NO880821L - Tienotiopyraner. - Google Patents

Abstract

Forbindelser av formel I. hvori A star for en toverdlg rest -S-CR-CR-. hvori Bog Bq uavhengig av hverandre star for hydrogen eller laverealkjrl, fij står for hydrogen, laverealkyl eller eryllaverealklyl, Betar for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller Hog Bg star samen for alkylen aed 4 til 6 C-atoaer, Bstår for hydrogen eller laverealkyl; S-oksyder derav; og farmasøytisk akseptable salter derav, soa kan anvendes «oa pre-synaptlake dopealn-reseptor-agonlster for behandling av forstyrrelser 1 det sentrale nervesystemet. De frea-stllles eksempelvis ved at man kondenserer en forbindelse av formel IImed en forbindelse av formel III

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 5,6-dihydro-4H-tieno-[2 ,3-"b] tiopyran-5-aminer og 6 ,7-dihydro-5H-tieno[3 ,2-b] tio-pyran-6-aminer, som kan anvendes som modulatorer for reseptorne i det sentrale nervesystemet, spesielt som presynaptiske dopaminreseptor-agonister for "behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystemet, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, fremgangsmåter for stimulering av presynaptiske dopaminreseptorer hos pattedyr og for behandling av syndromer, tilstander og sykdommer hos pattedyr, ved anvendelse av de nevnte forbindelsene eller et farmasøytisk preparat inneholdende de nevnte forbindelsene.

Oppfinnelsen vedrører nye dihydro-tienotiopyranderivater av formel I

hvori A står for en toverdig rest 4S-CR4=CR5-, hvori R4og R5uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, R^står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealklyl, R2står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller Ri og R2står sammen for alkylen med 4 til 6 C-atomer, og R3står for hydrogen eller laverealkyl; S-oksyder derav; og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

Oppfinnelsen vedrører spesielt nye 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-derivater av formel Ia

hvori R-L,<R>2»<R>3»R4og R5har de ovenfor nevnte betydningene; S-oksyder derav, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene. En ytterligere foretrukket oppfinnelsesgjenstand vedrører nye 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-derivater av formel Ib

hvori Ri, R2, R3, R4og R5har de ovenfor nevnte betydningene; S-oksyder derav, og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

Foretrukket er forbindelser av formel I, Ia eller Ib hvori R^og R2uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller Ri og R2betyr sammen butylen eller fenylen; R3, R4og R5står for hydrogen eller laverealkyl og farmasøytisk akseptable ; salter av disse forbindelsene .

Videre er forbindelser av formel I, Ia eller Ib foretrukket, hvori Ri står for laveralkyl, R2står for laverealky eller aryllaverealkyl; R3, R4og R5står for hydrogen og farmasøy-tisk akseptabele salter av disse forbindelsene.

Foretrukket er forbindelser av formel I, Ia eller Ib, hvori Ri og R2står for laverealkyl, R3, R4og R5står for hydrogen; og farmasøytiske akseptable salter av disse forbindelsene.

Foretrukket er også forbindelser av formel I, Ia eller Ib, hvori Ri og R2fortrinnsvis er identiske og står for en rettkjedet C-^-C^alkylrest; R3, R4og R5står for hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter av disse forbindelsene.

Spesielt foretrukne er forbindelser av formel Ia.

De generelle definisjonene i beskrivelsen av foreliggende oppfinnelse har følgende betydninger: Uttrykket "lavere" benyttet i foregående og det etterfølgende betyr at rester eller forbindelser som er angitt på denne måten inneholder til og med 7, og fortrinnsvis til og med 4, og spesielt 1 eller 2 C-atomer.

Laverealkyl inneholder 1 til 7 C-atomer, fortrinnsvis 1 til 4 C-atomer, spesielt rettkjedede rester og betyr eksempelvis metyl, etyl, propyl eller butyl.

Alkylen inneholder 4 til 6 C-atomer (for R^og R2sammen), spesielt rettkjedede rester og betyr eksempelvis butylen, pentylen og heksylen, og danner bundet med nitrogenatom pyrrolidino, piperidino og perhydroazepino.

Aryl er en karbocyklisk eller aromatisk hetrocyklisk rest.

Aryl er fortrinnsvis fenyl eller fenyl substituert med 1-3 av laverealkyl, halogen eller laverealkoksy; aryl står også for hetroaryl, f.eks. pyridyl eller tienyl.

Aryllaverealkyl er eksempelvis benzyl eller 2-fenyletyl, som kan være substituert på fenyl med de under definisjonen for aryl nevnte substituentene.

S-oksyder er mono-S-oksyd (sulfoksyd)- eller di-S-oksyd (sulfonyl)-derivater, spesielt på svovelatomet i'tiopyran-ringen.

Avhengig av naturen av substuentene og det derav følgende antall usymmetriske C-atomer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen foreligge i form av stereoisomerer, f.eks. optisk rene antipoder, diastereomerer eller racemater som samtlige er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Farmasøytisk akseptable salter er terapeutisk anvendelige syreaddisjonssalter, fortrinnsvis salter av uorganiske eller organiske syrer, f.eks. sterke mineralsyrer, f.eks. hydrogen-halogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, forsforsyre eller salpetersyre, alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glukonsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminosalisylsyre, pamoasyre.nikrotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanilsyre, cyklo-heksylsulfaminsyre eller askorbinsyre.

De nye forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen er virksomme i kjente farmakologiske in situ og in vivo modeller som presynoptiske dopamin-reseptor agonister. Selektive dopamin-reseptoragonister kan anvendes ved behandling av f.eks. dyskinese, Parkinson's sykdom eller psykiske forstyrrelser, som schizofreni.

