DE69518164T2

DE69518164T2 - Verfahren zur herstellung von n-(amidinophenyl pyrrolidin)-n'-beta-alanin-substituierten harnstoffen

Info

Publication number: DE69518164T2
Application number: DE69518164T
Authority: DE
Inventors: Anthony Abood; Lee Flynn; Anthony Laneman; Roger Nosal; Ann Schretzman
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1994-12-05
Filing date: 1995-12-04
Publication date: 2001-03-22
Anticipated expiration: 2015-12-05
Also published as: ATE194976T1; GR3034516T3; JPH10509960A; US5576447A; US5484946A; PT796245E; WO1996017827A1; ES2150592T3; DK0796245T3; US5610296A; AU4163696A; EP0796245A1; DE69518164D1; US5659063A; EP0796245B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Cyclisierung eines Methionin-Analogs zu einem Lactam unter Verwendung neuer Reaktionsreagenzien und Bedingungen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die enantioselektive Synthese von Ethyl-3-[[[[1-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-2-oxo-3(S)- pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]propionatacetat und verwandte β-Alaninanaloge. Derartige Verbindungen eignen sich als antithrombotische Mittel.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Umwandlung eines Methionin-Analogs wie
worin Z = H, -CN, -CONH&sub2; oder -CO&sub2;Alkyl ist und R ausgewählt ist aus t-Butoxycarbonyl oder Carbobenzyloxy, in ein Lactam wie
unter Verwendung von Reagans- und Reaktionsbedingungen, die günstig sind im Vergleich zur bisherigen offenbarten Methode zur Erzielung einer solchen Umwandlung.
Friedinger et al., J. Org. Chem., 47, (104-109), 1982 offenbart allgemeine Verfahren zur Synthese von Lactam eingegrenzten Dipeptidanalogen unter Anwendung von drei unterschiedlichen Wegen von geschützten chiralen α-Aminosäuren zu Lactamen. Enthalten in dieser Offenbarung ist ein Verfahren zur Cyclisierung von Methionin-Analogen zu Lactamen auf dem Weg über eine alkylative Cyclisierung, umfassend ein Zweistufen Verfahren unter Verwendung von hoch flüchtigem und toxischem Methyliodid und hoch reaktivem Natriumhydrid als Reagenzien.
Es würde wünschenswert sein, ein Verfahren zur Umwandlung eines Methionin-Analogs in ein Lactam bereitzustellen auf dem Weg über Bedingungen, die nicht flüchtige, toxische oder hoch reaktive Reagenzien verwenden und die ein Lactam produzieren mit hoher enantiomerer Reinheit.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Lactams der Formel
worin R eine Schutzgruppe ist wie t-Butoxycarbonyl (BOC) oder Carbobenzyloxy (CBZ) und Z H, -CN, - CONH&sub2; oder CO&sub2;Alkyl bedeutet, aus einem Methionin-Analog der Formel
durch Behandlung des Methionin-Analogs mit Trimethylsulfoniumhalogenid oder Trimethylsulfoxoniumhalogenid in Gegenwart einer anorganischen oder aminergischen Base wie Alkalimetallhydroxide, Alkoxide oder Carbonate oder ein tertiäres Amin, Diazabicycloundecan (DBU) oder Hunig'sche Base [Diisopropylethylamine (DIEA)] in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung eines Amidinophenylpyrrolidinyl-β-alanin- Harnstoffanalogs unter Verwendung solcher Methionin- und Lactamverbindungen als Zwischenprodukte, wobei diese β-Alanin-Harnstoffanaloge sich als Antithrombotika eignen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Lactams der Formel
worin R eine Schutzgruppe ist wie t-Butoxycarbonyl (BOC) oder Carbobenzyloxy (CBZ) und Z H, -CN, - CONH&sub2; oder CO&sub2;Alkyl bedeutet aus einem Methionin-Analog der Formel
durch Behandlung des Methionin-Analogs mit Trimethylsulfoniumhalogenid oder Trimethylsulfoxoniumhalogenid (wie Trimethylsulfoniumiodid oder Trimethylsulfoxoniumchlorid) in Gegenwart einer anorganischen oder aminergischen Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Herstellung von Amidinophenylpyrrolidinyl-β-alanin- Harnstoffanalogen unter Verwendung solcher Methionin- und Lactamverbindungen als Zwischenprodukte, wobei diese β-Alanin-Harnstoffanaloge sich als Antithrombotika eignen. Ein solches Verfahren umfasst die Behandlung eines Methionin-Analogs der Formel
