JP6032451B2 - 新規なレバミピド前駆体及びその製造方法と用途 - Google Patents
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Description
式中、X及びYは、本願において定義した通りである。
式中、
X及びYは、上述した通りであり、Zは、ヒドロキシ、アミノ、アミン、ハロゲン又は脱離基である。
式中、
Xは、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれか−種であり、
Yは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C3アルキロキシ)C1−C6アルキル、(C2−C6アルケニロキシ)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルカルボニロキシ)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルスルファニル)C1−C6アルキル、(アリールスルファニル)C1−C6アルキル、(アリールスルホニル)C1−C6 アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)C1−C6アルキル、[(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)アミノ]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(アリール)アミノ]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(アリール)C1−C3アルキル]アミノC1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(ヘテロアリール)アミノ]C1−C6アルキル、(アリールカルボニルアミノ)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカイニル、C2−C6オキソアルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルケニル)C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、[(アリール)C1−C3アルキル]C3−C8ヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、[(C1−C6アルキロキシカルボニル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシカルボニル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルケニル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルケニル]C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシ)アリール]C1−C6アルキル、[(アリーロキシ)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキルスルファニル)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシカルボニル)アリール]C1−C6アルキル、[(アリーロキシカルボニル)アリール]C1−C6アルキル、(アリール)C3−C6アルケニル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、[(アルキロキシカルボニル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C3−C8シクロアルキル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(アリール)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(アリール)C1−C3アルキル]ヘテロアリールC1−C6アルキル、(C1−C6アルキロキシカルボニル)C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキロキシカルボニル]C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル]C1−C6アルキル、[(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニロキシ]C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)オキシカルボニロキシ]C1−C6アルキル、(ウレイド)C1−C6アルキル、(アリールウレイド)C1−C6アルキル、[(アリール)(C1−C3アルキルウレイド]C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノカルボニル)C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)アミノカルボニル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]アミノカルボニルC1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキロキシ)アミノカルボニル]C1−C6アルキル又は(オキソC3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキルであってもよい。
1)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
2)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
3)3−メチルブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
4)ヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
5)2−ブロモエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
6)2−ヒドロキシエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
7)メトキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
8)2−メトキシエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
9)2−ビニロキシエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
10)2−アセトキシエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
11)2−メチルスルファニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
12)2−フェニルスルファニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
13)2−メチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
14)2−ジメチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
15)2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
16)2−ジエチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
17)2−ジイソプロピルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
18)3−ジメチルアミノプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
19)2−(メチルフェニルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
20)2−(ベンジルエチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
21)2−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
22)2−ベンゾイルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
23)アリル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
24)ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
25)3−メチルブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
26)プロプ−2−イニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート
27)2−オキソプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
28)2−オキソブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
29)シクロペンチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
30)シクロヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
31)シクロプロピルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
32)シクロブチルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
33)シクロヘキシルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
34)シクロペント−3−エニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
35)オキシラニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
36)3−メチルオキセタン−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
37)2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
38)2−ピロリジン−1−イル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
39)テトラヒドロフラン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
40)[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
41)2−[1,3]−ジオキソラン−2−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
42)1−メチルピペリジン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
43)1−メチルピペリジン−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
44)2−ピペリジン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
45)テトラヒドロピラン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
46)2−[1,3]ジオキサン−2−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
47)2−モルフォリン−4−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
48)3−モルフォリン−4−イルプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
49)4−モルフォリン−4−イルブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
50)6−モルフォリン−4−イルヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
51)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
52)2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
53)4−[4−(3−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]ブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
54)(4−tert−ブチロキシカルボニルピペラジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
55)2−アゼパン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
56)2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
57)(2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
58)4−モルフォリン−4−イル−シス−ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
59)4−モルフォリン−4−イル−トランス−ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
60)5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
61)ベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
62)フェンエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
63)2−メチルベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
64)3−メチルベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
65)3,4−ジメチルベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
66)3,5−ジメチルベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
67)3−フルオロベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
68)2,5−ジフルオロベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
69)3−シアノベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
70)3−ニトロベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
71)4−メトキシベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
72)3−フェノキシベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
73)4−メチルスルファニルベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
74)(4−メチロキシカルボニル)ベンジル4−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
75)(3−フェニロキシカルボニル)ベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
76)ナフタレン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
77)アントラセン−9−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
78)2−ピロール−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
79)(2−エトキシカルボニル)フラン−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
80)2−チオフェン−2−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
81)2−チオフェン−3−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
82)2−イミダゾール−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
83)5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
84)3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
85)2−(5−メチル−4−フェニルオキサゾール−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
86)2−メチルチアゾール−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4イル)プロピオナート;
87)2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4イル)プロピオナート;
88)ピリジン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
89)ピリジン−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
90)ピリジン−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
91)2−(ピリジン−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
92)キノリン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
93)キノリン−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
94)2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
95)ベンゾチアゾール−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
96)2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
97)カルバゾール−9−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
98)メチルカルバモイルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
99)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
100)1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
101)2−モルフォリン−4−イル−2−オキソエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
102)(メトキシメチルカルバモイル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
103)2−エトキシカルボニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
104)2−エトキシカルボニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
105)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
106)2−モルフォリン−4−イルエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニロキシ]ブチラート;
107)2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
108)シクロヘキシロキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
109)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
110)2−ウレイドエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
111)2−(3−フェニル−ウレイド)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
112)2−(3−ベンジル−ウレイド)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
113)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオン酸;
114)S−メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
115)S−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