De nevnte egenskapene kan påvises ved in vivo og in vitro forsøk, fortrinnsvis med pattedyr, f.eks. rotter, hunder eller aper, men også på uttatte, isolerte organer og vevs-prøver. Forbindelsene kan anvendes in vitro i form av oppløsninger, f.eks. vandige oppløsninger, og in vivo enten ineralt eller parenteralt, med fordel oralt eller intra-venøst, f.eks. i gelatinkaplser, som stivelsessuspensjoner eller i vandige oppløsninger. Doseområdet ln vitro kan utgjøre mellom IO-<4>og 10~<9>molarkonsentrasjon. Doseområdet ln vivo kan utgjøre mellom 0,01 og 50 mg/kg/dag, fortrinnsvis mellom 0,05 og 20 mg/kg/dag.

De presynaptisk dopamin-reseptor-regulerende (f.eks. agon-istiske) egenskapene for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes in vitro i dopamin-bindingsanalyse ifølge standard fremgangsmåter ved erstatning av dopaminagonisten 2-amino-6,7-dihydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin (<3>H-ADTN) fra membraner fra Nucleus candatus kalver.

I bindingsanalysen Inkuberes tre ganger utferdigede 2 ml prøver (ekvivalent med 5 mg/ml hjernevev) av membraner fra Nucleus candatus av kalvehjernesuspensjon i 60 minutter ved 25"C med 0,2 nM<3>H-ADTN i nærvær eller fravær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Reak-sjonen avsluttet ved filtrering med 5 ml kald 50 mM tris-HCl-buffer, pH 7,7. Filtratene fylles i scintillasjonsflasker med 5 ml scintillasjonsoppløsning, adskilles ved 50 minutterds sterk mekanisk risting og radioaktiviteten måles.

IC5Q-verediene (konsentrasjonen av virksomt stoff som er nødvendig for en 50$ hemning av den spesifikke bindingen av 0,2 nM<3>H-ADTN) bestemmes grafisk.

In vivo-virkningen som presynaptisk dopaminagonist (også kjent som dopamin-autoreseptoragonist) kan bestemmes i gamma-butyrolakton (GBL)-modellen på rotte ved fremgangsmåten beskrevet av Walters og Roth i Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 296. 5 (1976). I denne farmasøytiske modellen lnkuberer den presynaptiske dopamin-agonisten den GBL-Induserste anrikningen av dopamin-forstadiet DOPA i hjernen etter forutgående behandling med 3-hydroksy-benzylhydrazin (NDS-1015), en DOPA-dekabroksylase-inhibitor.

Forsøksforbindelsene oppløses I 0, 9% koksaltoppløsning, om nødvendig med tilsats av natrium-metabisulfitt for å for-hindre oksydasjon. Forsøksdyrene administreres i.p. injek- sjoner av oppløsninger av forsøksstoffene eller koksalt-oppløsning, etterfulgt av gamma-butyrolakton (GBL, 750 mg/kg i.p.)»eller ved kontrolldyrene av koksaltoppløsning 15 minutter senere, og deretter NSD-1015 (100 mg/kg i.p.) 5 minutter etter administreringen av GBL. 30 minutter etter administreringen av NSD-1015 avlives forsøksdyrene, hjernene tas ut, striatum isoleres og dypfryses ved -70"C inntil deproteiniserlng, ekstraheres og analyseres. ED5Q-verdiene (dosen hvorved DOPA-anrikningen er inhibert med 50$) bestemmes ved opptegning av den prosentvise hemningen av DOPA-akkumulering mot Log^Qav dosen av en forsøksforbindelse. Den samme fremgangsmåten kan også anvendes for oral admini-strering.

Selektiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som presynoptiske dopamin-reseptoragonister bestemmes in vitro ved bindingsstudier av fortrengningen av<3>H-spiroperidol fra post-synaptiske dopamin-reseptorer. Svak binding i denne testen er en indikasjon på selektiviteten.

In vivo kan denne selektiviteten bestemmes ved måling av opphevingsgraden av den med resefpin induserte hypomobili-teten hos rotte, beskrevet i Life Sciences 28, 1225 (1981 ). Den relative uteblivelsen av en slik oppheveles ved effektiv dose (f.eks. i GBL-modellen) er tegn på den selektive presynaptiske dopamin-reseptor-agonistvirkningen.

Eksempelvis har følgelig forbindelsen 5-dipropylamino-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-hydroklorid ifølge oppfinnelsen en IC50-verdi på 1,5 x IO"<7>M i<3>H-ADTN presynaptisk dopamin-reseptoranalyse.

Forbindelsen 5-dipropylamino-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran viser en ED50-verdi på, 2,6 mg/kg i.p. og 5,6 mg/kg p.o. i GBL-modellen på rotte.

