PT86829B

PT86829B - Processo para a preparacao de derivados de tienotiopirano

Info

Publication number: PT86829B
Application number: PT86829A
Authority: PT
Inventors: Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1992-05-29
Also published as: DK100388D0; KR880009970A; ZA881332B; HUT47292A; PT86829A; US4816474A; DK100388A; NO880821L; IL85492A0; JPS63290883A; AU1234888A; FI880865A0; EP0280268A1; FI880865A; NO880821D0

Description

presente invento refere-se a 5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b J tiopiran-5-aminas e 6,7-diidro-5H-tieno /3,2-b_7 tiopiran-6-aminas que são compostos úteis como moduladores dos receptores do SNC, em especial como agonistas dos receptores pré-sinápticos da dopamina no tratamento de perturbações do sistema nervoso central, e se refere ainda à preparação dos referidos compostos, a composições farmacêuticas que contêm esses compostos, e a um processo para a estimulação de receptores pré-sinápticos da dopamina, em mamíferos, e para o tratamento de síndromas, estados patológicos e doenças em mamíferos, que respondam ao efeito de um agonista de receptores pré-sinápticos da dopamina, através da administração dos referidos compostos ou de composições farmacêuticas contendo esses compostos.

Em especial, o presente invento refere-se a derivados de diidro-tienotiopiranos de fórmula

(I) em que A representa o radical bivalente -S-CR^CRg- , onde R^ e Rg , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo inferior; R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior; R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior; ou R^ e Rg , em conjunto, representam alcileno com 4 a 6 átomos de carbono; R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior; e se refere aos seus

S-óxidos e aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Uma forma de execução especial do presente invento refere-se a derivados do 5,6-diidro-4H-tieno /2,3-b 7 tiopiranos de fórmula Ia

em que a Rg têm os significados atrás referidos; e aos seus S-óxidos e aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Uma outra forma de realização especial do invento diz respeito a derivados de 6,7-diidro-5H-tieno /“3,2-b 7 tiopiranos de fórmula Ib — «M

(Ib) em que a Rg têm os significados atrás referidos, e se refere aos seus S-óxidos e aos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se os referidos compostos de fórmulas I, Ia ou Ib, em que R^ e Rg , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior; ou Rj e Rg , em conjunto, representam butileno ou pentileno; R₃ , R₄ e Rg representam hidrogénio ou alquilo inferior; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se ainda os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib, em que Rj representa alquilo inferior;

Rg representa alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior; R^ , R₄ e representam hidrogénio; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se sobretudo os compostos de fórmulas I, Ia ou Ib, em que R^ e Rg representam alquilo inferior; , R₄ e R^ representam hidrogénio; e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se também os referidos compostos de fórmulas I, Ia ou Ib, em que R^ e Rg, com vantagem, são idênticos e representam alquilo inferior de cadeia linear, contendo 1 a 4 átomos de carbono; R₃ , R₄ e Rg representam hidrogénio, e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Preferem-se nomeadamente os referidos compostos de fórmula Ia, atrás especificada.

No âmbito do presente invento, as definições genéricas adoptadas na presente memória descritiva têm os seguintes significados.

termo'inferior’ atribuído, na presente memória descritiva, a radicais orgânicos ou compostos refere-se, respectivamente, a radicais ou compostos contendo um número máximo de 7 átomos de carbono, de preferência um número máximo de 4 átomos de carbono e, com vantagem, um número máximo de 1 ou 2 átomos de carbono.

Um grupo alquilo inferior contém 1 a 7 átomos de carbono, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono e, com vantagem, representa um grupo de cadeia linear, tal como, por ex., metilo, etilo, propilo ou butilo.

-6De preferência, alcileno com 4 a 6 átomos de carbono ( para e R₂ , juntamente ) representa butileno, pentileno e hexileno de cadeia linear, formando, em conjunto, com o átomo de azoto, pirrolidino, piperidino e perhidro-azepino.

I í

Arilo representa um radical carbocícli- j co ou heterocíclico, aromático.

De preferência, arilo representa fenilo oú fenilo substituído por 1 a 3 grupos substituintes escolhidos do grupo formado por alquilo inferior, halogénio ou alcoxi inferior; ou representa piridilo ou tienilo.