116)S−プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
117)S−ブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
118)S−(3−メチルブチル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
119)S−ヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
120)S−(2−ジメチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
121)S−(2−ジエチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
122)S−(2−ジイソプロピルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
123)S−(2−ジメチルアミノ)プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
124)S−(2−ベンゾイルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナートオキサラート;
125)S−メトキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
126)S−(2−ベンゾイロキシ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
127)S−(2−メチルスルファニル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
128)S−(2−フェニルスルファニル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
129)S−(2−ベンゼンスルホニル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
130)S−(2−オキソブチル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
131)S−(2−ウレイド)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
132)N,N−ジメチルS−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)]チオカルバマート;
133)S−アリル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
134)S−ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
135)S−プロプ−2−イニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
136)S−シクロペンチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
137)S−シクロヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
138)S−シクロプロピルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
139)S−シクロブチルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
140)S−シクロヘキシルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
141)S−(シクロペント−3−エニル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
142)S−オキシラニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
143)S−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
144)S−(2−ピロリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
145)S−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)]エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
146)S−([1,3]ジオキソラン−2−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
147)S−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
148)S−(2−ピペリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
149)S−(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
150)S−4−[4−(4−クロロフェニル)ピペラジン−1−イル]−ブチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
151)S−(2−モルフォリン−4−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
152)S−(テトラヒドロピラン−2−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
153)S−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
154)S−(2−アゼパン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
155)S−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
156)S−ベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
157)S−フェンエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
158)S−(2−メチルベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
159)S−(3−メチルベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
160)S−(3,4−ジメチルベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
161)S−(4−フルオロベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
162)S−(2,5−ジフルオロベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
163)S−(3−クロロベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
164)S−(3,5−ジブロモベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
165)S−(3−シアノベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
166)S−(4−シアノベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
167)S−(3−メトキシベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
168)S−(4−メトキシベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
169)S−(3−フェノキシベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
170)S−(3−メトキシカルボニル)ベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
171)S−(3−フェニロキシカルボニル)ベンジル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
172)S−[2−(4−メチルチアゾール−5イル)エチル] 2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
173)S−(ピリジン−2−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
174)S−(ピリジン−3−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
175)S−(3−フェニルアリル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
176)S−エトキシ−3−オキソプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
177)エチル[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]アセタート;
178)[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]アセト酸;
179)エチル4−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]ブチラート;
180)エチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]−4−メチルペンタノアート;
181)エチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]−3−フェニルプロピオナート;
182)エチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオナート;
183)ジエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]ペンタン−1,5−ジオアート;
184)ジエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニルアミノ]ペンタン−1,5−ジオ酸;
185)4−クロロ−N−[1−[2−(3H−イミダゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)エチル]ベンズアミド;
186)4−クロロ−N−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)エチル]ベンズアミド;及び
187)4−クロロ−N−[1−(2−モルフォリン−4−イル−エチルカルバモイル)−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)エチル]ベンズアミド。
式中、
X及びYは、X及びYは、上述した通りであり、Zは、ヒドロキシ、アミノ、アミン、ハロゲン又は脱離基である。
前記化7において出発物質として用いられる一般式化IIの化合物は、米国特許第4,578,381号に記述された方法により製造可能である。前記化7に記述された無機塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの無機塩基であってもよく、溶媒は、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルであってもよく、反応は、10〜100℃において1〜24時間行ってもよい。前記反応式において、DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを、DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンを、HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、そしてEDCIは、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸を意味し、Y−OMs又はY−OTsはスルホニル基であり、メタンスルホニル基などのアルキルスルホニル基又はパラトルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル又は4−ニトロベンゼンスルホニル基などのアリールスルホニル基を含む。
レバミピド50g(134.8mmol)をDMF(ジメチルホルムアミド)400mLに加熱して溶かした後に室温に冷却させる。前記混合物にDCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)28.1g(1.0eq,134.8mmol)を加えた後に30分間攪拌する。前記混合物にNaSH(硫化水素ナトリウム)16.0g(1.0eq,134.8mmol)を加えた後に室温において15時間攪拌する。反応が終わった後、前記混合物に水800mLを加えた後、エチル酢酸800mLで3回抽出する。有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、ろ過して濃縮した後、残渣にエチル酢酸800mLを加えて室温において攪拌する。生成された沈殿物をろ過し且つ乾燥して黄色い固体の標題化合物(42.0g)を得る。
レバミピド10g(26.97mmol)をDMF(ジメチルホルムアミド)80mLに加熱して溶かした後に0℃に冷却させる。前記混合物にEDCI(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸)5.69g(1.1eq,29.67mmol)及びNa2S(硫化ナトリウム)13.6g(3.0eq,80.9mmol)を加えた後に氷水槽を除去した後に室温において3時間攪拌する。反応が終わった後、前記混合物に水160mLを加えた後に、エチル酢酸160mLで3回抽出する。有機相に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、ろ過して濃縮した後、残渣にエチル酢酸200mLを加えて室温において攪拌する。生成された沈殿物をろ過し且つ乾燥して黄色い固体の標題化合物(6.5g)を得る。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.55(d, 2H), 7.31(d, 1H), 7.24(dd, 1H), 6.44(s, 1H), 4.79(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.47(dd, 1H), 3.27(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.82(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.12(q, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 1.17(t, 3H)}
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.84−7.80(m, 3H), 7.58−7.50(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.24−7.21(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.77−4.74(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 1.57−1.53(m, 1H), 1.43−1.40(m, 2H), 0.83(q, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.82(q, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.06(t, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 1.51(t, 3H), 1.19(br−s, 6H), 0.81(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.11(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.85(m, 3H), 7.74(d, 1H), 7.55(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.83(m, 3H), 4.52(m, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.33(m, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.85−7.82(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.88(t, 1H), 4.16−4.11(m, 2H), 3.61−3.58(m, 2H), 3.51(dd, 1H), 3.26(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.83(br−s, 3H), 7.59−7.51(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.25(t, 1H), 6.47(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.80(m, 1H), 3.56−3.49(m, 5H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.56−3.49(m, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 3.24(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.57(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.52(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.21(m, 1H), 6.49(q, 1H), 6.45(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.36−4.27(m, 2H), 4.19(dd, 1H), 3.97(dd, 1H), 3.94−3.84(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.28(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.36−4.29(m, 2H), 4.22−4.18(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 1.99(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.84(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.48(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 2.72(t, 2H), 2.07(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.58(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.39−7.30(m, 5H), 7.25−7.18(m, 2H), 6.45(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.29−3.22(m, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.61(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.17(q, 1H), 7.91(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.48(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.79(m, 1H), 3.44(dd, 1H), 3.14(q, 1H), 2.90(d, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.61(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 2.43(m, 2H), 2.13(s, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.22(m, 1H), 6.46(t, 1H), 4.77(m, 1H), 4.18(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.46(dd, 1H), 3.30(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.15(dd, 6H), 1.16(m, 1H), 0.89(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.49(dd, 1H), 3.28(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.48(q, 4H), 0.90(t, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.02(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.80(m, 1H), 3.98(m, 2H), 