De nvente fordelaktige egenskapene danner grunnlag for den nyttige terapeutiske anvendbarheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemiddel for pattedyr (innbefattende mennekser) med virkning på det sentrale nervesystemet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som selektive presynaptiske dopamin-reseptor-modulatorer for behandling av forsyrrelser i det sentrale nervesystemet, f.eks. som neuroleptika eller anti-psykotika.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:

a) kondensasjon av en forbindelse av formel II

hvori A og R3har de ovenfor angitte betydningene, X står for oksygen eller reaktivt forestret hydroksy sammen med hydrogen, eller et mono- eller di^-S-oksyd av en forbindelse av formel II, med en forbindelse av formel III

hvori Ri og R2har de ovenfor angitte betydningene; eller

b) alkylering av en forbindelse av formel IV

hvori A og R3har de ovenfor angitte betydningene, og Y står for -NHg, NHR-l eller NHR2 , eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel IV med en reaktiv ester av en alkohol av formel V

hvori R} og R2har de ovenfor angitte betydningene, eller med et aldehyd svarende til R^-OII og R2-0H under opprettholdelse av reduserende betingelser; eller

c) reduksjon av en forbindelse av formel VI

hvori R^, R2 , R3og A har de ovenfor angitte betydningene og

den stiplede bindingslinjen utgjør en dobbeltbinding i en av de angitte posisjonene, eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel VI; eller

d) reduksjon av en forbindelse av formel VII

hvori R^står for R^eller R2, A og R3har de ovenfor angitte betydningene; og R7står for laverealkyl med 1-6 C-atomer, aryllaverealkyl med 1-6 C-atomer eller hydrogen; eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel"VII; eller e) omvandling av et derivat, som f.eks. azid-, primært amin-, N-hydroksyamin- eller N-acyloksyamln-derlvat av en karbonylsyre av formel VIII

hvori A og R3har de ovenfor angitte "betydningene, eller et mono-S- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel VIII, og isolerer en forbindelse av formel I hvori og R2står for hydrogen; og om ønsket, beskyttes reaktive funksjonelle grupper midlertidig ved utførelsen av en av de nevnte fremgangsmåtene og deretter isoleres den frie forbindelsen av formel I, og/eller en oppnådd forbindelse av formel I omvandles til en annen forbindelse av formel I, og/eller en oppnådd fri forbindelse omvandles til et salt eller salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller en oppnådd blanding av isomerer eller racemater oppdeles i de enkelte isomerene eller racematene, og/eller et racemet oppspaltes i de optiske antipodene.

En reaktiv, forestret hydroksygruppe i de nevnte fremgangsmåtevariantene er eksempelvis en hydroksygruppe som er forestret med en sterk syre, spesielt en ster, uorganisk syre, som en halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, brom- eller jod-hydrogensyre eller svovelsyre, eller med en sterk organisk syre, eksempelvis en sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller 4-brombenzensulfonsyre. En slik reaktiv, forestret hydroksygruppe er spesielt halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller med alifatiske eller aromatiske grupper substituert sulfonyloksy, f.eks. mesyloksy eller tosyloksy.

I utgangsmaterialene, mellomtrinnene og i forbindelsen av formel I tilstedeværende funksjonelle gruppene, spesielt kraboksy-, amino-, hydroksy- og sulfo-gruppene, er eventuelt beskyttet med slike beskyttelsesgrupper (conventional protectlng groups) som vanligvis anvendes innenfor penicillin-, cefalosporin- og peptidkjemien. Disse beskyttelsesgruppene skal beskytte de aktuelle funksjonelle gruppene mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, for-etringer, forestringer, oksydasjoner, solvolyse osv., og skal være avspaltbare under skånende reaksjonsbetingelser. Dvs. under unngåelse av spaltning, f.eks. solvolyttisk, reduktiv, fotolyttisk eller også enzymatisk spaltning, samt andre bireaksj oner.

Beskyttelsen av funksjonelle grupper med slike beskyttelsesgrupper, beskyttelsesgruppene selv, samt deres avspaltnings-reasjoner er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, i Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptides", bind I, Schroder og Lubke, Academic Press, London og New York 1965, samt i "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. opplag, bind 15/1 Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ifølge fremgangsmåtevariant a) kan gjennomføres analogt kjente N-alkylerings-reaksj oner.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ved reduktiv N-alkylering av utgangsmaterialer hvori X står for okso kan gjennomføres analogt kjente reaksjonsbetingelser, f.eks. med hydrid-reduksjonsmidler, som natriumcyanoborhydrid. Den reduktive amineringen med hydrid-reduksjonsmidler gjennom-føres fortrinnsvis i inerte oppløsningsmidler, som metanol eller acetonitril, fortrinnsvis i nærvær av en syre, som saltsyre eller eddiksyre.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ifølge fremgangsmåtevariant a) fra utgangsmaterialer hvori X står for en reaktiv, forestret hydroksygruppe og samtidig hydrogen, gjennomføres også i nærvær av baser, som trietylamin eller kaliumkarbonat, I et egnet oppløsningsmiddel analogt kjente reaksjonsbetingelser for N-alkylering.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ifølge fremgangsmåtevariant b) gjennomføres under de for fremgangsmåtevariant

a) angitte reaksjonsbetingelsene, eksempelvis ved N-alkyleringer når utgangsmaterialet er en reaktiv ester av en alkohol

av formelen R^-OH eller Rg-OH, eller N-alkyleringer under reduserende betingelser når utgangsmaterialet er et aldehyd, f.eks. en laverealkanal eller en aryllaverealkanal.

Fremstilling av forbindelser av formel I ifølge fremgangsmåtevariant c) gjennomføres under slike reaksjonsbetingelser som er kjente for reaksjoner hvori karbon-nitrogen-dobbeltbindinger eller karbon-karbon-dobbeltbindinger mettes til en enamingruppe, f.eks. ved omsetning med kjemiske reduksjonsmidler som natriumcyanoborhydrid under betingelser som er kjente for den typen, f.eks. ved romtemperatur eller under oppvarming i et polart oppløsningsmiddel, som f.eks.iso-propanol.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ifølge fremgagns-måtevariant d) gjennomføres ved kjente fremgangsmåter for reduksjon av en aminogruppe, f.eks. ved reduksjon med hydrid-reduksj onsmidler , som 1itiumaluminiumhydrid, eller et boran eller diboran, I inerte oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran eller dietyleter, fortrinnsvis ved romtemperatur eller under oppvarming.

