a převede do dělicí nálevky.

9· 9 ·· ·· ·· fl· • fl¹·· «'··· ···.· · · · ···· · · · · • · · · · · ··· · · · · fl fl·· ·· · ···· > ·· ··· ·· ·· ·· ··

Organická vrstva se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanů. Získá se světle žlutá pevná látka (330 mg, 58 %) o teplotě tání 165 až 166°C.

Příklad 4 (1(S)-Benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

Postup G

Hydrogenace alkenu terč.Butylester {l(S)-[4(R)-(3-methylbuty1)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyl}karbamové kyseliny

Produkt získaný postupem C z příkladu 2 (3,0 g,

8,04 mmol) se umístí do 200ml Parrovy třepané nádoby a rozpustí v ethanolu (50 ml). Ke vzniklému roztoku se pod atmosférou dusíku přidá palladium na aktivním uhlí (0,30 g, 10% obsah palladia). Vzniklá směs se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a hydrogenuje 5 hodin při teplotě místnosti a tlaku 343,5 kPa. Hydrogenační směs se zředí ethylacetátem a za hojného promývádí ethylacetátem nechá projít přes vrstvu celitu. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,63 g, 88 %). l-H NMR (400 MHz, CDCl₃): 5 7,27 (5H, m) ,

4,54 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,46 (1H, t, J = 6,9), 4,0 (1H, dt), 2,89 (2H, d, J = 8,1), 2,57 (1H, m), 2,32 (1H, b), 1,89 (1H, m), 1,79 (1H, m), 1,52 (2H, m), 1,37 (9H, s), 1,23 (2H,

m), 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz)

• 0	0	0	•	0 0	00	00
• 0	• ·	0	'0	0 0	0 0	0
W . 0	0	0	•	0 ·	0 0	0
0 ' ·	0	• 0	•	000 0	0 0	•
*4» 0	0	0	0	•	0 0	0

Produkt získaný postupem G se převede na titulní sloučeninu podobnými způsoby jaké jsou popsány v postupech A a B, přičemž se však chinolin-3-karboxylová kyselina nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou a methylamin se nahradí plynným amoniakem. Získá se 0,095 g (72 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ

9.61 (IH, s), 8,32 (lH,d , J = 8,9 Hz), 8,16 (2H, m), 7,86 (2H, m), 7,28 (10H, m), 7,19 (IH, m), 5,70 (IH, b), 5,29 (IH, b), 4,27 (IH, m), 8,21 (IH, d, J = 4,4 Hz), 3,91 (IH, m), 3,11 (2H, m), 2,46 (ÍH, m), 1,74 (IH, t, J = 6,4 Hz),

1.61 (IH, m), 1,42 (2H, m), 1,17 (IH, m), 1,09 (IH, m), 0,81 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,79 (3H, d, J = 7,1 Hz). ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃: d 179,11, 163,73, 143,90, 143,76, 143,15,

140,28, 137,96, 131,68, 130,84, 129,84, 129,44, 129,25, 128,58, 126,60, 68,55, 55,90, 43,44 , 38,39, 36,90, 36,70, 29,77, 28,03, 22,42

Příklad 5

1(S)-Benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7,7-dimethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

Postup H

Alkylace trifluormethansulfonátem terč.Butylester {1—[4—(3,3-dimethylbutyl)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenylethyl}karbamové kyseliny

Do reakční nádoby s kulatým dnem vysušené plamenem se pod atmosférou dusíku předloží tetrahydrofuran (2 ml) a 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan (0,82 ml, 3,88 mmol).

Vzniklá směs se ochladí na 0°C a injekční stříkačkou se k ní přikape n-butyllithium (1,48 ml 2,5M roztoku v hexanech,

3,72 mmol). Reakční směs se 15 minut míchá, poté ochladí na • 9 . · 9·» 9 9

4 9 9 · 9 · · · · · · · ··· · · 9 9 9

- 100 -»· *·· ·· ·*

-78°C a ke vzniklému roztoku se injekční stříkačkou pomalu přidá terc.butylester {l(S)-[5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethylJkarbamové kyseliny (0,52 g, 1,69 mmol, připravený postupem popsaným ve Fray, výše uvedená citace) rozpuštěný v tetrahydrofuranu (2 ml). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá a injekční stříkačkou se k němu přikape roztok požadovaného trifluormethansulfonátu, tj. 3,3-dimethylbutyltrifluormethansulfonátu (0,92 g, 3,37 mmol) (připravený postupem popsaným v Beard et al., J. Org. Chem., 38, 3673, 1973) v tetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při -78’C, rozloží přídavkem nasyceného vodného chloridu amonného (25 ml) a po zahřátí na teplotu místnosti zředí ethylacetátem (40 ml). Zředěná směs se převede do dělicí nálevky a promyje nasyceným vodným chloridem amonným (2 x 40 ml), nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (2 x 40 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (40 ml). Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z nich odstraní rozpouštědlo. Výsledný surový olej se chromátografuje na silikagelu (25 g) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 5 : 1 (100 ml) a poté směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4 : 1 (400 ml), jako elučního činidla. Získá se 0,36 g (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu. R^: 0,3 (tle, hexany/ethylacetát, 4 : 1); NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,25 (m, 7H), 6,92 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,67)d, 2H, J = 6,0 Hz), 4,49 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 4,06 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,37 (s, 9H)

Produkt získaný podle postupu H se převede na titulní sloučeniny podobnými způsoby, jaké jsou popsány v postupech A a B v příkladu 1, přičemž se však chinolin-3-karboxylová kyselina nahradí chinoxalin-2-karboxylovou kyselinou a methylamin se nahradí plynným amoniakem.

K i

- 101 -·

Příklad [ 1 (S)-Benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny a [ 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexyl) butyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

Postup I terč.Butylester {l(S)-[4(S)-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyl}karbamové kyseliny

K roztoku diisopropylaminu (0,90 ml, 6,88 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0’C přidá roztok n-butyllithia (2,7 ml, 6,71 mmol, 2,5M v hexanech). Vzniklý roztok se 15 minut míchá, poté ochladí na -78°C a přikape se k němu roztok terč.butylesteru {l(S)-[5-oxotetrahydrofuran-2(S)~ -yl]-2-fenylethyljkarbamové kyseliny (1,0 g, 3,27 mmol, připravený podle příkladu 2 postupu C) v tetrahydrofuran (10 ml). Reakční směs.se dalších 30 minut míchá a přidá se k němu vhodný keton, například cyklóhexanon (0,37 ml, 3,60 mmol). Reakční toztok se zahřeje na teplotu okolí a rozloží přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Chromatografii na silikagelu se získá směs oddělitelných diasteremerů, terč.butylesteru {1(S)-[4(S)~

-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyl)karbamové kyseliny (0,687 g) a terč.butylesteru {l(S)-[4(R)-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethylJkarbamové kyseliny (0,269 g) v celkovém výtěžku 67 %.