3.46(dd, 1H), 3.27(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.55(t, 2H), 0.93(s, 6H), 0.91(s, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.54(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.46(dd, 1H), 3.30(m, 1H), 2.16(t, 2H), 2.06(s, 6H), 1.66(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.13(t, 2H), 6.70(d, 2H), 6.59(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.66−3.54(m, 2H), 3.38(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.87(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.79(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.27−7.24(m, 4H), 7.20(q, 2H), 6.47(s, 1H), 4.83−4.79(m, 1H), 4.22−4.14(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.46(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 2.69−2.64(m, 2H), 2.51−2.43(m, 2H), 0.92(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 8.99(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.63(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.46(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.09(t, 1H), 6.95(t, 1H), 6.38(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.41(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.38(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.14(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 8.67(d, 1H), 8.64(t, 1H), 7.84−7.77(m, 5H), 7.54−7.43(m, 6H), 7.29(d, 1H), 7.13(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.80(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.61−3.50(m, 3H), 3.21(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 5.94−5.84(m, 1H), 5.32−5.27(m, 1H), 5.22−5.19(dd, 1H), 4.85−4.80(m, 1H), 4.63−4.62(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.30(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.02(d, 1H), 7.84−7.80(m, 3H), 7.57(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.78−5.71(m, 1H), 5.55−5.48(m,1H), 4.83−4.66(m, 1H), 4.54(d, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 1.65(t, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.00(d, 1H), 7.84−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.52−7.50(m, 2H), 7.49−7.46(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.22−7.20(m, 1H), 6.44(s, 1H), 5.26−5.25(m, 1H), 4.80−4.77(m, 1H), 4.60−4.59(m, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.27(q, 1H), 1.71(s, 3H), 1.65(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.84−7.80(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.81−4.76(m, 2H), 3.50−43(m, 1H), 3.32−3.26(m, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.53−7.51(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.26−7.24(m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.95−4.86(m, 3H), 3.58(dd, 1H), 3.31(q, 1H), 2.15(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.25(t, 1H), 6.50(s, 1H), 4.97−4.85(m, 3H), 3.58(dd, 1H), 3.31(q, 1H), 2.47(q, 2H), 0.96(t, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.02(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.11−5.10(m, 1H), 4.71−4.68(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 1.81−1.74(m, 2H), 1.65−1.62(m, 1H), 1.58−1.55(m, 5H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.01(d, 1H), 7.85−7.81(m, 3H), 7.58(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75−4.70(m, 1H), 3.45−3.37(m, 2H), 3.28(q, 1H), 1.75−1.56(m, 4H), 1.44−1.27(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.86−7.80(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.78(m, 1H), 3.93(d, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 1.10−1.01(m, 1H), 0.51−0.45(m, 2H), 0.29−0.23(m, 2H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.53−7.50(m, 1H), 7.321(dd, 1H), 7.24−7.22(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.77−4.75(m, 1H), 4.05−4.02(m, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 2.55−2.51(m, 1H), 1.94−1.90(m, 2H), 1.83−1.79(m, 1H), 1.75−1.69(m, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.53−7.50(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.24−7.22(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.79−4.76(m, 1H), 3.87(d, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.31(q, 1H), 1.63−1.55(m, 5H), 1.50−1.49(m, 1H), 1.18−1.12(m, 2H), 1.07−1.03(m, 1H), 0.89−0.85(m, 2H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.80(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.53−7.50(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.25−7.22(m, 1H), 6.44(s, 1H), 5.64(s, 2H), 4.77−4.73(m, 1H), 4.02−3.97(m, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 2.53−2.51(m, 1H), 2.39−2.35(m, 2H), 2.05−2.01(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.09(m, 1H), 4.80(m, 1H), 4.60(t, 1H), 4.47−4.31(m, 3H), 4.22−4.18(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.28(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.82(d, 3H), 7.58−7.50(m, 3H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.36(t, 2H), 4.21(t, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.36−3.30(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.41(dd, 1H), 3.30(m, 2H), 2.51−2.36(m, 3H), 2.20(s, 3H), 1.99−1.81(m, 2H), 1.70−1.51(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.46(dd, 1H), 3.30(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.41(d, 4H), 1.59(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.85−7.81(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.79(m, 1H), 4.12−3.98(m, 32H), 3.72−3.58(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.32(q, 1H), 1.93−1.78(m, 1H), 1.77−1.72(m, 2H), 1.61−1.49(m, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.84−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.53−7.51(m, 2H), 7.50−7.47(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23−7.21(m, 1H), 6.46(s, 1H), 5.07(t, 1H), 4.83−4.80(m, 1H), 4.17−4.10(m, 2H), 3.90−3.87(m, 2H), 3.84−3.80(m, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.29(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.82(d, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.83(t, 1H), 4.76(m, 1H), 4.19(m, 2H), 3.89−3.86(m, 2H), 3.76−3.72(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.26(q, 1H), 1.88(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.85−7.81(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.77−4.69(m, 1H), 4.09−4.05(m, 1H), 3.45−3.40(m, 1H), 3.33−3.27(m, 4H), 2.73−2.67(m, 1H), 2.47−2.44(m, 2H), 1.99−1.91(m, 1H), 1.62−1.47(m, 4H), 1.41−1.38(m, 1H), 1.20−1.15(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.07(dd, 1H), 7.86−7.81(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.00−3.82(m, 2H), 3.47−3.40(m, 1H), 3.35−3.28(m, 1H), 2.58−2.50(m, 2H), 2.05(s, 3H), 1.77−1.72(m, 2H), 1.63−1.39(m, 4H), 0.92−0.84(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.58(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.50(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.31(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.33(br−s, 4H), 1.40(m, 4H), 1.32(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.07(dd, 1H), 7.85−7.82(m, 3H), 7.58(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.52(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.09−3.98(m, 2H), 3.89−3.86(m, 2H), 3.82(d, 1H), 3.47−3.39(m, 2H), 3.34−3.27(m, 2H), 1.74(br−s, 1H), 1.50−1.36(m, 4H), 1.21−1.17(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.57(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.54(t, 1H), 4.12(m, 2H), 3.95(dd, 2H), 3.62−3.56(m, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.28(q, 1H), 1.89−1.74(m, 3H), 1.28(d, 1H)
1H NMR (DMSO−d6): 9.0(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.53(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.78−4.72(m, 1H), 4.26−4.14(m, 2H), 3.74(t, 1H), 3.66(t, 1H), 3.46(t, 6H), 3.30−3.24(m, 2H), 3.01−2.95(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.81(d, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.17(t, 2H), 4.05(t, 2H), 3.53(t, 4H), 3.46(dd, 1H), 3.38−3.26(m, 6H), 1.89(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(d, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.13−4.08(m, 2H), 3.98(t, 2H), 3.52(m, 5H), 3.36−3.26(m, 5H), 1.61−1.54(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.82(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.54(t, 4H), 3.43(dd, 1H), 3.35−3.27(m, 2H), 2.27(br−s, 4H), 2.16(t, 2H), 1.52(m, 2H), 1.31(m, 2H), 1.21(s, 4H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.85−7.82(m, 3H), 7.58−7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.75−4.72(m, 1H), 3.42(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 1.76−1.57(m, 4H), 1.45−1.31(m, 6H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83−7.81(m, 3H), 7.55−7.53(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.33−7.30(m, 3H), 7.26−7.24(m, 3H), 7.21(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.77−4.74(m, 1H), 4.25−4.22(m, 1H), 4.17−4.13(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.38(s, 2H), 3.28(q, 1H), 2.57−2.48(m, 4H), 2.41−2.26(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.84(m, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.22(m, 2H), 6.91(br−s, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.77(dd, 1H), 6.46(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.56−3.28(m, 3H), 3.12(t, 4H), 2.40(t, 4H), 2.28(t, 2H), 1.72(m, 2H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.85−7.81(m, 3H), 7.58−7.56(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.77−4.74(m, 1H), 4.25−4.16(m, 2H), 3.47(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 3.19(t, 4H), 2.74−2.50(m, 2H), 2.32(m, 4H), 1.38(s, 9H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.84(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.32(m, 1H), 2.57(m, 4H), 1.47(s, 8H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.30−4.17(m, 2H), 3.50−3.45(m, 3H), 3.32(t, 2H), 3.24(q, 1H), 2.17−2.09(m, 2H), 1.86−1.78(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.82(d, 3H), 7.59−7.49(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.27−7.23(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.84−4.79(m, 2H), 4.31(d, 1H), 4.27(q, 1H), 3.62−3.53(m, 1H), 