UA113990C2 - Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування - Google Patents

Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування Download PDF

Info

Publication number
UA113990C2
UA113990C2 UAA201500494A UAA201500494A UA113990C2 UA 113990 C2 UA113990 C2 UA 113990C2 UA A201500494 A UAA201500494 A UA A201500494A UA A201500494 A UAA201500494 A UA A201500494A UA 113990 C2 UA113990 C2 UA 113990C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
chlorobenzoylamino
dihydroquinolin
propionate
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201500494A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49783488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113990(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113990C2 publication Critical patent/UA113990C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Розкриті проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та їх застосування. Також передбачається фармацевтична композиція, що містить проліки ребаміпіду як активний інгредієнт. Проліки ребаміпіду мають показник абсорбції, який в 25 раз перевищує відповідний показник самого ребаміпіду, та можуть бути застосовані для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння.

Description

Розкриті проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та їх застосування.
Також передбачається фармацевтична композиція, що містить проліки ребаміпіду як активний інгредієнт.
Проліки ребаміпіду мають показник абсорбції, який в 25 раз перевищує відповідний показник самого ребаміпіду, та можуть бути застосовані для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується нових проліків ребаміпіду, способу його одержання та його застосування. Більш конкретно, даний винахід стосується нових проліків ребаміпіду, які зберігають таку саме фармацевтичну ефективність, як і ребаміпід, але мають поліпшену біодоступність, та способу їх одержання, який є простим способом.
ВІДОМИЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ребаміпід, який має систематичну назву 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2(1Н)-хінолон-4- іл|Іпропіонова кислота, є чудовим терапевтичним засобом при виразці травного тракту, включаючи виразку шлунка, гострий гастрит та ураження слизової шлунка, індуковане гострим загостренням хронічного гастриту. Цей лікарський засіб виконує гастропротекторну функцію шляхом стимулювання біосинтезу РОЕ2 у слизовій шлунка та шляхом промотування проліферації ендотеліальних клітин. Особливо, цей лікарський засіб приписують пацієнтам з гастритом, індукованим НеїЇїсорасіег руїогі тому що воно перешкоджає бактеріям прикріплюватися до клітин слизової шлунка та проникати крізь неї.
Що стосується механізму гастропротекторної дії ребаміпіду, то він оснований на двоїстій дії підсилення захисного фактора та пригнічення запалення. Ребаміпід стимулює біосинтез простагландіну для підсилення захисних факторів і, поміж підсилювачів захисних факторів, є єдиним антиоксидантом, що захищає проти Неїїсобасіег-індукованого запалення. Таким чином, ребаміпід дуже ефективно застосовується для пацієнтів з виразкою або гастритом, зі значним зниженням частоти рецидивів та тривалості лікування. Попередній експеримент на щурах з індукованими оцтовою кислотою виразками шлунка продемонстрував, що ребаміпід зменшує розміри та частоту рецидивів виразки при поліпшенні показника ефективності лікування.
Розкрито багато способів синтезу ребаміпіду або одержання ребаміпіду високої чистоти.
Наприклад, патент Кореї Мо 10-0669823 розкриває спосіб одержання 2-(4-хлорбензоїламіно)-3- (21 Н)-хінолінон-4-іл|Іпропіонової кислоти та її проміжної сполуки, а патент Кореї Мо 10-1032600 описує спосіб одержання високочистого ребаміпіду, в якому очищення здійснюється у процесі проведення реакцій, завдяки чому ребаміпід можна одержувати з високим виходом та низькими виробничими витратами з чистотою 99,95 95.
Відомо, що, на додаток до виразки шлунка, гострого гастриту та хронічного гастриту,
Зо ребаміпід має профілактичні та терапевтичні ефекти при ксерофтальмії, раку, остеоартриті та ревматоїдному артриті. Крім того, ребаміпід викликає серйозний інтерес як агент для боротьби з ожирінням, оскільки нещодавні дослідження продемонстрували супресорний ефект ребаміпіду на ожиріння. Таким чином, були розроблені різні фармацевтичні композиції на основі ребаміпіду.
Ребаміпід є легсорозчинним в диметилформаміді, малорозчинним в метанолі та етанолі, але майже нерозчинним в ефірі та воді. Повідомляється, що розчинність ребаміпіду у воді складає приблизно 0,0001 95 (мас./о0б.) при рН З та приблизно 0,013 95 (мас./об.) при рН 7.
Відповідно до Біофармацевтичної класифікаційної системи (Віорпагтасешісв СіІаззійсацноп
Бузіет, ВС5), ребаміпід належить до класу ІМ через його низьку розчинність та низьку кишкову проникність. При дуже низькій абсорбції в систему кровообігу, ребаміпід, як повідомляється, має біодоступність приблизно 595. Внаслідок такої поганої абсорбції та біодоступності, фармацевтичні композиції, що мають, як описано вище, різні ефективності, містять відносно більшу кількість ребаміпіду, тим самим створюючи для пацієнтів незручності при введенні та знижуючи відносну ефективність дози. Здійснювалися різні спроби підвищити біодоступність при пероральному введенні, зокрема, спроби, спрямовані на використання підсилювачів абсорбції та допоміжних агентів, або на приготування різних сольових форм. Викладена публікація патента Кореї Мо 10-2004-0104020 пропонує ребаміпіду лізинат, ребаміпіду аргінінат та фармацевтичні препарати, що містять зазначені активні речовини у вигляді фармацевтичної композиції, але їх абсорбція в організмі усе ще залишається сумнівною. Інші методики ефективного підвищення біодоступності ребаміпіду досі не отримали помітного розвитку.
В даному винаході, ребаміпід, що має дуже низький показник абсорбції, незважаючи на свою терапевтичну ефективність при лікуванні різних вищеописаних симптомів, передбачається у вигляді проліків ребаміпіду, що мають 25-кратно збільшений показник абсорбції у порівнянні із самим ребаміпідом, а також розкриті спосіб його одержання та застосування проліків ребаміпіду. опис
ТЕХНІЧНА ЗАДАЧА
Метою даного винаходу є забезпечення нових проліків ребаміпіду, що мають поліпшений показник абсорбції.
Іншою метою даного винаходу є забезпечення способу одержання проліків ребаміпіду з поліпшеним показником абсорбції та застосування проліків ребаміпіду.
ТЕХНІЧНЕ РІШЕННЯ
Відповідно до свого аспекту, даний винахід передбачає сполуку, представлену такою хімічною формулою І, або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, гідрат або сольват:
ЇХімічна формула І
Ох. (в) У
М
Н
СІ 7 (в) М
Н де Х та У мають визначені нижче значення.
Відповідно до іншого його аспекту, даний винахід передбачає спосіб одержання сполуки хімічної формули І. який включає проведення реакції сполуки такої хімічної формули ЇЇ зі сполукою такої хімічної формули ЇЇ:
ЇХімічна формула ЇЇ 6) ХН
М
Н
СІ й о М
Н
ЇХімічна формула ПІ
У-7 де
Х та ХУ мають визначені нижче значення і 2 позначає гідроксильну групу, аміногрупу (атіпо дгошр), групу аміну (атіпе дгошр), атом галогену або відхідну групу.
Відповідно до його додаткового аспекту, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, діабету, синдрому подразненого кишечнику та ожиріння, що містить проліки ребаміпіду як активний інгредієнт.
Коо) КОРИСНІ ЕФЕКТИ
Як було зазначено вище, нові проліки ребаміпіду відповідно до даного винаходу мають значно поліпшені показники абсорбції в організмі. Даний винахід також передбачає спосіб одержання нових проліків ребаміпіду та застосування нових проліків ребаміпіду.
Зокрема, у випадку використання у формі солей, нові проліки ребаміпіду за даним винаходом мають значно підвищені показники абсорбції в організмі, у порівнянні з формами вільної кислоти. Таким чином, навіть невелика кількість солей нових проліків ребаміпіду буде ефективною для запобігання або лікування різних хвороб, включаючи виразку шлунка, гострий гастрит, хронічний гастрит, ксерофтальмію, рак, остеоартрит, ревматоїдний артрит, ожиріння, гіперліпідемію, гіпертригліцеридимію, діабет та синдром подразненого кишечнику.
ОПИС КРЕСЛЕНЬ
Фіг. 1 є графіком залежності перетворення проліків ребаміпіду за Прикладом 47 на ребаміпід (діюча лікарська речовина) у цільній крові щура від часу.
СПОСІБ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Нижче наведений детальний опис даного винаходу.
Відповідно до його аспекту, даний винахід стосується проліків ребаміпіду, відомого як терапевтичний засіб для використання при виразці шлунка, гострому гастриті, хронічному гастриті, ксерофтальмії, раку, остеоартриті та ревматоїдному артриті.
В одному варіанті здійснення, даний винахід передбачає сполуку, представлену такою хімічною формулою І, або її фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, гідрат або сольват:
ЇХімічна формула І
ОХ. в) У
М
Н
СІ 7 в) М
Н де
Х позначає атом кисню, атом азоту або атом сірки; і
У позначає радикал, вибраний з групи, що складається з С:і-Св-алкілу, Сі-Св-галоїдалкілу, (С1-Сз-алкілоксі)-Сі-Св-алкілу, (С2-Св-алкенілоксі)-С1-Св-алкілу, (Сі-Св-алкілкарбонілоксі)-С1-Св- алкілу, (С1-Св-алкілсульфаніл)-С1-Св-алкілу, (арилсульфаніл)-С1-Св-алкілу, (арилсульфоніл)-С1-
Св-алкілу, (Сі-Св-алкіламіно)-С1-Св-алкілу, КС1-Св-алкіл)-(С1-Св-алкіл)аміно|-С1-Св-алкілу, КС1-Сз- алкілуарил)аміно|-Сі-Св-алкілу, «(С1-Сз-алкіл)(арил)-С1-Сз-алкіл|Іаміно)-Сі-Св-алкілу, |((С1-Сз- алкілуугетероарил)аміно|-С1-Св-алкілу, (арилкарбоніламіно)-С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, С2-Св-оксоалкілу, Сз-Св-циклоалкілу, (Сз-Св-циклоалкіл)-Сі-Св-алкілу, (Сз-Св- циклоалкеніл)-С1-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілу, І(С1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкіл|-Сі-Св-алкілу, «Карил)-С1-Сз-алкіл|-Сз-Св-гетероциклоалкіл)-Сі-Св-алкілу, (Сч-
Св-алкілоксикарбоніл)-Сз-Св-гетероциклоалкіл|-Сі-Св-алкілу, ((С1-Сз-алкілоксикарбоніл)-Сз-Св- гетероциклоалкіл|-С1-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкіл)-Сі-Св-алкенілу, ((С1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкеніл|-С1-Св-алкілу, (арил)-С1-Св-алкілу, (С1-Сз-алкіллуарил|-Сі-Св-алкілу, (КС1-Сз- алкілоксі)зарил|-Сі-Св-алкілу, Карилоксі)зарил|-С1-Св-алкілу, КС1-Сз-алкілсульфаніл)арил|-С1-Св- алкілу, (С1-Сз-алкілоксикарбоніл)арил|-Сі-Св-алкілу, Марилоксикарбоніл)арил/|-С:-Св-алкілу, (арил)-Сз-Св-алкенілу, (гетероарил)-С1-Св-алкілу, Калкілоксикарбоніл)гетероарил|-С1-Св-алкілу, ((С1-Сз-алкіл)-Сз-Св-гетероарил|-С1-Св-алкілу, І(«Сз-Св-циклоалкіл)гетероарил/|-С:і-Св-алкілу,
Карил)гетероарилі|-С1-Св-алкілу, І(С1-Сз-алкіл)гетероарил|-С:-Св-алкілу, «арил)-С1-Сз- алкілігетероарил)-С1-Св-алкілу, (С1-Св-алкілоксикарбоніл)-С1-Св-алкілу, (Сз-Св- гетероциклоалкіл)-Сі-Св-алкілоксикарбоніл|-Сі-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкілкарбоніл)-Сч1-
Св-алкілу, МКС:1-Сз-алкіл)-Сз-Св-гетероциклоалкілкарбоніл|-Сі-Св-алкілу, / ((С1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкілкарбоніл|-С1-Св-алкілу, КСз-Св-циклоалкіл)/оксикарбонілоксі|-С1-Св-алкілу, (Сз-
Св-гетероциклоалкіл)оксикарбонілоксі|-С1-Св-алкілу, (уреїдо)-С1-Св-алкілу, (арилуреїдо)-С1-Св- алкілу, Карил)-(С1-Сз-алкілуреїдо|-С:і-Св-алкілу, (С1-Св-алкіламінокарбоніл)-С1-Св-алкілу, (Сз-Св- гетероциклоалкіл)амінокарбоніл|-С1-Св-алкілу, І(С1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкілІамінокарбоніл)-Сі-Св-алкілу, |(С1-Сз-алкіл)-(С1-Сз-алкілоксі)дамінокарбоніл|-Сч1-
Св-алкілу та (оксо-Сз-Св-гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілу, за умови, що С:-Св-алкільний радикал, С2-Св-алюенільний радикал, С2-Св-алкінільний радикал, Сго-Св-оксоалкільний радикал, Сз-Св-циклоалкільний радикал, Сз-Св-циклоалкенільний радикал, Сз-Св-гетероциклоалкенільний радикал, арильний радикал або гетероарильний радикал можуть бути заміщені принаймні одним замісником, вибраним з групи, що складається з С1-Сз-алкілу, фтору, хлору, брому, гідрокси, оксо, нітро та ціано.
У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичного циклічного фрагмента, що містить один чи декілька гетероатомів, таких як М, О та 5, як складових елементів кільця (кілець) в одному, двох або трьох послідовних або несуміжних положеннях у кільці (кільцях). У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероциклоалкеніл" стосується неароматичного циклічного фрагмента, що містить один чи декілька гетероатомів, таких як М, О та 5, як складових елементів кільця (кілець) в одному, двох чи трьох послідовних або несуміжних положеннях у кільці (кільцях), та має принаймні один подвійний зв'язок у кільці (кільцях). Приклади гетероциклоалкільних або гетероциклоалкенільних радикалів включають азиридин, оксиран, азетидин, оксетан, піролідин, піролін, піразолідин, піразолін, імідазолідин, імідазолін, триазолідин, оксазолідин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тіазолідин, діоксолан, діоксол, оксатіолан, морфолін, тіоморфолін, дитіан, піперидин, піперазин, піран, діоксан та азепан, але не обмежені ними.
Термін "арил", у значенні, використовуваному в контексті даного винаходу, має охоплювати бензол, нафталін, антрацен або фенантрен, але не обмежень ними.
У використовуваному в даному документі значенні, термін "гетероарил" стосується фрагмента, що має принаймні одно ароматичне кільце, у якому принаймні один гетероатом, такий як М, О та 5, у вигляді атома елемента, є присутнім в одному, двох чи трьох послідовних або несуміжних положеннях. Приклади гетероарильних фрагментів включають пірол, імідазол, піразол, триазол, фуран, тіофен, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, оксадіазол, тіадіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин, триазин, азепін, індол, бензимідазол, індазол, бензоксазол, бензоізоксазол, бензотіазол, бензотриазол, бензофуран, бензотіофен, хінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, цинолін, нафтиридин, фталазин, бензопіран, бензоксазин, бензотриазин, хроман, хромен, бензодіоксан, атридин, фенотіазин, феноксазин та карбазол, але не обмежені ними.
В даному винаході, Х-У позначає амінокислоту або складний Сі-Сз-алкіловий ефір амінокислоти. Амінокислота включає гліцин, лейцин, метіонін, валін, аланін, ізолейцин, пролін, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінову кислоту, лізин, гістидин та тирозин.
