KR20230121780A - Sars-cov-2 mpro 억제제 화합물 - Google Patents

Sars-cov-2 mpro 억제제 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230121780A
KR20230121780A KR1020237022567A KR20237022567A KR20230121780A KR 20230121780 A KR20230121780 A KR 20230121780A KR 1020237022567 A KR1020237022567 A KR 1020237022567A KR 20237022567 A KR20237022567 A KR 20237022567A KR 20230121780 A KR20230121780 A KR 20230121780A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxopyrrolidin
dioxo
butan
cyclopropylamino
dimethylpentanamide
Prior art date
Application number
KR1020237022567A
Other languages
English (en)
Inventor
마일즈 스튜어트 콘그리브
존 앤드류 크로스토퍼
마크 픽워쓰
크라프 크리스 데
알리시아 페레즈 히구에루엘로
조나단 스테판 메이슨
산토시 에스. 쿨카르니
Original Assignee
헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB2020190.1A external-priority patent/GB202020190D0/en
Priority claimed from GBGB2107385.3A external-priority patent/GB202107385D0/en
Application filed by 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 헵테얼즈 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20230121780A publication Critical patent/KR20230121780A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본발명은 화학식 (1')의 화합물:
(1');
또는 이의 염, 여기서 A, Q, X, Z, L, R2, R3 및 R9 는 본원에 정의됨, 및 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 및 SARS-CoV-2: Mpro와 관련된 장애의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

SARS-COV-2 MPRO 억제제 화합물
이 출원은 신규 화합물 및 SARS-CoV-2 주요 프로테아제(Mpro) 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 본원에 기술된 화합물은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 및 SARS-CoV-2: Mpro와 관련된 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 출원은 또한 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 및 SARS-CoV-2: Mpro와 관련된 장애의 치료에서 이러한 화합물 및 조성물의 제조 및 용도에 관한 것이다. 화합물 및 조성물은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스에 감염된 환자의 만성 기저 질환 또는 동반 질환으로 인해 발생하는 사망 또는 합병증을 예방하는 데 유용할 수 있다.
코로나바이러스는 자연계에 오랫동안 존재해 왔으며 인간에게 인수공통전염을 일으켜 일반적으로 감염 시 감기와 같은 가벼운 호흡기 질환을 일으킨다. 그러나 지난 20년 동안 심각한 호흡기 질환을 유발하는 새로운 인간 코로나바이러스 감염의 발생은 전 세계적으로 주요 건강 문제를 제기했다. 여기에는 2002-2004년 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 발병, 2012-2015년 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 발병, 및 2019년 중국 우한에서 확인되었으며 2019년 코로나바이러스 질병(COVID-19)의 2019-2020년 바이러스성 폐렴 발발의 원인이 되는 병인학적 인자인 가장 최근에 등장한 코로나바이러스 변종인 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 발병이 포함된다. 이러한 갑작스러운 발생의 비극적이고 광범위한 영향과 새로운 인간 코로나바이러스의 주기적인 출현이 미래의 발병 가능성을 증가시키고 있음에도 불구하고 우리는 아직 코로나바이러스 감염을 표적으로 하는 검증된 항바이러스 치료법이 없다.
SARS-CoV-2는 ~30kb의 큰 RNA 게놈을 패키징하며, 이중 2/3는 2개의 다단백질 pp1a 및 pp1b를 암호화한다(Hegyi et al. Journal of General Virology 83 (3): 595-99). 이러한 다단백질은 2개의 바이러스 시스테인 프로테아제인 파파인 유사 프로테아제(nsp3) 및 3C 유사 프로테아제(nsp5)에 의해 긴 폴리펩타이드 사슬에서 발생되는 16개의 비구조 단백질(nsps)로 처리된다. 주요 프로테아제(Mpro)라고도 불리는 후자의 종은 11개 부위에서 바이러스 다단백질을 절단하여 12개의 비구조 단백질(nsp5-16)을 생성한다. 이러한 nsp에는 RNA 의존성 RNA 폴리머라제(nsp12) 및 헬리카제(nsp13)와 같은 복제 및 전사 기계에 관련된 것들이 포함된다. 바이러스 복제에서 Mpro의 필수적인 역할은 돌연변이 유발 실험에서 입증되었고(Kim et al. Virology 208 (1): 1-8; Stobart et al. Journal of Virology 86 (9): 4801-10), 이로 인해 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 억제제 설계를 위한 매력적인 표적이 된다. 또한, 유사한 절단 특이성을 가진 인간 프로테아제가 없기 때문에 Mpro의 선택적 억제제는 무독성일 가능성이 높다(Anand et al. 2003. Science 300 (5626): 1763-67).
바이러스성 질환 치료를 위한 프로테아제 억제제의 사용은 선례가 많으며(Bacon et al. The New England Journal of Medicine 364(13): 1207-17), 다른 바이러스 프로테아제에 대한 SARS-CoV-2 Mpro 활성 부위의 유사성으로 인해 COVID-19 치료를 위해 용도 변경될 수 있는 임상적으로 승인된 약물을 식별하기 위한 노력이 행해졌다(Riva et al. Nature, 586: 113-119). 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 C형 간염 바이러스(HCV) 치료를 위해 설계된 18가지 바이러스 프로테아제 억제제 선별 검사에서 항HCV 약물 보세프레비르와 SARS-CoV-2 Mpro의 억제제로서 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV) GC376에 대한 전임상 억제제가 확인되었다 (Fu et al. Nature Communications 11(1): 4417). GC376은 보세프레비르(IC50 = 8μM)보다 재조합 프로테아제 활성에 대해 더 강력한 억제 효능(IC50 = 0.15μM)을 보인 반면, GC376은 고양이에서 수행된 시험에서 부작용을 보여서 잠재적인 안전성 문제를 야기했다 (Pedersen et al. Journal of Feline Medicine and Surgery 20 (4): 378-92). 보세프레비르는 또한 다른 연구에서 텔라프레비르와 함께 SARS-CoV-2 Mpro의 억제제로 확인되었지만 두 약물 모두 >1 μM의 IC50 값으로 SARS-CoV-2 Mpro를 억제했다(Anson et al. 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-26344/v1). SARS-CoV-2 Mpro 외에도 SARS, MERS, HKU1, HKU4, HKU5, NL63, FIPV 및 IBV를 포함한 8개의 다른 코로나바이러스의 Mpro 프로테아제에서 보세프레비르 및 텔라프레비르의 억제 효능도 평가되었다. 이 선택 내에서 보세프레비르는 NL63을 제외하고 테스트된 모든 코로나바이러스 프로테아제를 억제할 수 있었고 텔라프레비르에 대해서도 유사하게 광범위한 활성 스펙트럼이 나타나서, SARS, HKU4, HKU5, NL63 및 IBV에서 억제 활성을 보였다. SARS-CoV-2 Mpro에서 이들 약물의 항바이러스 활성은 임상 개발에 충분하지 않지만 광범위한 프로테아제를 억제하는 능력은 SARS-CoV-2 감염뿐만 아니라 미래에 나타날 수 있는 다른 인간 코로나바이러스 및 잠재적으로 새로운 코로나바이러스도 치료가능한 광범위-스펙트럼 항바이러스 약물에 대한 설계 가능성을 더욱 증가시킨다.
SARS-CoV와 SARS-CoV-2 Mpro 활성 부위 사이의 유사한 서열은 원래 SARS-CoV 치료용으로 설계된 PF 00835231의 인산염 전구약물인 SARS-CoV-2 Mpro 억제제 PF-07304814를 확인하는 데에도 활용되었다 (Boras et al. BioRxiv, 2020.09.12.293498). PF 00835231은 0.27nM의 Ki로 SARS-CoV-2 Mpro를 억제하고 0.03-4nM의 Ki 값으로 10개의 추가 코로나바이러스 균주에 대해 광범위한 억제 활성을 나타냈다. 이것은 세포-기초 생바이러스 분석에서 ~1 μM 활성으로 변환되었다. 뉴클레오사이드 RNA 의존성 RNA 폴리머라제 억제제인 렘데시비르와 조합된 PF-00835231의 활성은 또한 바이러스 복제 과정의 다양한 측면을 표적으로 하는 항바이러스제가 조합 시 시너지 효과를 낼 수 있는 것으로 평가되었다. 실제로 PF-00835231과 렘데시비르는 세포-기초 항바이러스 분석에서 상승적 또는 부가적 효과를 나타냈으며, 이는 Mpro 억제제와 다른 작용 방식을 갖는 항바이러스제와 병용하면 임상적 이점을 나타낼 수 있음을 시사한다.
2020년에 N3(Michael 수용체 억제제)와 복합체를 이루는 SARS-CoV-2 Mpro의 결정 구조가 발표되어(Jin et al. Nature 582 (7811): 289-93) SARS-CoV-2 Mpro 억제제를 위한 가상 스크리닝 및 구조-기초 약물 설계(SBDD)가 가능해졌다. 이러한 SBDD 노력에는 코로나바이러스 및 엔테로바이러스의 광범위한 스펙트럼 억제제로서 펩티도미메틱 α-케토아미드의 설계가 포함되며, 가장 유망한 두 억제제는 엔테로바이러스 EV-A71 및 CVB3 및 코로나바이러스 SARS-CoV 및 NL63로부터의 프로테아제에 대한 재조합 억제 분석에서 0.71-12.27 μM IC50 값을 나타낸다. (Zhang et al. 2020. Journal of Medicinal Chemistry 63(9): 4562-4578). 재조합 프로테아제 분석에서 관찰된 활성은 두 시스템 모두에서 IC50 값이 10배 이내인 세포-기초 생 바이러스 분석에서 항바이러스 활성과 광범위하게 일치했으며, 이는 프로테아제 억제 분석에서 우수한 활성이 항바이러스 활성의 좋은 지표임을 시사한다.
현재 COVID-19 치료를 위한 표적 치료제가 없으며 효과적인 치료 옵션이 매우 제한적이다. 진행 중인 많은 연구 활동과 수많은 임상 시험에도 불구하고 일부 국가에서는 렘데시비르 및 파비피라비르만이 SARS-CoV-2 감염 치료에 제한적으로 사용하도록 승인되었지만 효과는 미미하다(Zhou et al. ACS Pharmacology & Translational Science 3 (5): 813-834). SARS-CoV-2 감염 치료를 위한 표적 치료제가 필요하며 위에서 설명한 이유로 SARS-CoV-2 Mpro는 SARS-CoV-2에 대한 매력적인 약물 표적을 나타낸다. 본원에 개시된 화합물은 SARS-CoV-2 Mpro의 억제제인 것으로 나타나며 따라서 코로나바이러스 감염 및 COVID-19를 포함하나 이에 제한되지 않는 관련 장애의 치료를 위한 잠재적 후보를 나타낸다.
본 발명은 SARS-CoV-2: Mpro 억제제로서의 활성을 갖는 화합물을 제공한다.
제공된 것은 화학식 (1')의 화합물:
(1');
또는 이의 염이고, 여기서;
A는 다음으로부터 선택되고:
Q는 CN 또는 다음 화학식의 기:
;
X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 O 또는 NOR16;
T1는 CR8 또는 N;
T2는 CR7 또는 N;
T3는 CR6 또는 N;
T4는 CR5 또는 N;
T5는 CR4 또는 N;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬; 또는 R11 및 R12는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
p 및 m는 독립적으로 0-3;
여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
-CHR11-CHR12-;
-CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
본발명의 화합물은 SARS-CoV-2: Mpro 억제제로서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 또는 SARS-CoV-2: Mpro와 연관된 질병 또는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스에 감염된 환자의 만성 기저 질환 또는 동반 질환으로 인해 발생하는 사망 또는 합병증을 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 만성 기저 질환 또는 동반 질환은 예를 들어 고혈압, 비만, 만성 폐 상태(TB, 천식 및 낭포성 섬유증), 당뇨병 및 심혈관 상태(관상동맥 심장병, 선천성 심장병 및 심부전)를 포함할 수 있다. 본발명의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있다. 화합물 또는 약제는 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 및 SARS-CoV-2: Mpro가 관련된 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 화합물 또는 약제는 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스에 감염된 환자의 만성 기저 질환 또는 동반 질환의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본발명의 화합물은 단일 물질로서 또는 하나 이상의 추가 약제학적 물질과 함께 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 또는 이와 관련된 병태 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SARS-CoV-2: Mpro의 억제제로서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SARS-CoV-2:Mpro 억제제로서 사용하기 위한 약제 제조에서의 신규 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SARS-CoV-2 및 관련 바이러스 또는 이와 관련된 병태 또는 증상의 치료에 유용할 수 있는 화합물, 조성물 및 약제에 관한 것이다.