3.52(−3.47(m, 1H), 3.30−3.25(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.76−5.62(m, 2H), 4.78(m, 1H), 4.60(m, 2H), 3.52(t, 4H), 3.44(dd, 1H), 3.30(m, 2H), 2.89(d, 2H), 2.28(s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.82(t, 3H), 7.56(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.75−5.63(m, 2H), 4.60(m, 2H), 3.52(t, 3H), 3.44(dd, 1H), 3.39−3.27(m, 2H), 2.89(d, 2H), 2.28(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.82(m, 3H), 7.56(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.33(d, 1H), 7.20(t, 1H), 6.51(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.80(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.32(m, 1H), 2.16(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.84−7.82(m, 3H), 7.58−7.56(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.37−7.32(m, 6H), 7.21(t, 1H), 6.47(s, 1H), 5.16(q, 2H), 4.87−4.84(m, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.33(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.01(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.81(t, 1H), 7.72(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.52(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.25−7.19(m, 6H), 6.43(s, 1H), 4.72(m, 1H), 4.39−4.02(m, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.89(t, 2H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.57−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.25−7.19(m, 3H), 7.16(t, 1H), 6.45(s, 1H), 5.21−5.12(q, 2H), 4.84−4.82(m, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.32(q, 1H), 2.24(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.58−7.56(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24−7.20(q, 2H), 7.13−7.09(m, 3H), 6.45(s, 1H), 5.15−5.07(q, 2H), 4.85−4.81(m, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.32(q, 1H), 2.25(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.58−7.56(m, 2H), 7.52−7.51(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23−7.20(m, 1H), 7.14(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.06−7.03(m, 2H), 6.44(d, 1H), 5.11−5.03(q, 2H), 4.82(br−s, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.32(q, 1H), 2.19(s, 3H), 2.16(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.84(d, 2H), 7.81(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.93(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.46(s, 1H), 5.11−5.01(q, 2H), 4.83−4.82(m, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.33(q, 1H), 2.21(s, 6H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.83−7.81(m, 3H), 7.57−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.39(q, 1H), 7.31(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.18−7.14(m, 3H), 6.45(s, 1H), 5.23−5.15(q, 2H), 4.88−4.84(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.33(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.79(d, 3H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.32−7.18(m, 5H), 6.44(s, 1H), 5.20(q, 2H), 4.86−4.83(m, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.29(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.84−7.80(m, 5H), 7.67(d, 1H), 7.60−7.55(m, 3H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.24−7.20(m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.18(q, 2H), 4.87(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.33(q, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.13(d, 1H), 8.23(d, 1H), 8.18((dd, 1H), 7.83−7.80(m, 3H), 7.79(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.57−7.55(m, 2H), 7.51−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.21(t, 1H), 6.43(s, 1H), 5.35−5.28(q, 2H), 4.88−4.85(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.33(q, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.82−7.79(m, 3H), 7.57−7.55(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.26(d, 2H), 7.21(t, 1H), 6.91−6.89(m, 2H), 6.44(s, 1H), 5.12−5.06(q, 2H), 4.81−4.79(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.46(dd, 1H), 3.28(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.07(d, 1H), 7.81−7.78(m, 3H), 7.52(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.38−7.30(m, 4H), 7.19(t, 1H), 7.121(t, 2H), 7.03(s, 1H), 6.95(d, 2H), 6.93(dd, 1H), 6.44(s, 1H), 5.22−5.13(q, 2H), 4.83(m, 1H), 3.46(dd, 1H), 3.29(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.82−7.80(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.28−7.19(m, 5H), 6.45(s, 1H), 5.11(q, 2H), 4.86−4.80(m, 1H), 3.47(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 2.47(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.93−7.90(m, 1H), 7.83−7.79(m, 3H), 7.60(d, 1H), 7.57−7.48(m, 4H), 7.32(dd, 1H), 7.23−7.19(m, 1H), 6.44(s, 1H), 5.30−5.21(q, 2H), 4.88−4.82(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.50(dd, 1H), 3.31(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.10(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.08(d, 1H), 7.83−7.79(m, 3H), 7.69(d, 1H), 7.58(t, 1H), 7.58−7.46(m, 5H), 7.35−7.26(m, 4H), 7.21−7.17(m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.30(q, 2H), 4.90−4.84(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.30(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.12(d, 1H), 7.93−7.82(m, 7H), 7.58−7.45(m, 6H), 7.31(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.48(s, 1H), 5.29(q, 2H), 4.88(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.32(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.01(d, 1H), 8.71(s, 1H), 8.32(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.70(t, 3H), 7.68−7.45(m, 7H), 7.28(d, 1H), 7.08(t, 1H), 6.40(s, 1H), 6.15(dd, 2H), 4.69(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.22(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.57(t, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.76(t, 2H), 6.44(s, 1H), 5.93(t, 2H), 4.74−4.73(m, 1H), 4.40−4.35(m, 1H), 4.33−4.27(m, 1H), 4.17−4.13(m, 2H), 3.37(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.79(d, 3H), 7.56(t, 2H), 7.50(t, 1H), 7.31−7.26(m, 2H), 7.21(t, 1H), 6.71(d, 1H), 6.43(s, 1H), 5.26−5.21(m, 2H), 4.82(br−s, 1H), 4.27(q, 2H), 3.45(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 1.27(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.83(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.34−7.32(m, 2H), 7.25(t, 1H), 6.92−6.90(m, 2H), 6.45(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.37−4.26(m, 2H), 3.41(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 3.14(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.83(t, 1H), 7.84(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.42(q, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24−7.21(m, 2H), 7.03(dd, 2H), 6.45(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.38−4.26(m, 2H), 3.37(dd, 1H), 3.23(q, 1H), 2.90(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.04(d, 1H), 7.80(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.40(m, 2H), 4.28(m, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.21(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.79(d, 3H), 7.55(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.99(s, 1H), 5.12(q, 2H), 4.80(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.46(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 1.80(m, 1H), 0.81(m, 2H), 0.57(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.05(d, 1H), 7.78(m, 3H), 7.57(t, 1H), 7.52(t, 1H), 7.50(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.99(q, 2H), 4.78(m, 1H), 3.43(dd, 1H), 3.27(q, 1H), 2.36(s, 3H), 2.13(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 8.98(d, 1H), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.52−7.46(m, 6H), 7.30(d, 1H), 7.16(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.36(m, 1H), 3.43(dd, 1H), 3.22(dd, 1H), 2.80(t, 2H), 2.25(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.81(d, 3H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.46(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.19(s, 2H), 4.84(m, 1H), 3.48(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 2.64(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.04(d, 1H), 8.82(s, 1H), 7.81(d, 3H), 7.76(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.80−4.77(m, 1H), 4.30−4.24(m, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.24(q, 1H), 3.13−3.08(m, 2H), 2.30(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.13(d, 1H), 8.55(d, 1H), 7.86−7.78(m, 4H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.36(d, 1H), 7.34(m, 1H), 7.22(t, 1H), 6.48(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.92(m, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.32−3.41(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.09(d, 1H), 8.58(d, 1H), 8.54(dd, 1H), 7.83(t, 3H), 7.74(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.21(m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.21(q, 2H), 4.86(m, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.33(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.14(d, 1H), 8.55(d, 2H), 8.54(d, 1H), 7.85(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.32(m, 3H), 7.21(t, 1H), 6.48(s, 1H), 5.23(q, 2H), 4.93(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.38(m, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 8.99(d, 1H), 8.55(d, 2H), 8.48(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.66−7.51(m, 5H), 7.32−7.20(m, 4H), 6.42(s, 1H), 4.69(br−s, 1H), 4.54−4.45(m, 2H), 3.34(d, 1H), 3.18(d, 1H), 3.06(d, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.38(d, 2H), 7.99(t, 2H), 7.88(t, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 2H), 7.32(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.52(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.97(m, 1H), 3.67(dd, 1H), 3.39(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.31(s, 1H), 9.15(d, 1H), 8.13(d, 2H), 7.87−7.84(m, 4H), 7.81−7.78(m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.72−7.68(m, 1H), 7.58−7.77(m, 2H), 7.52−7.48(m, 1H), 7.23(q, 1H), 7.21−7.20(m, 1H), 6.50(s, 1H), 5.39(q, 2H), 4.97−4.91(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.37(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.34(q, 2H), 7.19(t, 1H), 7.13(t, 1H), 