Fremstillingen av forbindelser av formel I ifølge fremgangsmåtevariant e) gjennomføres ved kjente fremgangsmåter som f.eks. hofmansk omvandling av aminer, omvandling av acyl-azider Ifølge Curtius, omvandling av N-acyloksyaminer ifølge Lossen og ved omsetning av karboksylgruppen med hydrazin-hydrat ifølge Schmidt.

Ketonene av utgangsforbindelsene av formel II, eventuelt substituert 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-on og 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-on kan spesielt fremstilles ved kondensasjon, f.eks. av en eventuelt substituert tiofen-2-, eller 3-tiol-forbindelse med alfa-halogenmetylakrylsyre med etterfølgende ringslutning av den dannede alfa-tiofentio-metyl-akrylsyren under oppvarming, derved oppnår man den eventuelt substiruerte 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyren eller 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-karboksylsyren (formel VIII).

Ved dehydrering ,f.eks. ved behandling med N-klorsuksinimid, oppnår man den tilsvarende 4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyren eller 5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-karboksylsyren. Med nedbrytning til amid, f.eks. via azid, eller sur hydrolyse oppnår man den tilsvarende 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tio-pyran-5-onen eller 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-onen.

En eventuelt substiruert 4H-tieno[2,3-b]tiopyran eller 5H-tieno[3,2-b]tiopyran omsettes eksempelvis med et halogen-er ingsmiddel , f.eks. N-bromsuksinimid eller N-bromacetamid i et oppløsningsmiddel inneholdende hydroksylgrupper,som i vandig aceton, og ved omsetning med en ikke-vandig base, f.eks. natriumhydrid i tetrahydrofuran, oppnår man det tilsvarende substituerte epoksydet. Etter omleiring med en syreholdig reagens, f.eks. sinkjodid i toluen, oppnår man de tilsvarende ketonene av formel II.

De primære og sekudære 5-amino-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyranene og 6-amino-6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tio-pyranene av formel IV, for fremgangsmåtevariant b) kan fremstilles fra utgangsstoffene av formel II hvori X står for okso, ved omsenting med ammoniakk, et primært amin av formel R^NHg eller RgNHg, eller fortrinnsvis med et syreaddisjons- salt derav, 1 nærvær av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis natriumcyanoborhydrid.

De primære aminene av formel IV, som kan anvendes for fremgangsmåtevariant b) kan også fremstilles ved Curtius-nedbrytning av en tilsvarende 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyre eller 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-karboksylsyre (fremstillingen av disse forbindelsene er beskrevet foran), f.eks. med difenylfosforylazid eller som ved f remgangsmåtevariant e) og som beskrevet i eksemplene.

Mellomproduktene av formel VI kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende substituerte ketoner av formel II, hvori X står for okso, med et amin av formel III under reaksjonsbetingelser som er kjennetegnet ved vannfjernelse, f.eks. i nærvær av molekylærsikt, bortrifluorideterat eller p-toluen-sulfonsyre, i et inert oppløsningsmiddel, som toluen eller metylenklorid.

Mellomproduktene av formel VII kan fremstilles ved acylering av en forbindelse av formel IV, hvori Y står for NHR^eller NHRg, med en karboksyl syre av formel R7-COOH, hvori R^, R2og R7har de ovenfor angitte betydningene, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, som dicykloheksylkarbodiimid, eller med et reaktivt, funksjonelt dervat derav, f.eks. acylhalogenid, som syreklorid, eller et blandet anhydrid, f.eks. av et laverealkylhalogenkarbonat, som klormaursyreetylester, i nærævr av et inert oppløsningsmiddel, som metylenklorid, og en base, som pyridin.

Mellomproduktene av formel VIII (også mellom produikter for fremstillingen av forbindelser av formel II) som kommer til anvendelse i fremgangsmåtevariant e) kan fremstilles analogt det ovenfor angitte eller som angitt i eksemplene, og deretter omvandles til de tilsvarende primære aminene, azidene eller N-acyloksyaminene ved kjente fremgangsmåter, som f.eks. til azid med difenylfosforylazid, til N-acyloksyamin ved omvandling av karboksylsyren til en laverealkylester og deretter til hydroksamsyren som så acyleres, f.eks. med et syreklorid.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen som oppnås veden hvilken som helst av de ovenfor omtalte fremgangsmåtevariantene kan analogt kjente fremgangsmåter, som f.eks. beskrevet i de følgende avsnittene, omvandles til andre forbindelser av formel I ifølge oppfinnelsen.

Følgelig kan eksempelvis primære aminer omvbandles til sekundære aminer eller sekundære aminer til tertiære aminer, ved kjente fremgangsmåter.

Forbindelsene av formel I eller mellomprodukter kan f.eks. omvandles til tilsvarende mono- eller di-S-oksyder, f.eks. oppnår man ved behandling med persyre, spesielt med m-klorperbenzosyre, mono-S-oksyder eller di-S-oksyder tilsvarende den anvendte mengden av persyre. Sulfoksydene kan også fremstilles ved behandling med et salt av perjodsyre, som natriumperjodat.

Forbindelsene av formel Ia eller Ib, hvori R4står for hydrogen og R^ofg R2er forskjellig fra hydrogen, kan omvandles til tilsvarende forbindelser hvori R4står for laverealkyl ved behandling med en sterk base, som butyllitium, i et inert opplkøsningsmiddel som tetrahydrofuran, og ved behandling med et laverealkylhalogenid.