Arilo-alquilo inferior representa, de preferência, benzilo ou 2-feniletilo, eventualmente substituído no anel fenílico da maneira referida para arilo.

S-óxidos representam derivados de mono-S-óxido ( sulfóxido ) ou di-S-óxido ( sulfonilo ), de preferência, no átomo de enxofre, do anel de tiopirano hexagonal.

Consoante a natureza dos substituintes e de acordo com o número resultante de átomos de carbono assimétricos, os compostos do presente invento podem estar presentes sob a forma dos seus racematos e antípodas ópticos. Assim, os compostos do presente invento podem existir sob a forma de estereoisómeros, por ex., diastereoisómeros, racematos, enantiómeros puros ou as suas misturas, todos eles abrangidos no âmbito do presente invento.

Sais farmacêuticamente aceitáveis, são sais de adição de ácidos, terapêuticamente aceitáveis, de preferência sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácidos minerais fortes, por ex., ácidos halídricos, por ex., ácido clorídrico, ácido bromídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico; ácidos sulfónicos ou carboxílicosi, alifáticos ou aromáticos, por ex., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fúnárico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido 4-aminobenzóico, ácido antranílico, ácido 4-hidroxibenzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido pamóico, ácido nicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanosulfónico,ácido hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido £-toluenossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido sulfanílico, ácido ciclohexilsulfâmico; ou ácido ascórbico.

No âmbito de modelos experimentais, conhecidos, in vitro e in vivo, os novos compostos do presente invento são activos como agonistas de receptores pré-sinápticos da dopamina.

Agonistas selectivos de receptores pré-sinápticos da dopamina podem usar-se, por ex., no tratamento de disquinesias, do parkinsonismo ou estados psicóticos, tal como esquizofrenia.

As referidas propriedades podem ser demonstradas no âmbito do ensaios in vitro e in vivo, em que se utilizam, com vantagem , como animais de ensaio, mamíferos, por ex., ratazanas, cães, macacos ou orgãos isolados, tecidos isolados e as respectivas preparações.

Os referidos compostos podem ser aplicados, in vitro, sob a forma de soluções, por ex., e de preferência, soluções aquosas e, in vivo , quer por via entérica ou parentérica, com vantagem por via bucal ou intravenosa, por ex., contidos em cápsulas de gelatina, sob a forma de suspensões amiláceas ou em soluções aquosas. In vitro , a posologia poderá variar em concentrações molares entre 10 e IO⁹ .

De preferência, a posologia in vivo poderá oscilar entre cerca de 0,01 e 50 mg/kg/dia, com vantaem, entre cerca de 0,0 5 e 20 mg/kg/dia.

As propriedades em termos de ligação aos receptores pré-sinápticos da dopamina, indicativas da acção reguladora sobre os receptores pré-sinápticos da dopamina por ex., a acção agonista, inerente aos compostos do invento, podem ser determinados no âmbito do ensaio da ligação à dopamina, in vitro , mediante o seguinte método que implica a deslocação do agonista da dopamina, 2-amino-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno ( H-ADTN ) a partir de membranas do nucleus caudatus de vitelos.

No âmbito do ensaio da ligação à dopamina, procede-se à incubação de três réplicas de amostras de 2 ml ( equivalentes a 5 mg/ml de tecido cerebral ) da suspensão de membranas do N. caudatus do cérebro de vitelos, durante 60 minutos, a 25^fiC, com 0,2 nM de ³H-ADTN, na ausência ou presença de várias concentrações do composto de ensaio, em solventes. Finaliza-se a reacção por filtração com 5 ml de um tampão de Tris-HCl frio ( 50 mM, pH = 7,7 ). Os filtrados são colocados em frascos de cintilações contendo 5 ml de uma solução para cintilações, desfeitos mediante agitação mecânica enérgica durante 90 minutos, após o que se procede à contagem da radioactividade.

Os valores de ΙΟ^θ , que representam a concentração de compostos de ensaio necessária para inibir em 50% a ligação específica de 0,2 nM de ^H-ADTN, são determinados por meio de gráficos.

Determina-se a acção agonista pré-sináptica da dopamina, in vivo, ( também denominada acção agonista sobre os auto-receptores da dopamina ) mediante o modelo experimental com gama-butirolactona ( GBL ), em ratazanas, através de uma modificação do método descrito por Walters e Roth, Naunyn Schmiedebercj’s Arch. Pharmacol. ,296, 5 (1976).