제공된 것은 화학식 (1')의 화합물:
(1');
또는 이의 염이고, 여기서;
A는 다음으로부터 선택되고:
Q는 CN 또는 다음 화학식의 기:
;
X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 O 또는 NOR16;
T1는 CR8 또는 N;
T2는 CR7 또는 N;
T3는 CR6 또는 N;
T4는 CR5 또는 N;
T5는 CR4 또는 N;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬; 또는 R11 및 R12는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하고;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
p 및 m는 독립적으로 0-3;
여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
-CHR11-CHR12-;
-CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
또한 제공된 것은 화학식 (1b)의 화합물:
(1b);
또는 이의 염이고, 여기서;
Q는 CN 또는 다음 화학식의 기:
;
X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 O 또는 NOR16;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
p 및 m는 독립적으로 0-3;
여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
-CHR11-CHR12-;
-CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
또한 제공된 것은 화학식 (1c)의 화합물:
(1c);
또는 이의 염이고, 여기서 Z, Q, X, L, T1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1)의 화합물:
(1);
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 O 또는 NOR16;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
p 및 m는 독립적으로 0-3;
여기서 R1는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 때, L은:
-CHR11-CHR12-;
-CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
제공된 것은 화학식 (1i)의 화합물:
(1i);
또는 이의 염이고, 여기서;
X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-8 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Y는 O 또는 NOR16;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
p 및 m는 독립적으로 0-3이다.
또한 제공된 것은 화학식 (1'a), (1'ai) 및 (1'aii)의 화합물:
(1'a); (1'ai); (1'aii);
및 이의 염이고, 여기서 A, X, Z, Y, L, R1, R1a, R2, R3 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1'aa), (1'aai) 및 (1'aaii)의 화합물:
(1'aa); (1'aai); (1'aaii);
및 이의 염이고, 여기서 A, X, Z, Y, L, R1, R1a, R2, R3 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1ca), (1cai) 및 (1caii)의 화합물:
(1ca); (1cai); (1caii);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, Y, L, T1, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1caa), (1caai) 및 (1caaii)의 화합물:
(1caa); (1caai); (1caaii);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, Y, L, T1, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (1a), (1ai) 및 (1aii)의 화합물:
(1a); (1ai);
(1aii);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, Y, L, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (2a), (2ai) 및 (2aii)의 화합물:
(2a); (2ai);
(2aii);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, L, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (3a), (3ai) 및 (3aii)의 화합물:
(3a); (3ai); (3aii);
및 이의 염이고, 여기서 Z, L, R1, R1a, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (3b), (3bi) 및 (3bii)의 화합물:
(3b); (3bi);
(3bii);
및 이의 염이고, 여기서
Y는 O 또는 NOH;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬;
L는 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -O-CH2-;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 포화 탄화수소 기;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H 또는 할로이다.
또한 제공된 것은 화학식 (3c), (3ci) 및 (3cii)의 화합물:
(3c); (3ci);
(3cii);
및 이의 염이고, 여기서
Y는 O 또는 NOH;
Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬;
L는 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -O-CH2-;
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 포화 탄화수소 기;
R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H 또는 할로이다.
또한 제공된 것은 화학식 (4a), (4ai) 및 (4aii)의 화합물:
(4a); (4ai); (4aii); (4a');
(4ai'); (4aii');
및 이의 염이고, 여기서 X, L, R1, R1a, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (5a) 및 (5ai)의 화합물:
(5a); (5ai);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, L, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (6a) 및 (6ai)의 화합물:
(6a); (6ai);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (7a) 및 (7ai)의 화합물:
(7a); (7ai);
및 이의 염이고, 여기서 Z, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (8a) 및 (8ai)의 화합물:
(8a); (8ai);
및 이의 염이고, 여기서 X, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (9a), (9ai) 및 (9b)의 화합물:
(9a); (9ai);
(9b);
및 이의 염이고, 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 제공된 것은 화학식 (2av) - (9bv)의 화합물:
(2av); (2avi);
(2avii); (3av);
(3avi); (3avii);
(3cv); (3cvi);
(3cvii);
(4av); (4avi);
(4avii); (5av); (5avi); (6av);
(6avi);
(7av); (7avi);
(8av); (8avi); (9av); (9avi);
(9bv);
및 이의 염이고, 여기서 X, Z, Y, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
본 화합물에서, Q는 CN일 수 있다. Q는 다음 화학식의 기일 수 있다:
.
Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Q는 일 수 있다. Q는 일 수 있다.
본 화합물에서, A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서, T1, T2, T3, T4, T5, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
여기서, T1, T2, T3, T4, T5, R4, R5, R6, R7 및 R8는 본원에 정의된 바와 같다.
A는 다음으로부터 선택될 수 있다:
; .
본 화합물에서, T1는 CR8 또는 N일 수 있다. T1는 CR8일 수 있다. T1는 N일 수 있다.
본 화합물에서, T2는 CR7 또는 N일 수 있다. T2는 CR7일 수 있다. T2는 N일 수 있다.
본 화합물에서, T3는 CR6 또는 N일 수 있다. T3는 CR6일 수 있다. T3는 N일 수 있다.
본 화합물에서, T4는 CR5 또는 N일 수 있다. T4는 CR5일 수 있다. T4는 N일 수 있다.
본 화합물에서, T5는 CR4 또는 N일 수 있다. T5는 CR4일 수 있다. T5는 N일 수 있다.
본 화합물에서, X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기일 수 있다. X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 분지형 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알케닐, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 -CH2-C3-5 사이클로알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 -CH2-C3-5 사이클로알케닐일 수 있다. X는 C1-6 알킬 또는 분지형 C1-6 알킬일 수 있다. X는 -CH2CHF2, 이소부틸, 네오펜틸, -CH2-사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, -CH2-사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, -CH2-디플루오로사이클로부틸, -CH2-바이사이클로[1.1.1]펜타닐, -CH2-사이클로펜테닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. X는 -CH2-사이클로프로필일 수 있다. X는 사이클로프로필메틸일 수 있다.
X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. X는 R9와 결합하여 사이클로부틸 고리 1 내지 3 메틸 기로 임의로 치환된 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. X는 R9와 결합하여 를 형성할 수 있다.
X는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
X는 일 수 있다. X는 일 수 있다.
본 화합물에서, R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다. R9는 H일 수 있다. R9는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. R9는 X와 결합하여 사이클로부틸 고리 1 내지 3 메틸 기로 임의로 치환된 사이클로부틸 고리를 형성할 수 있다. R9는 X와 결합하여 를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리일 수 있고, Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬일 수 있고, Z는 -(CH2)pCONHR13일 수 있고, Z는 -(CH2)pCO2R13일 수 있다. Z 는옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 피롤리딘 고리일 수 있다. Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 피롤리돈 고리일 수 있다. Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 2-피롤리돈 고리일 수 있다. Z는 2-피롤리돈 고리일 수 있다. Z는 피롤리돈, 사이클로펜탄, 사이클로프로판, 피리딘, -CH2CONH2 및 피라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. Z는 피롤리돈일 수 있다. Z는 2-피롤리돈일 수 있다.
Z는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
Z는 일 수 있다. Z는 일 수 있다.
본 화합물에서 p는 0-3일 수 있다. p는 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. p는 0일 수 있다. p는 1일 수 있다. p는 2일 수 있다. p는 3일 수 있다.
본 화합물에서, R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다.
본 화합물에서 R13는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R13는 H 또는 메틸일 수 있다. R13는 H일 수 있다.
본 화합물에서 R14는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R14는 H 또는 메틸일 수 있다. R14는 H일 수 있다.
본 화합물에서 R15는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R15는 H 또는 메틸일 수 있다. R15는 H일 수 있다.
본 화합물에서, Y는 O 또는 NOR16일 수 있다. Y는 O일 수 있다. Y는 NOR16일 수 있다. Y는 NOH일 수 있다.
본 화합물에서, R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. R16는 H일 수 있다.
본 화합물에서, L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 및 -O-CHR11-로부터 선택되는 링커 기이다. L는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH2CO2H)-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CF3)-, -OCH2-, -OCH(CH3)- 또는 일 수 있다. L는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH2CO2H)- 또는 -OCH2-일 수 있다. L는 -CHR11-CHR12-일 수 있다. R1 및 R1a 가 둘 다 H일 때, L는 -CR11=CR12-일 수 있다. R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L는 -CR11=CR12-일 수 있고 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니다. R1 및 R1a 가 둘 다 H일 때, L는 -O-CHR11-일 수 있다. R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L는 -O-CHR11-일 수 있고 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
L는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; .
달리 언급되지 않는 한, 본원에 정의된 L 기는 분자의 나머지 부분에 대한 부착점에 대해 가능한 배향을 취할 수 있다. 예를 들어, L이 포함된 -OCH2-로 정의되는 경우는 실시예 82 및 91 둘 다이고, L이 -CH2-CH(CF3)-로 정의되는 경우 포함되는 것은 실시예 86 및 88 둘 모두이다(표 1).
본 화합물에서 R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다; 또는 R11 및 R12는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다. R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다; 또는 R11 및 R12는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다. R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R11 및 R12는 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2CO2H일 수 있다. R11는 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R11는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2CO2H일 수 있다. R12는 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R12는 H, 메틸, 에틸 또는 -CH2CO2H일 수 있다. R11는 R12에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다. R12는 R11에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다. R11는 R12에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다. R12는 R11에 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서 m는 0-3일 수 있다. m는 0, 1, 2 또는 3일 수 있다. m는 0일 수 있다. m는 1일 수 있다. m는 2일 수 있다. m는 3일 수 있다. p 및 m는 독립적으로 0-3일 수 있다.
본 화합물에서, R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1 및 R1a는 독립적으로 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 분지형 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1 및 R1a는 독립적으로 C1-6 알킬, 분지형 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1 및 R1a는 독립적으로 H 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, t-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R1 및 R1a는 둘 다 H일 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 아지리딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 아제티딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 피롤리딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 피페리딘 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 분지형 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1는 C1-6 알킬, 분지형 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, t-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R1는 H일 수 있다. R1는 사이클로프로필일 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 아지리딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 아제티딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 피롤리딘 고리를 형성할 수 있다. R1는 R1a에 결합하여 피페리딘 고리를 형성할 수 있다.
본 화합물에서, R1a는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1a는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 분지형 C1-6 알킬, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1a는 C1-6 알킬, 분지형 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 또는 -CH2-C3-6 사이클로알킬일 수 있다. R1a는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, t-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸 및 -CH2-사이클로프로필로부터 선택될 수 있다. R1a는 H일 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 아지리딘 고리를 형성할 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 아제티딘 고리를 형성할 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 피롤리딘 고리를 형성할 수 있다. R1a는 R1에 결합하여 피페리딘 고리를 형성할 수 있다.
여기서 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고, 임의의 부가적 헤테로원자는 N, O, S 및 이의 산화된 형태로부터 선택될 수 있다.
R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
또는 R1 및 R1a는 결합하여 기 NR1R1a 가 다음인 고리를 형성할 수 있다:
.
R1는 H일 수 있거나 또는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
R1a는 H일 수 있거나 또는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
본 화합물에서 R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. R2 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 CH2CF3일 수 있다. R2 및 R3는 H일 수 있다. R1, R2 및 R3는 H일 수 있다.
본 화합물에서, R2는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R2는 H일 수 있다. R1 및 R2는 둘 다 H일 수 있다.
본 화합물에서, R3는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬일 수 있다. R3는 H, 메틸 또는 CH2CF3일 수 있다. R3는 H일 수 있다.
본 화합물에서, R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. R4, R5, R6, R7 및 R8는 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4, R5, R6, R7, 및 R8는 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4, R5, R6, R7, 및 R8는 H, Cl, F, CF2H 및 CO2H로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4, R5, R6, R7 및 R8는 H, Cl, F 및 CO2H로부터 독립적으로 선택될 수 있다. R4, R5, R6, R7 및 R8는 H일 수 있다. R4는 F일 수 있고, R5는 H일 수 있고, R6는 Cl일 수 있다 및 R7 및 R8는 H일 수 있다.
R4는 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. R4는 H, Cl, F, CF3, CF2H 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R4는 H일 수 있다.
R5는 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. R5는 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R5는 H, Cl, F, CF3, CF2H 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R5는 H일 수 있다.
R6는 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. R6는 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R6는 H, Cl, F, CF3, CF2H 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R6는 H일 수 있다.
R7는 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. R7는 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R7는 H, Cl, F, CF3, CF2H 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R7는 H일 수 있다.
R8는 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택될 수 있다. R8는 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R8는 H, Cl, F, CF3, CF2H 및 CO2H로부터 선택될 수 있다. R8는 H일 수 있다.
본 화합물에서, 모이어티 A는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
본 화합물에서, 모이어티:
는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
본 화합물에서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
-CHR11-CHR12-;
-CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
L는 -CHR11-CHR12-인 화합물에 대해 R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다.