(worin Z -CN oder-CONH&sub2; ist) mit Trimethylsulfoniumhalogenid oder Trimethylsulfoxoniumhalogenid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat, in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMSO, unter Bildung eines Lactams der Formel
Dehydratisierung, wenn Z -CONH&sub2; bedeutet und Entfernung der Schutzgruppe vom Lactam, Umsetzung des dabei entstehenden Produktes mit einem β-Aminoester in Gegenwart von CDI unter Bildung eines Harnstoffs der Formel
Behandlung des Harnstoffs mit Hydroxylamin unter Bildung eines Amidoxims, Hydrierung des Amidoxims und Isolierung einer Verbindung der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, ein Heterocyclylrest enthaltend 1 bis 3 Heteroatome oder ein Heterocyclylalkyl ist und R&sub6; ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Acyloxymethyl.
Das allgemeine Syntheseschema wird in Schema 1 dargestellt. Ausgehend von handelsüblichen Materialien wird ein geeigneterweise geschütztes Methionin (R = BOC, CBZ) kondensiert mit einem substituierten oder nicht substituierten Anilin in Gegenwart eines geeigneten Aminosäurekupplungsreagenz (z. B. Isobutylchlorformiat, 2-Chlor-1-methylpyridiniodid, 1,1'- Carbonyldiimidazol (CDI) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid) und einer tertiären Aminbase (z. B. N-Methylmorpholin, N-Methylpiperazin oder Triethylamin) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) oder CH&sub2;Cl&sub2;) bei einer Temperatur zwischen -15ºC und 25ºC unter Bildung des Methionin-Analogs 1.
Methionin-Analog 1 wird cyclisiert zu Lactam 2 auf dem Weg über einen neuen Satz an Reaktionsbedingungen. Behandlung der Verbindung 1 mit Trimethylsulfoniumhalogenid oder Trimethylsulfoxoniumhalogenid in Gegenwart einer anorganischen oder aminergischen Base (z. B. Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallcarbonate oder tertiäre Amine wie DBU oder Hunig'sche Base), vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel (z. B. DMF, Dimethylacetamid (DMA), DMSO oder THF) bei einer Temperatur zwischen 35ºC und 90ºC ergibt Lactam 2. Hierzuvor erfolgte diese Umwandlung durch eine alkylative Cyclisierung in einem Zweistufen-Verfahren, wobei hoch flüchtiges und toxisches Methyliodid und hoch reaktives Natriumhydrid als die prinzipiellen Reagenzien erforderlich waren [siehe Freidinger, R. M. et al., J. Org. Chem., 47, 104-109 (1982); Kottirsch, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 3, 1675-1680 (1993)]. Außerdem war das Ausmass der Racemisierung im letzteren Verfahren abhängig von den Aufarbeitungsbedingungen. In der vorliegenden Erfindung sind weder starke Alkylatoren noch starke Basen erforderlich und das Produkt wird in hoher enantiomerer Reinheit produziert.
Das Lactam 2 kann dehydratisiert werden, wenn Z -CONH&sub2; ist zu dem Nitril 3 unter Verwendung von Standardreagenzien (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), Trichloressigsäureanhydrid oder Thionylchlorid) in Gegenwart einer Aminbase (z. B. Et3N, Pyridin, N-Methylmorpholin oder N,N- Diisopropylethylamin) in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. THF, EtOAc, Pyridin oder DME).
Aromatische Analoge von Methionin unterziehen sich einer Cyclisierung wie in Tabelle 1 erläutert. Beispielsweise wurde die Nitrilverbindung 1b, hergestellt durch Dehydratisierung 1A (TFAA, Et&sub3;N), cyclisiert zu Lactam 10. Ausserdem unterliegen die Carbomethoxyanilide 1d und 1e Cyclisierung ohne anschliessende Hydrolyse der Esterfunktion. Dies ist wichtig festzustellen, da Ester-haltige Zwischenprodukte, die unter den Freidinger Bedingungen cyclisiert wurden Hydrolyse des Esters unterliegen. TABELLE 1