Produkty získané postupem I se převedou na titulní sloučeniny podobnými způsoby, jaké jsou popsány v postupech

102 .· * ·» ·» ·· ··

8 '9 9 9 9 9

9 · · 9 9 9

899 99 99 9

9 9 9 9 9 8

89 89 89

A a B v příkladu 1, přičemž se však namísto chinolin-3-karboxylové kyseliny použije chinoxalin-2-karboxylové kyseliny a namísto methylaminu se použije plynného amoniaku.

Příklad 7 (1(S)-Benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny a (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny

Postup J terč.Butylester {1(S)—[4(S)—(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrof uran-2 ( S)-yl]-2-fenylethyljkarbamové kyseliny

K roztoku sloučeniny uvedené v nadpisu postupu I v příkladu 5 (1,38 g, 3,42 mmol) v benzenu (40 ml) se přidá (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid, vnitřní sůl (Burgessovo činidlo) (1,30 g, 5,47 mmol). Vzniklý roztok se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se zředí diethyletherem a promyje nasyceným vodným chloridem sodným. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje na surový eliminační produkt. Tento produkt se přímo rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 5 : 1 (30 ml). Výsledný roztok se převede do Parrovy nádoby obsahující 10% palladium na uhlíku (1 g).

Reakční směs se 1,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 240,45 kPa, přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje. Chromatografií na silikagelu se získá produkt ve formě směsi oddělitelných diastereomerů, terč.butylesteru (1(S)-[4(S)-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)-yl]-2-fenylethyl jkarbamové kyseliny (0,53 g) a terč.butylesteru (l(S)-[4(R)-(1-hydroxycyklohexyl)-5-oxotetrahydrofuran-2(S)- 103 *« *· 9 9 9» 9* • '9 · · 9 «9 9 • 9 · · 9 9 · 9 • 9 9 99999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 9·

-yl]-2-fenylethyljkarbamové kyseliny (0,29 g), v celkovém výtěžku 62 %.

Produkty získané postupem J se převedou na titulní sloučeniny podobnými způsoby, jaké jsou popsány v postupech A a B v příkladu 1, přičemž se však namísto chinolin-3-karboxylové kyseliny použije chinoxalin-2-karboxylové kyseliny a namísto methylaminu se použije plynného amoniaku.

Příklady 8 až 312

Sloučeniny z tabulky 1 se připraví výše popsanými postupy, při nichž se podle potřeby používá vhodných reakčních činidel poskytujících požadované skupiny, tj. aldehydu (R²), allylhalogenidu, “alkyltrifluormethansulfonátu, ketonu atd. (R³), karboxylové kyseliny (R¹) nebo aminu (R⁴ a R⁵).

Tabulka 1

Příklad číslo

Sloučenina

Teplota LRMS tání (’C)

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 455 (6-chlor-l-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(S)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

104

·· fr ·	• • fr	fr·	·· v ·	··	·· •	•
•	•	•	•
• ·	•	•	fr	• ·	•	fr	•	•
• fr	•	• ·	fr	frfr· ·	•	•	•	•
• ·	•	fr	•	•	fr	•	•	•

( 2(S)-hydroxy-1(S)-isobutyl-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 155 až 157 414

1(S)-sek.butyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylóvé kyseliny 69 až 71 415

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 452

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 453

N-1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)-5-fenylnikotinamid 115 až 119

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 162 až 163 l(S)-cyklohexylmethyl-4(R)-dimethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methy lhept-6-enyl )amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

467

453,

436 • · φ · φ φ ' φ φφφ • · · · · »····» · · '· ·

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 171 až 175

1(S)-cyklohexylmethy1-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

1(S)-cyklohexylmethy1-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-4-karboxylové kyseliny 180 až 182 (4(R)-karbamoyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 186 až 188 (5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-kar- 170,5 až boxylové kyseliny 172,5 l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl )amid chinolin-3-karboxylové kyseliny

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové 200 až kyseliny 201,5

455,

437

454

440,

478,

423

494

454

488

106

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinolin-3-karboxy- 199 až lové kyseliny 200,5 l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxy- 109 až lové kyseliny 110,5

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 142 až 144

1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutylkarbamoy1-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 148 až 150

1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 158 až 162 l(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylheptyl) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 174 až 179 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl)amid 190 až cbinolin-3-karboxylové kyseliny 192,5

489

490,

417

488,

417

524,

417

474

448

107

1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methylhepty1)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 175 až 176 462 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-propylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 476

1-ben z y1-2(S)-hydroxy-4(R)-2-hydroxyethylkarbamoyl)-6-methylhepty 1] amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 158 až 162 478 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid cinnolin-4(R)-karboxylové 185 až kyseliny 186,5 449 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-4-karboxylové kyseliny 200 až 201 448 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 166 až 167 449

N-l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl- 184,5 až -5-bromnikotinamid 185,5 478

1(R)-cyklohexylmethyl-2(R)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylheptyl ) amid chinolin-3-karboxylové kyseliny

454

108

[1(S)-(4-benzyloxybenzyl)-2(S)hydroxy-6-methyl-4(R)methylkarbamoylheptyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 196 až 197 554 [1(S)-4-benzyloxybenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoy lheptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 178 až 179 555

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid isochinolin-l-karboxylové kyseliny 178 až 179 448 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-4-karboxylové kyseliny 189 až 192 448

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-6-karboxylové kyseliny 165 až 167 448 [2(S)-hydroxy-l(S)-(4-hydroxybenzy1)-6-methy1-4(R)-methylkarbamoylheptyl ] amid chinolin-3-kar- 220,5 až boxylové kyseliny 222,5 464

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methy1-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny 160 až 161,5 449 • · • · · · · · · · · · · • · · · · ······ ·· ·

_. Ί Π Ο _ * * * · · * · · · · — , ±UÍ7 ·· ··· ·· ·· ·· ··

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylhepty1)amid naftalen-2-karboxylové kyseliny 218 až 220 447

1 (S)-benzyl-5-cyklohex-l-enyl-2(S) —

-hydroxy-4 (R) -methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 172 až 174 486 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R)-(3-methylbutylkarbamoy1) heptyl Jamid chinolin-3-karboxylové kyseliny 153 až 154 504

1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(S)-methylkarbamoylhepty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 157 až 163 449

4— {3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methylkarbamoy1-2 (S) — (chinolin-3-karbonyl)amino]oktyl}fenylester trifluormethansulfonové kyseliny 168 až 170 596

4-{3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methylkarbamoyl-2(S)[(chinoxalin-2-karbonyl)amino J oktyl}fenyl ester trifluormethansulfonové kyseliny 597

1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4 (R) -methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 185 až 187 488

110

1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 132 až 134

1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S) —

-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl) amid isochinolin-3-karboxylo- 150,5 až vé kyseliny 151,5

N-l(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpěn- 199 až tyl)-5-bromnikotinamid 200,5

489,

471

488

518 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-prop-2-inylkarbamoylheptyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 472

1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-6-methylhep- 456, tyl)amid chinolin-3-karboxylové 438, kyseliny 423

2(S)-hydroxy-1(S)-(4-methoxybenzyl )-6-methyl-4(R)-methylkarbamoy lheptyl ] amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 176 až 177 478 (5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl- 2 (S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl ) amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny 205 až 207 494

111

5-brom-N-(5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexy lmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-me- 173,5 až thylkarbamoylpěntyl)nikotinamid 175 444 [2(S)-hydroxy-l(S)-(4-methoxybenzyl )-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 479 (5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl- 2 (S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid isochinolin-4- 220,5 až -karboxylové kyseliny 224

494 l(S)-benzyl-5-cyklohexýl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny 120 až 122 488 l(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyIpentyl)amiď isochinolin-4-karboxylové kyseliny 177 až 180 488 [2(S)-hydroxy-l(S)-(4-hydroxybenzyl )-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 170 až 172 465 (5-cyklohexyl-l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny ^Ι>ιΐιΓ·ΙΙ^Γ1·*^15?^-?