De ovenfor nevnte etterfølgende reaksjonene gjennomføres ved i og for seg kjente fremgangsmåter, I nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis slike som er inerte overfor reagensene og i stand til å oppløse disse, katalysatorer, kondensasjons- eller andre nevnte midler, og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved romtemepratur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmidlet, ved normaltrykk eller forhøyet trykk.

Oppfinnelsen vedrører videre endringer av foreliggende fremgangsmåte hvorved det anvendes et på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten oppnådd mellomprodukt somutgangs-materiale og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene gjennom-føres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller hvorved at utgangsmateriale dannes under reaksjonsbetingelsene, eller hvori utgangsstoffet anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder. Alltid når det er ønsket gjennomføres de ovenfor nevnte reaksjonene først etter at alle potensielt forstyrrende, reaktive funksjonelle grupper er beskyttet på egnet måte, f.eks. som illustrert ovenfor og i eksemplene.

I de nevnte reaksjonene anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de forbindelsene som foran er angitt som spesielt foretrukne.

Oppfinnelsen vedrører også nye utgangsstoffer og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Avhengig av de valgte utgangsstoffene og fremgangsmåtene kan de nye forbindelsene foreligge i form av isomerer eller som lsomerblandinger, f.eks. som geometriske isomerer eller blandinger derav (cis eller trans), som optisk rene antipoder, racemater eller dlastereomerer.

Oppnådde geometriske eller diastereomere isomerblandinger av forbindelsene ovenfor eller mellomprodukter kan adskllles ved i og for seg kjente fremgangsmåter til de enkelte racemiske eller optisk aktive isomerene, f.eks. ved fraksjonerte destillasjon, krystallisasjon og/eller kromatografI. Racemiske produkter kan likeledes spaltes til optiske antipodene, f.eks. ved adskillelse av deres diastereomere salter, som f.eks. ifølge J. Org. Chem. 43, 3803 (1978), f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av d- og Æ-(tartrat, mandelat, kamfersulfat eller dibenzoyltartrat)salter.

Fortrinnsvis isoleres den i ethvert tilfelle mest virksomme isomeren og/eller den mest virksomme antipoden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås enten i fri form eller i form av deres salter. Hver oppnådd base kan omvandles til det tilsvarende syreaddisjonssaltet, fortrinnsvis under anvendelse av en terapeutisk akseptabel syre eller an anionbytter. Oppnådde salter kan omvandles til de tilsvarende frie basene, f.eks. under anvendelse av en sterk base, eksempelvis et metall- eller ammoniumhydroksyd eller et basisk salt, f.eks. et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat, eller en kationbytter. Disse eller andre salter, f.eks. pikrater, kan også anvendes for rensing av de oppnådde basene, ved at basene overføres til salter, disse fraskilles og renses, og fra saltene settes basene igjen fri. På grunn av den nære relasjonen mellom de frie forbindelsene og deres salter skal det i denne sammenheng under frie forbindelser også alltid forstås de tilsvarende;saltene.

Forbindelsene og deres salter kan også oppnås i form av hydrater, eller de kan inneslutte andre oppløsningsmidler anvendt for krystallisasjon.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av forbindelsene av formel I for fremstilling av farmasøytiske preparater, spesielt farmasøytiske preparater med stimulerende virkning på presynaptiske dopaminreseptorer, som inneholder en virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og i kombinasjon med ett eller flere farma-søytisk akseptable bærermaterialer.

De farmakologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved fremstilling av farmasøytiske preparater som omfatter en virksom mengde av forbindelsen sammen med, eller i blanding med, eksipienser eller bærerstoffer som er egnede for enteral, transdermal eller parenteral anvendelse. Foretrukket er tabletter og gelatinkaplser som omfatter den aktive bestanddelen sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitt, sorbitt, cellulose og/eller glysin, b) glidemidler, f.eks. silisiumdioksyd, talk, stearinsyre, dens magnesium- eller kalsiumsalt og/eller polyetylenglykol, for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrrolidon, om ønsket d) oppdelings- hhv. spreng-midler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller dens natrium-salt, eller skummende blandinger og/eller e) absorpsjons-midler, fargegivende midler, smaksstoffer og søtningsstoffer. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige isotoniske oppløsninger eller suspensjoner, og suppositorier fremstilles fortrinnsvis av fettemulsjoner eller -suspensjoner. Disse preapratene kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanser, som konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emulger-ingsmidler, oppløsningsfremmere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. I tillegg kan det også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Disse preapratene fremstilles ved vanlige blande-, granulerings-, hhv. overtrekkingsfremgangsmåter og inneholder ca. 0,1 til 75$, fortrinnsvis ca. 1 til 50$, av den aktive bestanddelen.

Egnede preparater for transdermal anvendelse inneholder en virksom mengde av en forbindelse av formel I sammen med bærermaterialet. Egnede bærermaterialer inneholder farmasøy-tisk akseptable hjelpestoffer som muliggjør gjennomgangen gjennom huden. Spesielt har transdermale terapeutiske systemer form av et plaster med et beskyttelsessjikt, et reservoar av virksomt stoff, eventuelt med bærermaterialer, og et kontrollsjikt som bestemmer frigivelsen, hvorigjennom det virksomme stoffet avleveres på huden med kontrollert og bestembar hastighet over et lengere tidsrom. Systemet har eventuelt ytterligere et klebesjikt.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av oppfinnelser av formel I med stimulerende egenskaper på presynaptiske dopamin-reseptorer og av farmasøytiske preparater med forbindelsen ifølge oppfinnelsen for behandling av pattedyr innbefattende mennesker ved forstyrrelser i det sentrale nervesystemet som en følge av stimuleringsreaksjoner av de presynaptiske dopamin-reseptorne, som dyskinesi, Parkinson's sykdom og spesielt psykotiske tilstander, f.eks. schizofreni.