Verbindung Verbindung/Ausbeute

1a, Z = 4-CONH&sub2; 2a, 75%
1b, Z = 4-CN 10, 88%
1c, Z = 4-H 2c, 38%
1d, Z = 3-CO&sub2;Me 2d, 53%
1e, Z = 4-CO&sub2;Me 2e, 79%
Entfernung der Schutzgruppe R mit HCl oder Trifluoressigsäure (TFA) (R = BOC) oder H&sub2;, Pd/C (R = CBZ) ergibt Aminolactam 4. Überschüssige wässrige HCl oder konzentrierte HCl (2,0-5,0 Äquivalente in Lösungsmittel (z. B. EtOAc, MeO-t-Bu, 1,4-Dioxan oder THF) bei 5 bis 50ºC 0,5-23 Stunden lang ergibt das Produkt wie das Hydrochloridsalz. Ausserdem könnte die freie Base isoliert werden als ein Niederschlag durch Zugabe von einem Äquivalent der Base (z. B. 1 N NaOH) zu einer wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes.
Synthese des Harnstoffproduktes 5 erfolgt durch aufeinanderfolgende Zugabe eines geeigneten β- Aminoesters und Aminolactam 4 zu einem geeigneten Phosgenäquivalent (z. B. Triphosgen, Diphosgen, Phosgen, 1,1'-Carbonyldiimidazol) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, CHCl&sub3;, ClCH&sub2;OH&sub2;Cl, DMF, DMA, Pyridin, Dioxan, THF, Benzol, Toluol). Reaktion von 5 mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer geeigneten Base (z. B. Et&sub3;N, (i-Pr)&sub2;NEt, NaOAc, NaOEt, NaOH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. MeOH, EtOH, H&sub2;O, DMF, DMA) ergibt das Amidoximzwischenprodukt 6. Dieses Material wird hydriert in Gegenwart eines geeigneten Katalysators (z. B. Pd/O, Pt/C, Pd(OH)&sub2;) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. MeOH, EtOH, i-PrOH oder HOAc) in Gegenwart eines Säuregegenions (z. B. HOAc, HCl, HBr, Methansulfonsäure (MsOH), Bernsteinsäure, Zitronensäure, H&sub3;PO&sub4;, Apfelsäure) unter Bildung der Zielverbindung 7 als das entsprechende Säuresalz. SCHEMA 1
(X ist I, Cl, Br)
Y ist ein pharmazeutisch verträgliches Salz
R&sub1; ist H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder ein monocyclisches Heterocyclyl enthaltend 1-3 O/N/S)
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung eines bevorzugten antithrombotischen Mittels, nämlich Ethyl 3-[[[[1-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]propionatacetat wird erläutert in Schema 2 und Schema 2a. Behandlung von handelsüblichem N-BOC-L-methionin und 4-Aminobenzamid mit 2-Chlor-1-methylpyridiniodid (CMPI) und N-Methylmorpholin (NMM) in DMF ergibt das Methioninamid IA.
In der neuen Cyclisierungsstufe ergibt das Erhitzen eines Gemischs von 1A Trimethylsulfoniumiodid und pulverförmigem K&sub2;CO&sub3; (Kaliumcarbonat) in DMSO bei 70ºC das chirale Lactam 2A.
Bildung des Nitrils 10 erfolgt durch Dehydratisierung des primären Amids mit einem Standardreagenz (Trifluoressigsäureanhydrid/Et&sub3;N) in THF. Entfernung der BOC Schutzgruppe mit HCl/EtOAc ergibt das Aminhydrochlorid 11. Aufeinanderfolgende Zugabe von β-Alaninethylesterhydrochlorid und Verbindung 11 zu 1,1'-Carbonyldiimidazol in DMF/Pyridin (1 : 1) ergibt den unsymmetrischen Harnstoff 12.
Behandlung von 12 mit Hydroxylaminhydrochlorid/Triethylamin in Ethanol ergibt das Benzamidoxim 13.
Hydrierung von 13 mit 4% Palladium auf Kohle in Essigsäure ergibt die Zielverbindung 14 als das Acetatsalz.
In Schema 2B wird ein anderes bevorzugtes Verfahren erläutert, worin Zwischenprodukt 1A dehydratisiert wird zu Zwischenprodukt 1B. Anschliessende Cyclisierung von 1B zu 10 erfolgt wie für die Umwandlung von 1A zu 2A beschrieben. Zwischenprodukt 10 wird dann weiter verwendet wie in Schema 2 und 2a demonstriert. SCHEMA 2 SCHEMA 2a SCHEMA 2b
Wie in Schema 3 erläutert ergibt die klassische Spaltung von handelsüblichem Ethyl-3- aminobutanoat mit (R)-Mandelsäure enantiomer reines Mandelatsalz 15 nach drei Umkristallisierungen aus EtOAc. Aufeinanderfolgende Behandlung einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol mit 11 und dann 15 ergibt den unsymmetrischen Harnstoff 16. Behandlung von 16 mit Hydroxylaminhydrochlorid/Triethylamin ergibt das Benzamidoxim 17, das einer Hydrogenolyse in HOAc unterliegt, unter Bildung der Zielverbindung 18. SCHEMA 3
Die Arndt-Eistert-Homologisierung (Schema 4) von N-BOC-D-Phenylglycin ergibt den chiralen β- Aminoester 19. Behandlung von 19 mit trockener HCl ergibt das Aminhydrochlorid 20. Die Weiterverarbeitung von 20, wie in Schema 2a dargestellt, ergibt die Zielverbindung 21. SCHEMA 4
Die β-Aminosäuren und Ester können bezogen werden oder hergestellt werden aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung bekannter Verfahren wie in Schema 5 erläutert. Die racemischen β-Heteroaryl-β-aminosäuren können hergestellt werden aus dem geeigneten Arylaldehyd, der Malonsäure und Ammoniumacetat (Methode 1) [Johnson und Livak, J. Am. Chem. Soc., 229 (1936)]. Die racemischen β-Alkyl-β-aminosäuren können hergestellt werden aus dem entsprechenden Alken und Chlorsulfonylisocyanat (CSI), welches durch das β-Lactam geht wie in Methode 2 gezeigt [W. A. Szabo, Aldrichimica Acta, 23 (1977); R. Graf, Angew. Chem. Int. Ed., 172 (1968)]. Das β-Lactam kann geöffnet werden zum Ethylester durch Behandlung mit wasserfreiem HCl in Ethanol. Eine alternative Methode zur Bildung von racemischen β-Aminoestern wird in Methode 3 gezeigt. Nucleophile können zugesetzt werden zum 4-Benzoyloxy-2-azetidinon unter Bildung einer Vielzahl von 3-substituierten β-Aminoestern nach Behandlung mit wasserfreiem HCl in Ethanol [K. Prasad et al., Band 19, Heterocycles, 2099 (1982)]. Die racemischen β-Aminosäuren und Ester können gespalten werden unter Anwendung von klassischen Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben werden [E. Fischer, H. Scheibler, R. Groh, Ber., 2020 (1910); E. Fischer, H. Scheibler, Annalen, 337 (1911)].