Ілюстративні необмежувальні конкретні приклади сполуки хімічної формули І включають: 1) метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 2) етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат;
З) З-метилбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 4) гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 5) 2-брометил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; б) 2-гідроксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 7) метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 8) 2-метоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат;
Зо 9) 2-вінілоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 10) 2-ацетоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 11) 2-метилсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 12) 2-фенілсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 13) 2-метиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 14) 2-диметиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 15) 2-диметиламіно-1-метилетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 16) 2-діетиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 17) 2-діізопропіламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 18) З-диметиламінопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 19) 2-(метилфеніламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 20) 2-(бензилетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 21) 2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)пропіонат; 22) 2-бензоїламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 23) аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 24) бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 25) З-метилбут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 26) З-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 27) 2-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 28) 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 29) циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1, 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 30) циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; бо 31) циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат;
32) циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 33) циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 34) циклопент-3-енілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 35) оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат;
Зб) З-метилоксетан-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 37) 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 38) 2-піролідин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 39) тетрагідрофуран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 40) П1,З|діоксолан-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 441) 2-11,3|-діоксолан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 42) 1-метилпіперидин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 43) 1-метилпіперидин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 44) 2-піперидин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 45) тетрагідропіран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 46) 2-П1,3|діоксан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 47) 2-морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат;
АВ) З-морфолін-4-ілпропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 49) 4-морфолін-4-ілбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат;
Зо 50) б-морфолін-4-ілгексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 51) (4-метилпіперазин-1-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат;
Бг) 2-(4-бензилпіперазин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 53) 4-(4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|бСутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 54) (д4-трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 55) 2-азепан-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 56) 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 57) (2-оксооксазолідин-5-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 58) 4-морфолін-4-іл-цис-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 59) 4-морфолін-4-іл-транс-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; бо) Б-метил-2-оксо-|П1,З|діоксол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 61) бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 62) фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 63) 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 64) З-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 65) 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 66) 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 67) З3-фторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 68) 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 69) З-ціанобензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1, 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; бо 70) З-нітробензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат;
71) 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1, 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 72) 3-феноксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 73) 4-метилсульфанілбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 74) (4-метилоксикарбоніл)бензил-4-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 75) (З-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 76) нафталін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 77) антрацен-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 78) 2-пірол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіонат; 79) (2-етоксикарбоніл/уфуран-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)пропіонат; 80) 2-тіофен-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 81) 2-тіофен-3-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 82) 2-імідазол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 83) 5Б-циклопропіл-2-метил-2Н-піразол-З3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 84) З,5-диметилізоксазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 85) 2-(5-метил-4-фенілоксазол-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)пропіонат; 86) 2-метилтіазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 87) 2-(4-метилтіазол-5-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 88) піримідин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 89) піримідин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 90) піримідин-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат;
Зо 91) 2-(піримідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 92) хінолін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 93) хінолін-З-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 94) 2-(1-метил-1Н-індол-З3-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 95) бензотіазол-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 96) 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 97) карбазол-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 98) метилкарбамоїлметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 99) 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 100) 1-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 101) 2-морфолін-4-іл-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 102) (метоксиметилкарбамоїл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 103) 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 104) 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 105) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 106) 2-морфолін-4-ілетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонілокси|бутират; 107) 2-(1,3-діоксо-1,З-дигідроізоіндол-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат;
108) циклогексилоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 109) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 110) 2-уреїдоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонат; 111) 2-(3-фенілуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 112) 2-(3-бензилуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 113) 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонову кислоту; 114) 5-метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 115) 5-етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 116) 5-пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 117) 5-бутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 118) 5-(З-метилбутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 119) 5-гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 120) 5-(2-диметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 121) З-(2-діетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)утіопропіонат; 122) З-(2-діізопропіламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 123) 5-(2-диметиламіно)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 124) З-(2-бензоїламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату оксалат; 125) 5-метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 126) З-(2-бензоїлоксі)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат;
Зо 127) 5-(2-метилсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 128) З-(2-фенілсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 129) 5-(2-бензолсульфоніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 130) 5-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1, 2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 131) 5-(2-уреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 132) М, М-диметил-5-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)|гіокарбамат; 133) 5-аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 134) 5-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 135) 5-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 136) 5-циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 137) 5-циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонат; 138) З-циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)утіопропіонат; 139) З-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 140) З-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 141) З-(циклопент-3-еніл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 142) 5-оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 143) 5-(тетрагідрофуран-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 144) З-(2-піролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 145). 5-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)|етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 146) З-(П,З|діоксолан-2-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- бо іл)утіопропіонат;
147) З-(2-П1,З)|діоксолан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 148) З-(2-піперидин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 149) 5-(1-метилпіперидин-2-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 150) З-(4-(4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|бСутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонат; 151) З-(2-морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 152) З-(тетрагідропіран-2-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 153) З-(2-11,3|-діоксан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 154) 5-(2-азепан-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 155) З-(5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонат; 156) 5-бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонат; 157) 5-фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 158) 5-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 159) 5-(3З-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 160) 5-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 161) 5-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонат; 162) З-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат;
Зо 163) 5-(З-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 164) 5-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 165) 5-(3-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонат; 166) 5-(4-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонат; 167) 5-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 168) 5-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 169) З-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)утіопропіонат; 170) 5-(3-метоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 171). 5-(3-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонат; 172) З-(2-(4-метилтіазол-5-іл)етил|-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 173) З-(піримідин-2-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 174) З-(піримідин-3-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)утіопропіонат; 175) 5-(3-фенілаліл)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонат; 176) З-етоксі-3-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонат; 177) етил-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіоніламіно|ацетат; 178) (2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіоніламіно|оцтову кислоту; 179) етил-4-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіоніламіно|бутират; 180) етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіоніламіно|-4- метилпентаноат; 181) етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіоніламіно|-3- бо фенілпропіонат;
182) етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)/пропіоніламіно|-3-(1 Н- індол-З-іл)пропіонат; 183) діетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|пентан-1,5-дісат; 184) діетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- ілупропіоніламіно|пентан-1,5-дикарбонову кислоту; 185) 4-хлор-М-(1-(2-(ЗН-імідазол--4-іл)уетилкарбамоїл|-2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)етил|бензамід; 186) 4-хлор-М-(2-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)-1-(2-піролідин-1- ілетилкарбамоїл)етилі|бензамід; и 187) 4-хлор-М-(1-(2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)-2-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4- іл)етил|бензамід.
Проліки ребаміпіду відповідно до даного винаходу можуть мати форму солей і, краще, фармацевтично прийнятних солей. Сіль, найбільш прийнятна для даного винаходу, є кислотно- адитивною сіллю, утвореною з фармацевтично прийнятною вільною кислотою. Вільна кислота може бути неорганічною кислотою або органічною кислотою. Приклади органічних кислот включають, без обмежень, лимонну кислоту, оцтову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, фумарову кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, щавлеву кислоту, трифтороцтову кислоту, бензойну кислоту, глюконову кислоту, метансульфонову кислоту, гліколеву кислоту, бурштинову кислоту, 4-толуолсульфонову кислоту, камфорсульфонову кислоту, глутамінову кислоту, аспарагінову (азрагаїййс) кислоту, саліцилову кислоту, малонову кислоту, яблучну кислоту та бензосульфонову кислоту. Неорганічними кислотами можуть бути хлористоводнева кислота, бромновата (Бготіс) кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, без обмеження ними.
До обсягу даного винаходу також входять ізомери сполук хімічної формули І. Наприклад, сполуки хімічної формули І можуть мати асиметричний атом вуглецю (хіральний центр) і, таким чином, можуть існувати у вигляді енантіомерів, що мають К- або 5-конфігурацію, рацематів, діастереомерів, діастереомерних рацематів або мезо-форм. Ці та інші оптичні ізомери та їх суміші входять до обсягу даного винаходу.
Зо Крім того, сполука хімічної формули | може мати форму сольвату або гідрату, які також входять до обсягу даного винаходу.
Відповідно до іншого його аспекту, даний винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули І, який включає проведення реакції сполуки, представленої такою хімічною формулою Ії, зі сполукою, представленою такою хімічною формулою ПП:
ЇХімічна формула 6) ХН с
Н
СІ й о М
Н
ЇХімічна формула ПІ
У-7 де
Х та У мають значення, визначені вище, і 2 позначає гідроксильну групу, аміногрупу, групу аміну, атом галогену або відхідну групу.
В одному варіанті здійснення даного винаходу, 7 позначає гідрокси, -МН», СІ, Ву, алкілсульфоніл або арилсульфоніл.
Більш детально, сполука за даним винаходом може бути одержана, як зображено на такій
Схемі реакції 1, але без обмеження нею.
ІСхема реакції 11)
1 Ж ОН або Х-МН»о ое.хН ра ОСС,.ОМАр або Ох ах о я НОТ, БОСІ | о ій
СЕ 2уУ-Стабо Вг су ще панна кання УААН КАКАААНА АК НАВАНТА Аа НІКА КА КК кааттофН фритяя а : нероганічна сіль ри Я сни воша .- ув они й -Ж УЖ ОМ або От 07 б7 Й й неорганічна сіль ще їхХімічна формула НІ ЇХімічна формула (де Х позначає атом кисню, атом азоту або атом сірки).
Сполука хімічної формули ІІ, яка служить вихідним матеріалом в Схемі реакції 1, може бути синтезована з використанням способу, розкритого в патенті США Мо 4578381. Неорганічна сіль, використовувана в Схемі реакції 17, може бути неорганічною основою, такою як бікарбонат натрію, карбонат натрію, бікарбонат калію, карбонат калію або карбонат цезію. Реакція може бути проведена при температурі від 10 до 100 "С протягом від 1 до 24 год. в розчиннику, такому як ацетон, диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил. В Схемі реакції 1, ОСС позначає дициклогексилкарбодімід; ОМАР позначає 4-диметиламінопіридин; /НОВТ-1- гідроксибензотриазол; і ЕОСІ-1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїміду НОСІ. М-ОМ5 або х-
ОТ5 позначають сульфонільну групу, таку як алкілсоульфонільна група, наприклад, метансульфоніл; або арилсульфонільну групу, таку як пара-толуолсульфоніл, бензолсульфоніл або 4-нітробензолсульфоніл.
В Схемі реакції 1, якщо Х позначає сірку, сполука хімічної формули ЇЇ може бути синтезована відповідно до такої Схеми реакції 2:
ІСхема реакції 21 о 0. он в о. АЗН су 1) мазн, Ме, су
Н - 565 :----- Н с й 2) Ма»5, ЕОСІ сі д о М о й Н
У Схемі реакції 2, гідросульфід натрію використовується у кількості від 1 до 10 еквівалентів, і краще у кількості від 4 до 5 еквівалентів, в той час як сульфід натрію використовується у кількості від 1 до 5 еквівалентів, і краще у кількості від 2 до 5 еквівалентів. Ця реакція може бути проведена при температурі від 10 до 100 "С протягом від 1 до 24 год., з диметилформамідом, диметилсульфоксидом або ацетонітрилом як розчинником. На Схемі реакції, МС5З позначає М- хлорсукцинімід.
Більш детально, сполука за даним винаходом може бути одержана відповідно до загальних експериментальних протоколів, наведених нижче.
Експериментальний протокол А
Коо) о Осн хН о Ух
М чУ-ОН або -МН. су с Най ПСС.СМАР.СНЕ сія гс о М о ї Н
Сполуку хімічної формули |! розчиняють при підвищеній температурі в ДдМФ (диметилформамід, 8-10 об'ємів сполуки хімічної формули Ії) та гасять до 0 С. До цієї суміші додають ОСС (дициклогексилкарбодіїмід, 1-1,5 еквівалента) та ОМАР (диметиламінопіридин, 0,1-0,3 еквівалента). Коли внутрішня температура стабілізується, повільно додають спирт або амін (1-1,2 еквівалента). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год. Утворюваний при цьому продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Після цього, залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./06б.), одержуючи сполуку хімічної формули І у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію.
Експериментальний протокол В п Оаш КН а шу пе Ве Ж-ОН вбо х-Мне су - 2 ь -- 5с-- А5 ЗВ ж 6 . (-ю : - | ян ра НОБТ ОСІ, ОМЕ др Нд днчя і | г ше ок: Мей н н
Сполуку хімічної формули |! розчиняють при підвищеній температурі в ДдМФ (диметилформамід, 8-10 об'ємів сполуки хімічної формули ІЇ) та гасять до 0 2С. До цієї суміші додають ЕОСІ (1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід НСІ, 1-3 еквіваленти) та НОВТ (1- гідроксибензотриазол, 1-3 еквіваленти). Коли внутрішня температура стабілізується, повільно додають спирт або амін (141,5 еквівалента). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від 4 до 24 год. Утворюваний при цьому продукт одержують шляхом фільтрації з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Після цього залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./об.), одержуючи сполуку хімічної формули | у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію.
Експериментальний протокол С
ОХ. о о. .ХН о ч ро М У-хХСї або Вг су ---- Н сі | - ре Неорганічна сіль, ДМФ СІ р а ої о
Н Н
До сполуки хімічної формули ІЇ додають по черзі ДМФ (диметилформамід, 8-10 об'ємів сполуки хімічної формули ІЇ), галогенвмісну сполуку (1-1,5 еквівалента) та неорганічну сіль (1-2 еквіваленти) і для одержаної суміші створюють умови для проходження реакції при 20-80 С протягом 1-24 год. Після завершення реакції, продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./06б.), одержуючи сполуку хімічної формули І у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію.
Експериментальний протокол Ю ох. о о .Хн о у зи М У-ОМ5 або ОТз и ТМ - Н . . | йп-Е Н
СІ г Неорганічна сіль, ДМФ сі а - ом ом зо н й
До сполуки хімічної формули ІЇ додають по черзі ДМФ (диметилформамід, 8-10 об'ємів сполуки хімічної формули Ії), сульфонатну сполуку (1-1,5 еквівалента) та неорганічну сіль (1-2 еквіваленти), і для одержаної суміші створюють умови для проходження реакції при 20-80 С протягом 1-24 год. Після завершення реакції, продукт одержують шляхом фільтрації, з подальшим видаленням ДМФ під вакуумом. Залишок піддають колонковій хроматографії з використанням суміші метиленхлорид:метанол (9:1, об./06.), одержуючи сполуку хімічної формули І у вигляді твердої речовини. Якщо треба, проводять перекристалізацію.
Більш детально, сполука за Прикладом 113, 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонова кислота, може бути одержана відповідно до
Експериментальних протоколів А або В, як описано нижче:
Експериментальний протокол А
В 400 мл ДМФ (диметилформамід) розчиняють 50 г (134,8 ммоль) ребаміпіду при підвищеній температурі і розчин гасять до кімнатної температури. Розчин перемішують з 28,1 г (1,0 екв., 134,8 ммоль) ОСС (дициклогексилкарбодіїмід) протягом 30 хв і потім з 16,0 г (1,0 екв., 134,8 ммоль) МазнН (гідросульфід натрію) при кімнатній температурі протягом 15 год. Після завершення реакції, до реакційної суміші додають 800 мл води і потім екстрагують три рази 800 мл етилацетату. Органічну фазу осушають над безводним сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. До залишку додають 800 мл етилацетату, після чого перемішують при кімнатній температурі. Утворюваний при цьому осад фільтрують та висушують для одержання названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (42,0 г).