7.11(s, 1H), 6.99(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.40−4.27(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.39(dd, 1H), 3.24(m, 1H), 2.98(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.17(d, 1H), 8.12(d, 2H), 8.01(d, 1H), 7.88−7.82(m, 3H), 7.56(d, 2H), 7.53−7.46(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.20(t, 1H), 6.50(s, 1H), 5.59(s, 2H), 4.93(m, 1H), 3.59(dd, 1H), 3.35(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(d, 1H), 9.09(dd, 1H), 7.81(t, 3H), 7.55−7.50(m, 3H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 2H), 7.32(q, 1H), 7.18(q, 1H), 6.88−6.81(m, 4H), 6.46(d, 1H), 4.81(m, 1H), 4.46−4.29(m, 4H), 4.06−3.98(m, 1H), 3.51−3.47(m, 1H), 3.36−3.30(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 8.85(d, 1H), 8.13(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.65(d, 1H), 7.53−7.46(m, 4H), 7.36(t, 2H), 7.29(d, 1H), 7.18−7.12(m, 3H), 6.33(s, 1H), 4.64(m, 2H), 3.09(dd, 1H), 2.95(dd, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.95(m, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.96−4.90(m, 1H), 4.59(s, 2H), 3.58(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 2.64(d, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 9.10(d, 1H), 7.81(t, 3H), 7.53(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.48(s, 1H), 4.93−4.90(m, 2H), 4.23(t, 1H), 3.45−3.42(m, 4H), 2.71−2.50(m, 2H), 2.29−2.25(m, 4H), 2.12(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 9.09(d, 1H), 7.81(t, 3H), 7.53(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.25−7.23(m, 1H), 6.48(d, 1H), 5.06−4.78(m, 1H), 4.52−4.50(m, 1H), 3.33−3.30(m, 4H), 2.60−2.51(m, 6H), 2.16−2.10(m, 5H), 1.10(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.53(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.26(t, 1H), 6.52(s, 1H), 4.93(dd, 2H), 4.87(m, 1H), 3.65(dd, 1H), 3.58(br−s, 4H), 3.44(m, 4H), 3.29(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.86−7.81(m, 3H), 7.59−7.51(m, 3H), 7.33(dd, 1H), 7.26(m, 1H), 6.52(s, 1H), 5.09−4.89(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.63(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 3.14(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.85(t, 1H), 7.83−7.80(m, 2H), 7.77(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.54−7.50(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.27−7.23(m, 1H), 6.51(s, 1H), 4.95−4.89(m, 1H), 4.81(q, 2H), 4.16(q, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.30(q, 1H), 1.21(t, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.82(t, 1H), 7.81(t, 1H), 7.77(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.52−7.50(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.23−7.21(m, 1H), 6.45(s, 1H), 4.77−4.73(m, 1H), 4.34−4.30(m, 2H), 4.01(q, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.26(q, 1H), 2.69−2.66(m, 2H), 1.13(t, 3H)
1H NMR (DMSO−d6): 9.09(d, 1H), 7.81(t, 3H), 7.53(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.48(s, 1H), 4.87−4.80(m, 2H), 4.23(t, 1H), 3.57−3.52(m, 4H), 3.31−3.25(m, 2H), 3.14(t, 4H), 2.62(t, 4H)
通常の実験方法Cに従い、レバミピド2.0g(5.38mmol)及びエチルクロロアセタート1.8g(1.2eq,6.47mmol)を反応させて白い固体の標題化合物(1.0g)を得た。
1H NMR (DMSO−d6): 9.09(d, 1H), 7.81(t, 3H), 7.53(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.25−7.23(m, 1H), 6.48(d, 1H), 5.06−4.78(m, 1H), 4.30−4.11(m, 1H), 3.61−3.24(m, 8H), 3.35−3.25(m, 4H), 2.54−2.35(m, 2H), 1.90−1.75(m, 2H), 0.95(t, 3H)
*1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 8.94(d, 1H), 7.82(s, 4H), 7.76−7.70(m, 3H), 7.52−7.48(m, 3H), 7.29(dd, 1H), 7.21(m, 1H), 6.41(s, 1H), 4.71(m, 1H), 4.48−4.42(m, 1H), 4.36−4.31(m, 1H), 3.92(t, 2H), 3.43(dd, 1H), 3.15(dd, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.81(m, 3H), 7.52(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.21(m, 1H), 6.45(s, 1H), 5.77(s, 2H), 4.81(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.28−3.49(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.14−1.51(m, 6H)
1H NMR (DMSO−d6): 9.09(d, 1H), 7.81(t, 3H), 7.53(m, 4H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.26−6.95(m, 3H), 6.48(s, 1H), 4.23(t, 1H), 3.57−3.52(m, 4H), 3.31−3.25(m, 2H), 3.14(t, 4H), 2.62(t, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.01(d, 1H), 8.64(t, 1H), 7.87−7.82(m, 3H), 7.57(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.52(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.26(m, 1H), 6.46(s, 1H), 6.12(t, 1H), 5.57(s, 2H), 4.81(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.06(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.28−3.22(m, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.02(d, 1H), 8.60(s, 1H), 7.83(t, 3H), 7.54(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.21−7.15(m, 3H), 6.88(t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.30(t, 1H), 4.83(m, 1H), 4.25(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.41(t, 2H), 3.27(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 9.03(d, 1H), 7.87−7.82(m, 3H), 7.55(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.33−7.17(m, 6H), 6.52(t, 1H), 6.46(s, 1H), 6.15(t, 1H), 4.82(m, 1H), 4.23−4.17(m, 3H), 4.07(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.33(m, 2H), 3.24(dd, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.52(s, 1H), 8.40(d, 1H), 8.22(d, 1H), 7.81(dd, 2H), 7.54(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.28(d, 1H), 7.22(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.65−4.60(m, 1H), 4.11(q, 1H), 3.72(dd, 1H), 2.93(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.92(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 2.28(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.68(s, 1H), 9.28(d, 1H), 7.88(t, 1H), 7.85(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.34−7.31(m, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 2.86(q, 2H), 1.19(t, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.86−7.79(m, 3H), 7.64(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.93−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.85(t, 2H), 1.51(q, 2H), 0.91(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.21(d, 1H), 7.87−7.79(m, 3H), 7.58(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.52−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25−7.20(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.96−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.87(t, 2H), 1.53−1.46(m, 2H), 1.35−1.24(m, 2H), 0.87(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.86−7.79(m, 3H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.92(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.89−2.85(m, 2H), 1.60−1.55(m, 1H), 1.42−1.37(m, 2H), 0.87(dd, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.21(d, 1H), 7.86−7.79(m, 3H), 7.58(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.25−7.16(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.86(t, 2H), 1.54−1.47(m, 2H), 1.34−1.8(m, 6H), 0.85(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.87−7.84(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.92(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.99(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.16(s, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.84(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.93−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.22(q, 1H), 2.97(t, 2H), 2.62−2.58(m, 6H), 0.98(t, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.96−4.91(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 3.00(br−s, 2H), 2.87(br−s, 2H), 2.51(br−s, 2H), 0.99(d, 12H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.86(t,1H), 7.84(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.23−7.20(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.88(t, 2H), 2.25(t, 2H), 2.09(s, 6H), 1.68(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.24(d, 1H), 8.66(t, 1H), 7.85−7.83(m, 4H), 7.77(d, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.51−7.44(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.91(m, 1H), 3.55−3.42(m, 3H), 3.20(q, 1H), 3.11(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.29(d, 1H), 7.86−7.80(m, 3H), 7.60−7.58(dd, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.99−4.93(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.24(q, 2H), 3.22(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.27(d, 1H), 7.96(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(q, 3H), 7.30(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.95(m, 1H), 4.41(t, 2H), 3.49(dd, 1H), 3.34−3.30(m, 2H), 3.19(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.84(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.92(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 3.12−3.08(m, 2H), 2.65−2.49(m, 2H), 2.11(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.33(q, 3H), 7.25−7.21(m, 2H), 6.43(s, 1H), 4.98−4.93(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.22(q, 1H), 3.15−3.07(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.92(t, 2H), 7.83−7.79(m, 2H), 7.76(d, 2H), 7.70−7.64(m, 2H), 7.62−7.58(m, 2H), 7.53−7.47(m, 1H), 7.31(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.39(s, 1H), 4.92−4.86(m, 1H), 3.57−3.47(m, 3H), 3.17(q, 1H), 3.07−3.02(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.32(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.44(s, 1H), 4.96−4.93(m, 1H), 3.91(d, 2H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.58(q, 2H), 0.96(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 6.14(t, 1H), 5.51(s, 2H), 4.96−4.92(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 3.17−3.11(m, 2H), 2.93(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.61(s, 1H), 8.95(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.53−7.47(m, 3H), 7.29(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.44(s, 1H), 5.28−5.22(m, 1H), 3.28(dd, 1H), 3.19(q, 1H), 2.96(s, 3H), 2.84(s, 3H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.86−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.64−7.58(m, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.32−7.30(dd, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.84−5.74(m, 1H), 