Den anvendbare dosen virksomt stoff er avhengig av species samt av legemsvekt, alder og individuell tilstand og av administreringsmåten.

En énhetsdose for et pattedyr, f.eks. menneske, på ca. 50 til 70 kg, utgjør mellom 10 og 100 mg av det virksomme stoffet.

De følgende,ikke-begrensende, eksemplene skal belyse oppfinnelsen. Samtlige deler er angitt som vektdeler. Når Ikke annet er angitt gjennomføres samtlige inndampninger under redusert trykk, fortrinnsvis mellom ca. 15 og 100 mm Hg.

Eksempel 1

a) En blanding av 10,0 g 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-(N-benzoloksy)karboksamid og 195 ml etanoloppløsning av

0,165 molar natriumetoksyd oppvarmes under tilbakeløps-betingelser i 3 timer og filtreres deretter. Filtratet inndampes til tørrhet og resten ekstraheres med 60 ml eter. Ekstraktet vaskes deretter med 50 ml 10% natriumhydroksyd-oppløsnlng, og mettes deretter med ammoniumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og opplkøsningsmidlet avdampes. Det oppnås 5-etoksykarbonylamino-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b] tiopyran som olje.

En blanding av 5,3 g 5-etoksykarbonylamino-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran, 20 ml 2b% vandig natriumhydroksyd-oppløsning og 20 ml 1,2-propandiol oppvarmes til 140°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og surgjøres forsiktig med 29 ml 6 N saltsyre inntil gassutvikling. Den oppnådde blandigen bladnes med 50$ natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet inndampes til tørrhet, resten oppløses i eter, eteroppløsningen vaskes med vann og inndampes til tørrhet. Resten oppløses i 40 ml etylacetat og 41 ml hydrogenkloridoppløsning i etylacetat (0,525 molar) tilsettes. Etter tørking oppnår man 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid.

Utgangsmaterialet oppnås på følgende måte:

En opløsning av 16,8 mg tiofen i 50 ml tetrahydrofuran avkjøles til -10°C og en 0,2 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes under stadig avkjøling til -10°C (under nitrogenatmosfære), slik at temepraturen holdes omtrent ved -5°C. Reaksjonsblandigen omrøres i 30 minutter ved temepraturer mellom -10°C og -5°C, deretter tilsettes lansomt 6,4 g granulert svovel og reaksjonsbladningen omrøres ytterligere 2 timer ved -5 til 0°C. En kald opløsning av 33,0 g alfa-brommetylakrylsyre oppløst ved 0°C i 8,3 g natriumhydroksydoppløsning, i 125 ml vann tilsettes langsomt under avkjøling, slik at temperaturen holder seg ved 10°C. Etter 1 times reaksjonstid ved 0 til 5<0>C, og under omrøring, oppvarmes reaksjonsblandingen i løpet av 2 timer langsomt til 20° C, ekstraheres 2 ganger med 25 ml toluen, og toluen ekstraktene mettes én gang med 25 ml mettet natriumklorid-oppløsning.

Den vandige fasen og de vandige vaskeandelene slås sammen, behandlesmed aktivt kull og filtreres gjennom "Hyflo". Den basiske, vandige oppløsningen fortynnes deretter med 150-250 ml vann, behandles med 40 ml 6 N HC1 til pH 1,0-2,0 og omrøres i 30 minutter ved 20°C. Produktet samles, vaskes med vann og tørkes. Det oppnås alfa-[(2-tienyl)-tiometyl]-akrylsyre; silikagel: Rf = 0,75, elueringsmiddel: toluen/- etylacetat/eddiksyre (70 : 30 : 10).

En oppløsning av 95,0 g alfa-[(2-tienyl)-tiometyl]-akrylsyre i 190 ml dimetylformamid oppvarmes i 40 minutter til 135°C og inndampes ved 100°C under redusert trykk til et volum på 135 ml. Resten oppløses med 400 ml t-butylmetyleter, 81,3 g dicykloheksylamin tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Det utkrystalliserte produktet samles, vaskes med t-butylmetyleter og tørkes. Man oppnår 5 , 6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyre-dicykloheksylammoniumsalt; silikagel: Rf = 0,63, elueringsmiddel: toluen/etylacetat/eddiksyre (70 : 30 : 10).

Til en blanding av 25,0 g 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]-tiopyran-5-karboksylsyre-dicykloheksylammoniumsalt, 100 ml metanol og 100 ml toluen tilsettes 6,84 g konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes i løpet av 4,5 timer under tilbakeløp og konsetreres i vakuum. 50 ml etylacetat og 50 ml vann tilsettes. Etylacetatsjiktet separeres fra og det vandige sjiktet ekstraheres med 45 ml etylacetat. De kombinerte etylacetatekstraktene vaskes først med fortynnet svovelsyre, deretter med fortynnet ammoniumhydroksyd, deretter med natriumkloridoppløsning og med vann, tørkes og inndampes til tørrhet; det oppnås 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyremetylester, som renses ved destillasjon.