Експериментальний протокол В
В 80 мл ДМФ (диметилформамід) розчиняють 10 г (26,97 ммоль) ребаміпіду при підвищеній температурі та розчин гасять до 0 "С. Розчин змішують з 5,69 г (1,1 екв., 29,67 ммоль) ЕОСІ (1- етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід НСЇ) та 13,6 г (3,0 екв., 80,9 ммоль) Ма»з (сульфід натрію), після чого льодяну баню забирають та продовжують перемішування при кімнатній температурі протягом З год. Після завершення реакції, до реакційної суміші додають 160 мл води і потім екстрагують три рази 160 мл етилацетату. Органічну фазу осушають над безводним сульфатом магнію, фільтрують та концентрують. До залишку додають 200 мл етилацетату, після чого перемішують при кімнатній температурі. Утворюваний при цьому осад фільтрують та висушують для одержання названої в заголовку сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (6,5 г).
В той самий час, сіль проліків ребаміпіду відповідно до даного винаходу може бути одержана відповідно до Експериментального протоколу Е, наведеного нижче, але без обмеження ним.
Експериментальний протокол Е о Ге! ху о (в) Ху
Су Органічна або неорганічна сіль су сіль поти
Н ДМСО або ДМФ а сс ДО ої М п ої "7 дО
Н Н
ЇХімічна формула І) ЇХімічна формула
Сполуку хімічної формули І розчиняють у диметилсульфоксиді або диметилформаміді (3-10 об'ємів від ваги сполуки хімічної формули ІЇ)М. Додають до розчину органічну кислоту або неорганічну кислоту (1 екв.) та перемішують, одержуючи сполуку хімічної формули ПІ у вигляді твердої речовини.
Маючи більш високі показники абсорбції в організмі у порівнянні з ребаміпідом у формі вільної кислоти, сполука хімічної формули | відповідно до даного винаходу може успішно застосовуватися, замість ребаміпіду, для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння. Оскільки відомо або вважається, що ці хвороби лікуються або піддаються лікуванню ребаміпідом, то проліки ребаміпіду за даним винаходом мають більшу вірогідність ефективного лікування хвороб. Таким чином, відповідно до його додаткового аспекту, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію для профілактики або терапії виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння, що містить сполуку хімічної формули | або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.
Фармацевтично ефективна добова доза складає від приблизно 0,5 мг/кг ваги тіла до 100 мг/кг ваги тіла, і краще, від приблизно 1 мг/кг ваги тіла до 30 мг/кг ваги тіла ребаміпіду або його фармацевтично прийнятної солі. Однак, фармацевтично ефективна доза може змінюватися в залежності від різних факторів, включаючи тяжкість хвороби, вік пацієнта, вагу, стан здоров'я та стать, шлях введення та час введення.
Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково містити фармацевтично прийнятну домішку. Термін "фармацевтично прийнятний", у використовуваному в даному документі значенні, стосується матеріалів, що належать до фізіологічно сумісних та не викликають шлунково-кишкового розладу, алергічної реакції, такої як запаморочення, або аналогічних реакцій після введення людям. Домішкою може бути будь-який матеріал з носія, ексципієнта та розріджувача, типовими прикладами яких є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, маніт, ксиліт, еритрит, мальтит, крохмаль, гуміарабік, альгінат, желатин, фосфат кальцію, силікат кальцію, целюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, вода, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію та мінеральне масло. У фармацевтичній композиції за даним винаходом можуть бути використані наповнювач, антикоагулянт, змащувальна речовина, вологоутримувальні речовини, смаковий агент, емульгатор та консервант.
Крім того, фармацевтична композиція за даним винаходом може бути складена у вигляді препарату, прийнятного для використання при негайному, постійному або пролонгованому вивільненні активного інгредієнта. Препарат може мати форму порошка, гранул, таблеток, емульсії, сиропу, аерозолю, м'яких або твердих желатинових капсул, стерильної ін'єкції або стерильного порошку.
Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути введена різними шляхами, включаючи пероральний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньовенний та внутрішньом'язовий шляхи. Доза активного інгредієнта може бути визначена в залежності від різних факторів, таких як шлях введення, вік пацієнта, стать та вага, тяжкість хвороби, що потребує лікування і т.д. Фармацевтична композиція може бути введена в комбінації зі сполукою, що виявляє профілактичну або терапевтичну дію по відношенню до хвороби, що представляє інтерес.
Також, відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, передбачається спосіб запобігання або лікування хвороби, який включає введення сполуки хімічної формули І суб'єкту, що потребує цього, причому зазначену хворобу вибирають з групи, що складається з виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту та ожиріння.
Відповідно до ще одного його додаткового аспекту, даний винахід стосується використання сполуки хімічної формули І для запобігання або лікування виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту або ожиріння.
Даний винахід може бути краще зрозумілий за допомогою наведених далі прикладів, які призначені для ілюстрації, але не обмежують даний винахід.
ПРИКЛАД 1: Одержання /метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату о око с
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 0,40 ммоль) метилиодиду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,47 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД -ХЄ2: Одержання етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату о око
М су
СІ т в) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,62 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) йодетану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,12 (кв, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,17 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 3: Одержання З3-метилбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату 0.0 о у
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,60 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-бром-3-метилбутану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,58-7,50 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24-7,21 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,57-1,53 (м, 1Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 0,83 (кв, 6Н).
ПРИКЛАД 4: Одержання гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату о ит о
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-бромгексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (кв, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н),
Зо 1,51 (т, ЗН), 1,19 (шир.с, 6Н), 0,81 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 5: Одержання 2-брометил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату (в; ше в
М су
СІ 7 в) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,0 екв., 2,69 ммоль) 2-брометанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,85 (м, ЗН), 7,74 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,44 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,83 (м, ЗН), 4,52 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,33 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 6: Одержання 2-гідроксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату о би итОН
М гу
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,50 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-брометанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 7: Одержання метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату
Го) о; о. 0
М су
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,32 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорметилметилового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,83 (шир.с, ЗН), 7,59-7,51 (м, ЗН), 7,32 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,56-3,49 (м, 5Н).
ПРИКЛАД 8: Одержання 2-метоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату
Коо) о (в) о ах сг
Н с Ж ом
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,38 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилметилового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,56-3,49 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,24 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 9: Одержання 2-вінілоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату о (в) о. п итчолжхх
М гу
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,43 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилвінілового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,49 (кв, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,36-427 (м, 2Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,97 (дд, 1Н), 3,94-3,84 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 10: Одержання 2-ацетоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
ІФ) о (6) оче ло
Н
СІ с
ІФ) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилацетату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,36-4,29 (м, 2Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,99 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 11: Одержання 2-метилсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о битви
М су
СІ 7 (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,44 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилметилсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,72 (т, 2Н), 2,07 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 12: Одержання 2-фенілсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (ФІ о пав ой нН с т ом нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилфенілсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,58 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,39-7,30 (м, 5Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29- 3,22 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 13: Одержання 2-метиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о (в) аа нН
М нН
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,24 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) (2-метиламіно)етанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,61 (с, 1Н), 8,84 (д, 1Н), 8,17 (кв, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,55 (д, 2Н), 7,48 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,14 (кв, 1Н), 2,90 (д, ЗН).
ПРИКЛАД 14: Одержання 2-диметиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о ів) те с
Н
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,57 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (2-диметиламіно)етилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,61 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,43 (м, 2Н), 2,13 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 15: Одержання 2-диметиламіно-1-метилетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-
Зо 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (в) рЬою
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 1-диметиламіно-2-пропанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,46 (т, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,15 (дд, 6Н), 1,16 (м, 1Н), 0,89 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 16: Одержання 2-діетиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о (6) о. тд х С
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(діетиламіно)етилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,60 (м, 2Н), 2,48 (кв, 4Н), 0,90 (т, 6Н).
ПРИКЛАД 17: Одержання 2-діїзопропіламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
М А нН
СІ й
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,80 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(діїззопропіламіно)детилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,93 (м, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 0,93 (с, 6Н), 0,91 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 18: Одержання З-диметиламінопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о оо ит М
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,33 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) З-диметиламіно-1-пропанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,54 (м, ЗН), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 2,16 (т, 2Н),
Зо 2,06 (с, 6Н), 1,66 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 19: Одержання 2-(метилфеніламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М су
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 2-(метилфеніламіно)етанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,59 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,25 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,87 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 20: Одержання 2-(бензилетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (6) сс
М ре
Н
СІ с (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,61 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(бензилетиламіно)етилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27-7,24 (м, АН), 7,20 (кв, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,22- 4,14 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,69-2,64 (м, 2Н), 2,51-2,43 (м, 2Н), 0,92 (т,
ЗН).
ПРИКЛАД 21: Одержання 2-(бензоксазол-2г-ілметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату 2 / о ГФ) ость лей
Н
СІ с
ІФ) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,85 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) бензоксазол-2-іл-(2-хлоретил)метиламіну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,63 (д,
Зо 1Н), 7,50 (д, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,38 (дд, 1Н), 3,17 (дд, 1Н), 3,14 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 22: Одержання /2-бензоїламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о
Н уз
Н
СІ й (6) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлоретилбензаміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 7,84-7,77 (м, 5Н), 7,54- 7,АЗ (м, 6Н), 7,29 (д, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,61- 3,50 (м, ЗН), 3,21 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 23: Одержання /аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату
М
Н
СІ 7 (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,48 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) алілброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,94-5,84 (м, 1Н), 5,32-5,27 (м, 1Н), 5,22-5,19 (дд, 1Н), 4,85-4,80 (м, 1Н), 4,63-4,62 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 24: Одержання бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату в) в) Ж о) -иТ
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,78-5,71 (м, 1Н), 5,55-5,48
Зо (м, 1Н), 4,83-4,66 (м, 1Н), 4,54 (д, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,65 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 25: Одержання З-метилбут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о о то
М сут
СІ с (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,42 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-3-метил-2-бутену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО- ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,52- 7,50 (м, 2Н), 7,49-7,46 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,26-5,25 (м, 1Н), 4,80- 4,77 (м, 1Н), 4,60-4,59 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н), 1,71 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 26: Одержання 3-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату дй
У о! ів; о
М гу
СІ й 6) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,84 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) пропаргілтозилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,81-4,76 (м, 2Н), 3,50-43 (м, 1Н), 3,32- 3,26 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 27: Одержання 2-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату (в) о о; о. А
М нН
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорацетону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,51 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,26-7,24 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,95- 4,86 (м, ЗН), 3,58 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 2,15 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 28: Одержання 2-оксобутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату
ІФ) од
Н
СІ Ж
ІФ) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,43 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлор-2-бутанону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,97-4,85 (м, ЗН), 3,58 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 2,47 (кв, 2Н), 0,96 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 29: Одержання циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату в) в) в,
М
Н сі й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,42 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорциклопентану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСоО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,11-5,10 (м, 1Н), 4,71-4,68 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 1,81-1,74 (м, 2Н), 1,65-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,55 (м, 5Н).
ПРИКЛАД 30: Одержання циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату 0.0 ва
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,47 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) хлорциклогексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75-4,70 (м, 1Н), 3,45-3,37 (м, 2Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,75-1,56 (м, 4Н), 1,44-1,27 (м, 6Н).
Зо ПРИКЛАД 31: Одержання циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М су
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,36 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (хлорметил)циклопропану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,93 (д, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,10-1,01 (м, 1Н), 0,51-0,45 (м, 2Н), 0,29-0,23 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 32: Одержання циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о 9 о.
М гу
СІ й ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,28 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) циклобутанметанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,321 (дд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,77- 4,75 (м, 1Н), 4,05-4,02 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 2,55-2,51 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 2Н), 1,683-1,79 (м, 1Н), 1,75-1,69 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 33: Одержання циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М уз
СІ й ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) циклогексанметанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,79- 4,76 (м, 1Н), 3,87 (д, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 1,63-1,55 (м, 5Н), 1,50-1,49 (м, 1Н), 1,18- 1,12 (м, 2Н), 1,07-1,03 (м, 1Н), 0,89-0,85 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 34: Одержання циклопент-З-енілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
Коо) о о 0;
М гу
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,02 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (циклопент-3-еніл)уметилтозилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,25-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,64
(с, 2Н), 4,77-4,73 (м, 1Н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,53-2,51 (м, 1Н), 2,39- 2,35 (м, 2Н), 2,05-2,01 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 35: Одержання оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату охо. ис о
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,37 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)оксирану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,60 (т, 1Н), 4,47-4,31 (м, ЗН), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 36: Одержання З-метилоксетан-З3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату (в) о 0.0
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,72 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) З3-метил-3-оксетанметилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (д, ЗН), 7,58-7,50 (м, ЗН), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,36 (т, 2Н), 4,21 (т, АН), 3,48 (дд, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 37: Одержання 2-(1-метилпіролідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату / о 9 то
М нН
СІ с
ОМ нН
Зо Відповідно до Експериментального протоколу О, проводять реакцію ребаміпіду 1,0 г (2,69 ммоль) та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,51-2,36 (м, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,99-1,81 (м, 2Н), 1,70-1,51 (м, 4Н).
ПРИКЛАД 38: Одержання //2-піролідин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,78 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,41 (д, 4Н), 1,59 (м, 4Н).
ПРИКЛАД 39: Одержання тетрагідрофуран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
М гу
СІ Ж в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,48 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагідрофурану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,12-3,98 (м, З2Н), 3,72- 3,58 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 1,93-1,78 (м, 1Н), 1,77-1,72 (м, 2Н), 1,61-1,49 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 40: Одержання |/1,З|діоксолан-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (в; о (6) І ;
М нН
СІ й
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлорметил-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,53- 7,51 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,07 (т, 1Н), 4,83-4,80
Зо (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 2Н), 3,90-3,87 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 41: Одержання 2-(11,3|-діоксолан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
05,0 (о) (в) г
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,73 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (д, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,83 (т, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,19 (м, 2Н), 3,89-3,86 (м, 2Н), 3,76-3,72 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н), 1,88 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 42: Одержання 1-метилпіперидин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о ІФ) и с
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-метил-2-піперидинметилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77-4,69 (м, 1Н), 4,09-4,05 (м, 1Н), 3,45-3,40 (м, 1Н), 3,33-3,27 (м, 4Н), 2,73-2,67 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 2Н), 1,99-1,91 (м, 1Н), 1,62- 1,47 (м, 4Н), 1,41-1,38 (м, 1Н), 1,20-1,15 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 43: Одержання 1-метилпіперидин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
Ге) о оС ло
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) З-хлорметил-1-метилпіперидину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 11,71 (с, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 7,86-7,81 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,57
Зо (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,00-3,82 (м, 2Н), 3,47- 3,40 (м, 1Н), 3,35-3,28 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,05 (с, ЗН), 1,77-1,72 (м, 2Н), 1,63-1,39 (м, 4Н), 0,92-0,84 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 44: Одержання /2-піперидин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
ІФ); о те
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-хлоретил)піперидину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,31 (м, 2Н), 2,48 (м, 1Н), 2,33 (шир.с, 4Н), 1,40 (м, 4Н), 1,32 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 45: Одержання тетрагідропіран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату що 6) |в)
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,54 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагідро-2Н-пірану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,07 (дд, 1Н), 7,85-7,82 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,89- 3,86 (м, 2Н), 3,82 (д, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 3,34-3,27 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,50-1,36 (м, 4Н), 1,21-1,17 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 46: Одержання -2-|1,3|діоксан-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату 0.0 6) о що 6)
М уз
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,78 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т,
Зо 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,54 (т, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,95 (дд, 2Н),
З,62-3,56 (м, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н), 1,89-1,74 (м, ЗН), 1,28 (д, 1Н).