496

112

482

[1(S)-(4-chlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R) -methylkarbamoylheptyl]amid chinolin-3-karboxylo- 212,5 až vé kyseliny 213,5 [l(S)-(4-chlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl) amid chinolin-3-karboxylové 173,5 až kyseliny 175 l(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl) amid chinoxalin- 2 -karboxylové kyseliny 78 až 80

483

468,

450

470 [1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 198 až 201

522 [1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

523 [ 1(S)-(4-chlorbenzyl)-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinolin-2-karboxylové kyseliny

522 t:

O

113

• ·	• ··	·· «
0	•	• ·	• · · ·	·' *·	•
•	•	Φ	• · · ·	• ·	•
• ·	•	• · · ···	• · ·	•

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl- 4 (R)-methylkarbamoylheptyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny 181 až 183

N-l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)-5,6-dichlornikotinamid 195 až 196

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 188 až 190

N-1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)-5-bromnikotinamid 188 až 189

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin 142,5 až

-3-karboxylové kyseliny 144,5

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-kařboxylové kyseliny 147 až 149 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny 156 až 158

437

466,

432

462

490

452

463

462

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid isochinolin-4-karboxylové kyseliny 199 až 202

462

114 ·· · ·* ·· ·· [1(S)-(3,4-dichlorbenzyl) -2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ] amid chinoxalin-2- 517,

-karboxylové kyseliny 483 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid benzo[b]thiofen-2-karboxylové kyseliny 179 až 181 453 l(S-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 2-methylchinolin-3-karboxy- 225 až lové kyseliny 226,5 462 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 6,7-dimethoxychinolin-3-karboxylové kyseliny 211 až 214 508 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(Rj-methylkarbamoylheptyl)amid 6,7-difluorchinolin-3-karbo- 484, xylové kyseliny 187 až 189 466 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny 136 až 140 437

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5-methylpyrazin-2-karboxylo- 171,5 až vé kyseliny 172,5

413

115 ·« ·· » · · « ·· ·· ► « » 4 » · · <

[1(S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoy1heptyl]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 184 až 186 466 [1(S)-(4-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 153 až 156 467 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5-chlor-lH-indol-2-karboxylové kyseliny 245 až 247 470

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 449 chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 194 až 194,5 432 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 2-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny 175 až 181 478 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5,6-dichlor-lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny 114 až 117 505

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny 86 až 89

454

116

• · ·	··	··	• ·	··
*	• ·	• ·	• ·	• »	•
•	•	• ·	• ·	• ·	•
•	•	« · ·	• · ·	• · ·	•
•	•	• ·	•	• ·	•

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 179 až 182 484

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4 (R)-methylkarbamoylheptyl)amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 156 až 161

502

484

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 5,8-dimethylchinolin-3-karboxylové kyseliny 197 až 199 476

1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 103 až 106 505

100 [l(S)-(3,4-dichlorbenzyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl ]amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 516

101 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokty1)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 169,5 až -3-karboxylové kyseliny 172,5 466

102 1 (S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 176 až 178 474

117

Φφ φ ·Φ φφ φ* φφ • φφφ · ΦΦ φ φ φ · · φ · · φφφφ φ φ φ · φ φ * φφ φ φ · φ » φ φ · φ φ φφ φφ φ φφφ φ

103 l(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxy-4 (R) -methy lkarbamoylpentyl )amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 120 až 122 475

104 N-1(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2 (S)-hydroxy-4 (R) -methy lkarbamoylpentyl )-5-bromnikotinamid 194 až 198 504

105 l(S)-benzyl-5-cyklopentyl-2(S)-hydroxy-4 (R) -methylkarbamoylpentyl)amid 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové kyseliny 143 až 146 478

106 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-cyklopenty1-2(S)-hydroxypentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 217 až 219

107 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin- 154,5 až

-3-karboxylové kyseliny 156

461,

444

452,

349

108 [l(S)-(4,4-difluorcyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyljamid 491, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 95 až 98 473

109 [1(S)-(4,4-difluorcyklohexylmethyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4 (R)-methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 95 až 98

506,

488

118

110

111

112

113

114

115 ·<ί * *· ·€ 99 • 9 ·· * 9 · * 9 9 ♦ • 9 9 9999 9 9 9 • 9 9 9 · 9 999*9 99 • 99 99 9 999 *99 9* 90 99

1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 129 až 133

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-propylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 125 až 130

1(S)-benzyl-4(R)-cyklopropylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 168 až 169

1(S)-benzyl-4(R)-cyklobutylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 148 až 150 [1(S)-(4-difluormethoxybenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 151 až 154 methyl ester

4-{3(S)-hydroxy-7-methyl-5(R)-methy lkarbamoyl-2(S) - [ (chinoxalin-2-karbonyl)amin]oktyl}benzoové kyseliny 87 až 95

478

492

490,

472

504,

486

530

1(S)-benzyl-4-karbamoyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

508

116

379

- 119

516,

498

117 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-methylkarbamoylokty1)amid

6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 206 až 207

118 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)hydroxy-7-methylokty1)amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové 502, kyseliny 205 až 206 485

119 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4 (R)-methylkarbamoylokty1) amid 6,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 198 až 200 498

120 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)hydroxy-7-methylokty1)amid 6,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 188 až 190

121 1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-5-cyklo.pentyl-2 (S) -hydroxypentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 102 až 104

122 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoylheptyl)amid 6-methylpyridin-2-karboxylové kyseliny 74 až 76

123 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-8-methyl-4(R)-methylkarbamoylnonyl)amid 145,5 až chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 146,5

484,

467

517,

499

477

- 120 124 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-8-methylnony1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 163 až 165 463

125 1(S)-bifenyl-4-ylmethyl-2(S)-hydroxy- 7 -methyl- 4 (R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 123 až 125

126 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 168 až 170

539,

521,

508

447,

430

127 (2(S)-hydroxy-6-methyl-4(R)-methylkarbamoyl-1(S)-naftalen-2-ylmethylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 121 až 123

128 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7,7-dimethylokty1)amid 463, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 77 až 79 446

129 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7,7-dimethyl-4(R)-methylkarbamoylokty1)- 477, amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 195 až 199 459

130 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 168 až 172

469,

452

131 l(S)-bifenyl-4-ylmethyl-4(R)-karbamoyl-2 (S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 205 až 206 508 ř^:·

w

- 121

132 [ l(S)-benzyl-5-(4,4-difluorcyklohexyl )-2(S)-hydroxy-4 ( R)-methylkarbamoylpentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 170 až 172