En oppløsning av 8,7 g granulert kaliumhydroksyd i 25 ml absolutt metanol tilsettes en oppløsning av 5,9m g hydroksyl-aminhydroklorid i 35 ml absolutt metanol. Til denne blandingen tilsettes under nitrogenatmosfære 9,1 g 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyremetylester. Etter 1 time inndampes blandingen til tørrhet. 36 ml vann og 36 ml etylacetat tilsettes, blandingen omrøres ved romtemperatur, surgjøres med 5,5 ml konsentrert saltsyre i 10 til 15 minutter. Etylacetatsjiktet fraskilles, det vandige sjiktet ekstraheres med etylacetat, og de kombinerte etylacetatekstraktene inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra metylenklorid, det oppnås 5,6-dihydro-4H-tieno[2 ,3-b]-tiopyran-5-(N-hydroksy)-karboksamid.

En oppløsning av 9,79 g benzoylklorid i 45 ml metylenklorid tilsettes dråpevis til en oppløsning av 15,0 g 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-(N-hydroksy)-karboksamid og 7,05 g trietylamin i 105 ml metylenklorid på en slik måte at temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Det er tillatt å oppvarme reaksjonsblandignen til 10° C, og 150 ml vann tilsettes i 4 porsjoner. Det oppnådde produktet samles og tørkes, man oppnår 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-(N-benoyloksy)-karboksamid. b) Når 3-tiofentIol anvendes som utgangsmaterlale oppnår man 6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-amin.

Eksempel 2

a) 700 ml 50% natriumhydroksydoppløsning tilsettes porsjons-vis til en blanding av 114,65 gi 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b] tiopyran-5-amin-hydroklorid, 940 g n-propyljodid og 18,3 g tetra-n-butylammonlumblromid i 700 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp 1 20 timer til 100°C. Det organiske sjiktet fraskilles, og den vandige fasen ekstraheres med 300 ml toluen. De samlede toluenekstraktene vaskes med vann, tørkes og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Resten destilleres deretter i høyvakuum og det oppnås N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin, med et kokepunkt på 155°C (0,5 mm Hg).

En oppløsning av 4,0 g N,N-dipropyl-5,6-dlhydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin i 20 ml t-butylmetyleter tllsetteslangsomt under omrøring til en blanding av 5,42 g 2,4 M etanolisk saltsyreoppløsning i 45 ml t-butylmetyleter. Det utkrystalliserte produktet fraskilles, vaskes med oppløsningsmiddel og tørkes; det oppnås N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid med et smeltepunkt på 163-167°C.

På tilsvarende måte fremstilles:

b) N,N-dibutyl-5 , 6-dihydro-4H-tieno [2 ,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid, frysepunkt 161-164°C; c) N,N-dietyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin; d) N,N-dipropyl-6,7-dihydro-5H-tieno[3,2-b]tiopyran-6-amin.

Eksempel 3

En blanding av 9,15 g 5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-karboksylsyre, 10 ml difenylfosforylazid og 6,5 ml trietylamin i 200 ml t-butanol oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses resten i eter og vaskes med 1 N natriumhydroksyd. Etter tørking over magnesiumsulfat fjernes oppløsningsmidlet i vakuum; man oppnår N-t-butoksykarbonyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]-tiopyran-5-amin og N-t-butoksykarbønyl-2-t-butyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin. Blandingen blandes med 25 ml trifluoreddiksyre og oppvarmes i 15 minutter under tilbake-løp. Etter fjernesle av oppløsningsmidlet behandles resten med 40 ml N-propyl jodid i 100 ml toluen i nærvær av 27 g natriumkarbonat i 150 ml vann. Den oppnådde blandingen oppvarmes i 3 dager under omrøring ved tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet fjernes og det organiske sjiktet kromato-graferes på silikagel; man oppnår 2-t-butyl-N.N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydrokiorid, frysepunkt 227-233"C, og N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid, frysepunkt 163-167°C (eksempel 2).

Eksempel 4

En "blanding av 8,31 g 5 ,6-dihydro-4H-tieno[2 ,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid, 17,4 ml etyldiisopropylamin, 4,07 g propionylklorid i 80 ml metylenklorid holdes i 30 minutter vedromtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med 1 N hydro-genklorid og dereteter med mettet natriumbikarbonatopp-løsning. Det organiske sjiktet tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det oppnås N-propionyl-5,6-dlhydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin. Dette produktet oppvarmes i 3 timer med 85 ml 1 M boran i tetrahydrofuran under tilbakeløp. Vann og 3 N saltsyre tilsettes og blandingen oppvarmes i kort tid. Det vandige sjiktet gjøres basisk, ekstraheres med eter og oppløsningsmidlet fjernes. Etter tilsats av etanolisk saltsyre oppnår man N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid, frysepunkt 107-110oC.

Eksempel 5

a) En blanding av av 2,5 g N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b] tiopyran-5-amin -hydroklorid , 7,5 gnatriumkarbonat, 11 ml

n-butyl j odid, 25 ml toluen og 25 mil vann oppvarmes i 3 dager under tilbakeløp. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet behandles det organiske sjiktet med etanolisk saltsyre, man oppnår N-butyl-N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydroklorid, frysepunkt 161-164°C.

På analog måte fremstilles:

b) N-isopropyl-N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydrobromid; c) N-isobutyl-N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin-hydrobromid; d) N- ( 2-fenyletyl )-N-propyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b] - tiopyran-5-amin-hydrobromid.

Eksempel 6

En blanding av 2,5 g N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin i 40 ml tetrahydrofuran behandles med 4 ml 2,5 M n-butyllitium i heksan ved 0°C. Etter 30 minutter ved 0°C tilsettes 1,5 g metyljodid, og deretter holdes blandingen i 1 time ved romtemperatur. Etter oppløsning i eter, vasking med vann, tørkes resten og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, det oppnås 2-metyl-N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2 ,3-b]tiopyran-5-amin.