ПРИКЛАД 47: Одержання /2-морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о ІФ) ах
М со нН
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,75 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(2-хлоретил)морфоліну НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (ДМСО- ав): 6 9,0 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 4,26-4,14 (м, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,46 (т, 6Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,01-2,95 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 48: Одержання 3-морфолін-4-ілпропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату го о о о. и
М гу
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,90 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-(морфолін-4-іл/упропілметансульфонату НОСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,81 (д, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 3,53 (т, 4Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,38-3,26 (м, 6Н), 1,89 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 49: Одержання 4-морфолін-4-ілбутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о о ших ! ще
Н
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,89 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(4-бромбутил)морфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (д, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,13-4,08 (м, 2Н), 3,98 (т, 2Н),
Зо 3,52 (м, 5Н), 3,36-3,26 (м, 5Н), 1,61-1,54 (м, 4Н).
ПРИКЛАД 50: Одержання б-морфолін-4-ілгексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
ОО ит ит
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,01 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(6б-бромгексил/уморфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,82 (м, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,35-3,27 (м, 2Н), 2,27 (шир.с, АН), 2,16 (т, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н), 1,21 (с, 4Н).
ПРИКЛАД 51: Одержання (4-метилпіперазин-1-іл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату п о охо
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,60 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-хлорметил-4-метилпіперазину, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, ЗН), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,75-4,72 (м, 1Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,76-1,57 (м, 4Н), 1,45-1,31 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 52: Одержання 2-(4-бензилпіперазин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о ІФ) оте н
См
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,96 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-бензил-4-(2-хлоретил)піперазину, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83-7,81 (м, ЗН), 7,55-7,53 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33-7,30 (м, ЗН), 7,26-7,24 (м, ЗН), 7,21 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 -4,74 (м, 1Н), 4,25- 4,22 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,38 (с, 2Н), 3,28 (кв, 1Н), 2,57-2,48 (м, 4Н), 2,41-2,26 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 53: Одержання 4-(4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|рутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3- (2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (6) ТАМ м С ж сі
Н
СІ Ж
ІФ) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду "та 1,70 г (1,5 екв.,, 4,03 ммоль) 4-(4-(З-хлорфеніл)піперазин-1- іл|рсутилтолуолсульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,84 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,91 (шир.с, 1Н), 6,86 (дд, 1Н), 6,77 (дд, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,11 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,56-3,28 (м, ЗН), 3,12 (т, 4Н), 2,40 (т, 4Н), 2,28 (т, 2Н), 1,72 (м,
Й2Н).
ПРИКЛАД 54: Одержання (4-трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)етил-2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о 9 те
М о)
М
С ше
СІ й ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,18 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) трет-бутил-4-(2-брометил)піперазин-1-карбоксилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,85-7,81 (м, ЗН), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1Н), 4,25-4,16 (м, 2Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,19 (т, 4Н), 2,74-2,50 (м, 2Н), 2,32 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н).
ПРИКЛАД 55: Одержання 2-азепан-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (6) о ТО
М нН
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,80 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(гексаметиленіміно)детилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,84 (т, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,19 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,57 (м, 4Н), 1,47 (с, 8Н).
ПРИКЛАД 56: Одержання 2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
Зо в) о
М
Н
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,77 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-брометил)піролідин-2-ону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,30-4,17 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, ЗН), 3,32 (т, 2Н), 3,24 (кв, 1Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 1,86-1,78 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 57: Одержання (2-оксооксазолідин-5-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о. ів) о ів) о) о
М гу
СІ й ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,54 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 5-хлорметил-2-оксазолідинону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (д, ЗН), 7,59-7,49 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,84-4,79 (м, 2Н), 4,31 (д, 1Н), 4,27 (кв, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,52(-3,47 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 58: Одержання 4-морфолін-4-іл-цис-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (6) ва едроче нН
СІ 7 С в) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,88 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(4-бром-цис-бут-2-енілуморфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,76-5,62 (м, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,60 (м, 2Н), 3,52 (т, 4Н),
Зо 3,44 (дд, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н), 2,28 (с, 4Н).
ПРИКЛАД 59: Одержання 4-морфолін-4-іл-транс-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)/упропіонату
М Со нН
СІ й в) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,88 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(4-бром-транс-бут-2-енілуморфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,82 (т, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,75-5,63 (м, 2Н), 4,60 (м, 2Н), 3,52 (т, ЗН), 3,44 (дд, 1Н), 3,39-3,27 (м, 2Н), 2,89 (д, 2Н), 2,28 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 60: Одержання 5-метил-2-оксо-ПЗ|діоксол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату (6) 9-5 0.20. о о 5
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,60 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-хлорметил-5-метил-1,3-діоксол-2-ону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,82 (м, ЗН), 7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 61: Одержання бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату сло КА в)
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) бензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,82 (м, ЗН), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,37-7,32 (м, 6Н), 7,21 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,16 (кв, 2Н), 4,87-4,84 (м, 1Н), 3,50 (дд,
Зо 1Н), 3,33 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 62: Одержання фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату
0.0 (Ф) шо
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (1-брометил)бензолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,19 (м, 6Н), 6,43 (с, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 4,39-4,02 (м, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 63: Одержання 2-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,56 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-метилбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,25-7,19 (м, ЗН), 7,16 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,21-5,12 (кв, 2Н), 4,84-4,82 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,24 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 64: Одержання З-метилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о іо; ек
М
Н
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,56 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3З-метилбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,69 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24-7,20 (кв, 2Н), 7,13-7,09 (м, ЗН), 6,45 (с, 1Н), 5,15-5,07 (кв, 2Н), 4,85- 4,81 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,25 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 65: Одержання 3,4-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о 9; ек
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,62 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3,4-диметилбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,58-7,56 (м, 2Н), 7,52-7,51 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,06-7,03 (м, 2Н), 6,44 (д, 1Н), 5,11-5,03 (кв, 2Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 2,19 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 66: Одержання 3,5-диметилбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,62 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3,5-диметилбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,11-5,01 (кв, 2Н), 4,83-4,82 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н), 2,21 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 67: Одержання 3-фторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату о (в); о.
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,58 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-фторбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,69 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,83-7,81 (м, ЗН), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (кв, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,18-7,14 (м, ЗН), 6,45 (с, 1Н), 5,23-5,15 (кв,
Зо 2Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 68: Одержання 2,5-дифторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату до о Ого Е
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2,5-дифторбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,79 (д, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32-7,18 (м, 5Н), 6,44 (с, 1Н), 5,20 (кв, 2Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 69: Одержання 3-ціанобензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату о 9 о
М
Н
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,79 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-метилбензилхлорид-3-(бромметил)бензонітрилу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, 5Н), 7,67 (д, 1Н), 7,60- 7,55 (м, ЗН), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,18 (кв, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 70: Одержання З-нітробензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату о ОО й МО»
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та З-нітробензил хлоридброміду 0,87 г (1,5 екв., 4,03 ммоль), з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,18 ((дд, 1Н), 7,83- 7,80 (м, ЗН), 7,79 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,35-5,28 (кв, 2Н), 4,88-4,85 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,33 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 71: Одержання 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
ОД
0.0 6)
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію ребаміпіду 1,0 г (2,69 ммоль) та 4-метоксибензилхлориду 0,63 г (1,5 екв., 4,03 ммоль), з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82-7,79 (м, ЗН), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (д, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,12-5,06 (кв, 2Н), 4,81-4,79 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,46 (дд, 1Н), 3,28 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 12: Одержання З-феноксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о о о, 8
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,88 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-феноксибензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 7,81-7,78 (м, ЗН), 7,52 (д, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,38-7,30 (м, 4Н), 7,19 (т, 1Н), 7,121 (т, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,22-5,13 (кв, 2Н), 4,83 (м, 1Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 73: Одержання 4-метилсульфанілбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
ОД о 0.0
М гу
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 4-(метилтіо)бензилхлориду 0,69 г (1,5 екв., 4,03 ммоль), з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,82-7,80 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,28-7,19 (м, 5Н), 6,45 (с, 1Н), 5,11 (кв, 2Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 3,47 (дд, 1Н),
Зо 3,30 (кв, 1Н), 2,47 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 74: Одержання (4-метилоксикарбоніл)бензил-4-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату в) дух о 0.0
М гу
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію ребаміпіду 1,0 г (2,69 ммоль) та метил-(4-бромметил)бензоату 0,92 г (1,5 екв., 4,03 ммоль), з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,83- 7,79 (м, ЗН), 7,60 (д, 1Н), 7,57-7,48 (м, 4Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,30-5,21 (кв, 2Н), 4,88-4,82 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,50 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 75: Одержання (3-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату ) о о
М (в)
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,11 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (3-фенілоксикарбоніл)бензилмезилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,83-7,79 (м, ЗН), 7,69 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,58-7,46 (м, 5Н), 7,35-7,26 (м, 4Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,30 (кв, 2Н), 4,90-4,84 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД (76: Одержання нафталін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,71 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (1-хлорметил)нафталіну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,71 (с, 1Н), 9,12 (д, 1Н), 7,93-7,82 (м, 7Н), 7,58-7,45 (м, 6Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,29 (кв, 2Н), 4,88 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н).
Зо ПРИКЛАД (77: Одержання антрацен-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о «хо,
М ло
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,91 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (9-хлорметил)антрацену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,32 (д, 2Н), 8,12 (д, 2Н), 7,70 (т, ЗН), 7,68-7,45 (м, 7Н), 7,28 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 6,15 (дд, 2Н), 4,69 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 78: Одержання 2-пірол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату (в) (6) ее;
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,70 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-брометил)піролу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 5,93 (т, 2Н), 4,74-4,73 (м, 1Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 79: Одержання (2-етоксикарбоніл/фуран-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о о ок
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,76 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) етил-5-(хлорметил)-2-фуранкарбоксилату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСоО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,79 (д, ЗН), 7,56 (т, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 6,71 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,26-5,21 (м, 2Н), 4,82 (шир.с, 1Н), 4,27 (кв, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,27 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 80: Одержання 2-тіофен-2-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
Й
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-тіофенетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,37-4,26 (м, 2Н), 3,41 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,14 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 81: Одержання 2-тіофен-3-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату в) в) (в) м;
М З
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Ю, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,83 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) З-тіофенетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,42 (кв, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24-7,21 (м, 2Н), 7,03 (дд, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,38-4,26 (м, 2Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,23 (кв, 1Н), 2,90 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 82: Одержання 2-імідазол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,45 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 1-(2-гідроксіетил)імідазолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 7,80 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,66 (с,
Зо 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,40 (м, 2Н), 4,28 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 83: Одержання 5-циклопропіл-2-метил-2Н-піразол-3-ілметил-2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату щ-М о о. КІ о 6)
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,68 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 5-хлорметил-З-циклопропіл-1-метил-1Н-піразолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,79 (д, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 5,12 (кв, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 3,63 (с, ЗН), 3,46 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 0,81 (м, 2Н), 0,57 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 84: Одержання 3,5-диметилізоксазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату -М о) 0.0 (Ф) я
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,58 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-хлорметил-3,5-диметилізоксазолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,05 (д, 1Н), 7,78 (м, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,99 (кв, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,27 (кв, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 85: Одержання 2-(5-метил-4-фенілоксазол-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату олере, Го)
М
М гу
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,07 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(2-брометил)-5-метил-4-фенілоксазолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,52-7,46 (м, 6Н), 7,30 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,38 (м,
Зо 1Н), 4,36 (м, 1Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,25 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 86: Одержання 2-метилтіазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
З о "й - о М
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,42 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 2-метил-4-тіазолметанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (д, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,84 (м, 1Н), 3,48 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 2,64 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 87: Одержання 2-(4-метилтіазол-5-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату є) о о. А 5-7
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,46 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 4-метил-5-тіазолетанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,04 (д, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 7,81 (д, ЗН), 7,76 (д, 1Н), 7,56 (д, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,80-4,77 (м, 1Н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,24 (кв, 1Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 88: Одержання піримідин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
ХО
Ф) ) хх в) М
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 7,86-7,78 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н),
Зо 4,92 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,32-3,41 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 89: Одержання піримідин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату ве о 0.0 Ам
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 23 (хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 8,58 (д, 1Н), 8,54 (дд, 1Н), 7,83 (т,
ЗН), 7,74 (м, 1Н), 7,57 (м, 2Н), 7,48 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,21 (кв, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,33 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 90: Одержання піримідин-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
ДІ
0.0 о ж
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 4-(хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,54 (д, 1Н), 7,85 (т,
ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,32 (м, ЗН), 7,21 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,23 (кв, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,38 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 91: Одержання 2-(піримідин-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (в) о сто
М й
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу ЮО, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,81 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-піридинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 8,99 (д, 1Н), 8,55 (д, 2Н), 8,48 (с, 1Н), 7,78 (д, 2Н), 7,66-7,51 (м, 5Н), 7,32-7,20 (м, 4Н), 6,42 (с, 1Н), 4,69 (шир.с, 1Н), 4,54-4,45 (м, 2Н), 3,34 (д,
Коо) 1Н), 3,18 (д, 1Н), 3,06 (д, 2Н).
ПРИКЛАД 92: Одержання хінолін-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о би из
М с
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,86 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)хіноліну НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (с, 1Н), 9,16 (д, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 7,99 (т, 2Н), 7,88 (т, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,32 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,97 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1Н), 3,39 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 93: Одержання хінолін-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату
М
Ж о 0. 0 жк
М су
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 3-(хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 9,15 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,87-7,84 (м, 4Н), 7,81-7,78 (м, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,58-7,77 (м, 2Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,23 (кв, 1Н), 7,21-7,20 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,39 (кв, 2Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,37 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 94: Одержання 2-(1-метил-1Н-індол-З-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о 9 на,
М дО
СІ т
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,56 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 3-(2-гідроксіетил)-1-метиліндолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,34 (кв, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,45
Зо (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,40-4,27 (м, 2Н), 3,65 (с, ЗН), 3,39 (дд, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,98 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 95: Одержання бензотіазол-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
0, о Ох. Ар
М дл
СІ с в) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,74 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(хлорметил)бензотіазолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,17 (д, 1Н), 8,12 (д, 2Н), 8,01 (д, 1Н), 7,88-7,82 (м, ЗН), 7,56 (д, 2Н), 7,53-7,46 (м, ЗН), 7,31 (д, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,59 (с, 2Н), 4,93 (м, 1Н), 3,59 (дд, 1Н), 3,35 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 96: Одержання 2,3-дигідробензо|1,4|діоксин-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3- (2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату і) ОО ів)
М уз
СІ 7 і) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,92 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-(бромметил)-1,4-бензодіоксану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,70 (д, 1Н), 9,09 (дд, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,55-7,50 (м, ЗН), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,18 (кв, 1Н), 6,88-6,81 (м, 4Н), 6,46 (д, 1Н), 4,81 (м, 1Н), 4,46-4,29 (м, 4Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,51- 3,47 (м, 1Н), 3,36-3,30 (м, 1Н).
ПРИКЛАД (97: Одержання карбазол-9-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о 9 хе
М
Н
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,64 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 9Н-карбазол-9-метанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 8,85 (д, 1Н), 8,13 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,65 (д,
Зо 1Н), 7,53-7,46 (м, 4Н), 7,36 (т, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,18-7,12 (м, ЗН), 6,33 (с, 1Н), 4,64 (м, 2Н), 3,09 (дд, 1Н), 2,95 (дд, 1Н).
ПРИКЛАД 98: Одержання метилкарбамоїлметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о би я
Н
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,43 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлор-М-метилацетаміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,95 (м, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,58 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,64 (д, ЗН).