133 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4,4difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxypentyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 174 až 176

134 [1(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyl-4 (R) -methylkarbamoyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxy- 158,5 až lové kyseliny 159,5

135 [4(R)-karbamoyl-l(S)-(3-fluorbenzyl )-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 191 až 191,5

136 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 65 až 68

137 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7(S)-methyl-4(R)-methylkarbamoylnonyl)amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 158 až 161

138 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7(S)-methylnonyl) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 185 až 187

525,

507

511,

493

481,

463

467,

449

461,

443

541,

523

446

122

139 1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl )amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

148 až 150

482,

463

140 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

184 až 186

467,

449

141 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoylnonyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

137 až 139,5

478

142 1(S)-benzyl-4(R)-dimethylkarbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny až 70

143 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4 (R)-methylkarbamoyl-5-fenylpentyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny

175 (rozklad)

518,

500

144 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4 (R)-methylkarbamoyloktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 198 až 201

498,

480

145 1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 8-fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 179 až 183

480,

462

123

• ·		Φ · · · · · ··
• ·		• · · · · · ·
• ·		• · » · · · · · · ·

146 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyInon-6-enyl)amid 462, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 130 až 132 448

147 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynon-6-enyl)amid 448, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 154 až 155 430

148 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methylokty1)amid

7,8-difluorchinolin-3-karboxylové 485, kyseliny 188 až 190 467

149 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 8-fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 192 až 196

150 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxynonyl)amid chinoxalin-2- 188,5 až

-karboxylové kyseliny 189,5

466

449

450

151 2(s)-{2(S)-hydroxy-4-fenyl-3(S)-[(chinoxalin-2-karbonyl)amin]butyl} -NI, N4-dimethylsukcinamid 178 až 180

152 1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 105 až 108 496

153 1(S)-benzyl-4(R)-butylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 110 až 112

523,

505

124 ·· ··

154 [7-fluor-1(S)-(4-fluorbenzyl)-2 (S)-hydroxy-7-methyl-4 (R)-methylkarbamoyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 145 až 147 499

155 [ 4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-dichlorbenzyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2- 536,

-karboxylové kyseliny 206 až 207 518

156 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-dichlorbenzyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyljamid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 187 až 189 571

157 (4 (R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-1(S)-fenethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 223 až 225 478

158 [4(R)-karbamoyl-7-fluor-1(S)-(4-fluorben z y1)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid 7,8-difluor- 463, chinolin-3-karboxylové kyseliny 208 až 210 445

159 [4(R)-karbamoyl-7-fluor-l(S)-(4-fluorben z y1)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 520

160 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(4-methylpiperazin-l-karbonyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

551

125

161 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(tetrahydropyran-4(R)-yl)pentyljamid chinoxalin-2-kar- 477, boxylové kyseliny 212 až 214 459

162 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(piperidin-l-karbonyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 536

163 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(morfolin-4-karbonyl)oktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 537

164 [1(S)-benzyl-3-(2-karbamoylindan-2=yl)-2(S)-hydroxypropyljamid 481, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 90 až 100 464

165 l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoyl-7-fenylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxy- 212 až 216 lové kyseliny (rozklad)

166 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 163,5 až 466, chinolin-2-karboxylové kyseliny 165 449

167 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid

6,7-dihydro-5H[lj pyrindin-3-karboxylové kyseliny 175 až 178 456

126

·· · ····· φ · · • · · · · · ·

168 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S) -cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 222 až 223

461,

444

169 (1(S)-benzyl-4-karbamoy1-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 178 až 180

461,

444

170 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 229 až 232 447

171 (1(S)-benzyl-4-karbamoyl-4(S)-cyklopentyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 126 až 128 447

172

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 200 až 202

466,

449

173

N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5-bromnikotinamid 181' až 183 476

174 [4(R)-karbamoyl-l-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 184 až 187

466,

448

127

175 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluorbenzyl )-2(S)-hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 213 až 215 466

176 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(4-isopropylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 502

177 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-1(S)-thiofen-2-ylmethyloktyljamid chinoxalin-2-karboxy- 454, lové kyseliny 436

178 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-1(S)-thiazol-4-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 195 až 196 456

179 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S) —

-hydroxý-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)butylamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 188 až 190 516

180 (l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-indan-2-yIbuty1)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 495

181 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cykloheptyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 216 až 217

474,

457 ··· · · • ·

128 «·

182 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 477

183 (l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-propylokt-5-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

184 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)—7— -dihydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

185 1(S)-benzyl-7-chlor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylhept-6-eny1)- 467, amid chinoxalin-2-karboxylóvé kyseliny 449

186 1(S)-benzyl-7-chlor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid ' 467, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 449

187 l(S)-benzyl-6-chlor-2(S)-hydroxy-4(S)-methylkarbamoylhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 160 až 162

188 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-chlor-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 203 až 204,5

189 1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-6-cyklopropyl-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 171 až 174

467,

449

447,

429

říší

129 fr fr • ··· · ·

190

191

192

193

194

1(S)-benzyl-6-cyklopropyl-2(S) -hydroxy-4(R)-methylkarbamoylhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 146 až 148 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 218 až 220 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-indan-2-ylbutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 190 až 191 [ 1 (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(4-trifluormethoxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 184 až 187 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(4-fluorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 164 až 166

461,

443

475,

457

495,

477

553 , 536

487,

470

195

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny ' 165 až 166

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyhept-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 158 až 160

436

196

436

130

99	9 9 9	99	99	99
•	9		9	9 9 9	9	9	9 ·
•	•		9 9	9 999 9	9	9	9 ·
•	9		9	9 9	9	9	9 ·
99		9 9 9	• 9	9 9		9 9	99

197 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 3-hydroxychinoxalin-2-karboxylové kyseliny 185 až 189

483,

465

198 1(S)-benzyl-4(R)-benzylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 183 až 184

199 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(pyridin-3-ylmethy1)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 188 až 191

200 l(S)-benzyl-8,8-trifluor-2(S)-hydroxy-4(Ř)-methylkarbamoyl-7-trifluormethyloktyljamid 571, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 553

201 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-8,8-trifluor-2(S)-hydroxy-7-trifluormethyloktyl ) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 187 až 193 553

202 [2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyl-1(S)-(4-methylkarbamoylbenzyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 170 až 173 502

203 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-5-ethyl-2(S)-hydroxyheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 215 až 218

448,

431

131

99	•	•	9	• 9	99	99
• 9	9 9	9	'9	• 9	• 9	9 .'·
• 9	•	9	9	9 ·	9 ·	9 ·
• ·	•	• ·	•	• ••9	• ·	9 ·

204 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(tetrahydropyran-4-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 151 až 154

205 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 155 až 156 572

206 [l(S)-benzyl-4(R)-(3,4-dimethoxybenzylkarbamoyl)-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 162 až 164 617

207 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-methoxyhexyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 420

208 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 172 až 175 450

209 1(S)-benzyl-7-chlor-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylokt-6-enyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 108 až 111 463