Chirale β-Aminosäuren und Ester können ausserdem hergestellt werden unter Anwendung vieler verschiedener ähnlicher Arten einschliesslich der folgenden Methoden: 1) Homologierung von geeigneterweise geschützten β-Aminosäuren unter Anwendung der Arndt-Eistert Reaktion wie in Methode 4 gezeigt (Meier und Zeller, Angew. Chem. Int. Ed., 32-43 (1975); M. Rodriguez et al., Tetrahedron Lett., 5153 (1990); W. J. Greenlee, J. Med. Chem. 434 (1985) und darin angegebenen Bezugnahmen], 2) durch die Zugabe eines Amins zu α,β-ungesättigten Estern, die einen chiralen Hilfsstoff tragen, wie in Methode 5 gezeigt [J. d'Angelo, J. Maddaluno, J. Am. chem. Soc., 8112-14, (1986)], 3) durch eine enantioselektive Hydrierung einer Dehydroaminosäure, wie in Methode 6 gezeigt [siehe: Asymmetric Synthesis, Band 5, (J. D Morrison, Ed. Academic Press, New York, 1985], und 4) durch die Zugabe von Enantiomer-reinen Aminen zu α,β-ungesättigten Estern wie in Methode 7 gezeigt [S. G. Davies, O. Ichihara, Tetahedron: Asymmetry, 183-186 (1991)]. SCHEMA 5 Methode 1
(R&sub1; ist Aryl oder Heteroaryl) Methode 2
(R ist Alkyl) Methode 3
(R&sub1; ist Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Alkenyl, Alkinyl) Methode 4
* zeigt chirales Zentrum
(R&sub1; ist Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl) Methode 5
(R&sub1; ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl, Heteroarylalkyl) SCHEMA 5 (Forts.) Methode 6
* zeigt chirales Zentrum
(R&sub1; ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl) (R&sub4; ist Alkyl oder Alkoxy) Methode 7
(R&sub1; ist Alkyl, Heterocyclyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl)
Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche "Niederalkyl"-Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Niederalkenyl" ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit mindestens einer Doppelbindung und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen umfassen Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dergleichen.
Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Niederalkinyl" ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit einer oder mehreren dreifach Bindungen und 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Gruppen sind Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Pentynyl, Hexynyl und dergleichen.
Der im vorliegenden verwendete Ausdruck Aryl bezeichnet carbocyclische aromatische Ringsysteme, die zusammengesetzt sind aus einem oder mehreren aromatischen Ringen. Bevorzugte Arylgruppen sind diejenigen, die aus einem, zwei oder drei Benzolringen bestehen. Der Ausdruck umfasst aromatische Reste wie Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Der Ausdruck Acyloxymethyl umfasst Gruppen der Formel
worin R&sub7; Alkyl oder Aryl bedeutet wie vorstehend definiert.
Im vorliegenden bedeutet der Satz "Heterocyclylrest mit 1 bis 3 Heteroatomen" monocyclische oder bicyclische Reste, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome ersetzt worden sind durch ein Heteroatom ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel. Solche Ringe können gesättigt oder ungesättigt sein und umfassen Heteroaromaten.
Die nachstehenden nicht begrenzten Beispiele beschreiben und erläutern Verfahren zur Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung als auch andere Aspekte der vorliegenden Erfindung und die dadurch erzielten Ergebnisse in weiteren Einzelheiten. Sowohl die Erklärung von und die tatsächlichen Verfahrensmassnahmen für die verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung werden beschrieben, wo es zweckmässig erscheint. Der Fachmann wird leicht verstehen, dass bekannte Veränderungen der Bedingungen und beschriebenen Verfahren in diesen Beispielen angewandt werden können, um das Verfahren der vorliegenden Erfindung nachzuarbeiten.
Ausser, wenn etwas anderes angegeben wird, sind alle Ausgangsmaterialien und verwendeten Vorrichtungen im Handel erhältlich. Beispiel 1 Herstellung von N-[(-4-Aminocarbonyl)phenyl]-4-methylthio-2(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]butanamid (1A).
A. Einer Lösung von L-BOC-Methionin (100,0 g, 0,40 Mol), 4-Aminobenzamid (57,3 g, 0,42 Mol) und CMPI (102,6 g, 0,40 Mol) in 250 ml DMF bei 0ºC unter Stickstoff wurde NMM (88 ml, 0,8 Mol) binnen zwei Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und man liess es sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen, während 4 Stunden lang gerührt wurde. Die Reaktion wurde abgeschreckt durch Zugabe von 0,1 N HCl (750 ml) binnen etwa 10 Minuten. Nach etwa 30 minütigem Rühren wurde der weisse Niederschlag abfiltriert, mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet unter Bildung von 123,3 g (84%) des Produktes [Schmelzpunkt 193,5-195ºC (Zers.)].
[α]D²&sup5; = -23,0ºC (MeOH, c = 10,85 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S · 0,33 H&sub2;O:
Berechnet: C, 54,67; H, 6,93; N, 11,25; S, 8,59.
Gefunden: C, 54,63; H, 7,02; N, 11,05; S, 8,63.
B. Die nachstehenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wobei andere Aniline anstelle von 4-Aminobenzamid verwendet wurden:
N-Phenyl-4-methylthio-2(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)-carbonyl]amino]butanamid (1c), ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 1,44 (s, 9H), 1,90-2,05 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H).
N-[(3-Methoxycarbonyl)phenyl]-4-methylthio-2(S)-[[(1,1-diemthylethoxy)carbonyl]amino]butanamid (1d), ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (s, 9H), 2,00-2,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,18 (d, J = 7 Hz, 1H austauschbar), 7,24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,19 (s, 2H), 9,58 (s, 1H), austauschbar).
N-[(4-Methoxycarbonyl)phenyl]-4-methylthio-2(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]butanamid (1e), ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,42 (s, 9H, 2,00-2,25 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,62 (m, 1H), 6,03 (d, J = 7 Hz, 1H, austauschbar), 7,58 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,53 (s, 1H, austauschbar).