ПРИКЛАД 99: Одержання 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату (в) о 9 о сут
Н
СІ с (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,38 ммоль) ребаміпіду та 1,40 г (1,2 екв., 6,48 ммоль) 1-(2-бромацетил)-4-метилпіперазин-1-ію броміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,10 (д, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,93-4,90 (м, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,45-3,42 (м, 4Н), 2,71-2,50 (м, 2Н), 2,29-2,25 (м,
АН), 2,12 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 100: Одержання 1-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3- (2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о о о) в
М
М що "СНз
Н
СІ й од!
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,38 ммоль) ребаміпіду та 1,60 г (1,2 екв., 6,48 ммоль) 1-(2-бромбутаноїл)-4-метилпіперазин-1-ію броміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,1 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,06-4,78 (м, 1Н), 4,52-4,50 (м, 1Н), 3,33-3,30 (м, 4Н), 2,60- 2,51 (м, 6Н), 2,16-2,10 (м, 5Н), 1,10 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 101: Одержання 2-морфолін-4-іл-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о є) (6) они ще
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,66 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-хлорацетил)морфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,93 (дд, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 3,65 (дд, 1Н), 3,58 (шир.с, 4Н), 3,44 (м, 4Н), 3,29 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 102: Одержання (метоксиметилкарбамоїл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату (в) одер)
М о.
Н
(9) й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,55 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 2-хлор-М-метокси-М-метилацетаміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,86-7,81 (м, ЗН), 7,59-7,51 (м, ЗН), 7,33 (дд, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 5,09-4,89 (м, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 3,63 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,14 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 103: Одержання 2-етоксикарбонілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (в) оо о. утчон,
М су
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,49 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) етилхлорацетату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,95-4,89 (м, 1Н), 4,81 (кв, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,30 (кв, 1Н), 1,21 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 104: Одержання 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату о (в) битв (в)
М уз
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,55 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) етил-З-хлорпропіонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,77- 4,73 (м, 1Н), 4,34-4,30 (м, 2Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,43 (дд, 1Н), 3,26 (кв, 1Н), 2,69-2,66 (м, 2Н), 1,13 (т,
ЗН).
ПРИКЛАД 105: Одержання 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3- (2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (То о Око. АК дики
М су
СІ с ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,07 г (1,2 екв., 3,23 ммоль) 4-(2-(2-бромацетоксі)етил|Іморфолін-4-ію броміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,1 г).
І"Н ЯМР (ДМСО-аб): б 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,53 (м, ЗН), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,87-4,80 (м, 2Н), 4,23 (т, 1Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н).
ПРИКЛАД 106: Одержання 2-морфолін-4-ілетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонілокси|бутирату о то ван ро нН с с ом нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,38 ммоль) ребаміпіду та 1,8 г (1,2 екв., 6,47 ммоль) етилхлорацетату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв): б 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,53 (м, ЗН), 7,31 (д, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 5,06-4,78 (м, 1Н), 4,30-4,11 (м, 1Н), 3,61-3,24 (м, 8Н), 3,35-3,25 (м, 4Н), 2,54-2,35 (м, 0 2Н), 1,90-1,75 (м, 2Н), 0,95 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 107: Одержання 2-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізоїндол-2-іл)етил-2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату
(о; о в) о те
М в)
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,79 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) М-(хлорметил)фталіміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,65 (с, 1Н), 8,94 (д, 1Н), 7,82 (с, 4Н), 7,76-7,70 (м, ЗН), 7,52- 7,48 (м, ЗН), 7,29 (дд, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,48-4,42 (м, 1Н), 4,36-4,31 (м,
ПРИКЛАД 108: Одержання циклогексилоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату о (в) ско
М (в)
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,77 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) етилхлорметилциклогексилкарбонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,81 (м, ЗН), 7,52 (м, ЗН), 7,33 (д, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 3,28-3,49 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,14-1,51 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 109: Одержання 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілоксиметил-2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату о (в) Ше шви ах м о Со нН
СІ с
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,38 ммоль) ребаміпіду та 1,68 г (1,2 екв., 6,47 ммоль) хлорметил-(2-морфолін-4-іл/уетилкарбонату НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,1 г).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав): б 9,09 (д, 1Н), 7,81 (т, ЗН), 7,53 (м, 4Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,26- 6,95 (м, ЗН), 6,48 (с, 1Н), 4,23 (т, 1Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 3,31-3,25 (м, 2Н), 3,14 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н).
Зо ПРИКЛАД 110: Одержання 2-уреїдоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату в) о? оон,
Н
М су
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,67 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) (2-брометил)сечовини, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,2 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,01 (д, 1Н), 8,64 (т, 1Н), 7,87-7,82 (м, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,12 (т, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 4,81 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,28-3,22 (м, ЗН).
ПРИКЛАД 111: Одержання 2-(3-фенілуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату ік о 9 ок нн
М
Н
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 0,98 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-брометил)-3-фенілсечовини, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,02 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,54 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,21-7,15 (м, ЗН), 6,88 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,30 (т, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,41 (т, 2Н), 3,27 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 112: Одержання 2-(3-бензилуреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату ів) о 9 от нн
М нН
СІ с ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 1,0 г (2,69 ммоль) ребаміпіду та 1,04 г (1,5 екв., 4,03 ммоль) 1-(2-брометил)-3-бензилсечовини, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,3 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,69 (с, 1Н), 9,03 (д, 1Н), 7,87-7,82 (м, ЗН), 7,55 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,33-7,17 (м, 6Н), 6,52 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,15 (т, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, ЗН), 4,07 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,33 (м, 2Н), 3,24 (дд, 1Н).
ПРИКЛАД 113: Одержання 2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонової кислоти (в) ЗН (6)
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу А або В, названа в заголовку сполука була одержана у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (200 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,52 (с, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,81 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,11 (кв, 1Н), 3,72 (дд, 1Н), 2,93 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 114: Одержання 5-метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)утіопропіонату о в) 5
М
Н
СІ с (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,10 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) йодметану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,28 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 115: Одержання 5-етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату 05 5 о ---
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,21 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) йодетану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,68 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 7,88 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,86 (кв, 2Н), 1,19 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 116: Одержання 5-пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату
Коо) в) З
Ф) и
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,95 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-бромпропану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, ЗН), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 1,51 (кв, 2Н), 0,91 (т, ЗН). 5О0
ПРИКЛАД 117: Одержання 5-бутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату 05 5 о -ил
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,06 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-бромбутану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,21 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 1,53-1,46 (м, 2Н), 1,35-1,24 (м, 2Н), 0,87 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 118: Одержання З-(3З-метилбутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату 0. 5 о г
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,17 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-бром-3-метилбутану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, ЗН), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89-2,85 (м, 2Н), 1,60-1,55 (м, 1Н), 1,42-1,37 (м, 2Н), 0,87 (дд, 6Н).
ПРИКЛАД 119: Одержання 5-гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату є) З ит о
М
Н
СІ 7 (в) М
Н
Зо Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,28 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-бромгексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,21 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, ЗН), 7,58 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,25-7,16 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,86 (т, 2Н), 1,54-1,47 (м, 2Н), 1,34-1,8 (м, 6Н), 0,85 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 120: Одержання 5-(2-диметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о (Ф) -ти
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,12 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 2-(диметиламіно)етилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (д, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,99 (т, 2Н), 2,40 (т, 2Н), 2,16 (с, 6Н).
ПРИКЛАД 121: Одержання 5-(2-діетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
М ще
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,33 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(діетиламіно)етилхлориду НСІЇ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93- 4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 2,97 (т, 2Н), 2,62-2,58 (м, 6Н), 0,98 (т, 6Н).
ПРИКЛАД 122: Одержання 5-(2-діїззопропіламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
Го) о во,
М А
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,55 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(діззопропіламіно)етилхлориду НС, з одержанням названої в заголовку сполуки у
Зо вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,96-4,91 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,00 (шир.с, 2Н), 2,87 (шир.с, 2Н), 2,51 (шир.с, 2Н), 0,99 (д, 12Н).
ПРИКЛАД 123: Одержання 5-(2-диметиламіно)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату о ОЗ ит М
М
Н
СІ й о М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,22 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) З-диметиламіно-1-пропілхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95- 4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,25 (т, 2Н), 2,09 (с, 6Н), 1,68 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 124: Одержання 5-(2-бензоїламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату оксалату (в) о (6) Зм нН
М нН
СІ й
ОМ нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,42 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) М-(2-хлоретил)бензаміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 8,66 (т, 1Н), 7,85-7,83 (м, 4Н), 7,77 (д, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51-7,44 (м, ЗН), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,55-3,42 (м, ЗН), 3,20 (кв, 1Н), 3,11 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 125: Одержання З-метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о они,
М
Н
СІ с (в) М н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,62 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) хлорметилметилового ефіру, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді
Зо білої твердої речовини (1,2 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, ЗН), 7,60-7,58 (дд, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,24 (кв, 2Н), 3,22 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 126: Одержання 5-(2-бензоїлоксі)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату
ІФ) с
Н
СІ с
ІФ) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,43 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-хлоретилбензоату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,72 (д, 1Н), 7,66 (т, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (кв, ЗН), 7,30 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 4,41 (т, 2Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,19 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 127: Одержання 5-(2-метилсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (6) З о -т8
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,86 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-хлоретилметилсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97- 4,92 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,12-3,08 (м, 2Н), 2,65-2,49 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 128: Одержання 5-(2-фенілсульфаніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату
М нН
СІ 7 ів) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,68 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-брометилфенілсульфіду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді
Зо білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,39 (дд, 2Н), 7,33 (кв, ЗН), 7,25-7,21 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 4,98-4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 3,15-3,07 (м, 4Н).
ПРИКЛАД 129: Одержання 5-(2-бензолсульфоніл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату че
Ї око
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,68 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 2-хлоретилфенілсульфону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,92 (т, 2Н), 7,83-7,79 (м, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 3,57-3,47 (м, ЗН), 3,17 (кв, 1Н), 3,07-3,02 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 130: Одержання З-(2-оксобутил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату ів)
М гу
СІ с ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,82 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-хлор-2-бутанону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 4,96-4,93 (м, 1Н), 3,91 (д, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,58 (кв, 2Н), 0,96 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 131: Одержання З-(2-уреїдо)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о о 9 вин,
Н
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,95 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-хлоретилсечовини, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (1,1 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,14 (т, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,96-4,92 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 2,93 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 132: Одержання М, М-диметил-5-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-ілутіокарбамату о. 5 М г Ви
М о
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,83 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) диметилкарбамілхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,61 (с, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,53-7,47 (м, ЗН), 7,29 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,28-5,22 (м, 1Н), 3,28 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 133: Одержання 5-аліл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату о ІФ) З
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,94 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) алілброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
ІН ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64- 7,58 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,32-7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,84-5,74 (м, 1Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 5,12-5,09 (тт, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, ЗН), 3,21 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 134: Одержання 5-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін- 4-іл)/утіопропіонату (в) З о пр и
М
Н
СІ с (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,05 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-бром-2-бутену, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (1,0 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,79 (м, ЗН), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,71-5,66 (м, 1Н), 5,46-5,38 (м, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,58-3,50 (м, ЗН), 3,20 (кв, 2Н), 1,65 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 135: Одержання 5-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)утіопропіонату де
ОХ 5 й о Я
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,92 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) пропаргіл (ргодагду!) броміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,83 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,99- 4,96 (м, 1Н), 3,72 (д, 1Н), 3,53 (дд, ЗН), 3,32 (с, 2Н), 3,21 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 136: Одержання З-циклопентил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
ОО. 5 в,
М
Н
СІ 7 (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,81 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) хлорциклопентану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,19 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,94- 4,88 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 2Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 1,64-1,55 (м, 4Н), 1,49 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 137: Одержання З-циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату (в) З ва
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,26 г (1,5 екв.,
Зо 7,16 ммоль) бромциклогексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,20 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93-4,88 (м, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, ЗН), 1,45-1,32 (м, 4Н), 1,19 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 138: Одержання 5-циклопропілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
Ф) З
Ф) 4
М
Н
СІ 7 (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,70 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) (хлорметил)циклопропану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,61- 7,58 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 0,98-0,94 (м, 1Н), 0,53-0,48 (м, 2Н), 0,25-0,24 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 139: Одержання /5-циклобутилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату в) в. І о
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,12 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) (бромметил)циклобутану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60- 7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,51 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,89 (д, 2Н), 2,46-2,38 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 2Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,66 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 140: Одержання 5-циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,37 г (1,5 екв.,
Зо 7,16 ммоль) (бромметил)циклогексану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,62- 7,58 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н), 2,78 (д, 2Н), 1,67 (т, 4Н), 1,41 (д, 1Н), 1,40-1,34 (м, ЗН), 1,22-1,16 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 141: Одержання 5-(циклопент-3-еніл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату в) НО; о
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу 0, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,96 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) (циклопент-3-енілуметилтолуолсульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,38 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86-7,84 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64- 7,62 (м, 2Н), 7,50 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,95-4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,93 (д, 2Н), 2,46-2,43 (м, ЗН), 2,00 (дд, 2Н).
ПРИКЛАД 142: Одержання З-оксиранілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату о в. 6)
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,72 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(хлорметил)оксирану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,67 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83-7,72 (м, ЗН), 7,57-7,41 (м, ЗН), 7,31 (дд, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н),5,24-5,20 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 3,87- 3,84 (м, 2Н), 3,45 (дд, 1Н), 2,86 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 143: Одержання 5-(тетрагідрофуран-2-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,94 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) тетрагідрофурфурилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді
Зо білої твердої речовини (1,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,89 (с, 1Н), 3,77 (т, 1Н), 3,61 (т, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,18 (кв, 2Н), 3,09-2,98 (м, 2Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,54-1,48 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 144: Одержання 5-(2-піролідин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу 0, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,50 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58-7,47 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,91 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 2,62-2,50 (м, 6Н), 1,68 (с, 4Н).
ПРИКЛАД 145: Одержання 5-(2-(1-метилпіролідин-2-іл/Летил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонату о. 5 й о м,
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу 0, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,61 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-метил-2-піролідинетилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (д, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,58 (д, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,18 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,94-2,80 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 1,77-1,75 (м, 1Н), 1,64-1,58 (м, 2Н), 1,50-1,45 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 146: Одержання 5-(1П1,3|-діоксолан-2-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату і) о ІФ) о,
М су
СІ с ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,30 г (1,5 екв.,
Зо 7,16 ммоль) 2-бромметил-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,95 (м, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,92-3,89 (м, 2Н), 3,82-3,78 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13 (д, 2Н).
ПРИКЛАД 147: Одержання 5-(2-(1,3|-діоксолан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату бо
6) З є) стру (в)
М
Н с! - (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,40 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксолану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, ЗН), 7,61-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,93-4,91 (м, 1Н), 4,84 (т, 1Н), 3,91- 3,85 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 1,86-1,82 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 148: Одержання 5-(2-піперидин-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о (Ф) сто
М
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу 0, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,43 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 1-(2-хлоретил)піперидину НОСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,64 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, ЗН), 7,58-7,48 (м, ЗН), 7,31 (д, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 2,74- 2,67 (м, 2Н), 2,54 (шир.с, 4Н), 1,52-1,44 (м, 4Н), 1,39-1,34 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 149: Одержання 5-(1-метилпіперидин-2-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2- оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонату
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу 0, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,61 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 1-метил-2-піперидинметилметансульфонату, з одержанням названої в заголовку
Зо сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,32 (шир.с, 2Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 2,74-2,71 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 4Н), 2,02-1,97 (м, 1Н), 1,65-1,47 (м, 4Н), 1,24-1,16 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 150: Одержання З-14-(4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|бСутил)-2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату о (в) ТАТ ! що
Н
СІ й СІ в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 2,57 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) |4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл|рсутилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,77 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,53 (дд, ЗН), 3,21 (кв, 1Н), 3,14 (шир.с, АН), 2,91 (т, 2Н), 2,33 (шир.с, 2Н), 1,73 (шир.с, 2Н).