L는 -CHR11-CHR12-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 둘 다 H일 수 있다.
L는 -CHR11-CHR12-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있다.
L는 -CR11=CR12-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 독립적으로 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있거나, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있고, 단 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니다.
L는 -CR11=CR12-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 둘 다 H일 수 있다.
L는 -CR11=CR12-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 독립적으로 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있거나, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성할 수 있고, 단 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니다.
L는 -O-CHR11-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 독립적으로 H, 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고, 단 R3는 H가 아니고, 또는 단 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
L는 -O-CHR11-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 둘 다 H일 수 있다.
L는 -O-CHR11-인 화합물에 대해, R1 및 R1a는 독립적으로 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 수 있고, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고, 단 R3는 H가 아니고, 또는 단 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
본 화합물은, 표 1에 나타낸 실시예 1 내지 93 중 어느 것, 또는 이의 염으로부터 선택될 수 있다.
본 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-
사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
3-((S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
벤질 ((2S)-1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-(하이드록시이미노)-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로프로필-2-옥소부탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로펜틸-2-옥소부탄아미드;
3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드
(2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4-메틸펜탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-에틸-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-N-에틸-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
N-사이클로프로필-3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
벤질 ((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
N-사이클로프로필-3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-(2,4-디클로로페닐)프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로부틸프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
(3S)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-페닐펜탄아미드;
(3R)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-페닐펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(아제티딘-1-일)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(( S )-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(5-클로로피리딘-2-일)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-(디플루오로메틸)페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(1R,2R)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
(1S,2S)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디클로로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디클로로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((S)-3-(4-클로로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((R)-3-(4-클로로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(아제티딘-1-일)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(4-클로로-3-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((E)-3-(2-클로로-4-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((R)-3-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((S)-3-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
3-클로로-4-((3R)-1-(((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-3-일)페닐 메탄설포네이트;
3-클로로-4-((3S)-1-(((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-3-일)페닐 메탄설포네이트;
(2S)-2-((R)-3-(2-클로로-4-(디메틸포스포릴)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((S)-3-(2-클로로-4-(디메틸포스포릴)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((E)-3-(4-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)아크릴아미도)펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(4-메톡시페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2 S )-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(4-메톡시페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-(3-(4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-(3-(4-클로로-2-시아노페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-(3-(2-클로로-4-시아노페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
2,4-디클로로벤질 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
4-클로로-2-플루오로벤질 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((R)-2-벤질-3,3,3-트리플루오로프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-2-((S)-2-벤질-3,3,3-트리플루오로프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(1S,2S)-2-(4-클로로페닐)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-(2-(2,4-디클로로페녹시)acet아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
(2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
또는 이의 염.
본 발명의 화합물은 전구약물의 형태로 제공될 수 있다. "전구약물"은 예를 들어 생체내에서 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 또는 포스페이트 에스테르(예: 생리학적으로 허용되는 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사 과정에서 에스테르 그룹(-C(=O)OR) 또는 인산 에스테르 그룹(P(=O)(OH)2-OR)이 절단되어 활성 약물을 생성한다. 그러한 에스테르는, 예를 들어 모 화합물에 존재하는 하이드록실 기의 에스테르화에 의해 형성될 수 있으며, 적절한 경우 모 화합물에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 사전에 보호하고, 이어서 필요한 경우 탈보호화할 수 있다. 활성 화합물에 존재하는 다른 작용기, 예를 들어 아미드 기 또는 아미노 기를 사용하여 전구약물을 형성할 수 있다. 또한 일부 전구약물은 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물 또는 추가 화학 반응 시 활성 화합물을 생성하는 화합물(예: ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
따라서, 생리학적 조건 하에서 하이드록실 기, 아미드 기 또는 아미노 기를 형성하도록 전환될 수 있는 작용기를 함유하는 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 전구약물이 제공된다. 적합한 전구약물은 예를 들어 Z 기가 활성 화합물을 방출하기 위해 생체내에서 절단되는 기로 관능화되는 화합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 화합물의 전구약물에서 Z는 다음 기일 수 있다:
;
여기서 RP는 Z가 다음인 화합물을 제공하기 위해 생체 내에서 절단될 수 있는 임의의 기이다:
.
RP는 다음으로부터 선택될 수 있다:
; ; ; ; ; ; ;.
예를 들어, 화합물의 전구약물에서, Z는 다음으로부터 선택될 수 있다:
; ; ; ; ; ; ;.
추가 구체예는 SARS-CoV-2:Mpro 억제제로서 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다. 본발명의 화합물은 SARS-CoV-2: Mpro 억제제로서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 SARS-CoV-2 또는 SARS-CoV-2: Mpro와 연관된 질병 또는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 본발명의 화합물은 SARS-CoV-2에 감염된 환자의 만성 기저 질환 또는 동반 질환으로 인해 발생하는 사망 또는 합병증을 예방하는 데 유용할 수 있다. 이러한 만성 기저 질환 또는 동반 질환은 예를 들어 고혈압, 비만, 만성 폐 상태(TB, 천식 및 낭포성 섬유증), 당뇨병 및 심혈관 상태(관상동맥 심장병, 선천성 심장병 및 심부전)를 포함할 수 있다. 본발명의 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있다. 화합물 또는 약제는 SARS-CoV-2 및 SARS-CoV-2: Mpro가 관련된 질병 또는 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다. 화합물 또는 약제는 SARS-CoV-2에 감염된 환자의 만성 기저 질환 또는 동반 질환의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.
본발명의 화합물은 단일 물질로서 또는 하나 이상의 추가 약제학적 물질과 함께 사용하기 위한 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 SARS-CoV-2 또는 이와 관련된 병태 또는 증상의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 염 및 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환 및 장애를 치료하기 위한 물질과 함께 투여될 수 있다.
정의
본 출원에서는 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다.
본원에 사용된 용어 "SARS-CoV-2: Mpro 억제제"는 SARS-CoV-2: Mpro에 결합하고 그 기능을 조절하는 임의의 화합물을 지칭한다.
화학식 (1b) 의 화합물을 포함하여 본원에 기재된 화합물 중 어느 것의 용도와 관련하여 용어 "치료"는 화합물이 문제의 질병이나 장애를 앓거나 앓을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 앓을 위험이 있는 대상체에게 투여되는 임의의 형태의 개입을 설명하는 데 사용된다. 따라서 "치료"라는 용어는 예방(예방) 치료와 질병 또는 장애의 측정 가능하거나 감지 가능한 증상이 나타나는 치료를 모두 포함한다.
용어 "유효 치료량"(예를 들어, 질병 또는 상태의 치료 방법과 관련하여)은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 병태가 통증인 경우 유효 치료량은 원하는 수준의 통증 완화를 제공하기에 충분한 양이다. 원하는 수준의 통증 완화는 예를 들어 통증의 완전한 제거 또는 통증의 중증도 감소일 수 있다.
"바이사이클릭", "탄화수소", "헤테로사이클릭", "카보사이클릭", "알킬", "사이클로알킬" 및 "할로"와 같은 용어는 달리 표시되지 않는 한 모두 통상적인 의미로 사용된다(예: IUPAC Gold Book에 정의된 대로). 임의의 기에 적용되는 "임의로 치환된"은 상기 기가 경우에 따라 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있음을 의미한다.
기술된 화합물 중 임의의 것이 키랄 중심을 갖는 정도까지, 본 발명은 라세미체 형태이든 분해된 거울상이성질체든 이러한 화합물의 모든 광학 이성질체로 확장된다. 본원에 기술된 본 발명은 그러나 그렇게 제조된 임의의 개시된 화합물의 모든 결정 형태, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것이 카르복실레이트 또는 아미노 기와 같은 산 또는 염기 중심을 갖는 정도로, 상기 화합물의 모든 염 형태가 본원에 포함된다. 약제학적 용도의 경우 염은 약제학적으로 허용가능한 염으로 간주되어야 한다.
언급될 수 있는 염 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 임의로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화합물을 적절한 산 또는 염기의 하나 이상의 당량과 반응시키고, 이후 표준 기술(예를 들어 진공, 동결 건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온과 교환함으로써 제조될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가염, 및 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 설폰산(예를 들어 벤젠설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산 및 p-톨루엔설폰산), 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캠퍼산, 캠퍼-술폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, 글루콘(예를 들어 D-글루콘산), 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 하이드로요오드산, 이세티온산, 젖산(예를 들어 (+)-L-젖산 및 (±)-DL-젖산), 락토비오닉산, 말레산, 말산(예를 들어 (-) -L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄설폰산, 1-히드록시-2-나프트산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, L- 피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, 타르타르산(예를 들어(+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
또한, 화합물 및 이의 염의 임의의 용매화물이 포함된다. 바람직한 용매화물은 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어 결정 구조)에 비독성 약제학적으로 허용가능한 용매 분자(이하에서 용매화 용매로 지칭됨)의 함입에 의해 형성된 용매화물이다. 그러한 용매의 예시는 물, 알코올(예를 들어 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 주어진 경우에 용매화물이 형성되었는지 여부는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량계(DSC) 및 X선 결정학과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석하여 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다. 특정 용매화물은 수화물일 수 있고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다. 용매화물과 용매화물을 제조하고 특성화하는 데 사용되는 방법에 대한 자세한 내용은 Bryn et al, Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, 발행, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3 참조.
본 발명의 맥락에서 용어 "약제학적 조성물"은 활성제를 포함하고 추가로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 의미한다. 조성물은 예를 들어 투여 방식 및 제형의 특성에 따라 희석제, 보조제, 부형제, 비히클, 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제, 항균제, 항진균제, 윤활제 및 분산제로부터 선택된 성분을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 예를 들어 정제, 당의정, 분말, 엘릭시르, 시럽, 현탁액을 비롯한 액체 제제, 스프레이, 흡입제, 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 카셰, 과립, 캡슐 및 좌제, 뿐만 아니라 리포솜 제제를 포함한 주사 제제용 액체의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 원소에 대한 언급은 그 범위 내에서 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그 범위 내에 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 그들의 범위 내에 포함한다. 유사한 방식으로, 특정 작용기에 대한 언급은 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 그 범위 내에 동위원소 변형을 포함한다. 예를 들어, 에틸 기 같은 알킬 기 또는 메톡시 기와 같은 알콕시 기에 대한 언급은 5개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 에틸 기(과중수소에틸 기) 또는 3개의 수소 원자가 모두 중수소 동위원소 형태인 메톡시기(삼중수소메톡시 기)에서와 같이, 기의 수소 원자 중 하나 이상이 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태인 변형도 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다.
치료 용량은 환자의 요구 사항, 치료되는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작된다. 그 후 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 용량을 조금씩 증량한다. 편의상 필요에 따라 1일 총 투여량을 나누어 하루에 나누어 투여할 수 있다.
물론, 화합물의 유효 용량의 크기는 치료될 상태의 중증도의 성질과 특정 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량의 선택은 과도한 부담 없이 당업자의 능력 범위 내이다. 일반적으로, 1일 용량 범위는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 10㎍ 내지 약 30mg, 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50㎍ 내지 약 30mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 50 ㎍ 내지 약 10 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100 ㎍ 내지 약 30 mg, 예를 들어 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 10mg, 가장 바람직하게는 인간 및 비인간 동물의 체중 kg당 약 100㎍ 내지 약 1mg일 수 있다.
약제학적 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 약제학적 조성물(예를 들어 제형)로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 일부 실시양태에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 제약상 허용되는 부형제와 함께 하나 이상의 본발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용가능한 부형제(들)는 예를 들어 담체(예를 들어 고체, 액체 또는 반고체 담체), 보조제, 희석제(예를 들어 충전제 또는 증량제와 같은 고체 희석제, 및 용매 및 공용매), 과립화제, 결합제, 유동 보조제, 코팅제, 방출 조절제(예를 들어 방출 지연 또는 지연 중합체 또는 왁스), 결합제, 붕해제, 완충제, 윤활제, 방부제, 항진균제 및 항균제, 항산화제, 완충제, 등장성 조절제, 증점제, 향미제, 감미료, 안료, 가소제, 맛 차폐제, 안정제 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 기타 부형제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이점/위험 비율에 상응하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 대상(예를 들어 인간 대상)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 각 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA 참조. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경막내, 피하, 국소, 비강내, 기관지내, 설하, 안과, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 투여 형태는 정제(코팅 또는 비코팅), 캡슐(경질 또는 연질 쉘), 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하 정제, 웨이퍼 또는 구강 패치와 같은 패치를 포함한다.