C. Herstellung von N-(4-Cyanophenyl)-4-methylthio-2(S)-[[(1,1- dimethylethoxy)carbonyl]amino]butanamid (1b).

Einer eiskalten, gerührten Suspension der Verbindung 1a (10,00 g, 27,23 mMol) und Triethylamin (16,5 g, 0,163 Mol) in 40 ml THF wurde TFAA (7,88 g, 37,53 mMol) in einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Innentemperatur zwischen 5-10ºC zu halten. Die dabei entstehende Lösung wurde bei 0ºC 20 Minuten lang gerührt und dann abgeschreckt bei 0ºC durch langsame Zugabe von 45 ml 2 N HCl. Nach der anschliessenden Zugabe von 40 ml gesättigtem NaCl wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), mit entfärbender Holzkohle (ca. 1 g) behandelt und filtriert durch ein Bett von Silicagel unter Verwendung von EtOAc als Eluierungsmitteln. Entfernung des Lösungsmittels unter Vermindertem Druck ergab ein goldgelbes Öl, das getrocknet wurde auf 9,50 g eines gummiartigen Schaums unter Hochvakuum.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,47 (s, 9H), 2,02 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,44 (m, 1H), 5,34 (breit, 1H, austauschbar), 7,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H, austauschbar). Beispiel 2 Herstellung von 1-[(4-Aminocarbonyl)phenyl]-3(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]pyrrolidin-2-on (2a).
A. Einer Lösung des Produktes von Beispiel 1a (3,00 g, 8,16 mMol) in DMSO (6 ml) wurden Trimethylsulfoniumiodid (5,00 g, 24,48 mMol) und pulverförmiges K&sub2;CO&sub3; (1,69 g, 12,24 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt bei 80ºC unter Stickstoff 3 Stunden lang, auf Raumtemperatur abgekühlt und verdünnt mit H&sub2;O (30 ml). Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit H&sub2;O und getrocknet unter Bildung von 1,94 g (75%) des Produktes, das direkt bei der Herstellung der Verbindung von Beispiel 3 verwendet wurde. Eine Analysenprobe wurde hergestellt durch Umkristallisierung des Produktes aus einem Teil heissem i-PrOH und Verdünnen mit 3 Teilen H&sub2;O [Schmelzpunkt 225-226ºC (Zers.)].
[α]D²&sup5; = -14,1ºC (MeOH, c = 9,90 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; · 1 H&sub2;O:
Berechnet: C, 56,96; H, 6,87; N, 12,46.
Gefunden: C, 56,78; H, 6,56; N, 12,36.
B. Die nachstehenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wobei andere Produkte des Beispiels 1 (1b-1e) anstelle Verbindung 1a verwendet wurden:
N-(4-Cyanophenyl)-3(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-amino]pyrrolidin-2-on (3), ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,47 (s, 9H), 2,08 (m, J = 1H), 2,80 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,20 (breit s, 1H, austauschbar), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H).
N-Phenyl-3-(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-pyrrolidin-1-on (2c), ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,43 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 5,23 (breit, 1H, austauschbar), 7,18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8 Hz, 2H).
N-[3(3-Methoxycarbonyl)phenyl]-3(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]pyrrolidin-2-on (2d), ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,47 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,23 (breit, 1H), austauschbar), 7,47 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,10 (m, 2H).
N-[(4-Methoxycarbonyl)phenyl]-3(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]pyrrolidin-2-on (2e)m ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,48 (s, 9H, 2,04 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 5,20 (breit, 1H, austauschbar), 7,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8 Hz, 2H). Beispiel 3 Herstellung von 1-(4-Cyanophenyl)-3(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]pyrrolidin-2-on.
Einer Suspension des Produktes von Beispiel 2a (2,0 g, 6,27 mMol) und Triethylamin (5,23 ml, 37,6 mMol) in THF (20 ml) bei 0ºC wurde reines Trifluoressigsäureanhydrid (3,87 g, 18,8 mMol) tropfenweise binnen 5 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde bei 0ºC eine weiter Stunde lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann abgeschreckt durch Zugabe von 20 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wurde teilweise eingeengt auf etwa 72 des Volumens von THF worauf das Produkt ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 1,60 g (85%) des Produktes (Schmelzpunkt 152-153,5ºC).
[α]D²&sup5; = -11,4º (MeOH, c = 9,65 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O · 1 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,17, H, 6,63, N, 13,16.
Gefunden: C, 59,75; H, 6,30; N, 13,14. Beispiel 4 Herstellung von 1-(4-Cyanophenyl)-3(S)-aminopyrrolidin-2-on-hydrochlorid.
HCl Gas wurde durch eine Lösung des Produktes von Beispiel 3 (62,0 g, 206 mMol) in EtOAc (750 ml) bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang geblasen. Nach weiteren 30 Minuten wurde das ausgefällte Produkt abfiltriert, gewaschen mit EtOAc und getrocknet unter Bildung von 46,7 g(96%) [Schmelzpunkt 253-254,5ºC (Zers.), > 99,9% e. e.]. Die enantiomere Reinheit wurde bestimmt durch chirale HPLC Analyse unter Verwendung einer Crownpack CR(-) Säule (15 cm · 4,0 mm) und isocratischer Eluierung mit 1% wässriger HClO&sub4; bei 1,2 ml/min. Der Detektor wurde auf 254 nm gesetzt.