210 [l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-4-(3,5-dimethylcyklohexy1)-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2- 489, karboxylové kyseliny 221 až 222 471

- 132

211 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy- 7 -methy 1-4 (R)-[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 138 až 140 *«ř ·· ·· ·· • »· · 9 9 9 · • 99 9 9 99 · • 9 999 · 9 99*

557,

540

212 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamoy1]-7-methylokty1}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 138 až 140

587,

569

213 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(thiofen-2-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 174 až 175

563,

545

214 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-fenoxyhexyl)amid 194,5 až chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 196,5

482

215

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-6-isopropoxyhexyl)amid 113 až 118 chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (směs)

448

216 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[2-(4-sulfamoylf enyl)ethylkarbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 207 až 210 650

217 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 100 až 104 558 t

133

··	9 99	99	99	99
• »	9 9	• ·	9 9	9 9	«
• ·	9	• 9	9 9	9 9	•
• ·	9	9 9 ·	999	9 9 9	•

218 [l(S)-benzyl-4(R)-(2-ethylsulfanylethylkarbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid 555, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 78 až 79 537

219 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(2-methoxyethylkarbamoyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 48 až 50 507

220 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(2-pyridin-3-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 154 až 155 572

221 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(2-pyridin-4-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 78 až 80 572

222 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-6-karboxylové kyseliny 190 až 192 467

223 l(S)-benzyl-6-terc.butoxy-4(R)karbamoyl-2(S)-hydroxyhexyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 184 až 189

479,

461

224 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[2-1-methyl-lHpyrrol-2-yl)ethylkarbamoyl]oktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 100 až 105 574

134

225 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4- (1,l-dioxothiopyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 140 až 150

511,

494

226 {l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)ethylkarbamoyl]-7-methyloktyl}- 640, amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 622

227 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(2-methoxybenzylkarbamoyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2- 587,

-karboxylové kyseliny 135 569

228 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-7-methylokty1]amid chinoxalin-2- 587,

-karboxylové kyseliny 569

229 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(2-thiofen-2-ylethylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 152 až 154 577

230 {i(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-[2-(lH-indol-3-yl)ethylkarbamoyl]-7-methyloktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 107 až 108 610

231 {4(R)-[2-(4-aminofenyl)ethylkarbamoyl]-1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl}amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

586 • · · • · · • ··· β· v

- 135 *· • · • ·

00 • 0 9 9 « · · · • 9 0 9 • · · ·

232 {1(S)-benzyl-4(R)-(2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty1}amid 631, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 109 až 112 613

233 {l(S)-benzyl-4(R)-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl}amid 631, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 613

234 {l(S)-benzyl-7-fluor-4(R)-[(furan-2-yImethy1)karbamoyl]-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl}amid 155,5 až chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 156,5 547

235 {1(s)-benzyl-4(R)-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethylkarbamoyl]-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl}amid 631, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 613

236 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4 (R) - (4‘-methoxybenzylkarbamoyl) -7-methyloktyl]amid chinoxalin-2- 587, karboxylové kyseliny 114 až 115 569

237 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-6-cyklohexyloxy-2(S)-hydroxyhexyl)- 505, amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 150 až 152 487

238 {4(R)-[(lH-benzoimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl]-1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl }amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

596

136

9·	•	9·		99	99
• ·	··	e	9	C 9	9 9	9
• ·	•	•	9	9 9	9 ·	9
• ·	9	9 9	9	999	9 9 ·	9
»9	9··	9«		• 9	99

239 [1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-(2(S)-hydroxymethylpyrrolidin-l-karbonyl)-7-methylokty1]amid 551, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 217 až 219 533

240 {1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)karbamoyl]oktyl}amid 551, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 111 až 115 533

241 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4- (4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxybuty 1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 176 až 179

497,

478

242 [1(S)-benzyl-4(R)-(2,3-dimethoxybenzylkarbamoyl)-7-fluor-2(S)hydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 99 až 101

243 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl)-2(S)-hydroxy^4-(1-hydroxycyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxy- 477, lové kyseliny 187 až 189 379

244 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 195 až 198 491

245 [4(R)-karbamoyl-7-fluor-1(S) —

-(3-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 225 až 227

485

467

137

.246 1 (S) -benzyl-4 (R) -karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methy1oktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny >220

502

485

247 N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid > 220

484,

466

248 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny 190 až 192

455,

438

249 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyi-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid cinnolin-4-karboxylové 198 až kyseliny 199,5

469

451

250 [4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-1(S)-(4-jodbenzyl)-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2- 185,5 až karboxylové kyseliny 187,5

593 ,

576

251 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid pyrazin-2-karboxylové kyseliny 211 až 212

417,

319

252 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 6,7,8-trifluorchinolin- 3 -karboxy lové kyseliny 195 až 197

520,

503

- 138 -

• ·		•	•	·· ·	•	• ·
•	• ·	•	•	» · ·	•	•
•		•	•	• * ·	•	•
		« «	•	··« * ·	•	•
•		•	•	• ·	•	•

253

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid chinolin-6-karboxylové kyseliny

466,

170 až 173 449

254

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoy1-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid isochinolin-3-karboxylové kyseliny

466,

194 až 197 448

255

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methylokty 1 )amid 2-methoxychinolin-3-karboxylové kyseliny

496,

213 až 216 479

256

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid lH-benzoimidazol-2-karboxylové kyseliny

168 až 169

456,

438

257

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoy1-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny

152,5 až 155

472,

455

258

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid 5-methylpyrazin-2-karboxylové kyseliny

194 až 197

431

259

1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S) -hydroxy-5-pyridin-3-ylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

470,

453

- 139

260 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxycyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 210 až 211

477,

459

261 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 231

262 (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolin-2-karboxylové kyseliny 208 až 210

263 (1(S)-benzyl-4( S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 238 až 240

460,

443

460,

443

478,

461

264 N-(l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)-5,6-dichlornikotinamid 174 až 177 461

265 Ν-(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)-5-bromnikotinamid 255 až 256

475,

458

266 (4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy- 7-methyl-1(S)-fenyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové 159 až kyseliny 160,5

453

140

267 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-pyridin-2-ylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové 470, kyseliny 453

268 [4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklohexy1)-1(S)-thiofen- 2 -ylme thy lbutyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 206 až 207 482

269 [l(S)-benzyl-4(s)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(4-hydroxytetrahydrothiopyran-4-ylJbutyljamid 495, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 123 až 125 379

270 1(S)-benzyl-4(R)-karbamoy1-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktylJamid 1,3-dimethyl-lH-pyrazolo[3,4-bjpyridin-5-karboxylové 189,5 až kyseliny 191

484,

467

271 (l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 165 až 166

272 (1(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-4 (R) -methoxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

273 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylove kyseliny 233 až 235

141

274 [1(s)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(2-chlorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 182 až 185

275 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-o-tolylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 168 až 171

276 (1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-5-fenylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 190 až 192

277 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycyklopentyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 192 až 195

278 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-methylcyklohexyl)buty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 230 až 233

279 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl ]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 199 až 201

280 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(2-fluorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl ]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 171 až 173