조성물은 정제 조성물 또는 캡슐 조성물일 수 있다. 정제 조성물은 불활성 희석제 또는 담체, 예를 들어 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘과 같은 비당 유래 희석제, 또는 미세결정질 셀룰로오스(MCC), 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 또는 이들의 유도체, 및 옥수수 전분과 같은 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 정제는 또한 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 과립제, 붕해제(예를 들어 가교 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 팽윤성 가교 중합체), 윤활제(예를 들어 스테아레이트), 보존제(예를 들어 파라벤), 산화 방지제(예를 들어 BHT), 완충제(예를 들어 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 시트레이트/바이카보네이트 혼합물과 같은 발포제와 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 잘 알려져 있으므로 여기에서 자세히 논의할 필요가 없다.
정제는 위액과 접촉 시 약물을 방출(즉시 방출 정제)하거나 장기간에 걸쳐 또는 GI 관의 특정 영역과 함께 제어된 방식으로 방출(제어 방출 정제)하도록 설계될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 약 1%(w/w) 내지 약 95%, 바람직하게는 %(w/w) 활성 성분 및 99%(w/w) 내지 5%(w/w)의 약제학적으로 허용되는 부형제(예를 들어 위에 정의된 바와 같이) 또는 그러한 부형제의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 약 20%(w/w) 내지 약 90%(w/w) 활성 성분 및 80%(w/w) 내지 10%의 약학적 부형제 또는 부형제의 조합을 포함한다. 약제학적 조성물은 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 앰플, 바이알, 좌약, 미리 충전된 주사기, 당의정, 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태일 수 있다.
정제 및 캡슐은 예를 들어 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99%(w/w) 충전제/또는 증량제(약물 용량에 따라 다름)를 함유할 수 있다. 정제 및 캡슐은 그들은 또한 0-10%(w/w) 폴리머 결합제, 0-5%(w/w) 산화 방지제, 0-5%(w/w) 안료를 포함할 수 있다. 서방성 정제는 또한 일반적으로 0-99%(w/w) 방출 제어(예를 들어 지연) 중합체(용량에 따라 다름)를 포함한다. 정제 또는 캡슐의 필름 코팅은 일반적으로 0-10%(w/w) 중합체, 0-3%(w/w) 안료 및/또는 0-2%(w/w) 가소제를 함유한다.
조성물은 비경구 조성물일 수 있다. 비경구 제형은 일반적으로 0-20%(w/w) 완충제, 0-50%(w/w) 공용매 및/또는 0-99%(w/w) 주사용수(WFI)(용량 및 동결 건조 여부에 따라 다름)를 포함한다. 근육 내 저장소용 제형은 또한 0-99%(w/w) 오일을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 단일 패키지, 일반적으로 블리스터 팩에 전체 치료 과정을 포함하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다.
본발명의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이며, 그 자체로 일반적으로 원하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제형은 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어, 1나노그램에서 2밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 범위 내에서, 화합물의 특정 하위 범위는 0.1밀리그램 내지 2그램의 활성 성분(더 일반적으로 10밀리그램 내지 1그램, 예를 들어 50밀리그램 내지 500밀리그램), 또는 1마이크로그램 내지 20밀리그램(예를 들어, 1마이크로그램 내지 10밀리그램, 예를 들어 0.1밀리그램에서 2밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 ~ 1 그램 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양(유효량)으로 이를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다. 투여되는 화합물의 정확한 양은 표준 절차에 따라 감독하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
화합물은 다른 물질, 예를 들어 SARS-CoV-2에 걸린 대상체를 치료하는 데 사용되는 다른 물질과 함께 투여될 수 있다. 화합물은 리토나비르 또는 로피나비르/리토나비르의 조합과 같은 cyp450 매개 대사를 차단하는 것으로 알려진 HIV 약물과 병용투여될 수 있다.
실시예
이제 본 발명이 표 1에 나타낸 하기 실시예를 참조하여 예시될 것이지만, 이에 제한되지는 않는다.
본발명의 화합물의 제조
본 발명의 일부 화합물 및 그의 유도체 또는 합성 중간체는 당업자에게 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 본발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 화합물은 하기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 도 1의 것을 포함하는 경로에 의해 제조될 수 있다. 아래 경로의 것과 같은 많은 표준 변환 및 동일한 변환을 수행하는 데 사용될 수 있는 다른 경로에 대한 자세한 내용은 "표준 참조 교과서" 가령 Organic Synthesis", M. B. Smith, McGraw-Hill (1994) 또는 "Advanced Organic Chemistry", 4판, J. March, John Wiley & Sons (1992)에서 찾을 수 있다.
α-아미노산의 에스테르 유도체, 예를 들어 메틸 에스테르 α-아미노산 유도체는 상업적으로 입수가능하거나, 하기 중간체 합성 및 실시예 합성 섹션에서 상세히 설명되는 변형을 포함하는 당업자에게 공지될 표준 변형에 의해 제조될 수 있다. α-아미노산의 에스테르 유도체는 카르복실산과 결합하여 상응하는 아미드 유도체를 생성할 수 있다(경로 1, 단계 i). 아미드 커플링 반응 조건은 전형적으로 DIPEA 또는 Et3N과 같은 적합한 염기와 함께 전형적으로 실온에서 DCM 또는 DMF와 같은 용매에서 커플링제, 예를 들어 프로필포스폰산 무수물(T3P) 또는 HATU를 사용할 것이다. 대안적으로, α-아미노산의 에스테르 유도체는 일반적으로 실온에서 DCM과 같은 용매에서 DIPEA와 같은 적합한 염기와 함께 카바모일 클로라이드, 예를 들어 벤질 카르보노클로리데이트와 커플링되어 카르바메이트 유도체를 형성할 수 있다. 아미드 또는 카바메이트 형성의 생성물에 존재하는 에스테르 작용기는 산성 또는 염기성 조건 하에서, 예를 들어 THF, MeOH, 1,4-디옥산 또는 H2O 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 일반적으로 실온에서 수산화리튬 일수화물을 사용하여 가수분해될 수 있다(경로 1, 단계 ii). 가수분해는 상기와 같은 아미드 커플링 조건 하에서 α-아미노산의 에스테르 유도체와 반응할 수 있는 카르복실산을 생성한다(경로 1, 단계 iii). 에스테르 작용기는 표준 환원 조건을 사용하여, 예를 들어 THF 또는 MeOH와 같은 적합한 용매 및 용매의 조합에서 일반적으로 실온에서 표준 환원 조건, 예를 들어 수소화붕소나트륨과 같은 환원제의 사용 일차 알코올로 환원될 수 있다 (경로 1, 단계 iv). 1차 알코올의 알데하이드로의 산화는 DCM, THF 또는 DMSO와 같은 적합한 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에서 데스-마틴 퍼아이오디난(DMP)과 같은 산화제를 사용하여 일반적으로 실온에서 수행할 수 있다(경로 1, 단계 v). 알데하이드 생성물은 Et3N과 같은 적합한 염기의 존재 하에 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 전형적으로 실온에서 아세톤 시아노히드린과 반응하여 1-시아노-1-히드록시 유도체를 제공할 수 있다(경로 1, 단계 vi). 시아노 기는 일반적으로 실온에서 DMSO와 같은 적합한 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 수성 과산화수소를 사용하는 것과 같은 표준 조건 하에서 가수분해될 수 있다. 위에서 상술한 것과 같은 조건을 사용하는 최종 산화 단계(경로 1, 단계 v)는 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다(경로 1, 단계 viii).
본 발명의 추가 화합물은 본 발명의 다른 화합물로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 케토-아미드 관능기의 케톤기는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 승온, 예를 들어 70ºC에서 친핵체, 예를 들어 하이드록실아민 염산와 반응할 수 있다 (경로 2).
추가 경로에서, 본 발명의 화합물은 경로 1, 단계 i) 내지 v)(포함)로부터 생성된 알데하이드 중간체로부터 제조될 수 있다. 알데하이드는 DCM과 같은 적합한 용매에서 아세트산의 존재 하에 전형적으로 실온에서 이소시아네이트, 예를 들어 알킬 이소시아네이트와 반응할 수 있다(경로 2, 단계 i). 이 단계의 1-아세톡시-1-알킬아미드 생성물의 아세테이트 기는 상기 기재된 것과 같은 조건 하에서 가수분해되어(경로 1, 단계 ii) 1-히드록시-1-알킬아미드 생성물을 생성할 수 있다(경로 3, 단계 ii). 위에서 상술한 것과 같은 조건을 사용하는 최종 산화 단계(경로 1, 단계 v)는 본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용될 수 있다(경로 1, 단계 viii).
추가 경로에서, 본 발명의 화합물은 경로 1, 단계 i) 내지 v)(포함)로부터 생성된 알데하이드 중간체로부터 제조될 수 있다. 알데하이드는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 에탄올과 같은 적합한 용매에서, 승온, 예를 들어 70℃에서 하이드록실아민 염산와 반응할 수 있다(경로 4, 단계 i). 예를 들어 메틸 N-(트리에틸암모늄설포닐)카바메이트(Burgess 시약)와 같은 탈수제를 사용하여 생성된 옥심의 탈수를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다(경로 4, 단계 ii).
일반 절차
제조 경로가 포함되지 않은 경우 관련 중간체는 상업적으로 이용 가능하다. 상용 시약은 추가 정제 없이 사용되었다. 실온(RT)은 약 20-27 oC를 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 장비에서 300 또는 400MHz로 기록되었다. 화학적 이동 값은 테트라메틸실란에 대한 백만분율(ppm), 즉 (δ) 값으로 표시된다. NMR 신호의 다중성에 대해 다음 약어가 사용된다: s=단일선, br=광대역, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, quin=오중선, h=6중선, dd=이중선의 이중선, td=이중선의 삼중선, dt=삼중선의 이중선, m=다중선. 커플링 상수는 Hz로 측정된 J 값으로 나열된다. NMR 및 질량 분광법 결과는 배경 피크를 설명하도록 수정되었다. 반응 모니터링을 위한 TLC는 고정상으로서 실리카겔을 사용하여 실행되는 TLC를 지칭한다.
LCMS 실험은 다음 조건에서 수행되었다. 장비: Agilent Technologies 1290 Infinity II Series LC / 6125 Quadrupole MSD SL (방법 A-E 포함, H 및 K), ELSD 검출기 (Polymer Laboratories PL-ELS 2100 ICE) 방법 A에서 UV 불활성 화합물에 대해 사용됨; 칼럼: Waters XBridge C8 3.5μm, 4.6x50 mm (방법 A), Atlantis dC18 5μm, 4.6x50mm (방법 B), Zorbax XDB C18 5μm, 4.6x50mm (방법 C), Zorbax extend C18 5μm, 4.6x50mm (방법 D), XBridge C8 3.5μm, 4.6x50mm (방법 E), Acquity BEH C18 1.7μm, 2.1x50mm (방법 H), Xselect CSH C18 5μm, 4.6x50mm, CSH (Charged Surface Hybrid) (방법 K); 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5 (용매 A=0.1% H2O 내 TFA:MeCN (95:5); 용매 B=0.1% MeCN 내 TFA (방법 A)), 0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5 (용매 A=0.1% H2O 내 HCO2H:MeCN (95:5); 용매 B=MeCN (방법 B)), 0.0/5, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/5, 6.0/5 (용매 A=0.1% H2O 내 HCO2H:MeCN (95:5); 용매 B=MeCN (방법 C)), 0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.0/10, 6.0/10 (용매 A=770.1 mg 의 1 L Milli-Q Water 내 NH4OAc; 용매 B=MeCN (방법 D)), 0.0/10, 4.0/95, 5.0/95, 5.5/10, 7.0/10 (용매 A=790.1 mg 의 1 L Milli-Q Water 내 NH4HCO3; 용매 B=MeCN (방법 E)), 0.0/5, 0.25/5, 2.5/100, 3.0/100, 3.1/5, 4.0/5 (용매 A=770.1 mg 의 1 L Milli-Q Water 내 NH4OAc; 용매 B=MeCN (방법 H)), 0.0/05, 2.5/95, 4.0/95, 4.5/05, 6.0/05 (용매 A=0.1%v/v Milli-Q Water 내 TFA; 용매 B=0.1% MeCN 내 TFA) (방법 K)); 주입량 일반적으로 1μL; UV 검출 210 내지 400 nm (방법 A-E 포함 및 H 및 K); 칼럼 온도 25oC; 유속 1.5 mL/min (방법 A, B, C, K), 1.2 mL/min (방법 D, E) 또는 0.8 mL/min (방법 H). 실험 부분 내 LCMS 데이터는 다음 형식으로 주어진다: 질량 이온, 체류 시간.
분석 SFC 실험은 다음 조건에서 수행되었다. 장비: PIC-10 (Manufacturer PIC Solution Inc); 칼럼: YMC Cellulose-SC 5μm, 4.5x250mm; 이동상: 60% CO2/40% Co-용매 (0.5% 메탄올 내 이소프로필 아민); 주입량 15 μL; 유속 4 mL/min; 칼럼 온도 35ºC.