[α]D²&sup5; = -20,8º (MeOH, c = 10,63 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub3;OCl · ¹/&sub4; H&sub2;O:
Berechnet: C, 54,55; H, 5,20; N, 17,35.
Gefunden: C, 54,51; H, 4,98; N, 17,40. Beispiel 5 Herstellung von Ethyl-3-[[[[1-(4-cyanophenyl)-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]propionat.
Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (572 mg, 3,55 mMol) in Pyridin (2,5 ml) bei 5ºC unter Stickstoff wurde festes Ethyl-3-amino-propionathydrochlorid (545 mg, 3,55 mMol) zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde bei 5ºC 15 Minuten lang gerührt, verdünnt mit 2,5 ml DMF und vom Eisbad entfernt. Das Produkt von Beispiel 4 (700 mg, 2,96 mMol) wurde auf einmal zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 75-80ºC 2 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die dabei entstehende Lösung verdünnt mit 15 ml 1 N HCl. Der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit H&sub2;O und getrocknet. Triturierung und Filtration von Methyl-t-butylether ergab 844 mg des Produktes (Schmelzpunkt 168,5-169ºC). Extraktive Aufarbeitung des Filtrats mit EtOAc ergab weitere 110 mg des Produktes (94% gesamt).
[α]D²&sup5; = +9,5º (MeOH, c = 9,45 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;:
Berechnet: C, 59,29; H, 5,85; N, 16,27.
Gefunden: C, 58,94; H, 5,71; N, 16,13. Beispiel 6 Herstellung von Ethyl-3-[[[[1-[4-(amino(hydroxyimino)-methyl)phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]-amino]propionat.
Einer Suspension des Produktes von Beispiel 5 (104 g, 304 mMol) und Hydroxylaminhydrochlorid (42 g, 607 mMol) in EtOH (900 ml) wurde Triethylamin (61 g, 607 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60-65ºC erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und mit H&sub2;O verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit H&sub2;O und getrocknet unter Bildung von 110 g (96%) des Produktes (Schmelzpunkt 188- 190ºC).
[α]D²&sup5; = -2,8 (MeOH, c = 10,53 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub3;O: C, 54,10; H, 6,14; N, 18,56.
Gefunden: C, 53,76; H, 6,14; N, 18,52. Beispiel 7 Herstellung von Ethyl-3-[[[[1-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]propionatacetat.
Einer Suspension des Produktes von Beispiel 6 (250 g, 663 mMol) in HOAc (1 l) wurden 100 g 4% Pd/C (50% nass) zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert bei 60ºC unter Anwendung von 60 psi H&sub2; 1,37 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das Syrup-artige Produkt wurde nacheinander unter Rühren verdünnt mit 500 ml MeOH, 1,5 l EtOH und 800 ml CH&sub3;CN. Der weisse Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen mit CH&sub3;CN und getrocknet unter Bildung von 219 g des Produktes. Die Mutterflüssigkeit wurde eingeengt und der Rückstand gelöst in H&sub2;O und mit entfärbender Holzkohle (5 g) behandelt. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand gelöst in einer Mindestmenge an HOAc und nacheinander verdünnt mit 150 ml i-PrOH und 150 ml CH&sub3;CN. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen mit i-PrOH/CH&sub3;CN (1 : 1) und getrocknet unter Bildung von weiteren 35 g des Produktes (91% gesamt) [Schmelzpunkt 213-214ºC (Zers.)]. Die enantiomere Reinheit wurde bestimmt durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiralcel-OD-Säure und EtOH/Heptan/TFA (20 : 80 : 0,1) als die mobile Phase und wurde bestimmt, > 99,9% e. e. zu sein.
[α]D²&sup5; = +13,2 (MeOH, c = 9,43 mg/ml)
Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub6;: C, 54,15; H, 6,46; N, 16,62.
Gefunden: C, 54,08; H, 6,57; N, 16,57. Beispiel 8 Herstellung von Ethyl-3-(R)-aminobutanoat (R)-mandelat.
Eine Lösung von Ethyl-3-Aminobutyrathydrochlorid (4,5 g, 26,8 mMol) in 27 ml 1 N NaOH wurde 2x extrahiert mit EtOAc. Die organische Fraktion wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt unter vermindertem Druck. Dreimalige Umkristallisierung des Rückstands aus EtOAc ergab 1,93 g (51%) des Produktes als ein einziges chirales Diastereomer, wie durch NMR Spektroskopie bestimmt wurde (Schmelzpunkt 125-125ºC). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7, Hz, 3H), 2,23-2,45 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: C, 59,35; H, 7,47; N, 4,94.
Gefunden: C, 59,03; H, 7,51; N, 4,83. Beispiel 9 Herstellung von Ethyl-3(R)-[[[[1-(4-cyanophenyl)-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]-amino]carbonyl] amino]butanoat.
Einer Suspension von 1,1-Carbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mMol) in Pyridin (2,5 ml) bei 5ºC unter Stickstoff wurde das Produkt des Beispiels 4 (260 mg, 1,1 mMol) zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde bei 5ºC 15 Minuten lang gerührt, mit 2,5 ml DMF verdünnt und vom Eisbad entfernt. Das Produkt des Beispiels 8 (375 mg, 1,32 mMol) wurde auf einmal zugesetzt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei 75-80ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die dabei entstehende Lösung verdünnt mit EtOAc und gewaschen mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und getrocknet (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels ergab 295 mg (73%) des Produktes (Schmelzpunkt 177,5-179ºC. ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,20-1,30 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; · 0,1 H&sub2;O:
Berechnet: C, 60,02; H, 6,21; N, 15,56.