Neste modelo experimental, um agonista pré-sináptico da dopamina inibe a acumulação, induzida por GBL, do precursor da dopamina, DOPA, no cérebro, após um tratamento prévio com 3-hidroxibenzilhidrazina ( NDS-1015 ), um inibidor da DOPA-descarboxilase.

Dissolvem-se os compostos de ensaio numa solução de cloreto de sódio, a 0,9% , e, se necessário, com adição de meta-bissulfito de sódio a fim de evitar a oxidação. Tratam-se os animais de ensaio, com injecções i. p. de soluções dos compostos de ensaio ou de soluções de cloreto de sódio, seguidas de gama-butirolactona ( GBL, 750 mg/kg, i.p.) ou de cloreto de sódio, para os animais-testemunhas, 15 minutos mais tarde e, por último, com NSD-1015 ( 100 mg/kg, i. p.), 5 minutos após a administração de GBL. 30 minutos a seguir à administração de NSD-1015, os animais são sacrificados, removem-se os cérebros e isolam-se os C. striatae, e, em seguida, congelam-se até -70°C, até se dar a desproteinização; a seguir procede-se a extracção e análise. Os valores de ( a dose com a qual se inibe em 50% a acumulação da DOPA ) são determinados, registando a inibição ( em % ) da acumulação da DOPA relativamente ao log₁₀ da dose do composto de ensaio administrado. O mesmo método aplica-se também à administração oral dos compostos de ensaio.

A selectividade dos compostos do invento em relação à acção como agonistas pré-sinápticos da dopamina determina-se, in vitro, através de ensaios da ligação,

em que se analisa a deslocação de ³H-spiroperidol dos receptores pós-sinápticos da dopamina. Neste ensaio, uma ligação deficiente indica uma acção selectiva.

i I In vivo, esta selectividade pode ser ;

determinada pela medição do grau de inibição da hipomotilidade na ratazana, induzida por reserpina ( cf. Life Sciences 28 , ί 1225 ( 1981 ) ). A ausência relativa desta inibição, com doses I

I efectivas ( por ex., no modelo experimental com GBL ), indica a acção agonista, selectiva, sobre os receptores pré-sinápticos da dopamina.

Assim, por ex., o cloridrato de 5-dipropilamino-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopirano apresenta ~ -7 ~ um valor de IC^ de cerca de 1,5 x 10 M, no âmbito do ensaio da acção sobre os receptores pré-sinápticos da dopamina, com | ³H-ADTN.

No modelo experimental com GNL, na ratazana, o 5-dipropilamino-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b_/ tiopirano do presente invento apresenta um valor de de cerca de 2,6 mg/kg, i. p. , e de 5,6 mg/kg, p. o. , .

As citadas propriedades vantajosas tornam os compostos do invento úteis como agentes terapêuticos | de acção neurotrópica. Assim, os compostos do invento exercem uma acção agonista, selectiva, moduladora, sobre os receptores pré-sinápticos da dopamina, no SNC, e, desta maneira, podem ser utilizados, em mamíferos, sobretudo sob a forma de agentes neurolépticos ( antipsicóticos ).

Os compostos do presente invento podem ser preparados através dos seguintes processos:

-11a) Condensação de um composto de fórmula II *3

ou de um dos seus mono- ou di-S-óxidos, em que A e R^ têm os significados atrás referidos, X representa oxo, ou X representa hidroxi esterifiçado, reactivo, juntamente com hidrogénio, com um composto de fórmula III

Rl

em que Rj. e R₂ têm os significados atrás referidos; ou

b) Alquilação de um composto de fórmula IV

significados atrás referidos, e Y representa NH^ , NHRj ou NHR₂ , mediante um derivado esterifiçado, reactivo, de um canol inferior os al

R _χ - OH ou R₂ - OH (V) em que e R₂ têm os significados atrás indicados, ou mediante um aldeído correspondente a R^-OH ou a R₂-OH, em condições redutoras; ou

-12β)