질량 분석 분취 HPLC는 다음 조건에서 수행되었다. 장비: Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC. 방법 B: 칼럼: X Bridge C8 (19 mm X 150mm), 5μm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.0/10, 15/95, 18/95, 19/10, 21/10 (용매 A=0.1% H2O 내 HCO2H; 용매 B=MeCN). 방법 F:칼럼: Xselect CSH C18 (19 mm X 150 mm), 5μm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.0/10, 10/50, 12/100, 16/100, 18/10, 20/10 (용매 A=0.1% H2O 내 HCO2H; 용매 B=MeCN).
분취 HPLC는 다음 조건에서 수행되었다. 방법 B: 장비: Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC; 칼럼: YMC Exrs C18, 5 μm, 30x150 mm; 구배 [시간 (min)/용매 A 내 B (%)]: 0.0/10, 20/95, 23/95, 24/10, 26/10 (용매 A 0.1% H2O 내 HCO2H, 용매 B=MeCN).
약어
DCM = 디클로로메탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMP = Dess-Martin 퍼아이도디난
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO = 디메틸설폭사이드
EtOAc = 에틸 아세테이트
h = 시간(들)
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄
3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
L = 리터
LC = 액체 크로마토그래피
LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeCN = 아세토니트릴
min = 분(들)
MS = 질량 분광계
NMR = 핵자기공명
Rt 또는 RT = 실온
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
T3P = 프로필포스폰산 무수물
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
UPLC = 초성능 액체 크로마토그래피
접두사 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 일반적인 의미: 노멀, 2차, 이소 및 3차를 갖는다.
중간체의 합성
중간체 1: 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 염산
단계 1: THF (2500 mL) 내 디메틸 (tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트 (CAS No. 59279-60-6, 250 g, 0.908 mol)의 현탁액에 -78 °C에서, LiHMDS (THF 내 1M, 1997 mL, 1.997 mol)을 한방울씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 -78 °C에서 1 h 동안 교반하고 이후 브로모아세토니트릴 (76.5 mL, 1.086 mol)을 동일 온도에서 부가했다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고; TLC로 모니터링하면서 출발 물질이 완전히 사라진 후, -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액(2L)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉한 다음 실온으로 데웠다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (2 x 2000 mL) 및 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, (2S,4R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트를 옅은-황색 검으로서 얻었다 (207 g, 0.65 mol). 반응을 50 g 스케일로 5 배치에서 수행했다.
LCMS (방법 C): m/z 337.1 (M+Na), 1.93 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: MeOH (2 L) 내 (2S,4R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트 (207 g, 0.659 mol)의 교반 현탁액에 0 ℃에서 CoCl2.6H2O (78.1 g, 0.329 mol)을 부가하고 이후 NaBH4 (149.6 g, 3.955 mol)을 30 min 동안 조금씩 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 rt에서 15 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 내 20% MeOH (3 L) 및 H2O (2 L)을 부가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반했다. 얻어진 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM 내 20% MeOH (2 L)로 헹궜다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 분리하고, 염수 용액 (2 L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유 에테르 내0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 (100-200 메쉬) 을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (92 g, 0.32 mol).
LCMS (방법 C): m/z 187.2 (M+H-100), 1.34 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.11 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2 H), 1.33 (s, 9H).
단계 3: 1,4-디옥산 (50 mL) 내 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (10 g, 0.034 mol)의 교반 용액에 0 ℃ 에서 디옥산 내 4 N HCl (100 mL)을 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 rt에서 3h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 상청액 층을 반응 혼합물로부터 따라내고 남은 검상 고체 물질을 진공에서 건조시키고 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 염산 (중간체 1, 8.5 g 미정제, 0.038 mol)을 황색 검으로서 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용했다.
LCMS (방법 E): m/z 187.3 (M+H), 에서 0.82-1.19 min.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 4.19 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 1 H), 2.28-2.27 (m, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.90-1.89 (m, 1 H), 1.70-1.65 (m, 1H).
실시예의 합성
실시예 1 : 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-
사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드
단계 1: DCM (10 mL) 내 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 염산 (CAS No. 206438-31-5, 17 g, 0.096 mol) 및 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴산 (CAS No. 312693-55-3, 16 g, 0.08 mol)의 교반 용액에, DIPEA (59 mL, 0.32 mol)을 부가하고 이후 EtOAc 내 50% T3P (101.7 mL, 0.16 mol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응물을 DCM (1 L) 및 10% 수성 NaHCO3 용액 (1 L) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 메틸 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로파노에이트를 백색 고체로서 얻었다 (18 g, 0.055 mol).
LCMS (방법 D): m/z 326.1 (M+H), 3.07 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.86 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.44-0.40 (m, 2H), 0.15-0.04 (m, 2H).
단계 2: THF (200 mL), MeOH (20 mL) 및 H2O (50 mL) 내 메틸 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (18 g, 0.055 mol)의 교반 용액에 rt에서 LiOH.H2O (6.92 g, 0.165 mol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 얻어진 잔사를 H2O (300 mL) 내에 용해시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 대략 pH 5로 산성화시키고 이후 DCM 내 10% MeOH (2 x 500 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 합치고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판산을 회색 고체로서 얻었다 (13 g, 0.044 mol).
LCMS (방법 C): m/z 312.0 (M+H), 2.06 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.51 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.03 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 1H), 0.30-0.29 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H).
단계 3: DCM (150 mL) 내 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판산 (10 g, 0.0365 mol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 염산 (중간체 1, 8.5 g, 0.0365 mol)의 교반 용액에, DIPEA (31.7 mL, 0.182 mol)을 부가하고 이후 T3P (EtOAc 내 50% 용액, 34.8 mL, 0.054 mol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (500 mL) 및 10% 수성 NaHCO3 용액 (500 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-90% EtOAc로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-2-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (9.2 g, 0.019 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 480.2 (M+H), 1.81 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.89 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.28-2.28 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.65-1.49 (m, 4H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.39-0.38 (m, 2H), 0.10-0.09 (m, 2H).
단계 4: THF (100 mL) 내 메틸 (S)-2-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (9.2 g, 0.019 mol)의 교반 용액에, MeOH (30 mL)을 부가하고 이후 소듐 보로하이드라이드 (1.45 g, 0.038 mol)을 조금씩 0 °C에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM 내 20% MeOH (500 mL) 및 H2O (500 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-6% MeOH로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((S)-3-사이클로프로필-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아크릴아미드를 회색 고체로서 얻었다 (6.4 g, 0.014 mol).
LCMS (방법 C): m/z 452.2 (M+H), 1.58 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.90 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.78 (t, J=11.7 Hz, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.38-0.37 (m, 2H), 0.11-0.08 (m, 2H).
단계 5: DCM (100 mL) 내 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((S)-3-사이클로프로필-1-(((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)아크릴아미드 (4.5 g, 9.95 mmol)의 교반 용액에, 데스-마틴 퍼아이오디난 (6.34 g, 14.9 mmol)을 조금씩 rt에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액 (200 mL)로 급냉하고 DCM (2 x 200 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-6% MeOH로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-옥소-1-((1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)아크릴아미드를 회색 고체로서 (4.4 g, 9.77 mmol) 두 개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
LCMS (방법 E): m/z 450.0 (M+H), 1.78-1.96 min에서.
카이랄 SFC 분석 (방법 2): 1.73 & 2.01 min (48.8% & 45.0%)
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 0.5H), 8.63 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.50 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.38 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 0.5H), 4.20-4.17 (m, 0.5H), 3.21-3.12 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 1.5H), 1.91-1.85 (m, 1.5H), 1.69-1.51 (m, 3H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.42-0.39 (m, 2H), 0.10-0.09 (m, 2H).
단계 6: DCM (40 mL) 내 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-옥소-1-((1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)아크릴아미드 (4.4 g, 9.7 mmol)의 교반 용액에 rt에서 트리에틸아민 (2.75 mL, 19.5 mmol), 이후 아세톤 시아노히드린 (1.66 mL, 19.5 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 50 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2S)-1-((1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)아크릴아미드를 회색 고체로서 얻었다 (2.7 g, 5.66 mmol).
LCMS (방법 E): m/z 450.1 (M-CN), 1.79-1.96 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37-8.07 (m, 2H), 7.60-7.24 (m, 5H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.46-4.22 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.02-1.71 (m, 2H), 1.52-1.31 (m, 4H), 0.71-0.54 (m, 1H), 0.29-0.27 (m, 2H), 0.15-0.09 (m, 2H).
단계 7: DMSO (30 mL) 내 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2S)-1-((1-시아노-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)아크릴아미드 (2.7 g, 5.6 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.34 g, 16.9 mmol)을 부가하고 이후 30% 수성 H2O2 용액 (6.4 mL, 56.6 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM 내 10% MeOH (100 mL) 및 염수 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 추가로 DCM 내 10% MeOH (3 x 200 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-10% MeOH로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (960 mg, 1.93 mmol).
LCMS (방법 E): m/z 495.0 (M+H), 1.78 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.23 (m, 8H), 6.90 (d, J=21.2 Hz, 1H), 5.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 4H), 1.60-1.37 (m, 3H), 0.80-0.79 (m, 1H), 0.38-0.37 (m, 2H), 0.11-0.08 (m, 2H).
단계 8: DCM (40 mL) 및 DMSO (10 mL) 내 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드 (960 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 rt에서 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.22 g, 2.895 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 용액 (200 mL)로 급냉하고 EtOAc (200 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-10% MeOH로 용리시키면서 50 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (실시예 1, 400 mg, 0.811 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 493.1 (M+H), 1.21-1.44 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 0.6H), 7.79-7.71 (m, 0.6H), 7.69-7.66 (m, 1.7H), 7.56-7.42 (m, 3.9H), 7.39-7.36 (m, 0.9H), 6.89 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J=40.8 Hz, 0.7H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 5H), 0.79-0.73 (m, 1H), 0.40-0.36 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H).
실시예 2 : 3-((S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드
단계 1: DCM (40 mL) 내 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 염산 (CAS No. 206438-31-5, 3.34 g, 18.57 mmol) 및 신남산 (CAS No. 140-10-3, 2.75 g, 18.57 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (14 mL, 77.35 mmol)을 부가하고 이후 EtOAc 내 50% T3P (14.7 mL, 23.20 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (300 mL) 및 10% 수성 NaHCO3 용액 (300 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-40% EtOAc로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (4.40 g, 16.1 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 274.1 (M+H), 2.10 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 4H), 6.75 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J=5.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.16-0.03 (m, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (50 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내 메틸 (S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로파노에이트 (4.0 g, 14.63 mmol)의 교반 용액에 rt에서 LiOH.H2O (1.23 g, 29.26 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 H2O (100 mL) 내에 용해시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 대략 pH 5로 산성화시키고 이후 DCM 내 20% MeOH (150 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로판산을 회색 고체로서 얻었다 (3.30 g, 12.7 mmol).
LCMS (방법 B): m/z 260.0 (M+H), 2.10 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.70 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 4H), 6.78 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J=2.8 Hz, 1H), 1.66-1.59 (m, 2H), 0.81-0.81 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 2H), 0.17-0.08 (m, 2H).
단계 3-8: 표제 화합물, 실시예 2, 3-((S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드 (25 mg, 0.079 mmol)을 단계 2 생성물 (3.30 g, 12.7 mmol) 및 중간체 1 (2.01 g, 10.7 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 3-8에 걸쳐 제조했다.
LCMS (방법 K): m/z 441.2 (M+H), 1.60-1.71 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.03 (s, 0.5H), 7.78 (s, 0.5H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.16-6.07 (m, 0.5H), 5.15-5.05 (m, 0.5H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 0.5H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.95-1.53 (m, 5H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H).
실시예 3 : 벤질 ((2S)-1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트
단계 1: DCM (15 mL) 내 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 (CAS No. 732231-41-3, 1 g, 6.98 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (3.6 mL, 20.95 mmol)을 부가하고 이후 벤질 카르보클로리데이트 (1.42 g, 8.38 mmol)을 0 °C에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응물을 DCM (20 mL) 및 H2O (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-20% EtOAc로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-사이클로프로필프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (1.1 g, 3.96 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 278.2 (M+H), 2.39 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40-7.30 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 4.50-4.49 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 0.78 (s, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.13-0.10 (m, 1H), 0.02-0.01 (m, 1H)
단계 2: THF (10 mL) 내 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-사이클로프로필프로파노에이트 (1.1 g, 3.96 mmol)의 교반 용액에 MeOH (2 mL) 및 H2O (5 mL)을 부가하고 이후 LiOH.H2O (0.142 g, 5.94 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 rt에서 30 min 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1.5 N HCl (5 mL)로 대략 pH 5로 산성화시키고 EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 메틸 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-사이클로프로필프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (1.0 g, 3.79 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 264.1 (M+H), 1.77 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 5.13 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H), 0.16-0.01 (m, 2H)
단계 3-8: 표제 화합물, 실시예 3, 벤질 ((2S)-1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (5 mg, 0.015 mmol)을 단계 2 생성물 (1.0 g, 3.79 mmol) 및 중간체 1 (0.84 g, 4.55 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 3-8에 걸쳐 제조했다.