Gefunden: C, 60,29; H, 6,21; N, 15,06. Beispiel 10 Herstellung von Ethyl-3(R)-[[[[1-[4-(amino(hydroxyimino)-methyl)phenyl]-2-oxo-3-(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]-amino[butanoat.
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 9 (250 mg, 0,63 mMol) auf eine Weise ähnlich dem Beispiel 6 unter Bildung von 203 mg (83%) des Produktes [Schmelzpunkt 165- 167ºC (Zers.)]. ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;DMSO) δ 1,06 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,88 (m, 1H), 2,30-2,53 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 7,56 (s, 4H).
Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub5; · 1/3 H&sub2;O:
Berechnet: C, 54,40; H, 6,51; N, 17,64.
Gefunden: C, 54,76; H, 6,71; N, 17,21. Beispiel 11 Herstellung von Ethyl-3(R)-[[[[1-[4-(aminoiminomethyl)-phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]-butanoat-acetat.
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 10 (150 mg, 0,38 mMol) auf eine Weise ähnlich dem Beispiel 7 unter Bildung von 131 mg (77%) des Produktes [Schmelzpunkt 208- 209ºC (Zers.)].
¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,08 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 2,30-2,53 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub6; · 3/4 H&sub2;O:
Berechnet: C, 53,50; H, 6,85; N, 15,60.
Gefunden: C, 53,34; H, 6,46; N, 15,35. Beispiel 12 Herstellung von Ethyl-β(S)-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-amino]benzolpropanoat
Einer gerührten Lösung von N-BOC-D-Phenylglycin (5,02 g, 20 mMol), N-Methylmorpholin (2,02 g, 20 mMol) in EtOAc (100 ml) bei 0ºC wurde Isobutylchlorformiat (2,73 g, 20 mMol) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um die Aminsalze zu entfernen, sodann wurde eine ätherische Lösung von Diazomethan (60 ml, 30 mMol) zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang mit Stickstoff durchspült, um überschüssiges Diazomethan zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit EtOAc, gewaschen mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und getrocknet. (MgSO&sub4;). Verdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Diazoketon, das in EtOH (100 ml) gelöst wurde und dann nacheinander behandelt wurde mit AgO&sub2;CPh (1,6 g, 7 mMol) und Triethylamin (6,06 g, 60 mMol). Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und chromatographiert (Silicagel, 15% EtOAc/Hexane) unter Bildung von 4,90 g (85%) des Produktes als ein farbloses Öl. ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 2,73-2,92 (m, 2H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H). Beispiel 13 Herstellung von Ethyl-β(S)-aminobenzopropanoat-hydrochlorid.
Trockenes HCl Gas wurde durch eine Lösung des Produktes von Beispiel 12 (3,0 g, 10,2 mMol) in EtOAc (50 ml) 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur geblasen. Nach weiteren 30 minütigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 2,30 g (98%) des Produktes als ein gelbes Öl. ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 1,03 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,02 (dd, J = 10 Hz, J = 15 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 7,3-7,6 (m, 5H), 8,93 (s, 3H). Beispiel 14 Herstellung von Ethyl-β(S)-[[[[1-(4-canophenyl)-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]benzolpropanoat.
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 13 (685 mg, 2,9 mMol) und dem Produkt des Beispiels 4 (600 mg, 2,9 mMol) auf eine Weise ähnlich dem Beispiel 5 unter Bildung von 1,09 g (91%) des Produktes (Schmelzpunkt 108-109ºC).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,16 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,05 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; · 1/3 H&sub2;O:
Berechnet: C, 64,79; H, 5,83; N, 13, 14.
Gefunden: C, 64, 65; H, 5,58, N, 13,18. Beispiel 15 Herstellung von Ethyl-β(S)-[[[[1-[(amino(hydroxyimino)-methyl)phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]-amino]benzolpropanoat.
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 14 (450 mg, 1,07 mMol) auf eine Weise ähnlich dem Beispiel 6 unter Bildung von 431 mg (89%) des Produktes [Schmelzpunkt 192- 193ºC (Zers.)]. ¹H-NMR (300 MHz, d&sub6;DMSO) δ 1,10 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,00 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,69 (s, 4H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;N&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub5; · ¹/&sub2; H&sub2;O:
Berechnet: C, 59,73; H, 6,10; N, 15,14.
Gefunden: C, 59,67; H, 6,38; N, 14,85. Beispiel 16 Herstellung von Ethyl-β(S)-[[[[1-[4-(aminoiminomethyl)-phenyl]-2-oxo-3(S)-pyrrolidinyl]amino]carbonyl]amino]benzolpropanoat-acetat.
Die Titelverbindung wurde hergestellt aus dem Produkt des Beispiels 15 (400 mg, 0,88 mMol) auf eine Weise ähnlich dem Beispiel 7 unter Bildung von 335 mg (76%) des Produktes [Schmelzpunkt 210- 211ºC (Zers.)]. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO) δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,50 (m, 1 H), 5,05 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,23-7,44 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub6; · ¹/&sub2; H&sub2;O:
Berechnet: C, 59,28; H, 6,37; N, 13,83.
Gefunden: C, 58,96; H, 6,21; N, 13,92.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Lactams der Formel