ПРИКЛАД 151: Одержання 5-(2-морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату (в) З о ваше я (о
Н
СІ 7 (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,44 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 4-(2-хлоретил)морфоліну НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н), 7,26-7,22 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96- 4,90 (м, 1Н), 3,56-3,51 (м, ЗН), 3,32 (с, 2Н), 3,21 (кв, 1Н), 2,12 (т, 2Н), 2,53 (т, 2Н), 2,39 (шир.с,
АН).
ПРИКЛАД 152: Одержання 5-(тетрагідропіран-2-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату що 6) |в)
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,04 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(хлорметил)тетрагідро-2Н-пірану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,25 (дд, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,97-4,92 (м, 1Н), 3,84-2,81 (м, 1Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 2,94-2,86 (м, 1Н), 1,74 (шир.д, 1Н), 1,60 (д, 1Н), 1,45-1,40 (м, ЗН), 1,23-1,16 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 153: Одержання 5-(2-11,3|діоксан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
0. 5 ІФ) о що
М о
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,51 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(2-брометил)-1,3-діоксану, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,85 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93-4,92 (м, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 4,04-3,97 (м, 2Н), 3,72-3,66 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 2,91-2,87 (м, 2Н), 1,87-1,72 (м,
АН).
ПРИКЛАД 154: Одержання 5-(2-азепан-1-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату 0. 5 (в); НЕ,
М
Н
(6) й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,54 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-(гексаметиленіміно)детилхлориду НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 2,67-2,62 (м, 6Н), 1,56-1,51 (д, 8Н)
ПРИКЛАД 155: Одержання 5-(5-метил-2-оксо-|1,3|діоксол-4-ілуметил-2-(4-хлорбензоїламіно)- 3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонату (в) 0-5 о (в) ей
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,15 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 4-хлорметил-5-метил-1,3-діоксол-2-ону, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,29 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,98 (м, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,22 (кв, 1Н), 2,15 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 156: Одержання 5-бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату ща
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,33 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) бензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,67 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,35-7,29 (м, 5Н), 7,28-7,22 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,15 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 157: Одержання 5-фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілутіопропіонату 0. 5 (Ф) ще
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,43 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) фенетилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,67 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,85-7,79 (м, ЗН), 7,62-7,49 (м, 4Н), 7,33-7,16 (м, 6Н), 6,43 (с, 1Н), 4,96-4,87 (м, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 3,13 (т, 1Н), 2,90-2,73 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 158: Одержання //5-(2-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,44 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2-метилбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,83-7,79 (м, ЗН), 7,58-7,54 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (т, 2Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, ЗН), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н), 2,27 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 159: Одержання //5-(3-метилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату о 9; о
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,44 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) З-метилбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, ЗН), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 7,12-7,05 (м, ЗН), 6,43 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,11 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 2,27 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 160: Одержання 5-(3,4-диметилбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о о; ве
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,20 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 3,4-диметилбензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 7,87-7,79 (м, ЗН), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,17 (д, 1Н), 4,08 (д, 1Н), 3,56 (д, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,22-2,09 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 161: Одержання З-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату ей о в) З
М гу
СІ с ів) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,47 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 4-фторбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (1,1 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,84-7,72 (м, ЗН), 7,74-7,72 (м, 2Н), 7,68-7,64 (кв, 1Н), 7,59-7,48 (м, 4Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,24-7,19 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,97 (м, 1Н), 4,21 (д, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 162: Одержання 5-(2,5-дифторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату до о ОВ Е
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,61 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 2,5-дифторбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,64 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,59-7,55 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,15 (м, 5Н), 6,41 (с, 1Н), 5,03-4,97 (м, 1Н), 4,16 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 163: Одержання З-(З-хлорбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,59 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 3-хлорбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 4,16 (д, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 164: Одержання 5-(3,5-дибромбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
Ве (в) о ен
М уз
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 2,55 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 3,5-дибромбензилброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді
Зо білої твердої речовини (1,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,84-7,78 (м, 4Н), 7,59-7,55 (м, 4Н), 7,50 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 165: Одержання 5-(3-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату о (6) аа
М гу
СІ й ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,28 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 3-ціанобензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,64 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 7,38-7,30 (м, ЗН), 7,25 (т, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,15 (д, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 166: Одержання 5-(4-ціанобензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату ой о о. 5
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,28 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 4-ціанобензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 7,84-7,78 (м, 5Н), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, ЗН), 7,30 (д, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,54 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 167: Одержання /5-(3-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о ІФ) 5. ук и
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,21 г (1,5 екв.,
Зо 7,16 ммоль) 3-метоксибензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,83-7,80 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,88 (д, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,13 (кв, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,50 (дд, 1Н), 3,21 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 168: Одержання /5-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о. ся КГ 6)
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,21 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 4-метоксибензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,59-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,35-7,30 (м, 1Н), 7,25-7,18 (м, ЗН), 6,87-6,51 (дд, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 5,00-4,94 (м, 1Н), 4,10 (д, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 3,56 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 169: Одержання 5-(3-феноксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о о ХК. 8
М
Н
СІ с в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,70 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) 3З-феноксибензилхлориду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,66 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,53-7,48 (м, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 7,16-7,11 (м, 1ТН), 7,10 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 6,89-6,86 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,14 (кв, 2Н), 3,53 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 170: Одержання 5-(3-метоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату
Го) о ЗХ в.
М в) су
СІ т в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,78 г (1,5 екв.,
Зо 7,16 ммоль) метил-(3З-бромметил)бензоату, з одержанням названої в заголовку сполуки. у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,86-7,79 (м, 4Н), 7,64- 7,56 (м, ЗН), 7,54-7,51 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,23 (д, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,55 (дд, 1Н), 3,32 (с, 2Н), 3,20 (кв, 2Н).
ПРИКЛАД 171: Одержання 5-(3-фенілоксикарбоніл)бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату в) о шо
А нН
СІ 7 ів) М нН
Відповідно до Експериментального протоколу А, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,33 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) феніл-2-гідроксибензоату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,27 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,84-7,79 (м, ЗН), 7,69 (д, 1Н), 7,59-7,55 (м, ЗН), 7,52-7,46 (м, ЗН), 7,34-7,28 (м, 4Н), 7,22 (т, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,02-4,99 (м, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,21 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 172: Одержання 5-(2-(4-метилтіазол-5-іл)/етил|-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату о (в) во
ЧИ с
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 0,89 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) 4-метил-5-тіазолетанолу, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,67 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,64-7,55 (м, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,95-4,90 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 2Н), 3,11-2,99 (м, 4Н), 2,32 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 173: Одержання 5-(піримідин-2-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
АЙ се: ов
Н
СІ й в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,27 г (1,5 екв.,
Зо 1,16 ммоль) 2-(хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,65 (с, 1Н), 9,28 (д, 1Н), 8,48 (д, 1Н), 7,82-7,79 (дд, 2Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,32-7,21 (м, ЗН), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,26 (кв, 2Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 174: Одержання 5-(піримідин-3-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
Ж
0. 5 М о с
М
Н
СІ 7
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,27 г (1,5 екв., 1,16 ммоль) 3-(хлорметил)піридину НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 5 11,64 (с, 1Н), 9,25 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 7,83-7,79 (м, ЗН), 7,73-7,70 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,36-7,30 (м, ЗН), 7,25-7,21 (м, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 5,02-4,97 (м, 1Н), 4,18 (кв, 2Н), 3,55 (дд, 1Н), 3,20 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 175: Одержання З-(3-фенілаліл)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату
Ге) ів) АЛІ ло
Н
СІ т (6) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,52 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) цинамілброміду, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,3 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,26 (д, 1Н), 7,86-7,80 (м, ЗН), 7,59 (д, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,31 (м, ЗН), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,28-6,23 (м, 1Н), 4,99-4,98 (м, 1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,23 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 176: Одержання 5-етоксі-З-оксопропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/тіопропіонату о о иа аль (в)
М гу
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу С, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонової кислоти та 1,06 г (1,5 екв., 7,16 ммоль) етил-З-хлорпропіонату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (0,7 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,66 (с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,60- 7,58 (дд, 2Н), 7,51 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,52 (дд, 1Н), 3,19 (кв, 1Н), 3,06 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 1,17 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 177: Одержання етил-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|ацетату но
М о ів; ОЖоуи
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 0,87 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) складного гліцинетилового ефіру НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1.4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,63 (с, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 8,67 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,10 (кв, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 3,44 (дд, 1Н), 3,16 (кв, 1Н), 1,19 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 178: Одержання (2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|оцтової кислоти но
М
Ів) о «он
М
Н
СІ й о
Н
До розчину 1,0 г (2,19 ммоль) етил-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|Іацетату в 10 мл диметилформаміду додають 0,5 мл трифтороцтової кислоти, після чого перемішують розчин при кімнатній температурі протягом 30 хв. До одержаної реакційної суміші додають 20 мл води та екстрагують три рази 20 мл етилацетату. Одержані при цьому органічні шари об'єднують, осушають над безводним сульфатом магнію та концентрують шляхом фільтрування. Концентрат кристалізують в етилацетаті з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді блідувато-жовтої твердої речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,61 (с, 1Н), 8,86 (д, 1Н), 8,49 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 3,79 (д, 2Н), 3,46 (дд, 1Н), 3,14 (кв, 1Н).
ПРИКЛАД 179: Одержання етил-4-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|бутирату
Н о
М о? кити ові
М
Н
СІ й
ОМ
Н
Зо Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 1,04 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) етил-4-амінобутирату НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,61 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н), 8,23 (т, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,04 (кв, 2Н), 3,42 (дд, 1Н), 3,13 (м, ЗН), 2,29 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,17 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 180: Одержання етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|-4-метилпентаноату но о би ох
М
Н
СІ й
І МФ)
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 1,18 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) складного І -лейцинетилового ефіру НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,5 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,62 (д, 1Н), 8,77 (т, 1Н), 8,59 (дд, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,85 (т, 2Н), 7,54-7,48 (м, ЗН), 7,29 (дд, 1Н), 7,22 (кв, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 4,95-4,92 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,29 (дд, 1Н), 3,18 (т, 1Н), 1,68-1,48 (м, ЗН), 1,16 (кв, ЗН), 0,92-0,87 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 181: Одержання етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|-3-фенілпропіонату но
М
Н
СІ й:
І МФ);
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 1,38 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) складного фенілаланінетилового ефіру НОСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,61 (д, 1Н), 8,75 (дд, 1Н), 7,84 (д, 2Н), 7,55-7,49 (м, ЗН), 7,31-7,14 (м, 8Н), 6,46 (с, 1Н), 4,91-4,87 (м, 1Н), 4,60-4,57 (м, 1Н), 4,06 (кв, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 3,09 (кв, 1Н), 2,936-2,90 (м, 2Н), 1,13 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 182: Одержання етил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|-3-(1 Н-індол-З3-іл)/пропіонату нН о ОХ М
М СОЕР--МН нН
СІ 7
ОМ нН
Зо Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 1,67 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) складного І -триптофанетилового ефіру НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,60 (д, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,77-8,67 (м, 2Н), 7,90-7,81 (м, ЗН), 7,53-7,48 (м, ЗН), 7,31-7,23 (м, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 6,62 (т, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 4,89-4,87 (м, 1Н), 4,51- 4,48 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 2Н), 3,16 (дд, 1Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,81 (кв, 1Н), 1,16 (т, ЗН).
ПРИКЛАД 183: Одержання діетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіоніламіно|пентан-1,5-діоату
Н
(в) М. АСО»Еї ваш
СО»
М 2
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 1,49 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) складного діетилового ефіру І-глутамінової кислоти НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,2 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,61 (д, 1Н), 8,79 (т, 1Н), 8,64 (дд, 1Н), 7,93 (т, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,50 (м, ЗН), 7,31 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,38 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,88 (м, 1Н), 1,18 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 184: Одержання діетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілупропіоніламіно|пентан-1,5-дикарбонової кислоти
Н
(в) М СОН ї ІФ
СОН
М 2
Н
СІ й (в) М
Н
З 1,0 г (1,80 ммоль) діетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- ілупропіоніламіно|пентан-1,5-діоату, названу в заголовку сполуку синтезують у вигляді блідо- жовтої твердої речовини у такий саме спосіб, як описано в Прикладі 164 (0,4 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,62 (с, 1Н), 8,84 (т, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 7,92 (кв, 1Н), 7,84 (м, 2Н), 7,52 (м, ЗН), 7,32 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,51 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,08 (м, 4Н), 3,40 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,00 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н).
ПРИКЛАД 185: Одержання 4-хлор-М-(1-(2-(ЗН-імідазол--4-іл)уетилкарбамоїл|-2-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)уетил|бензаміду
Н ї в) М М (в) м Х
М М
Н
СІ й (в) М н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 0,69 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) гістаміну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини
Коо) (0,9 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б 11,64 (д, 1Н), 8,83 (д, 1Н), 8,729 (т, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 7,86 (д, 2Н), 7,71 (с, 2Н), 7,55-7,48 (м, ЗН), 7,30 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,62 (т, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 4,81-4,75 (м, 1Н), 3,40 (дд, 1Н), 3,18 (кв, 1Н), 3,11-3,00 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 186: Одержання 4-хлор-М-(2-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-1-(2-піролідин-1- ілетилкарбамоїл)етил|бензаміду
Н
М вОща;
М
Н
СІ с
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 0,71 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) 1-(2-аміноетил)піролідину, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,63 (с, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,85 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 3,21 (м, ЗН), 2,42 (м, 6Н), 1,64 (м, 4Н).
ПРИКЛАД 187: Одержання /4-хлор-М-(1-(-2-морфолін-4-ілетилкарбамоїл)-2-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)уетил|бензаміду
Н в) М о а ц Се
Н
СІ й (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу В, проводять реакцію 2,0 г (5,17 ммоль) 2-(4- хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонової кислоти та 0,81 г (1,2 екв., 6,20 ммоль) 4-(2-аміноетил)уморфоліну, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,5 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б 11,63 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н), 8,09 (т, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 7,87 (т, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,23 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,39 (м, 1Н), 3,19 (м, ЗН), 2,31 (м, 6Н).