LCMS (방법 A): m/z 445.1 (M+H), 1.95-2.09 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5.5H), 7.04 (s, 0.5H), 5.08-5.03 (m, 2.5H), 4.31-4.28 (m, 0.5H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.29-1.79 (m, 3H), 1.64-1.40 (m, 4H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 2H), 0.13-0.07 (m, 2H).
실시예 4 : 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-(하이드록시이미노)-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드
EtOH (10 mL) 내 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드 (실시예 1, 0.1 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol) 및 하이드록시l아민 염산 (28 mg, 0.4 mmol)을 rt에서 부가했다. 생성된 반응 혼합물을 70 °C에서 3 h 동안 교반했다. UPLC-MS에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 EtOH (5 mL)로 헹궜다. 여액을 진공에서 농축시키고 질량 분석 분취 HPLC (방법 F)에 의해 정제하여 표제 화합물, 실시예 4, 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-(하이드록시이미노)-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드를 이성질체의 혼합물로서 얻었다 (회색 고체, 10 mg, 0.019 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 508.0 (M+H), 2.04 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.98 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.54-7.31 (m, 4H), 6.88 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.26-2.23 (m, 3H), 1.55-1.51 (m, 4H), 0.79-0.74 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 2H), 0.12-0.10 (m, 2H).
실시예 5 : N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드
단계 1: DCM (5 mL) 내 (E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-옥소-1-((1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)프로판-2-일)아크릴아미드 (실시예 1, 단계 5 생성물, 430 mg, 0.955 mmol)의 교반 용액에 0 °C에서 AcOH (0.060 mL, 1.051 mmol), 이후 tert-부틸이소시아니드 (0.12 mL, 1.051 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 1-(tert-부틸아미노)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트를 회색 고체로서 얻었다 (300 mg, 0.50 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 593.2 (M+H), 2.34 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43-8.37 (m, 1H), 8.01-7.84 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 1H), 4.92-4.76 (m, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.21-2.19 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 9H), 0.85-0.65 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (3 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (2 mL) 내 1-(tert-부틸아미노)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (300 mg, 0.629 mmol)의 교반 용액에 LiOH.H2O (52.2 mg, 1.25 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응물을 EtOAc (25 mL) 및 H2O (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (200 mg, 0.36 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 551.2 (M+H), 2.07 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45-8.43 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 4.19-4.01 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.29-3.05 (m, 2H), 2.34-2.13 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 10H), 0.79-0.69 (m, 1H), 0.46-0.29 (m, 2H), 0.15 - 0.10 (m, 2H).
단계 3: DCM (10 mL) 및 DMSO (3 mL) 내 N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-하이드록시-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드 (200 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난 (230 mg, 0.54 mmol)을 조금씩 rt에서 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 10% 수성 NaHCO3 용액 (50 mL)을 부가하고 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-6% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (실시예 5, 80 mg, 0.15 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 547.1 (M-H), 2.19-2.62 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.42-8.40 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 3H), 1.39-1.20 (m, 9H), 0.85-0.70 (m, 1H), 0.42-0.37 (m, 2H), 0.14-0.09 (m, 2H).
실시예 6 : 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로프로필-2-옥소부탄아미드
단계 1-6: 표제 화합물, 실시예 6, 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로프로필-2-옥소부탄아미드 (25 mg, 0.05 mmol, 백색 고체)을 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판산 (실시예 1, 단계 2 생성물, 2.0 g, 6.41 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 염산 (CAS No. 206438-31-5, 1.38 g, 7.69 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 1-6에 걸쳐 제조했다. 단계 3 용매로서 THF/DMSO (2:1, 15 mL)을 사용했다.
LCMS (방법 C): m/z 450.1 (M+H), 1.79-2.06 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50-8.39 (m, 2H), 8.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 1.67-1.47 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 4H), 0.13-0.02 (m, 4H).
실시예 7 : 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로펜틸-2-옥소부탄아미드
단계 1-6: 표제 화합물, 실시예 7, 3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로펜틸-2-옥소부탄아미드 (10 mg, 0.02 mmol, 회색 고체)을 (S,E)-2-(3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판산 (실시예 1, 단계 2 생성물, 1.0 g, 3.21 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로펜틸프로파노에이트 염산 (CAS No. 1191996-99-2, 0.79 g, 3.85 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 1-6에 걸쳐 제조했다. 단계 3 용매로서 THF/DMSO (10:1, 22 mL)을 사용했다.
LCMS (방법 C): m/z 478.1 (M+H), 2.00-2.28 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48-8.34 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.05-5.05 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 1.90-1.44 (m, 11H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.87-0.76 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 2H), 0.12-0.07 (m, 2H).
실시예 8 : 3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드
단계 1: DCM (30 mL) 내 메틸 (S)-2-아미노-3-사이클로프로필프로파노에이트 염산 (CAS No. 206438-31-5, 2.38 g, 13.20 mmol) 및 3-페닐프로판산 (2.01 g, 13.20 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (11.57 mL, 66.00 mmol), 이후 T3P (EtOAc 내 50%, 12.68 mL, 19.90 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 10% 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유-에테르 내 0-10% EtOAc로 용리시키면서 100 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (2.12 g, 7.69 mmol). LCMS (방법 C): m/z 276.1 (M+H), 2.04 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 4.30-4.28 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.81-2.80 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 2H), 0.78-0.56 (m, 1H), 0.37-0.35 (m, 2H), 0.07-0.01 (m, 2H).
단계 2: 1,4-디옥산 (10 mL), MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 내 메틸 (S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로파노에이트 (2.12 g, 7.69 mmol)의 교반 용액에 rt에서 LiOH.H2O (0.368 g, 15.3 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 2 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔사를 H2O (100 mL) 내에 용해시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 대략 pH 5로 산성화시키고 DCM 내 20% MeOH (150 mL)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판산을 회색 고체로서 얻었고(1.90 g, 7.23 mmol) 이를 추가 정제 없이 사용했다.
LCMS (방법 H): m/z 262.3 (M+H), 1.50 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 4.25-4.24 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.56-2.31 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 0.81-0.65 (m, 1H), 0.52-0.35 (m, 2H), 0.15-0.09 (m, 2H).
단계 3: DCM (10 mL) 내 (S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판산 (1.90 g, 7.20 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 염산 (중간체 1, 1.35 g, 7.20 mmol)의 교반 용액에 Et3N (4.05 mL, 29.1 mmol), 이후 HATU (4.14 g, 10.9 mmol)을 부가했다. 얻어진 반응 혼합물을 RT에서 16 h 동안 교반했다. TLC에 의해 모니터링된 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 10% 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-2% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 메틸 (S)-2-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 회색 고체로서 얻었다 (1.24 g, 2.88 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 430.3 (M+H), 1.83 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.45 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.21 (m, 5H), 4.50-4.23 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.45-3.75 (m, 3H), 3.25-3.01 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H), 1.60-1.41 (m, 4H), 1.18 (t, J=9.2 Hz, 2H), 0.75-0.58 (m, 1H), 0.42-0.15 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H).
단계 4-8: 표제 화합물, 실시예 8, 3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드 (회색 고체, 20 mg, 0.045 mmol)을 단계 3 생성물 (1.24 g, 2.80 mmol)로부터 실시예 1에 대해 기재된 절차를 사용하여 단계 4-8에 걸쳐 제조했다. 방법 B을 사용하여 분취 HPLC에 의한 정제 후 실시예 8을 분리했다.
LCMS (방법 C): m/z 443.1 (M+H), 1.69-1.84 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.46 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 5H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.44-4.25 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.81 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.65-1.41 (m, 4H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.10-0.02 (m, 2H).
실시예 9 : (2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드
단계 1: DCM (40 mL) 내 (E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴산 (2.50 g, 11.5 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 염산 (2.70 g, 13.8 mmol)의 교반 용액에, DIPEA (6.00 mL, 34.6 mmol)을 부가하고, 이후 T3P (EtOAc 내 50% 용액, 10.0 mL, 17.3 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 rt에서 16 h 동안 교반하고, 이후 EtOAc (300 mL) 및 H2O (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 10% 수성 NaHCO3 용액 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Pet-에테르 내 0-8% EtOAc 구배로 용리시키면서 50 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S,E)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜타노에이트를 백색 고체로서 얻었다 (3.37 g, 9.40 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 357.8 (M+H), 2.69 min에서.
1 H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.76 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 9H).
단계 2: LiOH.H2O (0.59 g, 14.1 mmol)을 THF (40 mL), MeOH (5 mL) 및 H2O (10 mL) 내 메틸 (S,E)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜타노에이트 (3.37 g, 9.40 mmol)의 용액에 부가하고 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반했다. 진공에서 농축 후 얻어진 잔사를 H2O (100 mL) 내에 용해시키고, 1.5 N HCl을 사용하여 대략 pH 5로 산성화시키고 이후 DCM 내 20% MeOH (150 mL)로 추출했다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (S,E)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄산을 백색 고체로서 얻었다 (3.10 g, 9.00 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 344.0 (M+H), 2.33 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.66 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.79 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
단계 3: DCM (30 mL) 내 (S,E)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄산 (3.10 g, 9.00 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 염산 (중간체 1, 3.00 g, 13.5 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (4.70 mL, 27.2 mmol), 이후 T3P (EtOAc 내 50% 용액, 8.00 mL, 13.5 mmol)을 0°C에서 부가했다. rt에서 16 h 동안 교반 후 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 H2O (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 10% 수성 NaHCO3 (100 mL) 및 포화 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 메틸 (S)-2-((S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트를 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.50 g, 2.92mmol).
LCMS (방법 C): m/z 511.7 (M+H), 2.15 min에서.
단계 4: THF (20 mL) 내 메틸 (S)-2-((S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미도)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트 (1.50 g, 2.92 mmol)의 교반 용액에 MeOH (2 mL), 이후 NaBH4 (166 mg, 4.39 mmol)을 조금씩 0°C에서 부가했다. rt에서 2 h 동안 교반 후 반응 혼합물을 염수 용액 (50 mL)로 급냉하고 EtOAc (100 mL)로 추출했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 (S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (1.2 g, 2.47 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 484.1 (M+H), 1.68 min에서.
단계 5: 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.57 g, 3.71 mmol)을 DCM (15 mL) 내 (S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-((S)-1-하이드록시-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 (1.20 g, 2.47 mmol)의 용액에 0°C에서 부가했다. rt에서 1 h 동안 교반 후 10% 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)을 부가하고 상을 분리했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-3% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피 (Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸-N-(1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)펜탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (0.75 g, 1.55 mmol).
LCMS (방법 E): m/z 482.2 (M+H), 1.90-2.10 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.41-9.38 (m, 1H), 8.65 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79-7.63 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 3H), 1.72-1.49 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 9H).
단계 6: NH2OH.HCl (57 mg, 0.82 mmol) 및 K2CO3 (171 mg, 1.24 mmol)을 EtOH (10 mL) 내 (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸-N-(1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)펜탄아미드 (0.20 g, 0.41 mmol)의 용액에 부가했다. 70°C에서 16 h 동안 교반 후 이후 반응 혼합물을 rt까지 냉각하고 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Biotage-Isolera) (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-(1-(하이드록시이미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 150 mg, 0.30 mmol).
LCMS (방법 E): m/z 497.1 (M+H), 2.09 min에서.
단계 7: 메틸 N-(트리에틸암모늄설포닐)카바메이트 (0.071 g, 0.30 mmol)을 PhMe (50 mL) 내 (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-(1-(하이드록시이미노)-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드 (0.15 g, 0.30 mmol)의 교반 용액에 부가하고 얻어진 반응 혼합물을 80°C에서 16 h 동안 교반했다. EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL) 사이에서 분배후 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 미정제 물질을 DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 10 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피, 이후 질량 분석 분취 HPLC (방법 B)에 의해 정제했다. 순수한 분획을 진공에서 농축시키고, 이후 EtOAc (10 mL) 및 H2O (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고 동결건조시켜 표제 화합물, 실시예 9, (2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (10 mg, 0.02 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 479.1 (M+H), 2.59 min에서.
카이랄 SFC 분석 (방법 2): 1.82 & 3.69 min (47.6% & 49.1%).