worin R eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus t-Butoxycarbonyl und Carbobenzyloxy,

worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CN, -CONH&sub2; und CO&sub2;alkyl, umfassend:

Behandlung eines Methionin-Analogs der Formel

mit einer Verbindung ausgewählt aus Trimethylsulfoniumhalogenid und Trimethylsulfoxoniumhalogenid in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das Methionin-Analog die Formel

aufweist.

3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 2, worin das Methionin-Analog behandelt wird mit Trimethylsulfoniumiodid.

4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Base Kaliumcarbonat ist.

5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das aprotische Lösungsmittel DMSO ist.

6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, worin Z -CN ist.

7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 5, worin Z -CONH&sub2; ist.

8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, weiter umfassend Entfernung der Schutzgruppe vom Lactam und Kupplung des dabei entstehenden ungeschützten Lactams mit einem β-Aminoester unter Bildung einer Verbindung der Formel

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und Heterocyclylresten, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel; worin R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylalkyl und Acyloxymethyl.

9. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl und monocyclischen Heterocyclylen, worin 1 bis 2 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom; R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylalkyl und Acyloxymethyl, umfassend:

Behandlung eines Methionin-Analogs der Formel

worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BOC oder CBZ und Z -CONH&sub2; ist; mit einer Verbindung, ausgewählt aus Trimethylsulfoniumhalogenid und Trimethylsulfoxoniumhalogenid, in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel unter Bildung eines Lactams der Formel

Dehydrierung und Entfernung der Schutzgruppe vom Lactam;

Umsetzung des dabei entstehenden Produktes mit einem β-Aminoester in Gegenwart eines 1,1- Carbonyldiimidazols unter Bildung einer Harnstoffverbindung der Formel

Umsetzung der Harnstoffverbindung mit Hydroxylaminhydrochlorid unter Bildung eines Amidoxim- Zwischenproduktes,

Hydrierung des Amidoxims und Isolierung einer Verbindung der Formel

10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das Methionin-Analog die Formel

aufweist.

11. Das Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Methionin-Analog mit Trimethylsulfoniumiodid behandelt wird.

12. Das Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Base Kaliumcarbonat ist.

13. Das Verfahren gemäß Anspruch 12, worin das aprotische Lösungsmittel DMSO ist.

14. Das Verfahren gemäß Anspruch 10, worin der β-Aminoester β-Alaninethylester ist.

15. Das Verfahren gemäß Anspruch 12, worin der β-Aminoester β-Alaninethylester ist.

16. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl- und Heterocyclylresten, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch ein Stickstoff-, Sauerstoff oder Schwefelatom; R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylalkyl und Acyloxymethyl, umfassend:

Behandlung eines Methionin-Analogs der Formel

worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BOC oder CBZ und Z -CN ist; mit einer Verbindung, ausgewählt aus Trimethylsulfoniumhalogenid und Trimethylsulfoxoniumhalogenid, in Gegenwart einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel unter Bildung eines Lactams der Formel

Entfernung der Schutzgruppe vom Lactam;

Umsetzung des dabei entstehenden Produktes mit einem β-Aminoester in Gegenwart von 1,1- Carbonyldiimidazol unter Bildung einer Harnstoffverbindung der Formel

Hydrierung des Amidoxims und Isolierung einer Verbindung der Formel

17. Ein Verfahren gemäß Anspruch 16, worin das Methionin-Analog die Formel

aufweist.

18. Ein Verfahren gemäß Anspruch 17, worin der β-Aminoester β-Alaninethylester ist.

19. Ein Verfahren gemäß Anspruch 17, worin das Methionin-Analog mit Trimethylsulfoniumiodid behandelt wird.

20. Ein Verfahren gemäß Anspruch 19, worin die Base Kaliumcarbonat ist.

21. Ein Verfahren gemäß Anspruch 20, worin das aprotische Lösungsmittel DMSO ist.

22. Ein Verfahren gemäß Anspruch 21, worin der β-Aminoester β-Alaninethylester ist.

23. Eine Verbindung der Formel

worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Aryl- und einem Heterocyclylrest, worin 1 bis 3 Kohlenstoffatome ersetzt sind durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und worin R&sub6; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Aryl, Arylalkyl und Acyloxymethyl.

24. Eine Verbindung der Formel

worin Z H, -CN, -CONH&sub2; oder CO&sub2;alkyl ist.