Eksempel 7

Fremstilling av 1.000 kapsler med 10,0 mg virksomt stoff:

Bestanddeler:

Fremstilling:

Det pulverformige materialet trykkes gjennom en sikt med åpninger av diameter 6,0 mm. Deretter blandes det virksomme stoffet i en blandeinnretning med magnesiumstearat, deretter med laktose og stivelse inntil det oppnås en homogen masse. Hardgelatinkapsler nr. 2 fylles med 300 mg av den fremstilte blandingen.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I

hvori A står for en toverdig rest -S-CR4= CR5 -, hvori R4 og R5 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, Ri står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealklyl, R2 står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller Ri og R2 står sammen for alkylen med 4 til 6 C-atomer, og R3 står for hydrogen eller laverealkyl; S-oksyder derav; og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man gjennomfører følgende fremgangs-måtevarianter:a) kondensasjon av en forbindelse av formel II

hvori A og R3 har de ovenfor angitte betydningene, X står for oksygen eller reaktivt forestret hydroksy sammen med hydrogen, eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel II, med en forbindelse av formel III

hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydningene; ellerb) alkylering av en forbindelse av formel IV

hvori A og R3 har de ovenfor angitte betydningene, og Y står for -NH2 , NHRi eller NHR2 , eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel IV med en reaktiv, forestret eter av en alkohol av formel V

hvori R^ og R2 har de ovenfor angitte betydningene, eller med et aldehyd svarende til R^ -OH og R2 -0H under opprettholdelse av reduserende betingelser; ellerc) reduksjon av en forbindelse av formel VI

hvori R^ , R2 , R3 og A har de ovenfor angitte betydningene og de stiplede bindingslinjene står for en dobbeltbinding i en av de angitte posisjonene, eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel VI; ellerd) reduksjon av en forbindelse av formel VII

hvori Rf, står for R^ eller Rg , A og R3 har de ovenfor angitte betydningene; og R7 står for laverealkyl med 1-6 C-atomer, aryllaverealkyl med 1-6 C-atomer eller hydrogen; eller et mono- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel VII; eller e) omvandling av et derivat, som f.eks. et azid-, primært amin-, N-hydroksyamin- eller N-acyloksyamin-derivat av en karbonylsyre av formel VIII

hvori A og R3 har de ovenfor angitte betydningene, eller et mono-S- eller di-S-oksyd av en forbindelse av formel VIII, og Isolerer en forbindelse av formel I hvori R^ og Rg står for hydrogen; og om ønsket, beskyttes reaktive funksjonelle grupper midlertidig ved utførelsen av en av de nevnte fremgangsmåtene og deretter isoleres den frie forbindelsen av formel I, og/eller en oppnådd forbindelse av formel I omvandles til en annen forbindelse av formel I, og/eller en oppnådd fri forbindelse omvandles til et salt eller et salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller en oppnådd blanding av isomerer eller racemater oppdeles 1 de enkelte lsomerene eller racematene, og/eller et racemet oppspaltes i de optiske antipodene.

2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ia

hvori R^ står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, Rg står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller R^ og Rg står sammen for alkylen med 4 til 6 C-atomer, R3 står for hydrogen eller laverealkyl, og R4 og R5 står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl; S-oksyder derav, og farmasøytisk akseptable salter derav.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ib

hvori R^ står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, Rg står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller R-^ og Rg står sammen for alkylen med 4 til 6 C-atomer, R3 står for hydrogen eller laverealkyl, og R4 og R5 står uavhengig av hverandre for hydrogen eller laverealkyl; S-oksyder derav, og farmasøytisk akseptable salter derav.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I, hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen, laveralkyl eller aryllaverealkyl, eller Ri og R2 står sammen for butylen eller pentylen, og R3 , R4 og R5 stårfor hydrogen eller laverealkyl, og farmasøytisk akseptable salter derav.

5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I, hvori R^ står for laverealkyl, R2 står for laverealkyl eller aryllaverealkyl og R3 , R4 og R5 står for hydrogen, og farma-søytisk akseptable salter derav.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I, hvori R^ og R2 står for laverealkyl, og R3 , R4 og R5 står for hydrogen, og farmasøytisk akseptable salter derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel I, hvori R^ og R2 står for rettkjedet C1 -C4 -alkyl, og R3 , R4 og R5 står for hydrogen og farmasøytisk akseptable salter derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ia, hvori Ri og R2 uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl eller aryllaverealkyl, eller R^ og R2 står sammen for butylen eller pentylen, og R3 , R4 og R5 står for hydrogen eller laverealkyl, og farmasøytisk akseptable salter derav.

9 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ia, hvori Ri står for laverealkyl, R2 står for laverealkyl eller aryllaverealkyl, og R3 , R4 og Rsstår for hydrogen, og farmasøytisk akseptable salter derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ia ifølge krav 2, hvori R^ og R2 står for laverealkyl og R3 , R4 og R5 står for hydrogen, og farmasøytisk akseptable salter derav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser av formel Ia ifølge krav 2, hvori R^ og R2 står for rettkjedet Ci-C4~alkyl , og R3 , R4 og R5 står for hydrogen, og farmasøytisk akseptable salter derav.

12 . Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N,N-dipropyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin eller farmasøytisk akseptable salter derav.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles N,N-dibutyl-5,6-dihydro-4H-tieno[2,3-b]tiopyran-5-amin eller farmasøytisk akseptable salter derav.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved bearbeidelse av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen Ifølge et av kravene 1-13 med et farmasøytisk akseptabelt bærermateriale.