463,

446

490

142

281 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)—

-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-cyklopenty1)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 110 až 112 477

282 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-3-methylcyklopentyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 187 až 188 476

283 [l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 114 až 116 506

284 N-(l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)-5- 494,

-bromnikotinamid 496

285 (l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid 8-fluor-chinolin-3-karboxylové kyseliny 206 až 209

286 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid

6,7-dihydro-5H-[1]pyrindin-3-karboxylové kyseliny 182 až 186

287 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny 203 až 206

143

288

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(i-hydroxy-3,5-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

234 až 236

504

289 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-3,5-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

520

290 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxycykloheptyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

189 až 191

491

291 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(l-hydroxycykloheptyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

118 až 119

506

292 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-5-(3-fluorfenyl)-2(S)-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

176 až 179

293 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-m-tolylpentyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 178 až 179 (1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4-isobutylkarbamoylbutyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 146 až 148

294

144

295 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(2-hydroxyadamantan-2-yl)buty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 206 až 207 528

296 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(9-hydroxybicyklo-[3,3,1]non-9-yl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 268 až 269 516

297 [ 1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S) -(2-hydroxyadamantan-2-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 133 až 134 544

298 [l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-(9-hydroxybicyklo[3,3,l]non-9-yl)-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 130 až 132 532

299 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(3-methoxyfeny1)pentyl)] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 147 až 148

300 [l(S)-benžyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 227 až 228 519

301 [l(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-propylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 115 až 117 533

- 145

302 [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové 500, kyseliny 483

303 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4-ethyl-l-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 246 až 248 504

304 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(l-hydroxy-4,4-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 210 až 211 505

305 [1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 118 až 123 520

306 [l(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyl]amid chi- 207,5 až noxalin-2-karboxylové kyseliny 208,5

307 [l(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluor-1-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxy- 4 -hydr oxykarbamoylbutyl ] amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 130 až 131 572 f

146

308 [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-4-(1-hydroxy-4-trifluormethylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 250 až 252 545

309 1(S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy- 6-methyl-4 (R)-methylkarbamoylheptyl ) amid chinoxalin-2karboxylové kyseliny 94 až 98 454

310 [l(S)-benzyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-(pyrrolidin-l-karbonylJoktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 174 až 175,5 522

311 N-(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexy1-2(S)-hydroxybuty1)-5-bromnikotinamid 218 až 220 470

312 (1(S)-benzyl-7-fluor-4(R)-hydrazinokarbonyl-2(S)-hydroxy-7-methy loktyl ) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 147 až 149

482,

467

Přiklad 313

1(S)-Benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

K laktonu připravenému postupem C z příkladu 2 (100 mg, 0,27 mmol) se přidá trifluoroctová kyselina (in substancia, 1 ml). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní trifluoroctová kyselina.

147

Zbytek se smísí s methylenchloridem (10 ml) a triethylaminem (0,15 ml, 1,07 mmol). Po přídavku chinoxalylchloridu (58 mg, 0,3 mmol, ve formě pevné látky) se reakční směs 18 hodin míchá, poté převede do dělicí nálevky a promyje kyselinou citrónovou (2 x 10 ml), hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (10 ml).

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se chromátografuje na silikagelu (10 g) za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1, jako elučního činidla. Získá se 99 mg chinoxalinamidu. Tato sloučenina se smísí s methanolem a vzniklým roztokem se 5 minut nechá procházet plynný amoniak. Výsledný roztok se 16 hodin míchá, načež se z něj za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu, methanolu a hexanů. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (90 mg, 72 %). ¹H NMR (400 MHz, CD-jOD): δ 9,38 (IH, s), 8,21 (IH, dd, J = 4,4, 2,5 Hz), 8,14 (IH, dd,

J = 4,4, 2,5 Hz), 7,93 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,17 (2H, t, J =7,1 Hz), 7,09 (IH, t, J = 7,3 Hz), 4,30 (IH, m), 3,75 (IH, m), 3,03 - 2,98 (2H, m), 2,47 (IH, m), 1,77 (IH, m), 1,56 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,07 (6H, s)

Příklady 314 až 344

Sloučeniny z tabulky 2 se připraví výše popsanými postupy, při nichž se podle potřeby používá vhodných reakčních činidel poskytujících požadované skupiny, tj. aldehydu (R²), vhodného činidla pro zavedení skupiny R³, karboxylové kyseliny (R¹) nebo aminu (R⁴ a R⁵).

- 148 • fr frfr » frfr 1 » · fr 1

Tabulka

Příklad číslo

Sloučenina

Teplota tání (°C)

LRMS

314 [4(R)-karbamoyl-l(S)-(3-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

153 až 155

483,

465,

448

315 [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,5-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methylokty1]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

162 až 163

500,

483,

466

316 4(R)-karbamoyl-l(S)-(3-chlorbenzyl )-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2karboxylové kyseliny

161 až 163

499,

481,

464

317 [1(S)-(3-chlorbenzyl)-2(s),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

108 až 111

497,

464

318 l(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny

171 až 173

501,

484

319 (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny

519,

502

185 až 188

149

9 9 •	9 9 9	·* 9 9	99 9 9	99 9 ' 9	99 •
•	•	• 9	9 ·	9 9	9
9	•	9 9 9	9 99 9	9 9	9
•	•	9 9	9	9 9	9

320 [1(S)-(3,5-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 98 až 100 517

321 (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

482,

464,

108 až 110 447

322 (1(S)-benzyl-4(R)-ethylkarbamoyl-2(S)-,7-dihydroxy-7-me- 507, thyloktyl)amid 7,8-difluorchi- 484, nolin-3-karboxylové kyseliny 447

323 Ν-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl)-4-trifluormethylnikotinamid 131 až 135

482,

464,

447

324 [4(R)-karbamoyl-l(S)-(2-chlorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

325 [(4R)-karbamoyl-l(S)-(3-fluorbenzyl )-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny 174 až 177 518

326 [1(S)-2-fluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-(4R)-hydroxykarbamoyl-7methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 130 až 131 499

471,

453,

436

327

328

329

330

331

332

333

150 (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydro xy-7-methyl-1(S)-thiofen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [4(R)-karbamoyl-l(S)-(2-fluorbenzyl )-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-difluorbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-l-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny [4(R)-karbamoyl-l(S)-(3-fluorbenzyl )-2(S) ,7-dihydroxy-7-methyloktyl]amid 6,7,8-trifluorchinolin-3-karboxylové kyseliny (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-methyl-l(S)-naftalen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

158 až 159

147 až 148

150 až 153

110 až 120

155 až 158

183 až 185

104 až 106

483

517,

499,

466

501,

483,

466

515,

497,

480

536,

518

515,

497

99

9 9 9

9 · 9

9 9 9

9»

151

334 (2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-methyl-l(S)-naftalen-2-ylmethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 98 až 100

9»

9 * 9

9 9 »

9 9 9 9 • 9 ·

99

498,

480

335 (l(S)-benzo[b]thiofen-3-ylmethyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-di- 521, hydroxy-7-methyloktyl)amid 503, chinoxalin-2-karboxylové kyseliny 163 až 164 486