5.29−5.24(m, 1H), 5.12−5.09(tt, 1H), 4.97−4.92(m, 1H), 3.57−3.52(m, 3H), 3.21(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.86−7.79(m, 3H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.71−5.66(m, 1H), 5.46−5.38(m, 1H), 4.97−4.91(m, 1H), 3.58−3.50(m, 3H), 3.20(q, 2H), 1.65(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.29(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.83(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.99−4.96(m, 1H), 3.72(d, 1H), 3.53(dd, 3H), 3.32(s, 2H), 3.21(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.19(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.42(s, 1H), 4.94−4.88(m, 1H), 3.65−3.62(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.19(q, 2H), 2.09−2.02(m, 2H), 1.64−1.55(m, 4H), 1.49(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.20(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.93−4.88(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.42(m,1H), 3.18(q, 2H), 1.86−1.82(m, 2H), 1.64−1.52(m, 3H), 1.45−1.32(m, 4H), 1.19(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.88−7.84(m, 2H), 7.80(d, 1H), 7.61−7.58(m, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95(m, 1H), 3.54(dd, 1H), 3.20(q, 2H), 0.98−0.94(m, 1H), 0.53−0.48(m, 2H), 0.25−0.24(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.86−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.60−7.55(m, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.35−7.30(m, 1H), 7.26−7.20(m, 1H), 6.51(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.51(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.89(d, 2H), 2.46−2.38(m, 1H), 2.03−1.96(m, 2H), 1.83−1.71(m, 2H), 1.68−1.66(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.86−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.62−7.58(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.91(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 1H), 2.78(d, 2H), 1.67(t, 4H), 1.41(d, 1H), 1.40−1.34(m, 3H), 1.22−1.16(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.38(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.86−7.84(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.64−7.62(m, 2H), 7.50(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.50(s, 1H), 5.63(s, 2H), 4.95−4.93(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.21(q, 1H), 2.93(d, 2H), 2.46−2.43(m, 3H), 2.00(dd, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83−7.72(m, 3H), 7.57−7.41(m, 3H), 7.31(dd, 1H), 7.24−7.20(m, 1H), 6.46(s, 1H),5.24−5.20(m, 1H), 4.96(m, 1H), 4.81−4.76(m, 1H), 3.87−3.84(m, 2H), 3.45(dd, 1H), 2.86(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.92(m, 1H), 3.89(s, 1H), 3.77(t, 1H), 3.61(t, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.18(q, 2H), 3.09−2.98(m, 2H), 1.97−1.89(m, 1H), 1.87−1.78(m, 2H), 1.54−1.48(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.61(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58−7.47(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.96−4.91(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 3.01(t, 2H), 2.62−2.50(m, 6H), 1.68(s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.22(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.81(t, 1H), 7.59(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52−7.48(m, 1H), 7.35−7.30(m, 1H), 7.25−7.18(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.93(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.20(q, 2H), 2.94−2.80(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.09−2.05(m, 2H), 1.90−1.85(m, 1H), 1.77−1.75(m, 1H), 1.64−1.58(m, 2H), 1.50−1.45(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.27(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.61(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.53−7.48(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.95(m, 1H), 4.33(s, 1H), 3.92−3.89(m, 2H), 3.82−3.78(m, 2H), 3.53(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 3.13(d, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.86−7.80(m, 3H), 7.61−7.55(m, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.93−4.91(m, 1H), 4.84(t, 1H), 3.91−3.85(m, 2H), 3.79−3.74(m, 2H), 3.53(dd, 1H), 3.20(q, 2H), 2.91(t, 2H), 1.86−1.82(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.27(d, 1H), 7.87−7.79(m, 3H), 7.58−7.48(m, 3H), 7.31(d, 1H), 7.21(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.93(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 3.05(t, 2H), 2.74−2.67(m, 2H), 2.54(br−s, 4H), 1.52−1.44(m, 4H), 1.39−1.34(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.81(t, 1H), 7.62(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.92(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.32(br−s, 2H), 3.21(q, 2H), 3.13−3.06(m, 1H), 2.74−2.71(m, 1H), 2.15−2.02(m, 4H), 2.02−1.97(m, 1H), 1.65−1.47(m, 4H), 1.24−1.16(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25−7.18(m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.43(s, 1H), 4.96−4.90(m, 1H), 3.53(dd, 3H), 3.21(q, 1H), 3.14(br−s, 4H), 2.91(t, 2H), 2.33(br−s, 2H), 1.73(br−s, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.84(t, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.58(t, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.26−7.22(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.96−4.90(m, 1H), 3.56−3.51(m, 3H), 3.32(s, 2H), 3.21(q, 1H), 2.12(t, 2H), 2.53(t, 2H), 2.39(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.25(dd, 1H), 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.54−7.49(m, 1H), 7.29(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.97−4.92(m, 1H), 3.84−2.81(m, 1H), 3.53(dd, 1H), 3.33−3.28(m, 2H), 3.21(q, 2H), 3.06−3.00(m, 1H), 2.94−2.86(m, 1H), 1.74(br−d, 1H), 1.60(d, 1H), 1.45−1.40(m, 3H), 1.23−1.16(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.93−4.92(m, 1H), 4.56(t, 1H), 4.04−3.97(m, 2H), 3.72−3.66(m, 2H), 3.52(dd, 1H), 2.91−2.87(m, 2H), 1.87−1.72(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.52(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 2.98(t, 2H), 2.67−2.62(m, 6H), 1.56−1.51(d, 8H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.29(d, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.41(s, 1H), 5.03−4.98(m, 1H), 4.06(s, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.22(q, 1H), 2.15(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.84−7.80(m, 3H), 7.59−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.35−7.29(m, 5H), 7.28−7.22(m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.02−4.96(m, 1H), 4.15(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.85−7.79(m, 3H), 7.62−7.49(m, 4H), 7.33−7.16(m, 6H), 6.43(s, 1H), 4.96−4.87(m, 1H), 4.34(s, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 3.13(t, 1H), 2.90−2.73(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.83−7.79(m, 3H), 7.58−7.54(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(t, 2H), 7.26−7.19(m, 1H), 7.17−7.12(m, 3H), 6.42(s, 1H), 5.02−4.96(m, 1H), 4.16(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.21(q, 2H), 2.27(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.83−7.80(m, 3H), 7.58−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.25−7.18(m, 2H), 7.12−7.05(m, 3H), 6.43(s, 1H), 5.02−4.96(m, 1H), 4.11(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 2H), 2.27(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.23(d, 1H), 7.87−7.79(m, 3H), 7.58−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.13(d, 1H), 7.08−7.02(m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.00−4.96(m, 1H), 4.17(d, 1H), 4.08(d, 1H), 3.56(d, 1H), 3.20(t, 1H), 2.22−2.09(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.84−7.72(m, 3H), 7.74−7.72(m, 2H), 7.68−7.64(q, 1H), 7.59−7.48(m, 4H), 7.33−7.30(m, 1H), 7.24−7.19(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.03−4.97(m, 1H), 4.21(d, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.21(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.59−7.55(m, 1H), 7.52−7.48(m, 1H), 7.35−7.15(m, 5H), 6.41(s, 1H), 5.03−4.97(m, 1H), 4.16(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.38−7.28(m, 4H), 7.23(t, 1H), 6.42(s, 1H), 5.00(m, 1H), 4.16(d, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.84−7.78(m, 4H), 7.59−7.55(m, 4H), 7.50(t, 1H), 7.31(t, 1H), 7.22(t, 1H), 6.42(s, 1H), 5.02−4.97(m, 1H), 4.14(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.59−7.55(m, 2H), 7.53−7.49(m, 1H), 7.38−7.30(m, 3H), 7.25(t, 1H), 7.21−7.12(m, 2H), 6.42(s, 1H), 5.00−4.96(m, 1H), 4.15(d, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.20(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.27(d, 1H), 7.84−7.78(m, 5H), 7.59−7.55(m, 2H), 7.53−7.49(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.22(t, 1H), 6.40(s, 1H), 5.02−4.96(m, 1H), 4.23(s, 2H), 3.54(dd, 1H), 3.21(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.83−7.80(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.26−7.21(m, 2H), 6.88(d, 2H), 6.81(d, 1H), 6.43(s, 1H), 5.01−4.97(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.71(s, 3H), 3.50(dd, 1H), 3.21(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.59−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.53−7.48(m, 1H), 7.35−7.30(m, 1H), 7.25−7.18(m, 3H), 6.87−6.51(dd, 2H), 6.42(s, 1H), 5.00−4.94(m, 1H), 4.10(d, 2H), 3.73(s, 3H), 3.56(dd, 1H), 3.19(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.28(d, 1H), 7.84(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.78(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.53−7.48(m, 1H), 7.40−7.36(m, 2H), 7.32(t, 2H), 7.25−7.21(m, 1H), 7.16−7.11(m, 1H), 7.10(t, 1H), 7.02(t, 1H), 6.99(t, 2H), 6.89−6.86(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.01−4.95(m, 1H), 4.14(q, 2H), 3.53(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.25(d, 1H), 7.94(t, 1H), 7.86−7.79(m, 4H), 7.64−7.56(m, 3H), 7.54−7.51(m, 2H), 7.32−7.29(m, 1H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.41(s, 1H), 5.02−4.96(m, 1H), 4.23(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.55(dd, 1H), 3.32(s, 2H), 3.20(q, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.27(d, 1H), 8.11(s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.94(t, 