ПРИКЛАД 188: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату гліколяту
М Со он
Н
СІ й (в) но
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,16 г (2,07 ммоль) гліколевої кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 4,26-4,15 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 5Н), 3,35 (с, 2Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,57-2,47 (м, АН), 2,35 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 189: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату лактату о (Ф) ТМ о су Сон
Н о сі З ої (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,19 г (2,07 ммоль) молочної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,27-4,14 (м, 2Н), 3,50-3,45 (м, 2Н), 3,35-3,26 (м, 5Н), 2,58-2,46 (м, 5Н), 2,35 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 190: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату саліцилату 0.0 о) ваш
М сло о. он
Н
СІ й он (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,29 г (2,07 ммоль) саліцилової кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,76 (дд, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,85 (кв, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,78 (м, 1Н), 4,32-4,21 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 5Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,78-2,67 (м, 2Н), 2,54 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 191: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату оксалату
М Со
ОО. ДОН
Н
; А Ї щі) (в) (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,19 г (2,07 ммоль) щавлевої кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,79 (м, 1Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,87-2,78 (м, 2Н), 2,65 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 192: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату малонату
0.0 о тм
М оон
Нн (в)
СІ й
ОМ 9
Н он
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,22 г (2,07 ммоль) малонової кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,1 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,24 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 3,19 (с, 2Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,47 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 193: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату малату (Ф) Ой 9 мон
М ще (в;
Н он
СІ й (в)
ОМ но
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно )-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,28 г (2,07 ммоль) яблучної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,70 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,85-7,82 (м, ЗН), 7,59-7,57 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (кв, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,78-4,75 (м, 1Н), 4,26-4,16 (м, ЗН), 3,49-3,47 (м, 5Н), 3,29 (кв, 2Н), 2,63-2,51 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 5Н).
ПРИКЛАД 194: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату тартрату о ІФ) от м
Со он
М о
Н он с щ те)
ОМ о
Н І)
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,31 г (2,07 ммоль) винної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої
Зо речовини (0,4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,58 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,29-4,15 (м, 4Н), 3,51-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,60-2,48 (м, 2Н), 2,37 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 195: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату малеату
Со 5
М
Нн | он
СІ й (о;
Ом он
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,24 г (2,07 ммоль) малеїнової кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,8 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,65 (шир.с, 4Н), 3,49 (дд, 1Н), 3,31 (кв, 1Н), 3,14 (шир.с, 2Н), 2,95 (шир.с, 4Н), 2,51 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 196: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)упропіонату фумарату о в) от
Со он
М (в)
Н сі й / (в) ом но
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,16 г (2,07 ммоль) фумарової кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,83 (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,12 (с, 2Н), 4,82 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,65 (шир.с, АН), 3,48 (дд, 1Н), 3,32 (кв, 1Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 2,96 (шир.с, 4Н), 2,52 (т, 2Н).
ПРИКЛАД 197: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату цитрату о 9 те он су (6) о
Н сі й Но он ом но" Зо 9 н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,40 г (2,07 ммоль) лимонної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої
Зо твердої речовини (0,7 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,06 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77 (м, 1Н), 4,28-4,18 (м, 2Н), 3,50-3,46 (м, 5Н), 3,29 (кв, 1Н), 2,65 (дд, 2Н), 2,64-2,57 (м, 2Н), 2,51 (т, 2Н), 2,43 (шир.с, 4Н).
ПРИКЛАД 198: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-ілупропіонату бензолсульфонату
Со
М й о т шш с йон
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,33 г (2,07 ммоль) бензолсульфонової кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (1,0 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,80 (шир.с, 1Н), 9,11 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,62-7,61 (м, 2Н), 7,60-7,57 (м, 2Н), 7,52 (т, 1Н), 7,35-7,30 (м, 4Н), 7,23 (т, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,89-4,85 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 3,89 (т, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,54-3,52 (м, ЗН), 3,44 (т, 2Н), 3,33 (кв, 1Н), 3,15 (шир.с, 2Н).
ПРИКЛАД 199: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату тозилату 0. 0 о ваш (в)
М що
Н
СІ й о ом фон
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,39 г (2,07 ммоль) толуолсульфонової кислоти моногідрату, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,9 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,78 (шир.с, 1Н), 9,10 (д, 1Н), 7,84-7,81 (м, ЗН), 7,59-7,47 (м, 5Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,11 (д, 2Н), 6,45 (с, 1Н), 6,11 (с, 2Н), 4,86 (м, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 3,55-3,29 (м, 6Н), 3,14 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН).
ПРИКЛАД 200: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату гідрохлориду о
Н
(в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,19
Зо мл (2,07 ммоль) НСІ, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,4 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 11,69 (с, 1Н), 11,52 (шир.с, 1Н), 9,24 (д, 1Н), 7,89-7,86 (м, ЗН), 7,57 (т, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,32 (дд, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,93 (м, 1Н), 4,60- 4,47 (м, 2Н), 3,87-3,82 (м, 4Н), 3,57 (дд, 1Н), 3,60-3,33 (м, 5Н), 3,12 (м, 2Н).
ПРИКЛАД 201: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл/упропіонату сульфату ол е, о) ваше
Н ного с! д рішан (в) М
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,20 г (2,07 ммоль) сірчаної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0.4 г).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 11,71 (с, 1Н), 9,09 (д, 1Н), 7,83 (т, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,35 (т, 2Н), 3,63 (с, 4Н), 3,50 (дд, 1Н), 3,1 (кв, 1Н), 3,05 (шир.с, 2Н), 2,86 (шир.с, 4Н), 2,55 (с, 1Н), 2,51 (с, 1Н).
ПРИКЛАД 202: Одержання 2-(морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-ілупропіонатуфосфату
М со
Н сї 7 НЗРОХ
ОМ
Н
Відповідно до Експериментального протоколу Е, проводять реакцію 1 г (2,07 ммоль) 2- морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату та 0,17 г (2,07 ммоль) фосфорної кислоти, з одержанням названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (0,6 г).
І"Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-ав): 6 11,72 (шир.с, 1Н), 9,08 (д, 1Н), 7,86-7,82 (м, ЗН), 7,58-7,57 (м, 2Н), 7,52 (Т, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,77-4,75 (м, 1Н), 4,27-4,17 (м, 2Н), 3,50- 3,47 (м, 5Н), 3,30 (дд, 1Н), 2,60-2,57 (м, 2Н), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,39 (шир.с, 4Н).
Замісники Х та У, зазначені в Прикладах 1-202, на основі структурного скелета хімічної формули І, зведені в Таблиці 1 нижче.
ЇХімічна формула І
Ох. о) У
М
Н
СІ 4 о) М зв Н
Таблиця 1 11011116 | 12 10111 сн ве рр
З
5 | 01 юЮющ(-т тя | 6 | 0 | 5 ющ щЗотв Фщжщ ко 71001178 91 те
Таблиця 1
ІФ) 819119 чл реф тів з |о мул:
Ки: сист но он ре р А 19 ді 20 тло вста:
Я ще 7 і 21 а 22 ко 23 | 0 | сь | 4 | 0 | в сн в |о| во
З я || Кві з |9| ОО юю 9 З я |9| А 1» зв іо| | 9 5 ве Ар 37 то 38 І
ІФ) 8 о Юлю 4 тру 42 о сна
Щ о да я З "Сна (6) во Юр (Ф) мот ме ат я уяв мовах мата: вів Ор о О
ГТ ва: те Арно ТО
Таблиця 1 вааль ваше й тр я лук о) ук о ві ТО то фер дров у
Ге)
Й; вода (в) о рн о
З ее Ар 63 «ХО ва АХ
СНз З
СНз СН»
Е
67 ЇХ до
Е
Е о. в о
СОНЯ шШежя о
С с
Ім ее
СНз -/ 2-4
ГУ й ее я 19| о || 8 нс
НзС м З як 83 ОА 84 щщ-
Сна
Таблиця 1 вага 5 й КІ Й І «ось - ши 88 ді не м М й Ї ТМ ж М ді с Фо 91 ко 92 ок
В же М
Сн и Й з і ча ек (в) - «Ж 97 й а і о) о) и 100 а
См С о) о 101 ша к 102 у
Со о. в) о во Алі ро о ро (в) (о ц ворів ун їй 0.0
З
107 ва ) 108 До ІФ о - о оте ів) юю рр о о 111 рак ув 112 ки сн
З злити На 119 5 кити и ОН 120 5 б
З
Таблиця 1 сна вода: 121 5 ус 122 5 кон сн, що иа сне сли 123 5 ки он, 124 5 що
ІФ) "| о «сн 6) бо о в) 131 5 оч, 132 5 АХ дуснь що на лиш о а с с Ов мож: в | 106 145 5 С 146 5 ГУ о, Ко ва:
Фе ва 149 5 к 150 5 су
Сн сі ваш: од 151 5 152 5 ів рію о) са: (в) 4 155 5 А 156 5 ді вв то вв) в «А
Сн
СНз 159 5 од 160 5 ОД
СНз СНз
Таблиця 1
Е Е
І щу 131 й
Е
Вг ев ву
Вг см вів о о. (в; о (в; сна 171 5 «А 172 5 аа (в) І 5-ї
М о. /СНз о в) в)
Лі 180 МН огонь 179 МН а сна сна (в)
А Осн 181 МН м 182 МН он 9 сн о в он 183 МН св 184 МН о он (в) (в; в) раль За м
НнМ-ї ва: ва: рн во ух ум в|9| ЛО тів ух ум 01» ух ум
ТО тів ух ум
ТО жів
Таблиця 1 ва: ва: ме ТО |» ТО ва: ва: в|в| ТО |жіо| ТО ва: ва:
ТО ||| З
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ ПРИКЛАД 1: Аналіз для визначення показників абсорбції в організмі проліків ребаміпіду 1. Приготування стандартних розчинів для калібрувальної кривої 1) Приготування розчинів ребаміпіду в МЕОН
Наважку ребаміпіду приблизно 5 мг розчиняють в 250 мл метанолу (МеонН) для одержання маточного розчину (20000 нг/мл), з якого готовили розчини ребаміпіду 1000 нг/мл, 500 нг/мл, 200 нг/мл та 100 нг/мл в Меон. 2) Приготування стандартних розчинів
В пробірці на 1,5 мл струшують 100 мкл кожного з розчинів ребаміпіду у МеОН разом з 100 мкл чистої плазми та 300 мкл метанолу (Меон) протягом 5 хв та центрифугують протягом 5 хв при 10000 об./хв. Для одержання стандартних розчинів, відбирають 200 мкл кожного супернатанта. (Як холосту пробу використовують МеоН, замість розчину ребаміпіду в Меон, та використовують віали зі вставками на 250 мкл.) 2. Приготування розчинів зразків
В пробірці на 1,5 мл струшують 100 мкл кожного зразка крові та 400 мкл МеонН протягом 5 хв і центрифугують при 10000 об./хв протягом 5 хв. Для використання як розчин зразка відбирають об'єм супернатанта, рівний 200 мкл. 3. Інформація щодо зразка
Як експериментальних тварин використовували щурів 5О (Зргадие Оаулеу). Доза контрольного лікарського препарату ребаміпіду, що вводиться суб'єктам, складала 100 мг/кг, в той час як проліки, приготовлені у вищеописаних Прикладах, вводять в кількостях, що відповідають 100 мг/кг ребаміпіду.
Зразки крові беруть у суб'єкта через 2 год. після введення і виділяють з них сироватку та зберігають при -24 26.
Виділену сироватку контролюють для визначення концентрації ребаміпіду в залежності від часу. 4. Результати випробувань
Коо)
Таблиця 2 розчину 1,2, 4,6, 8, 24, 26, 30, 33, 34, 39, 61, 62, 67, 71, 74, 89, 117, 134, 137, 11, 15, 21, 31, 36, 40, 50, 78, 83, 86, 90, 94, 95, 110, 115, 130, 153,
В сироватці тварин, яким були введені ребаміпід або проліки ребаміпіду, одержані у вищеописаних Прикладах, вимірюють зміни рівня ребаміпіду з часом. Результати зведені в
Таблиці 2. Як видно з даних Таблиці 2, рівень ребаміпіду сироватки був значно нижче через 2 год. після введення ребаміпіду у вигляді вільної кислоти, ніж у формі проліків відповідно до
Прикладів, що вказує на те, що проліки відповідно до даного винаходу абсорбуються в організмі тварин з більшою швидкістю, ніж ребаміпід та повністю перетворюються на діючу лікарську речовину ребаміпід (гетіріде).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ ПРИКЛАД 2: Гідроліз проліків до діючої лікарської речовини в цільній крові щурів 1. Експериментальна процедура
Заморожену кров щура відтаюють протягом приблизно 1 год. на водяній бані при 37 "С та гомогенізують.
Маточний розчин готують шляхом розчинення 10 мг сполуки кожного з Прикладів в 1 мл
САМ. Необов'язково, додають буфер (приготовлений шляхом змішування 750 мл розчину 0,58 г
МагНРО» та 2 г КНеРох в 1 л НО з 250 мл САМ). У пробірці на 4 мл, 40 мкл маточного розчину змішують до однорідного стану з 2 мл крові шляхом струшування, після чого поміщають для зберігання на водяну баню при 30 об./хв.
В моменти часу 0,2,4, 6, 8, 10, 15, 30, 45, 60, 90 та 120 хв зберігання, відбирають зразок об'ємом 200 мкл, розбавляють в 400 мкл САМ, перемішують на вихровій мішалці протягом 1 хв та центрифугують протягом 1 хв. Супернатант аналізують методом ВЕРХ (але, для сполуки за
Прикладом 47, відбір зразків здійснюють в моменти часу 0, 1, 3, 5, 7 та 10 хв зберігання). Крім того, проводять виміри часу, потрібного для перетворення проліків на діючу лікарську речовину (ребаміпід). 2. Результати
Результати експерименту наведені у Таблиці З та на Фіг. 1. Час перетворення (періоди напіввиведення), потрібні для перетворення проліків на ребаміпід, перелічені у Таблиці 3. На
Фіг. 1 наведені графіки залежності швидкості перетворення проліків ребаміпіду за Прикладом 47 на ребаміпід від часу.
Як видно з даних, наведених на Фіг. 1, період напівперетворення проліків ребаміпіду на ребаміпід складав 2,57 хв, а повного перетворення - приблизно 10 хв, причому швидкість перетворення швидко зростала, починаючи з З хв з моменту початку відліку.
Таблиця З
Час перетворення (період напіввиведення) проліків ребаміпіду на ребаміпід ільній крові щура (2
Як можна побачити з Таблиці 3, період напівперетворення проліків ребаміпіду за Прикладом 47 на ребаміпід складав 2,57 хв, в той час як періоди напівперетворення проліків ребаміпіду за іншими Прикладами складали менше 2 хв. Отже, проліки ребаміпіду відповідно до даного
Зо винаходу демонструють високу здатність до перетворення на ребаміпід (габатіріде) іп мімо, тим самим гарантуючи високу фармацевтичну ефективність.