336 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(4-hydroxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové 190,5 až kyseliny 191,5

337 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(3-hydroxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

338 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydróxy-5-(2-hydroxyfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

339 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxy-5-methylfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

340 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(2-hydroxy-3-methylfenyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

9* 99

9 9 9

9· ·

9 9 ·

9 9 9

99

9 •

999

152 • 9 ·

• ·

9 • 9 • 9 9 9 • 9 9 9 • 99 9 • 9 999 • 9 9

99

341 [l-benzyl-4-karbamoyl-5-(3-ethoxy-2-hydroxyfenyl)-2-hydroxypentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

342 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5-dimethylfenyl)pentyl]amid chinoxa1in-2-karboxylové kyseliny

343 (l-benzyl-4-karbamoyl-2,6-dihydroxy-6-methylheptyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

344 [l-benzyl-4-karbamoyl-2-hydroxy-5-(l-hydroxycyklohexyl)pentyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny

Claims

patentové nároky

1. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin obecného vzorce I kde

R¹ představuje heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé Z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku,

- 154 alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=0)-, alkyl-NH-(OO)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, ,H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)~ [N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

představuje skupinu fenyl-(CH₂)_m-, naftyl-(CH₂)_m~, cykloalkyl-(CH₂)_m- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu heteroaryl-(CH₂)_m- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, kde m představuje celé číslo od 0 do 4, přičemž každý fenyl, naftyl, cykloalkyl se 3 až 10 atomy uhlíku nebo heteroaryl se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené skupiny fenyl-(CH₂)_m-, naftyl-(CH₂)_m-, cykloalkyl-(CH₂)_m- se 3 až 10 atomy

155 uhlíku v cykloalkylové části a heteroaryl-(CH₂)_mse 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny ε 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(c=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(0=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až

156

6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂~NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylová části, heterocykloalkyl-(CH₂)^- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo aryl-(CH₂)_n-, kde n představuje celé číslo od 0 do 6;

přičemž uvedená alkylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku ve významu R³ je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru,

157 alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alky- . lových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂“, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂~alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé

- 158 z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s l až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a kterákoliv z jednoduchých vazeb uhlík-uhlík uvedené alkylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku může být popřípadě nahrazena dvojnou vazbou uhlík-uhlík;

přičemž cykloalkylové část se 3 až 10 atomy uhlíku skupiny cykloalkyl-(CH₂)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku

O v cykloalkylové části uvedené v definici R je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkyl- skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(c=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂~

0 ·

- 159 - amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)~, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂~ -N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části uvedené v definici R³ může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry, kyslíku, skupiny >S(=O), >SO₂ a >NR⁶;

<' «ί • ·

- 160 a heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heterocykloalkyl-(CH₂)_n~ se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylová části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkyl- skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku • ·

161 v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

přičemž heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části uvedené v definici R³ může obsahovat 1 až 3 heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího z dusíku, síry, kyslíku, přičemž dále heteroarylová část se 2 až 9 atomy uhlíku skupiny heteroaryl-(CH₂)_n- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části je na kterémkoliv kruhovém atomu uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu popřípadě substituována substituentem nezávisle zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy162 skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy

163 uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; a přičemž arylová část skupiny aryl-(CH₂)_n~ uvedené v definici R³ představuje popřípadě substituovanou fenylskupinu nebo naftylskupinu, přičemž tato fenylskupina nebo naftylskupina je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové Části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až • « • · • ·

- 164 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-_; alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂~alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃~ s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo ¹

R³ a atom uhlíku, k němuž je připojen, tvoří pěti- až sedmičlenný karbocyklický kruh, přičemž kterýkoliv z atomů uhlíku tohoto karbocyklického kruhu může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku

Μ ··

Φ 9 9 9

165 popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé

- 166 ·· 99

9 9 9 9 • · · · • · · ·

0 · 9 9

09 ·· z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂~, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃~, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocyklóalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; přičemž jedna z vazeb uhlík-uhlík uvedeného pěti- až sedmičlenného karbocyklického kruhu může být popřípadě anelována k popřípadě substituovanému fenylovému kruhu, jehož substituenty mohou být nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, přednostně jedním až třemi atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(O=C)-,

H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • ·

167 ·· k · » · ··· · části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R⁴ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6

- 168

9 9 fi

9 9 9 • 9 9 • 9 9 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, cykloalkyl-(CH₂)_p- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části, heterocykloalkyl-(CH₂) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl-(CH₂)_p- se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH₂)_pnebo naftyl-(CH₂)_p-, kde p představuje celé číslo od 0 do 4; přičemž heterocykloalkylová část se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylová části se 2 až 9 atomy uhlíku, fenylová část á naftylová část uvedených skupin heterocykloalkyl-(CH₂) - se 2 až 9 atomy uhlíku v heterocykloalkylové části, heteroaryl(CHj)^ se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, fenyl-(CH₂)_p- a naftyl-(CH₂)_p- může být popřípadě substituována na kterémkoliv kruhovém atomu schopném nést další vazbu substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-0-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, H(0=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až • ta

169 tata • ta • ta ·· ·· e « « ·· · v « · · · • · · · • * · ta • ·· · • · ··

6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, N0₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃- s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku; nebo

R⁴ a R⁵ dohromady s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří heterocykloalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, přičemž kterýkoliv z kruhových atomů uvedené heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy

170

99 * • 9 99 • 9 · • · · • 9 · • 9 444

41 44 • · · e • · · · • 9 ·· ·

9 · ·

99 ·9

99 99

9 9 « 9

9 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 9 ·

4 9 4 9 uhlíku může být popřípadě substituován substituentem zvoleným ze souboru sestávajícího z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituované jedním nebo více atomy fluoru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)~ s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části,

H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-(O=C)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, NO₂, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, skupiny (alkyl)₂amino s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupiny (alkyl)₂aminoalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, (alkyl)₂-N-(C=O)- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H₂N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NHs 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl171 • · · ♦ · · ··· · • frfr · · · «· fr·· frfr *<

• fr ·· • frfr · • frfr · • · · * • frfr ·' • fr frfr

-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku každé z alkylových částí, alkyl(C=O)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, alkyl-S- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-(S=O)-s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂- s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-SO₂-NH- s 1 až 6 atomy uhlíku, H₂N-SO₂-, H₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl-HN-SO₂alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (alkyl)₂N-SO₂-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, CF₃SO₃-, alkyl-SO₃s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupiny, cykloalkylskupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku a heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku;

R⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu;

R⁶ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxy-(CH₂)g- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxy-(C=O)-(CH₂)gs 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkyl-(S0₂)-(CH₂)g- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxy-(CH₂)g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=0)-(CH₂)g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo aryl-(S0₂)-(CH₂)_g- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části; kde g představuje celé číslo 1 až 4;

přičemž když jeden ze zbytků R⁴ a R⁵ představuje vodík a druhý ze zbytků R⁴ a R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R² představuje cykloalkylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku nebo isopropylskupinu a R³ představuje alkylskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu, methylvinylskupinu, dimethylvinylskupinu, halogenvinylskupinu, hydroxy• · • tt