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.78 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 5H), 0.93 (s, 9H).
실시예 10: (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드
단계 1: AcOH (0.1 g, 1.65 mmol), 이후 이소시아노사이클로프로판 (55 mg, 0.82 mmol)을 DCM (15 mL) 내 (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸-N-(1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)펜탄아미드 (실시예 9, 단계 5 생성물, 0.40 g, 0.82 mmol)의 교반 용액에 부가했다. 16 h 동안 rt에서 교반 후 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. DCM 내 0-5% MeOH로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해 1-(사이클로프로필아미노)-3-((S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트를 회색 고체로서 얻었다 (380 mg, 0.62 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 609.1 (M+H), 1.91 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.57-7.50 (m, 1H), 6.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.76-5.66 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 4H), 0.92-0.89 (m, 9H), 0.63-0.57 (m, 2H), 0.44-0.42 (m, 2H).
단계 2: MeOH (3 mL) 및 H2O (5 mL), 이후 LiOH.H2O (392 mg, 0.93 mmol)을 THF (5 mL) 내 1-(사이클로프로필아미노)-3-((S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미도)-1-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일 아세테이트 (380 mg, 0.62 mmol) 의 교반 용액에 부가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반했다. EtOAc (50 mL) 및 H2O (50 mL)을 부가하고, 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드를 회색 고체로서 얻었다 (350 mg, 0.61 mmol).
LCMS (방법 C): m/z 567.1 (M+H), 1.75 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47-8.44 (m, 1H), 7.78-7.64 (m, 3H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 5.82-5.63 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.54-1.50 (m, 4H), 0.92-0.83 (m, 9H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H).
단계 3: 데스-마틴 퍼아이오디난 (392 mg, 0.92 mmol)을 DCM (10 mL) 내 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드 (350 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 부가했다. rt에서 1 h 동안 교반 후, 10% 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)을 부가하고 반응 혼합물을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출했다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 질량 분석 분취 HPLC (방법 B)에 의한 정제 후, 순수한 분획을 진공에서 농축시키고, 10% 수성 NaHCO3 용액 (25 mL) 및 EtOAc (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물, 실시예 10, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드를 백색 고체로서 얻었다 (145 mg, 0.25 mmol).
LCMS (방법 E): m/z 565.2 (M+H), 에서 2.05-2.23 min.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.66 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.81 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 9H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.59-0.57 (m, 2H).
실시예 11 : (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드
단계 1-8: 표제 화합물, 실시예 11, (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 백색 고체로서 제조했다 (17 mg, 0.03 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 549.0 (M+H), 1.87-2.04 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.62 (m, 1H), 8.46-8.40 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.25-6.14 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 9H), 0.66-0.51 (m, 4H).
실시예 12: (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드
단계 1-8: 표제 화합물, 실시예 12, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (9.9 mg, 0.02 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 513.3 (M+H), 1.74-1.92 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.29-7.15 (m, 5H), 4.95-4.90 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.17-1.14 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.66-0.57 (m, 4H).
실시예 13: (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드
단계 1-8: 표제 화합물, 실시예 13, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드를 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (10 mg, 0.02 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 513.3 (M+H), 1.78-1.96 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74-8.71 (m, 1H), 8.58-8.48 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 5H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.20-3이다.20 (m, 3H), 2.74-2.73 (m, 1H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.76-1.50 (m, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H), 0.89-0.80 (m, 9H), 0.67-0.64 (m, 2H), 0.59-0.58 (m, 2H).
실시예 14 및 15 : (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드 및 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드
단계 1: DCM (30 mL) 내 3-페닐펜탄산 (2.00 g, 11.2 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 염산 (3.29 g, 16.8 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (5.80 mL, 33.7 mmol)을 부가하고 이후 T3P (EtOAc 내 50% 용액, 10.6 mL, 16.8 mmol)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. rt에서 16 h 동안 교반 후 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL) 사이에서 분배시키고 상을 분리했다. 유기 상을 10% 수성 NaHCO3 용액 (200 mL) 및 염수 용액 (100 mL)로 세척했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유 에테르 내 0-14% EtOAc로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (2S)-4,4-디메틸-2-(3-페닐펜탄아미도)펜타노에이트를 회색 고체로서, 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
하기 방법을 사용하여 분취용 카이랄 SFC 정제에 의해 부분입체이성질체를 분리했다. 장비: PIC 100 (PIC Solution, Inc.); 칼럼: Chiralcel OX-H (250*30) mm, 5μm; 이동상: CO2: MeOH 내 0.5% 이소프로필 아민(80:20); 유속: 70 g/min; 배압: 100 bar; 파장: 210 nm; 사이클 시간: 4.5 min.
정제에서 처음으로 용리되는 피크를 용리 1로 명명하고 두 번째 용리 피크를 용리 2로 명명했다. 분리 후 용리물을 진공에서 농축하여 단계 1, 용리 1 생성물(1.0g) 및 단계 1, 용리 2 생성물을 수득했고(0.8 g), 이는 절대 입체화학의 결정 없이 후속 단계에서 사용되었다.
단계 1, 용리 1:
LCMS (방법 A): m/z 320.4 (M+H), 2.41 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 0.87-0.84 (m, 9H), 0.75-0.66 (m, 3H).
단계 1, 용리 2:
LCMS (방법 A): m/z 320.3 (M+H), 2.36 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.75-0.73 (m, 9H), 0.71-0.67 (m, 3H).
단계 2 내지 8, 실시예 14: 표제 화합물, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드 또는 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드를 단계 1, 용리 1 생성물 (1.4 g)로부터 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (35 mg, 0.07 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 527.4 (M+H), 1.83-2.00 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 3H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.67-2.67 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 5H), 1.49-1.37 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.71-0.60 (m, 7H), 0.59-0.56 (m, 3H).
단계 2 내지 8, 실시예 15: 표제 화합물, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드 또는 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드를 단계 1, 용리 2 생성물 (1.0 g)로부터 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (30 mg, 0.06 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 527.4 (M+H), 1.83-2.00 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.70 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.70 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 3H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 1H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.70-0.66 (m, 11H), 0.53-0.53 (m, 2H).
실시예 16 및 17 : (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드 및 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드
단계 1: DCM (30 mL) 내 4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄산 (2.0 g, 9.16 mmol) 및 메틸 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 염산 (2.18 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (6.30 mL, 33.7 mmol)을 부가하고 이후 T3P (EtOAc 내 50% 용액, 8.60 mL, 13.8 mmol)을 0 °C에서 부가했다. rt에서 16 h 동안 교반 후 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 H2O (200 mL) 사이에서 분배시키고 상을 분리했다. 유기 상을 10% 수성 NaHCO3 용액 (200 mL) 및 염수 용액 (100 mL)로 세척했다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 석유 에테르 내 0-14% EtOAc로 용리시키면서 25 g 실리카 SNAP 카트리지 (230-400 메쉬)을 사용하여 구배 플래시 칼럼 크로마토그래피(Biotage-Isolera)에 의한 정제에 의해, 메틸 (S)-4,4-디메틸-2-(4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜타노에이트를 회색 고체로서, 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다.
하기 방법을 사용하여 분취용 카이랄 SFC 정제에 의해 부분입체이성질체를 분리했다. 장비: PIC 100 (PIC Solution, Inc.); 칼럼: (R,R) Whelk 250*30mm, 5μm; 이동상: CO2:MeOH (90:10); 유속: 70 g/min; 배압: 100 bar; 파장: 210 nm; 사이클 시간: 5.0 min.
정제에서 처음으로 용리되는 피크를 용리 1로 명명하고 두 번째 용리 피크를 용리 2로 명명했다. 분리 후 용리물을 진공에서 농축하여 단계 1, 용리 1 생성물(1.0g) 및 단계 1, 용리 2 생성물을 수득했고(0.8 g), 이는 절대 입체화학의 결정 없이 후속 단계에서 사용되었다.
단계 2 내지 8, 실시예 16: 표제 화합물, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드 또는 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드를 단계 1, 용리 1 생성물 (1.0 g)로부터 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (5 mg, 0.01 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 567.3 (M+H), 1.88-2.07 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71-8.70 (m, 1H), 8.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 3H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.19-1.17 (m, 1H), 0.63-0.59 (m, 9H).
단계 2 내지 8, 실시예 17: 표제 화합물, (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드 또는 (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드를 단계 1, 용리 2 생성물 (0.8 g)로부터 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 회색 고체로서 제조했다 (40 mg, 0.07 mmol).
LCMS (방법 A): m/z 567.3 (M+H), 1.86-2.05 min에서.
1 H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 5H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.85-2.67 (m, 3H), 2.17-2.16 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 1H), 0.71 (s, 7H), 0.59-0.56 (m, 6H).
실시예 18 내지 33을 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 합성했다.
생물학적 활성
SARS-CoV-2 Mpro의 구축 설계
자가절단 경계까지 포함하는 SARS CoV-2-Mpro(Main Protease/3C-유사 프로테아제, UniProt ID: P0DTD1) 단백질 서열, 또한 P1 글루타민 잔기를 포함하는 선행하는 N-말단 5개 아미노산 잔기를 뿐만 아니라, 대장균 발현에 대해 코돈 최적화시키고 BamHI 및 XhoI 부위를 사용하여 pET26b(Merck, #US169862-3) 또는 pGEX6P1(Fisher Scientific, #10350355) 벡터에 클로닝시켰다. 따라서 발현 구축물은 천연 바이러스 N-말단 서열 및 P2' 위치에 대안적인 라이신 잔기가 있고 이어서 폴리히스티딘(His-8) 태그가 있는 C-말단 변형 3C-프로테아제 절단 부위(LEVLFQGK)를 특징으로 한다.
단백질 발현 및 단백질 정제
화학적으로 적격인 BL21(DE3)-RIL 대장균(Agilent, #230240) 세포를 관련 코로나바이러스 Mpro 구축물로 형질전환하고 적절한 항생제가 보충된 LB 한천 플레이트에서 37°C에서 밤새 성장시켰다. 달리 명시되지 않는 한 모든 배양 단계는 37°C에서 수행되었다. 600nm에서 분광 광도계에서 측정했을 때 광학 밀도(OD) 밀도가 2.0을 초과하지 않도록 주의하면서 약 2시간 동안 항생제가 보충된 LB 배지 15mL에서 콜로니 스크래핑을 성장시켰다. 이 전배양물을 500mL 발현 배양을 접종하는 데 사용했다: IPTG 유도 발현을 위한 LB 배지 또는 자가유도 수퍼브로스 배지(Formedium, #AIMSB0210). LB 배지에서 IPTG를 최종 농도 0.5 mM로 첨가하여 0.7-1.0의 OD에서 발현을 유도했다. 그런 다음 배양물을 밤새 18°C에서 성장시켰다. 자가유도 발현에서, 0.7-1.0의 OD가 관찰되면 온도를 18°C로 떨어뜨린 다음 밤새 성장시켰다. 세포를 원심분리에 의해 수확하고 사용할 때까지 동결시켰다.
해동된 세포를 재현탁 완충액: 20mM Tris-HCl pH 8.0, 150mM NaCl 및 DNase I(Merck #4716728001)에 재현탁하고 초음파 처리로 용해했다. 용해물을 4°C에서 15분 동안 23,000rcf에서 원심분리하여 정화했다. 상청액을 0.5mL/분의 유속으로 5mL의 NiNTA 수지(Cytiva, #17-5248-02)에 로딩했다. 수지를 20mM 이미다졸을 함유하는 상기와 동일한 완충액으로 세척했다. Mpro 단백질을 250mM 이미다졸을 포함하는 동일한 완충액을 사용하여 용리시켰다. 재현탁 완충액에서 Superdex S75 16/60 pg(GE, #GE28-9893-33) 컬럼을 사용하여 표적 단백질을 추가로 정제했다. 단백질 순도는 SDS-PAGE에 의해 평가되었고 동일성은 질량 분석법에 의해 확인되었다. 정제된 단백질을 나중에 사용할 때까지 농축하고 냉동했다.
SARS-CoV-2 Mpro 효소 분석
SARS-Cov-2 Mpro의 활성은 FRET 기질 Dabcyl-KTSAVLQSGFRKM-E(Edans)-Amide를 사용하는 FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)-기초 효소 분석에서 결정되었다. 간단히 말해서, 5 μL의 테스트 화합물(농도 100 μM ~ 0.0017 μM 범위)을 20 mM HEPES, 120 mM NaCl, 0.4mM EDTA 및 4mM DTT 및 20% 글리세롤이 포함된 분석 완충액에서 30분 동안 30°C에서 20 nM(최종 농도) Mpro 효소 5 μL와 사전 배양했다. 10 μL 의 FRET 기질(Dabcyl-KTSAVLQSGFRKM-E(Edans)-Amide)의 20μM(최종 농도)를 첨가하여 반응을 개시했다. 반응을 1시간 동안 인큐베이션하고 생성된 형광 강도를 SPARK 20M 플레이트 판독기(Tecan)를 사용하여 30℃에서 Ex=360nm/Em=490nm에서 측정했다. 보세프레비르는 참조 표준 화합물로 사용되었다. pIC50 및 pKi는 4PL GraphPad Prism을 사용하여 결정되었고 데이터는 평균 n=2± SD로 표시되었다.