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка представлена хімічною формулою І, або її фармацевтично прийнятна сіль: Їхімічна формула І М Х о у у Н СІ й о М Н де сполуку вибирають з групи, що складається з: 2) етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату; 4) гексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; б) 2-гідроксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 8) 2-метоксіетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 11) 2-метилсульфанілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 13) 2-метиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 14) 2-диметиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)у-пропіонату; 15) 2-диметиламіно-1-метилетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 16) 2-діетиламіноетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату; 19) 2-с(метилфеніламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 21) 2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 24) бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 26) З-проп-2-ініл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 30) циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 31) циклометил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 33) циклогексилметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату; 34) циклопент-3-енілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу-пропіонату; Зб) З-метилоксетан-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; Зо 38) 2-піролідин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)у-пропіонату; 39) тетрагідрофуран-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 40) П,ЗІ|діоксолан-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 44) 2-піперидин-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)у-пропіонату; 47) 2-морфолін-4-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілу-пропіонату; 48) З-морфолін-4-ілпропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)у-пропіонату; 50) б-морфолін-4-ілгексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 51) (4-метилпіперазин-1-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 55) 2-азепан-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 58) 4-морфолін-4-ілцис-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 61) бензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 62) фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 67) З3-фторбензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 71) 4-метоксибензил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 74) (4-метилоксикарбоніл)бензил-4-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 78) 2-пірол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-ілупропіонату;
82) 2-імідазол-1-ілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 83) 5Б-циклопропіл-2-метил-2Н-піразол-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)/упропіонату; 86) 2-метилтіазол-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 89) піримідин-3-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 90) піримідин-4-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 94) 2-(1-метил-1Н-індол-З-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 95) бензотіазол-2-ілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 99) 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 100) 1-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)пропіл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін- 4-іл)упропіонату; 102) (метоксиметилкарбамоїл)метил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 103) 2-етоксикарбонілетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-пропіонату; 105) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 106) 2-морфоліні-ілетил-2-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонілокси|бутирату; 108) циклогексилоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4- іл)упропіонату; 109) 2-морфолін-4-ілетоксикарбонілоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)пропіонату; 110) 2-уреїдоетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)упропіонату; 115) 5-етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату; 117) 5-бутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату; 120) 5-(2-диметиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- Зо тіопропіонату; 121) З-(2-діетиламіно)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- тіопропіонату; 125) 5-метоксиметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-тіопропіонату; 130) 5-(2-оксобутил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)-тіопропіонату; 134) 5-бут-2-еніл-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-ілутіопропіонату; 137) 5-циклогексил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)тіопропіонату; 144) З-(2-піролідин-1-іл)уетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- тіопропіонату; 151) З-(2-морфолін-4-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- пропіонату; 153) З-(2-11,31|-діоксан-2-іл)етил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)- тіопропіонату; 154) 5-(2-азепан-1-іл)уетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1-,2-дигідрохінолін-4-іл)- тіопропіонату; 155) З-(5-метил-2-оксо-И,З|діоксол-4-іл)уметил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2- дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонату; 157) 5-фенетил-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)утіопропіонату; 161) 5-(4-фторбензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)-тіопропіонату; 168) 5-(4-метоксибензил)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)- тіопропіонату; 175) 5-(3-фенілаліл)-2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1 2-дигідрохінолін-4-іл)-тіопропіонату; 177) етил-(2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл/упропіоніламіно|ацетату; 178) (2-(4-хлорбензоїламіно)-3-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-4-іл)упропіоніламіно|оцтової кислоти.
2. Сполука за п. 1, у якій сіль є кислотно-адитивною сіллю, утвореною з фармацевтично прийнятною вільною кислотою.
3. Сполука за п. 2, у якій вільна кислота є органічною кислотою або неорганічною кислотою.
4. Сполука за п. 3, у якій органічну кислоту вибирають з групи, що складається з лимонної кислоти, оцтової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, мурашиної кислоти, пропіонової кислоти, щавлевої кислоти, трифтороцтової кислоти, 60 бензойної кислоти, глюконової кислоти, метансульфонової кислоти, гліколевої кислоти,
бурштинової кислоти, 4-толуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспарагінової кислоти, саліцилової кислоти, малонової кислоти, яблучної кислоти та бензосульфонової кислоти, і неорганічну кислоту вибирають з групи, що складається з хлористоводневої кислоти, бромнуватої (Бготіс) кислоти, сірчаної кислоти та фосфорної кислоти.
5. Спосіб одержання сполуки, представленої хімічною формулою | за п. 1, за яким проводять реакцію сполуки, представленої хімічною формулою ЇЇ, зі сполукою, представленою хімічною формулою ПІ: Їхімічна формула ІІ) о) Хн с Н СІ т (в) М Н ! Їхімічна формула ПІЇ У-7, де Х означає атом кисню, атом азоту або атом сірки; та М означає радикал, вибраний з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-галоїдалкілу, (С1-Сз- алкілоксі)-Сі-Св-алкілу, (С2-Св-алкенілоксі)-С1-Св-алкілу, (С1-Св-алкілкарбонілоксі)-С1-Св-алкілу, (Сі-Св-алкілсульфаніл)-Сі-Св-алкілу, (арилсульфаніл)-Сі-Св-алкілу, (арилсульфоніл)-С1-Св- алкілу, (Сі-Св-алкіламіно)-Сі-Св-алкілу, С1-Св-алкіл)-(С1-Св-алкіл)аміно|-Сі-Св-алкілу, ((Сч1- Сзалкіл)харил)аміно|-С1-Св-алкілу, «(С1-Сз-алкіл)(арил)-С1-Сз-алкіл|Іаміно)-Сі-Св-алкілу, МС1-Сз- алкілугетероарил)аміно|-Сі-Св-алкілу, (арилкарбоніламіно)-Сі-Св-алкілу, Сго-Св-алкенілу, С2-Св- алкінілу, С2-Св-оксоалкілу, Сз-Св-циклоалкілу, (Сз-Св-циклоалкіл)-Сі-Св-алкілу, (Сз-Св- циклоалкеніл)-С1-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілу, КС1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкіл|-Сі-Свалкілу, «Карил)-С1-Сз-алкіл|-Сз-Св-гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілу, |((С1- Св-алкілоксикарбоніл)-Сз-Св-гетероциклоалкіл|-Сі-Св-алкілу, ((С1-Сз-алкілоксикарбоніл)-Сз-Св- гетероциклоалкіл|-Сі-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкіл)-Сі-Св-алкенілу, |(Сі-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкеніл|-С1-Св-алкілу, (арил)-С1-Св-алкілу, ((С1-Сз-алкіллуарил|-Сі-Св-алкілу, (КС1-Сз- алкілоксі)зарил|-Сі-Св-алкілу, МКарилоксі)арил|-Сі-Св-алкілу, |((С1-Сз-алкілсульфаніл)арил|-С1-Св- алкілу, ((Сі-Сз-алкілоксикарбоніл)арил|-Сі-Св-алкілу, Марилоксикарбоніл)арил|-С1-Св-алкілу, (арил)-Сз-Св-алкенілу, (гетероарил)-С1-Св-алкілу, Калкілоксикарбоніл)гетероарил|-С1-Св-алкілу, КС1-Сз-алкіл)-Сз-Св-гетероарил|-С1-Св-алкілу, ((Сз-Св-циклоалкіл)гетероарил|-С1-Св-алкілу, Карил)гетероарилі|-С1-Св-алкілу, КС1-Сз-алкіл)угетероарил|-С1-Свалкілу, (Карил)-С1-Сз- алкілігетероарил)-Сі1-Св-алкілу, (Сі-Свалкілоксикарбоніл)-С1-Св-алкілу, (КСз-Св- гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілоксикарбоніл|-С1-Св-алкілу, (Сз-Св-гетероциклоалкілкарбоніл)-С1- Св-алкілу, КСі-Сз-алкіл)-Сз-Св-гетероциклоалкілкарбоніл|-Сі-Св-алкілу, ((С1і-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкілкарбоніл|-С1-Св-алкілу, КСз-Св-циклоалкіл)/оксикарбонілоксі|-С1-Св-алкілу, (Сз- Св-гетероциклоалкіл)оксикарбонілоксі|-С1-Св-алкілу, (уреїдо)-С1-Св-алкілу, (арилуреїдо)-С1-Св- алкілу, МКарил)-(Сі-Сз-алкілурідо|-С1-Св-алкілу, (С:1-Св-алкіламінокарбоніл)-Сі-Св-алкілу, МСз- Свгетероциклоалкіл)амінокарбоніл|-С1-Св-алкілу, І(С:1-Сз-алкіл)-Сз-Св- гетероциклоалкіл|іамінокарбоніл)-С1-Св-алкілу, ((С1-Сз-алкіл)-(Сі-Сз-алкілоксі)дамінокарбоніл|-С1- Св-алкілу та (оксо-Сз-Св-гетероциклоалкіл)-С1-Св-алкілу, за умови, що Сі-Св-алкільний радикал, Сго-Св-алкенільний радикал, Со-Св-алкінільний радикал, С2-Св-оксоалкільний радикал, Сз-Св-циклоалкільний радикал, Сз-Св-циклоалкенільний радикал, Сз-Св-гетероциклоалкенільний радикал, арильний радикал або гетероарильний радикал можуть бути заміщені принаймні одним замісником, вибраним з групи, що складається з С:-Сз-алкілу, фтору, хлору, брому, гідрокси, оксо, нітро та ціано, і 7 означає гідрокси, аміно, амін, галоген або відхідну групу.
6. Спосіб за п. 5, у якому 7 означає гідрокси, -МН», СІ, Вг, алкілсульфоніл або арилсульфоніл.
7. Фармацевтична композиція для профілактики або терапії хвороби, що містить сполуку за п. 1 як активний інгредієнт, де зазначену хворобу вибирають з виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, діабету, синдрому подразненого кишечнику та ожиріння.
8. Спосіб запобігання або лікування хвороби, за яким вводять сполуку за п. 1 суб'єкту, що потребує цього, причому зазначену хворобу вибирають з виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, діабету, синдрому подразненого кишечнику та ожиріння.
9. Застосування сполуки за п. 1 для запобігання або лікування хвороби, вибраної з виразки шлунка, гострого гастриту, хронічного гастриту, ксерофтальмії, раку, остеоартриту, ревматоїдного артриту, гіперліпідемії, гіпертригліцеридемії, діабету, синдрому подразненого кишечнику та ожиріння. Во Що пт п т Відношення площ: 0-й Хі м нннниннннинннннннннннннненснтннннннно 0 - ребаміпід 2 ш т 0 | нн нн нен іхХв Зхв хв 7хХВ 1охв
Фіг. 1
UAA201500494A 2012-06-26 2013-06-26 Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування UA113990C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20120068394 2012-06-26
PCT/KR2013/005622 WO2014003424A1 (ko) 2012-06-26 2013-06-26 신규 레바미피드 전구체 및 그 제조방법과 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113990C2 true UA113990C2 (xx) 2017-04-10

Family

ID=49783488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201500494A UA113990C2 (xx) 2012-06-26 2013-06-26 Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування

Country Status (27)

Country Link
US (1) US11420963B2 (uk)
EP (1) EP2865669B1 (uk)
JP (1) JP6032451B2 (uk)
KR (1) KR101452277B1 (uk)
CN (1) CN104662004B (uk)
AP (1) AP2015008233A0 (uk)
AR (1) AR097226A1 (uk)
AU (1) AU2013281442B2 (uk)
BR (1) BR112014032627A8 (uk)
CA (1) CA2877853C (uk)
CL (1) CL2014003496A1 (uk)
CO (1) CO7240352A2 (uk)
ES (1) ES2875863T3 (uk)
IL (1) IL236479A0 (uk)
MA (1) MA37676B1 (uk)
MX (1) MX2015000023A (uk)
NZ (1) NZ704023A (uk)
PE (2) PE20160285A1 (uk)
PH (1) PH12015500172A1 (uk)
RU (1) RU2612509C2 (uk)
SA (1) SA113340675B1 (uk)
SG (1) SG11201408711PA (uk)
TW (1) TWI483727B (uk)
UA (1) UA113990C2 (uk)
UY (1) UY34882A (uk)
WO (1) WO2014003424A1 (uk)
ZA (1) ZA201500450B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101692578B1 (ko) * 2013-04-18 2017-01-03 삼진제약주식회사 레바미피드 또는 이의 전구체를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구용 약제학적 조성물
WO2016108319A1 (ko) * 2015-01-02 2016-07-07 삼진제약 주식회사 신규 레바미피드 전구체의 염 및 이의 용도
KR20170094584A (ko) * 2016-02-11 2017-08-21 삼진제약주식회사 레바미피드 전구체를 포함하는 면역질환 및 대사성질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약제학적 조성물
KR102190019B1 (ko) * 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111595985B (zh) * 2020-07-09 2022-03-29 苏州正济药业有限公司 一种用hplc测定瑞巴派特有关物质的分析方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JPS6019767A (ja) * 1983-07-11 1985-01-31 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤
JP3621463B2 (ja) 1995-04-26 2005-02-16 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体ビスマス塩
KR100669823B1 (ko) * 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
EP1336602A1 (en) 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
KR20040104020A (ko) 2003-06-02 2004-12-10 진양제약주식회사 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드 아르기니네이트및 이 신규 레바미피드 리지네이트와 레바미피드아르기니네이트를 유효성분으로 함유하는 약학적 제제
TWI363626B (en) * 2004-11-15 2012-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide
KR101098116B1 (ko) * 2004-12-01 2011-12-26 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 레바미피드의 개선된 제조 방법
JP2008105970A (ja) * 2006-10-24 2008-05-08 Ohara Yakuhin Kogyo Kk ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体
WO2008074853A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novartis Ag Ophthalmic rebamipide solution
KR101032600B1 (ko) 2008-08-11 2011-05-06 동우신테크 주식회사 고순도 레바미피드의 제조방법
KR101182114B1 (ko) * 2010-03-05 2012-09-12 한림제약(주) 유효성분으로서 레바미피드를 함유하는 골관절염 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN102174015B (zh) * 2011-03-07 2013-10-16 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014003424A1 (ko) 2014-01-03
TW201402118A (zh) 2014-01-16
PE20160285A1 (es) 2016-04-27
JP2015522585A (ja) 2015-08-06
PE20150904A1 (es) 2015-06-13
RU2015102043A (ru) 2016-08-10
RU2612509C2 (ru) 2017-03-09
AR097226A1 (es) 2016-03-02
CN104662004B (zh) 2017-04-19
SA113340675B1 (ar) 2015-08-16
ES2875863T3 (es) 2021-11-11
AU2013281442B2 (en) 2016-09-15
CA2877853A1 (en) 2014-01-03
CL2014003496A1 (es) 2015-08-07
CN104662004A (zh) 2015-05-27
KR101452277B1 (ko) 2014-10-24
EP2865669A1 (en) 2015-04-29
NZ704023A (en) 2016-03-31
CA2877853C (en) 2018-01-02
PH12015500172B1 (en) 2015-03-16
IL236479A0 (en) 2015-02-26
CO7240352A2 (es) 2015-04-17
EP2865669A4 (en) 2015-12-02
AU2013281442A1 (en) 2015-02-12
KR20140001767A (ko) 2014-01-07
JP6032451B2 (ja) 2016-11-30
AP2015008233A0 (en) 2015-01-31
TWI483727B (zh) 2015-05-11
PH12015500172A1 (en) 2015-03-16
MA37676B1 (fr) 2017-07-31
MX2015000023A (es) 2015-10-05
BR112014032627A8 (pt) 2021-08-31
MA37676A1 (fr) 2016-10-31
ZA201500450B (en) 2016-05-25
SG11201408711PA (en) 2015-01-29
EP2865669B1 (en) 2021-04-28
US20150141409A1 (en) 2015-05-21
BR112014032627A2 (pt) 2017-06-27
US11420963B2 (en) 2022-08-23
UY34882A (es) 2014-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
ES2626390T3 (es) Moduladores del receptor gamma huérfano relacionado con retinoide (ROR-gamma) para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias
AU2018271876B2 (en) Pyrazole MAGL inhibitors
UA113990C2 (xx) Проліки ребаміпіду, спосіб їх одержання та застосування
JP2022544714A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
KR20200054046A (ko) 신규한 피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
JP2022549030A (ja) 複素環アミド化合物、その薬学的に許容される塩およびその調製方法と使用
EP3743419B1 (en) Novel compounds for the treatment of parasitic infections
RU2738937C2 (ru) Способ получения тиазольного производного
KR101750680B1 (ko) 신규 레바미피드 전구체를 포함하는 약제학적 조성물
KR102132162B1 (ko) 신규 레바미피드 전구체의 염 및 이의 용도
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
OA17194A (en) Novel rebamipide prodrug, method for producing same, and usage thereof.
RU2676328C2 (ru) Циклическое углеводородное соединение
KR20240089560A (ko) 기질 금속단백질분해효소 저해제로서 유용한 다이아자바이사이클로옥탄 유도체
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2