- 172 alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoalkylskupinu η

s 1 až 4 atomy uhlíku, potom R musí být odlišný od indol-5-yl-, 6-azaindol-2-yl-, 2,3-dichlorpyrrol-5-yl-, 4-hydroxychinolin-3-yl-, 2-hydroxychinoxalin-3-yl-,

6-azaindolin-3-ylskupiny nebo popřípadě substituované indol-2- nebo -3-ylskupiny;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I s přesnou stereochemii znázorněnou v obecném vzorci la kde R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ maj í význam uvedený v nároku 1; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinyl, benzothiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- nebo chinolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce la, kde R představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindinyl, benzothiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-,

- 173 benzofuryl-, benzo[b]thiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, isochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochirtolin-3-yl- nebo chinolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-yl~, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-,

5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[l]pyrindin-3-yl-, benzothiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazól-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]thiofen-2-yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, isochinolin-l-yl-, isochinolin-3-yl-, isochinolin-4-yl-,

5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin *1 podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R·¹· představuje popřípadě substituovanou chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

9 ·

- 174
8. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce la, kde R¹ představuje popřípadě substituovanou chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4-yl- nebo chinolin-6-ylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce la, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 4 obecného vzorce la, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
14. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 6 obecného vzorce la, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

• · • ·

- 175
15. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
16. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 8 obecného vzorce la, kde R² představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
17. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin

O podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
18. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin

O podle nároku 2 obecného vzorce la, kde R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂) - se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin

O podle nároku 6 obecného vzorce la, kde R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n- se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin

O podle nároku 8 obecného vzorce la, kde R představuje popřípadě substituovanou alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-(CH₂)_n~ se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

- 176
21. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ představuje popřípadě substituovanou η-butyl-, terč.butyl-, 2-methylpropyl-, 2-methylbutyl-, 3-methylbutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, 2-methylcyklohexyl- nebo cyklohexylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
22. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje popřípadě substituovanou η-butyl-, terč.butyl-, 2-methylpropyl-, 2-methylbutyl-, 3-methylbutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, 2-methylcyklohexyl- nebo cyklohexylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
23. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 6 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje popřípadě substituovanou η-butyl-, terč.butyl-, 2-methylpropyl-, 2-methylbutyl-, 3-methylbutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, 2-methylcyklohexyl- nebo cyklohexylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 8 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje popřípadě substituovanou η-butyl-, terč.butyl-, 2-methylpropyl-, 2-methylbutyl-, 3-methylbutyl-, η-pentyl-, 2-methylpentyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, 2-methylcyklohexyl- nebo cyklohexylmethylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
25. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
26. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin

O podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kde R je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

- 177
27. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R³ je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
28. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 22 obecného vzorce Ia, kde R³ je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
29. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 23 obecného vzorce Ia, kde R³ je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
30. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 24 obecného vzorce Ia, kde R³ je substituován fluorem nebo hydroxylem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
31. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-fluor-2-methylbutylskupinu, isobutylskupinu nebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
32. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 2 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-fluor-2-methylbutylskupinu, 2-methylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-methylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu nebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
33. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 6 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-fluor-2-methylbutylskupinu, 2-methylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-methylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu nebo l-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

φ φ

- 178
34. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 8 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-fluor-2-methyIbuty1skupinu, 2-methylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-methyIbuty1skupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu nebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
35. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 16 obecného vzorce Ia, kde R³ představuje 4,4-difluorcyklohexylmethylskupinu, 2-fluor-2-methyIbuty1skupinu, 2-methylpropylskupinu, 2-hydroxy-2-methylbutylskupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylskupinu nebo 1-hydroxycyklohexylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
36. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁴ a R^ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylskupiny a ethylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
37. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 6 obecného vzorce Ia, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylskupiny a ethylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
38. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 8 obecného vzorce Ia, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, methylskupiny a ethylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
39. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 21 obecného vzorce I, kde R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze souboru sestávajícího z vodíku, hydroxy• θ·

179 skupiny, aminoskupiny, methylskupiny a ethylskupiny; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
40. Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin podle nároku 1, kterými jsou

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 7,8-difluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-methy1-4(R)-methylkarbamoyloktyl)amid 8-fluorchinolin-3-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-7-fluor-1-(3(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluorbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-methyloktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(2,6-dimethyltetrahydropyran-4-yl)-2(S)-hydroxybutyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S) -benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyljamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-methylkarbamoylpentyl)jamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[ 1 (S)-cyklohexylmethyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-4(R)-methylkarbamoyloktyl )jamid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1-hydroxy-4-methylcyklohexyl)butyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

180 [1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluor-l-hydroxycyklohexyl)-2(S)-(hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl)) amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S) - (4,4-difluorcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

(1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid chinolin-3-karboxylové kyseliny;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiofen-2-ylraethyloktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlor-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

Ν-(1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)-5,6-dichlornikotinamid;

(4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-methyl-l(S)-thiazol-4(R)-ylmethyl oktyl)amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny;

[1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)amid benzothiazol-2-karboxylové kyseliny; a [1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluor-2(S)-hydroxy-7-methyloktyl)]amid benzofuran-2-karboxylové kyseliny.
41. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých stavů, alergických stavů, infekcí spojených se záněty, viro• · • · • ·

181 vých chorob, odmítání transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekcí HIV a granulomatosních chorob u savců, vyznačující se tím, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
42. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet inhibicí vazby ΜΙΡ-Ια k receptoru CCR1, u savců, vyznačující se tím, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky vhodný nosič.
43. Způsob léčení nebo prevence choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých stavů, alergických stavů, infekcí spojených se záněty, virových chorob, odmítání transplantované tkáně, atherosklerosy, restenosy, infekcí HIV a granulomatosních chorob u savce, vyznačuj i cí se tím, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podle nároku

1 v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
44. Způsob léčení nebo prevence choroby nebo stavu, kterou je možno léčit nebo jíž je možno předcházet antagonizací receptoru CCR1 u savce, vyznačující se tím, že se savci, který takové léčení nebo prevenci potřebuje, podává derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny ·· ··

I · · · » · · · » · ···

182 ·· ·· nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podle nároku 1 v množství účinném pro léčení nebo prevenci takové choroby nebo stavu.
45. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci choroby nebo stavu zvoleného ze souboru sestávájího z autoimunitních chorob, akutních a chronických zánětlivých stavů, alergických stavů, infekcí spojených se záněty, virových chorob, odmítání transplantované tkáně, atherósklerosy, restenosy, infekcí HIV a granulomatosních chorob u savců, vyznačující se tím, že obsahuje derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství antagonizujícím receptor CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.
46. Farmaceutická kompozice pro léčení nebo prevenci chorob nebo stavů, které je možno léčit nebo jimž je možno předcházet antagonizaci receptoru CCR1, u savců, vyznačující se tím,že obsahuje derivát amidu heteroarylhexanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství antagonizujícím receptor CCR1 a farmaceuticky vhodný nosič.

01-1568-99-Ho