1H), 7.84−7.79(m, 3H), 7.69(d, 1H), 7.59−7.55(m, 3H), 7.52−7.46(m, 3H), 7.34−7.28(m, 4H), 7.22(t, 1H), 6.41(s, 1H), 5.02−4.99(m, 1H), 4.29(s, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.21(s, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.67(s, 1H), 9.25(d, 1H), 8.84(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.79(d, 1H), 7.64−7.55(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.43(s, 1H), 4.95−4.90(m, 1H), 3.50(dd, 1H), 3.20(q, 2H), 3.11−2.99(m, 4H), 2.32(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.65(s, 1H), 9.28(d, 1H), 8.48(d, 1H), 7.82−7.79(dd, 2H), 7.78−7.74(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.40(d, 1H), 7.32−7.21(m, 3H), 6.42(s, 1H), 5.02−4.97(m, 1H), 4.26(q, 2H), 3.56(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.64(s, 1H), 9.25(d, 1H), 8.55(d, 1H), 8.45(dd, 1H), 7.83−7.79(m, 3H), 7.73−7.70(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.36−7.30(m, 3H), 7.25−7.21(m, 1H), 6.42(s, 1H), 5.02−4.97(m, 1H), 4.18(q, 2H), 3.55(dd, 1H), 3.20(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.26(d, 1H), 7.86−7.80(m, 3H), 7.59(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.51(m, 1H), 7.42−7.40(m, 2H), 7.34−7.31(m, 3H), 7.26−7.21(m, 2H), 6.62(d, 1H), 6.44(s, 1H), 6.28−6.23(m, 1H), 4.99−4.98(m, 1H), 3.74(d, 2H), 3.57(dd, 1H), 3.23(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.66(s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.85−7.82(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.60−7.58(dd, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.42(s, 1H), 4.93(m, 1H), 4.06(q, 2H), 3.52(dd, 1H), 3.19(q, 1H), 3.06(t, 2H), 2.61(t, 2H), 1.17(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.63(s, 1H), 8.88(d, 1H), 8.67(t, 1H), 7.91(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.85(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.49(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.50(s, 1H), 4.89(m, 1H), 4.10(q, 2H), 3.89(t, 2H), 3.44(dd, 1H), 3.16(q, 1H), 1.19(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.61(s, 1H), 8.86(d, 1H), 8.49(t, 1H), 7.92(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.50(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.49(s, 1H), 4.89(m, 1H), 3.79(d, 2H), 3.46(dd, 1H), 3.14(q, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.61(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.23(t, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.85(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.53(t, 1H), 7.48(m, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.04(q, 2H), 3.42(dd, 1H), 3.13(m, 3H), 2.29(t, 2H), 1.67(m, 2H), 1.17(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.62(d, 1H), 8.77(t, 1H), 8.59(dd, 1H), 7.94(t, 1H), 7.85(t, 2H), 7.54−7.48(m, 3H), 7.29(dd, 1H), 7.22(q, 1H), 6.50(d, 1H), 4.95−4.92(m, 1H), 4.34−4.28(m, 1H), 4.12−4.05(m, 2H), 3.29(dd, 1H), 3.18(t, 1H), 1.68−1.48(m, 3H), 1.16(q, 3H), 0.92−0.87(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.61(d, 1H), 8.75(dd, 1H), 7.84(d, 2H), 7.55−7.49(m, 3H), 7.31−7.14(m, 8H), 6.46(s, 1H), 4.91−4.87(m, 1H), 4.60−4.57(m, 1H), 4.06(q, 2H), 3.34(m, 1H), 3.09(q, 1H), 2.936−2.90(m, 2H), 1.13(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.60(d, 1H), 9.22(s, 1H), 8.77−8.67(m, 2H), 7.90−7.81(m, 3H), 7.53−7.48(m, 3H), 7.31−7.23(m, 2H), 7.02(t, 2H), 6.62(t, 2H), 6.45(s, 1H), 4.89−4.87(m, 1H), 4.51−4.48(m, 1H), 4.12−4.02(m, 2H), 3.16(dd, 1H), 2.99−2.89(m, 2H), 2.81(q, 1H), 1.16(t, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.61(d, 1H), 8.79(t, 1H), 8.64(dd, 1H), 7.93(t, 1H), 7.84(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.31(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.51(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.31(m, 1H), 4.08(m, 4H), 3.38(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.43(t, 1H), 2.35(t, 1H), 2.03(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.18(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.62(s, 1H), 8.84(t, 1H), 8.44(dd, 1H), 7.92(q, 1H), 7.84(m, 2H), 7.52(m, 3H), 7.32(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.51(d, 1H), 4.92(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.08(m, 4H), 3.40(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.29(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.86(m, 1H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.64(d, 1H), 8.83(d, 1H), 8.729(t, 1H), 7.93(d, 1H), 7.86(d, 2H), 7.71(s, 2H), 7.55−7.48(m, 3H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.62(t, 2H), 6.48(s, 1H), 4.81−4.75(m, 1H), 3.40(dd, 1H), 3.18(q, 1H), 3.11−3.00(m, 2H), 1.87−1.80(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.63(s, 1H), 8.80(d, 1H), 8.15(t, 1H), 7.91(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.85(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.54(t, 1H), 7.48(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.79(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.21(m, 3H), 2.42(m, 6H), 1.64(m, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.63(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.09(t, 1H), 7.91(d, 1H), 7.87(t, 1H), 7.86(t, 1H), 7.56(t, 1H), 7.54(t, 1H), 7.48(t, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.23(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.78(m, 1H), 3.52(t, 4H), 3.39(m, 1H), 3.19(m, 3H), 2.31(m, 6H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.76(m, 1H), 4.26−4.15(m, 2H), 3.50−3.45(m, 5H), 3.35(s, 2H), 3.29(q, 1H), 2.57−2.47(m, 4H), 2.35(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.27−4.14(m, 2H), 3.50−3.45(m, 2H), 3.35−3.26(m, 5H), 2.58−2.46(m, 5H), 2.35(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.76(dd, 1H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.42(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.85(q, 1H), 6.46(s, 1H), 4.78(m, 1H), 4.32−4.21(m, 2H), 3.54−3.47(m, 5H), 3.29(q, 2H), 2.78−2.67(m, 2H), 2.54(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.79(m, 1H), 4.34−4.25(m, 2H), 3.56(t, 4H), 3.49(dd, 1H), 3.29(q, 1H), 2.87−2.78(m, 2H), 2.65(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.24(m, 2H), 3.51−3.46(m, 5H), 3.29(q, 1H), 3.19(s, 2H), 2.70−2.61(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.47(br−s, 4H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.70(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.85−7.82(m, 3H), 7.59−7.57(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.32(q, 1H), 7.23(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.78−4.75(m, 1H), 4.26−4.16(m, 3H), 3.49−3.47(m, 5H), 3.29(q, 2H), 2.63−2.51(m, 2H), 2.45−2.38(m, 5H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.58(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.29−4.15(m, 4H), 3.51−3.46(m, 5H), 3.29(q, 1H), 2.60−2.48(m, 2H), 2.37(br−s, 4H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.71(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.11(s, 2H), 4.82(m, 1H), 4.37(m, 2H), 3.65(br−s, 4H), 3.49(dd, 1H), 3.31(q, 1H), 3.14(br−s, 2H), 2.95(br−s, 4H), 2.51(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.83(m, 3H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.46(s, 1H), 6.12(s, 2H), 4.82(m, 1H), 4.37(m, 2H), 3.65(br−s, 4H), 3.48(dd, 1H), 3.32(q, 1H), 3.15(br−s, 2H), 2.96(br−s, 4H), 2.52(t, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.06(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.24(t, 1H), 6.47(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.28−4.18(m, 2H), 3.50−3.46(m, 5H), 3.29(q, 1H), 2.65(dd, 2H), 2.64−2.57(m, 2H), 2.51(t, 2H), 2.43(br−s, 4H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.80(br−s, 1H), 9.11(d, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.62−7.61(m, 2H), 7.60−7.57(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.35−7.30(m, 4H), 7.23(t, 1H), 6.45(s, 1H), 6.11(s, 2H), 4.89−4.85(m, 1H), 4.52−4.42(m, 2H), 3.89(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.54−3.52(m, 3H), 3.44(t, 2H), 3.33(q, 1H), 3.15(br−s, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.71(s, 1H), 9.78(br−s, 1H), 9.10(d, 1H), 7.84−7.81(m, 3H), 7.59−7.47(m, 5H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 7.11(d, 2H), 6.45(s, 1H), 6.11(s, 2H), 4.86(m, 1H), 4.52−4.40(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.62(t, 2H), 3.55−3.29(m, 6H), 3.14(m, 2H), 2.29(s, 3H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6): 11.69(s, 1H), 11.52(br−s, 1H), 9.24(d, 1H), 7.89−7.86(m, 3H), 7.57(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.51(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.22(m, 1H), 6.46(s, 1H), 4.93(m, 1H), 4.60−4.47(m, 2H), 3.87−3.82(m, 4H), 3.57(dd, 1H), 3.60−3.33(m, 5H), 3.12(m, 2H)
1H NMR (400MHz, DMSO−d6):11.71(s, 1H), 9.09(d, 1H), 7.83(t, 3H), 7.59(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.32(d, 1H), 7.23(t, 1H), 6.46(s, 1H), 4.82(m, 1H), 4.35(t, 2H), 3.63(s, 4H), 3.50(dd, 1H), 3.1(q, 1H), 3.05(br−s, 2H), 2.86(br−s, 4H), 2.55(s, 1H), 2.51(s, 1H)
1H NMR (700MHz, DMSO−d6): 11.72(br−s, 1H), 9.08(d, 1H), 7.86−7.82(m, 3H), 7.58−7.57(m, 2H), 7.52(t, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.24(m, 1H), 6.47(s, 1H), 4.77−4.75(m, 1H), 4.27−4.17(m, 2H), 3.50−3.47(m, 5H), 3.30(dd, 1H), 2.60−2.57(m, 2H), 2.56−2.50(m, 1H), 2.39(br−s, 4H)
下記の一般式Iの構造を基準として、前記実施例1〜202に従い製造されたレバミピド前駆体の置換基X及びYを下記の表1にまとめて示す。
1.検量線用標準液の製造
1)MeOHレバミピド溶液の製造
レバミピド約5mgを秤量してメタノール(MeOH)250mLに溶解させてストック(20000ng/mL)を得た。製造されたストック溶液を用いてそれぞれ1000ng/mL、500ng200ng/mL、100ng/mLを製造した。
2)標準液の製造
各MeOH−レバミピド溶液100μLとブランク血漿100μL、メタノール(MeOH)300μLを1.5mLのチューブに入れて5分間攪拌し、5分間10,000rpmにて遠心分離した後に上澄み液200Lを取って標準液とした。
(Blankは、MeOHレバミピド溶液の代わりにMeOHを用い、バイアルは、250μL Insertを用いた。)
2.検液の製造
各血漿検体100μLとMeOH 400μLを1.5mLのチューブに入れて5分間攪拌し、5分間10,000rpmにて遠心分離した後に上澄み液200μLを取って検液とした。
検体として用いられる実験動物は、SD(Sprague Dawley)ラットであった。
1.実験方法
冷凍保管したラット血液を37℃の恒温水槽において約1時間解凍させて均質化した。
前記各実施例に従い得た各化合物10mgをACN 1mLに溶かしてストック溶液(stock solutIon)を製造した。このとき、必要に応じて、緩衝溶液(Na2HP04 0.58g及びKH2PO4 2g)をH2O 1Lに溶かした後に750mLをACN 250mLと混合して製造する)を添加した。前記製造されたストック溶液40μLを血液2mLが入れられている4mLのチューブに添加した後に攪拌して均一化し、恒温水槽に30rpmにて保管した。