Claims (25)

  1. 화학식 (1')의 화합물:
    (1');
    또는 이의 염, 여기서;
    A는 다음으로부터 선택되고:

    Q는 CN 또는 다음 화학식의 기:
    ;
    X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Y는 O 또는 NOR16;
    T1는 CR8 또는 N;
    T2는 CR7 또는 N;
    T3는 CR6 또는 N;
    T4는 CR5 또는 N;
    T5는 CR4 또는 N;
    Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
    L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
    R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CN, CO2R14, OR14, SO2R14, SONHR14, OSO2R14, PO(R14)2, SF5 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬; 또는 R11 및 R12는 결합하여 사이클로프로필 고리를 형성하고;
    R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    p 및 m는 독립적으로 0-3;
    여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
    -CHR11-CHR12-;
    -CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아니고;
    또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (1c)의 화합물:
    (1c);
    인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 (1b)의 화합물:
    (1b);
    인 화합물 또는 이의 염, 여기서;
    Q는 CN 또는 다음 화학식의 기:
    ;
    X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Y는 O 또는 NOR16;
    Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
    L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
    R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
    R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    p 및 m는 독립적으로 0-3;
    여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아닐 때, L은:
    -CHR11-CHR12-;
    -CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아님;
    또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아님.
  4. 제 1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물:
    (1);
    인 화합물 또는 이의 염, 여기서;
    X는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 또는 불포화 탄화수소 기 또는 X는 R9와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    Y는 O 또는 NOR16;
    Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 또는 Z는 -(CH2)pCONHR13, 또는 Z는 -(CH2)pCO2R13;
    L는 -CR11=CR12-, -CHR11-CHR12- 또는 -O-CHR11-;
    R1는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기;
    R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H, 할로, CO2R14 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R9는 H 또는 X와 결합하여 1 내지 3 불소 원자 또는 1 내지 3 C1-3 알킬 기로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, -(CH2)mCO2R15 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R13, R14 및 R15는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    R16는 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-3 알킬;
    p 및 m는 독립적으로 0-3;
    여기서 R1는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-6 포화 탄화수소 기일 때, L은:
    -CHR11-CHR12-;
    -CR11=CR12- 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아님;
    또는 -O-CHR11- 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아님.
  5. 제 1항에 있어서, 화학식 (1ai)의 화합물:
    (1ai);
    인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  7. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

    또는 여기서 R1 및 R1a는 결합하여 기 NR1R1a가 다음인 고리를 형성할 수 있음:
    .
  8. 제 1항에 있어서, 화학식 (1aii)의 화합물:
    (1aii);
    인 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물.
  10. 제1 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  11. 제 1항에 있어서, 화학식 (3bi), (3bii), (3ci) 또는 (3cii)의 화합물:
    (3bi); (3bii);
    (3ci); (3cii);
    인 화합물 및 이의 염, 여기서
    Y는 O 또는 NOH;
    Z는 옥소 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 Z는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬;
    L는 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -O-CH2-;
    R1 및 R1a는 독립적으로 H 또는 1 내지 6 불소 원자로 임의로 치환된 C1-4 포화 탄화수소 기, 또는 R1 및 R1a는 함께 연결되어 부가적 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 6-원 포화 고리를 형성하고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8는 독립적으로 H 또는 할로임.
  12. 제 1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  13. 제 1항에 있어서, 화학식 (4ai) 또는 (4aii)의 화합물:
    (4ai); (4aii);
    인 화합물 또는 이의 염.
  14. 제 1 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, L는 -CHR11-CHR12-인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R1 및 R1a 가 둘 다 H이고 L는 -CR11=CR12-, 또는 여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아니고 L는 -CR11=CR12-이고 여기서 R3, R4, R5, R6, R7 및 R8는 모두 H가 아닌 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R1 및 R1a 가 둘 다 H이고 L는 -O-CHR11-, 또는 여기서 R1 및 R1a가 둘 다 H가 아니고 L는 -O-CHR11-이고 여기서 R3는 H가 아니고, 또는 여기서 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 두 개 이상은 H가 아닌 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, L는 -CH=CH-, -CH2CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH2-CH(CH2CO2H)-, -OCH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CF3)-, -OCH(CH3)-, 또는 인 화합물.
  18. 제 1 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, 메틸 또는 CH2CF3인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, 화학식 (9b)의 화합물:
    (9b);
    인 화합물 또는 이의 염.
  20. 제 1 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, R7, 및 R8는 독립적으로 H, CN, Cl, F, CF2H, OCH3, OCF3, OCF2H, SO2CH3, OSO2CH3, PO(CH3)2, SF5 및 CO2H로부터 선택되는인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R4 는 F, R5는 H, R6는 Cl이고 R7 및 R8 는 H인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-
    사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    3-((S)-2-신남아미도-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    벤질 ((2S)-1-((4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-3-사이클로프로필-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-(하이드록시이미노)-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    N-(tert-부틸)-3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로프로필-2-옥소부탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-4-사이클로펜틸-2-옥소부탄아미드;
    3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-페닐프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    (2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-페닐펜탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-4,4,4-트리플루오로-3-페닐부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4-메틸펜탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-에틸-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    (2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-N-에틸-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    N-사이클로프로필-3-((S)-3-사이클로프로필-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(에틸아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-아미노-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로프로필프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    벤질 ((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트;
    N-사이클로프로필-3-((S)-3-사이클로프로필-2-(3-(2,4-디클로로페닐)프로판아미도)프로판아미도)-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    3-((S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-3-사이클로부틸프로판아미도)-N-사이클로프로필-2-옥소-4-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄아미드;
    (3S)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-페닐펜탄아미드;
    (3R)-N-((2S)-3-사이클로프로필-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-3-페닐펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(아제티딘-1-일)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-(( S )-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(5-클로로피리딘-2-일)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(5-플루오로피리딘-2-일)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-(디플루오로메틸)페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (1R,2R)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
    (1S,2S)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-2-페닐사이클로프로판-1-카르복사미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디클로로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디클로로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((S)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((R)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((S)-3-(4-클로로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((R)-3-(4-클로로페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(4-플루오로페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(아제티딘-1-일)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((E)-3-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2-(디플루오로메톡시)페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-2-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(4-클로로-3-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((E)-3-(2-클로로-4-시아노페닐)아크릴아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((S)-3-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((R)-3-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((S)-3-(2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    3-클로로-4-((3R)-1-(((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-3-일)페닐 메탄설포네이트;
    3-클로로-4-((3S)-1-(((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소펜탄-3-일)페닐 메탄설포네이트;
    (2S)-2-((R)-3-(2-클로로-4-(디메틸포스포릴)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((S)-3-(2-클로로-4-(디메틸포스포릴)페닐)펜탄아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸-2-((E)-3-(4-(펜타플루오로-l6-설파닐)페닐)아크릴아미도)펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(4-메톡시페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(4-메톡시페닐)펜탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-(3-(4-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-(3-(4-클로로-2-(디플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-(3-(4-클로로-2-시아노페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-(3-(2-클로로-4-시아노페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-(3-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)-2-(3-(2,4-디클로로페닐)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    2,4-디클로로벤질 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    4-클로로-2-플루오로벤질 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (S)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (R)-1-(4-클로로-2-플루오로페닐)에틸 ((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)카바메이트;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-3-(2,4-디플루오로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((R)-2-벤질-3,3,3-트리플루오로프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-2-((S)-2-벤질-3,3,3-트리플루오로프로판아미도)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (1S,2S)-2-(4-클로로페닐)-N-((2S)-1-((4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일) 사이클로프로판-1-카르복사미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-(2-(2,4-디클로로페녹시)acet아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (2S)-N-(4-(사이클로프로필아미노)-3,4-디옥소-1-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)부탄-2-일)-2-((R)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로판아미도)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    또는 이의 염.
  23. 제 1 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서 SARS-CoV-2 Mpro 억제제 활성을 갖는 화합물.
  24. 제1 내지 23 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서 SARS-CoV-2의 치료에서 또는 SARS-CoV-2: Mpro와 연관된 장애의 치료에서의 사용을 위한 화합물 또는 조성물.
KR1020237022567A 2020-12-18 2021-12-20 Sars-cov-2 mpro 억제제 화합물 KR20230121780A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2020190.1 2020-12-18
GBGB2020190.1A GB202020190D0 (en) 2020-12-18 2020-12-18 Sars-Cov-2 MPRO inhibitor compounds
GB2107385.3 2021-05-24
GBGB2107385.3A GB202107385D0 (en) 2021-05-24 2021-05-24 Sars-cov-2 mpro inhibitor compounds
PCT/GB2021/053374 WO2022129953A1 (en) 2020-12-18 2021-12-20 Sars-cov-2 mpro inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230121780A true KR20230121780A (ko) 2023-08-21

Family

ID=79282959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237022567A KR20230121780A (ko) 2020-12-18 2021-12-20 Sars-cov-2 mpro 억제제 화합물

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240083845A1 (ko)
EP (1) EP4263502A1 (ko)
JP (1) JP2024500136A (ko)
KR (1) KR20230121780A (ko)
AU (1) AU2021402179A1 (ko)
CA (1) CA3204314A1 (ko)
IL (1) IL303757A (ko)
WO (1) WO2022129953A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023249007A1 (ja) * 2022-06-23 2023-12-28 五稜化薬株式会社 カルパイン阻害剤
CN115073347A (zh) * 2022-07-14 2022-09-20 浙江江北药业有限公司 一种内酰胺环类医药中间体的制备方法
WO2024102455A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Emory University Non-covalent inhibitors of coronavirus main protease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL202226B1 (pl) * 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
UY37381A (es) * 2016-08-30 2018-03-23 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Compuestos que inhiben proteasas 3c y 3cl y métodos de uso de los mismos
CN110818691A (zh) * 2018-08-09 2020-02-21 中国科学院上海药物研究所 酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20240083845A1 (en) 2024-03-14
CA3204314A1 (en) 2022-06-23
AU2021402179A1 (en) 2023-07-06
EP4263502A1 (en) 2023-10-25
IL303757A (en) 2023-08-01
WO2022129953A1 (en) 2022-06-23
JP2024500136A (ja) 2024-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230121780A (ko) Sars-cov-2 mpro 억제제 화합물
US20220259145A1 (en) Sars-cov-2 main protease inhibitors
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
CA3135991A1 (en) Itaconic acid derivatives and uses thereof in treating an inflammatory disease or a disease associated with an undesirable immune response
EP0708085B1 (en) Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
US20220064128A1 (en) Aminocarbamoyl compounds for the treatment of viral infections
US20070155803A1 (en) Protease inhibitors
EP4313305A1 (en) Sars-cov-2 mpro inhibitor compounds
WO2023104882A1 (en) Antiviral compounds
BR112020017121A2 (pt) Derivados de 10-(di(fenil)metil)-4-hidróxi-8,9,9a-10-tetra-hidro-7h-pirrolo[1',2':4,5]pirazino[1,2-b]piridazina-3,5-diona e compostos relacionados como inibidores de da replicação de ortomixovírus para tratamento de influenza
CN111454246A (zh) 可溶性环氧化物水解酶抑制剂及其用途
US9617276B2 (en) Compounds and methods for treating AIDS and HIV infections
US20220009931A1 (en) Novel urea 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazines active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2011080562A1 (en) Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
US20230099089A1 (en) Antiviral substances with a wide spectrum of activity
CN117136178A (zh) SARS-COV-2 Mpro抑制剂化合物
PT100865A (pt) Isosteros de peptido contendo um heterociclo, processo de preparacao dos mesmos seus intermediarios, uso e composicoes farmaceuticas
US11542288B2 (en) Antiviral compounds
CN117858867A (zh) Sars-cov-2 mpro抑制剂化合物
CA2934596A1 (en) Prodrug compounds
WO2024059087A1 (en) 3-(1h-indole-2-carbonyl)-6,6-dimethyl-n-((s)-1-oxo-3-((s)-2-oxopyrrolidin-3-yl)p ropan-2-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide derivatives as mpro inhibitors for the treatment of coronavirus infections
WO2024074651A1 (en) Sars-cov-2 mpro inhibitors and uses thereof
WO2024089159A1 (en) Main protease inhibitors