0分、2分、4分、6分、8分、10分、15分、30分、45分、60分、90分及び120分置きに20μLのサンプルを採取してACN 400μLに希釈した後に1分間攪拌し、1分間遠心分離した後に、上澄み液を取ってHPLCで分析した(但し、実施例47の化合物は、0分、1分、3分、5分、7分、10分置きに抽出して分析する)。なお、前駆薬物から母薬物(レバミピド)への変化有無を分析するとともに、半減期を測定した。
前記実験の結果を下記表3及び図1に示す。表3は、前駆薬物のレバミピドへの転換時間(半減期)を測定した結果であり、図1は、表3の結果を図式化したものであり、実施例47に従い製造されたプロドラッグ(prodrug)であるレバミピド前駆体からレバミピド(rebamIpIde)への転換割合を面積対比で示すものである。
Claims (9)
- 下記の一般式Iの化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩:
式中、
Xは、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれか−種であり、
Yは、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、(C1−C3アルキロキシ)C1−C6アルキル、(C2−C6アルケニロキシ)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルカルボニロキシ)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルスルファニル)C1−C6アルキル、(アリールスルファニル)C1−C6アルキル、(アリールスルホニル)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノ)C1−C6アルキル、[(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)アミノ]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(アリール)アミノ]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(アリール)C1−C3アルキル]アミノC1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(ヘテロアリール)アミノ]C1−C6アルキル、(アリールカルボニルアミノ)C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカイニル、C2−C6オキソアルキル、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)C1−C6アルキル、(C3−C8シクロアルケニル)C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、[(アリール)C1−C3アルキル]C3−C8ヘテロシクロアルキルC1−C6アルキル、[(C1−C6アルキロキシカルボニル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシカルボニル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルケニル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルケニル]C1−C6アルキル、(アリール)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシ)アリール]C1−C6アルキル、[(アリーロキシ)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキルスルファニル)アリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキロキシカルボニル)アリール]C1−C6アルキル、[(アリーロキシカルボニル)アリール]C1−C6アルキル、(アリール)C3−C6アルケニル、(ヘテロアリール)C1−C6アルキル、[(アルキロキシカルボニル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C3−C8シクロアルキル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(アリール)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)ヘテロアリール]C1−C6アルキル、[(アリール)C1−C3アルキル]ヘテロアリールC1−C6アルキル、(C1−C6アルキロキシカルボニル)C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキロキシカルボニル]C1−C6アルキル、(C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル)C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキルカルボニル]C1−C6アルキル、[(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニロキシ]C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)オキシカルボニロキシ]C1−C6アルキル、(ウレイド)C1−C6アルキル、(アリールウレイド)C1−C6アルキル、[(アリール)(C1−C3アルキルウレイド]C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルアミノカルボニル)C1−C6アルキル、[(C3−C8ヘテロシクロアルキル)アミノカルボニル]C1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)C3−C8ヘテロシクロアルキル]アミノカルボニルC1−C6アルキル、[(C1−C3アルキル)(C1−C3アルキロキシ)アミノカルボニル]C1−C6アルキル又は(オキソC3−C8ヘテロシクロアルキル)C1−C6アルキルであり、
このとき、前記C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルカイニル、C2−C6オキソアルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8ヘテロシクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールは、C1−C3アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基及びシアノ基よりなる群から選ばれるいずれか−種以上の置換基で置換されてもよく、
このとき、前記化合物は、下記の群から選ばれる、
11)2−メチルスルファニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
13)2−メチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
14)2−ジメチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
15)2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
16)2−ジエチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
19)2−(メチルフェニルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
21)2−(ベンゾオキサゾール−2−イルメチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
31)シクロプロピルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
36)3−メチルオキセタン−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
38)2−ピロリジン−1−イル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
40)[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
44)2−ピペリジン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
47)2−モルフォリン−4−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
48)3−モルフォリン−4−イルプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
50)6−モルフォリン−4−イルヘキシル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
51)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
55)2−アゼパン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
58)4−モルフォリン−4−イル−シス−ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
78)2−ピロール−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
82)2−イミダゾール−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
83)5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
86)2−メチルチアゾール−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4イル)プロピオナート;
90)ピリジン−4−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
94)2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
95)ベンゾチアゾール−2−イルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
99)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
100)1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
102)(メトキシメチルカルバモイル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
103)2−エトキシカルボニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
105)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
106)2−モルフォリン−4−イルエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニロキシ]ブチラート;
108)シクロヘキシロキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
109)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
110)2−ウレイドエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
115)S−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
120)S−(2−ジメチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
121)S−(2−ジエチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
125)S−メトキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
130)S−(2−オキソブチル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
144)S−(2−ピロリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
151)S−(2−モルフォリン−4−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
153)S−(2−[1,3]−ジオキサン−2−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
154)S−(2−アゼパン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
155)S−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
157)S−フェンエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
161)S−(4−フルオロベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
168)S−(4−メトキシベンジル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
175)S−(3−フェニルアリル)2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート。 - 下記の群から選ばれる請求項1に記載の化合物:
14)2−ジメチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
15)2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
16)2−ジエチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
19)2−(メチルフェニルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
38)2−ピロリジン−1−イル−エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
44)2−ピペリジン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
47)2−モルフォリン−4−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
48)3−モルフォリン−4−イルプロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
51)(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
55)2−アゼパン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
58)4−モルフォリン−4−イル−シス−ブト−2−エニル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
82)2−イミダゾール−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
99)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
100)1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
102)(メトキシメチルカルバモイル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
103)2−エトキシカルボニルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
105)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
106)2−モルフォリン−4−イルエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニロキシ]ブチラート;
108)シクロヘキシロキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
109)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
120)S−(2−ジメチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
121)S−(2−ジエチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
125)S−メトキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
144)S−(2−ピロリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
151)S−(2−モルフォリン−4−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
154)S−(2−アゼパン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
155)S−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート。 - 下記の群から選ばれる請求項1に記載の化合物:
14)2−ジメチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
16)2−ジエチルアミノエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
44)2−ピペリジン−1−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
47)2−モルフォリン−4−イルエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
99)2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
100)1−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)プロピル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
102)(メトキシメチルカルバモイル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
105)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニルメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
106)2−モルフォリン−4−イルエチル2−[2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオニロキシ]ブチラート;
109)2−モルフォリン−4−イル−エトキシカルボニロキシメチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
121)S−(2−ジエチルアミノ)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
144)S−(2−ピロリジン−1−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート;
151)S−(2−モルフォリン−4−イル)エチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)プロピオナート;
155)S−(5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イル)メチル2−(4−クロロベンゾイルアミノ)−3−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−4−イル)チオプロピオナート。 - 前記塩は、薬剤学的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩であることを特徴とする請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記遊離酸は、有機酸又は無機酸であることを特徴とする請求項4に記載の化合物。
- 前記有機酸は、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロアセト酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパルチン酸、サリチル酸、マロン酸、リンゴ酸及びベンゾスルホン酸よりなる群から選ばれ、前記無機酸は、塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項5に記載の化合物。
- 下記の一般式IIの化合物を下記の一般式IIIの化合物と反応させるステップを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法:
…一般式II
…一般式III
式中、
X及びYは、請求項1に定義されている通りであり、Zは、ヒドロキシ、アミノ、アミン、ハロゲン又は脱離基である。 - 前記Zが、ヒドロキシ基、−NH2、Cl、Br、アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎、眼球乾燥症候群、癌、骨関節炎、リウマチ関節炎、高脂血症、高中性脂肪血症、糖尿病、過敏性腸症候群又は肥満の予防又は治療用薬剤学的組成物。
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