Redução de um composto de fórmula VI

^r2

Λ' (VI) ou de um dos seus mono- ou di-S-óxidos, em que A e a Rj têm os significados atrás referidos, e as linhas ponteadas representam uma ligação dupla situada em qualquer uma das posições indicadas; ou

d) Redução de um composto de fórmula VII

(VII) ou de um dos seus mono- ou di-S-óxidos, em que Rg representa ou R₂; A e Rj têm os significados atrás citados; e R? representa alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, arilo-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou hidrogénio;

ou

e) Rearranjo de um derivado, por ex., uma azida, uma amida primária, N-hidroxiamida ou N-aciloxiamida, de um ácido carboxílico de fórmula VIII

em que A e têm os significados atrás referidos, ou de um dos seus mono- ou di-S-Óxidos, para se formar um composto de fórmula I, em que R^ e Rg representam hidrogénio; e, caso se desejar, se converte um composto do invento obtido num outro composto segundo o invento, e/ou, caso se desejar, se converte num sal um composto livre resultante ou se converte um sal obtido num composto livre ou num outro sal e/ou, se for necessário, se separa uma mistura de isómeros ou racematos nos isómeros ou racematos individuais e/ou, caso se desejar, se resolve um racemato obtido nos antípodas ópticos.

Em qualquer um dos processos de preparação atrás mencionados, um grupo hidroxi esterificado, reactivo ( éster reactivo de um álcool ), representa hidroxi esterificado por um ácido forte, em especial um ácido inorgânico forte, tal como um ácido halídrico, nomeadamente ácido clorídrico, bromídrico ou iodídrico, ou ácido sulfúrico, ou por um ácido orgânico forte, em especial um ácido sulfónico orgânico forte, tal como um ácido sulfónico, alifático ou aromático, por ex,, ácido metanossulfónico, ácido 4-metilfenilsulfónico ou ácido 4-bromofenilsulfónico. 0 referido grupo hidroxi esterificado, reactivo, representa sobretudo halogénio, por ex,, cloro, bromo, ou iodo, ou sulfoniloxi substituído por grupos alifáticos ou aromáticos, por ex., metilsulfoniloxi ou 4-metilfenilsulfoniloxK tosiloxi).

Nos compostos de partida e compostos intermédios, que são convertidos nos compostos do invento, da maneira atrás descrita, os grupos funcionais presentes são eventualmente protegidos por grupos protectores usuais, que se usam geralmente em Química Orgânica Preparativa.

Grupos protectores bem-conhecidos e a sua introdução e remoção vêm descritos, por ex, nas seguintes publicações: J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T. W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981, and also in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie”, Vol. 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

A preparação dos compostos do presente invento, segundo a variante a), realiza-se de acordo com métodos conhecidos para reacções de N-alquilação.

A preparação de compostos do invento mediante N-alquilação redutora ( a partir de compostos de partida, em que X representa oxo ) realiza-se em condições conhecidas, por ex., mediante agentes redutores, tais como compostos de hidreto redutores por ex., cianoborohidreto de metais alcalinos, tal como cianoborohidreto de sódio.

De preferência, a aminação redutora com um cianoborohidreto de um metal alcalino realiza-se num dissolvente inerte, por ex, metanol ou acetonitrilo, com vantagem na presença de um ácido, por ex, ácido clorídrico ou ácido acético.

A preparação dos compostos do presente invento por meio da variante a) , a partir de compostos de partida, em que X representa hidroxi esterifiçado, reactivo, juntamente com hidrogénio, realiza-se na presença ou ausência

de catalisadores básicos, tais como trietilamina ou carbonato de potássio, num dissolvente inerte, e em condições bem-conhecidas, respeitantes a reacções de N-alquilação.

A preparação dos compostos do presente I invento segundo a variante b) realiza-se nas condições referidas atrás para a variante a), por e., para N-alquilação, quando o composto de partida é um éster reactivo de R^-OH ou R₂-OH, e nas condições indicadas na variante a), para N-alquilação redutora, quando o composto de partida é um aldeído | ( um alquilo inferior-carboxi-aldeído ou um arilo-alquilc inferior-carboxi-aldeído ).

A preparação dos compostos do presente invento segundo a variante c) realiza-se de acordo com processos conhecidos para a saturação de ligações duplas de carbono» «nitrogénio ou de ligações duplas de carbono=carbono, num agru- ^!pamento de enamina, por ex, mediante um agente químico redutor, tal como cianoborohidreto de sódio, em condições conhecidas, por ex., à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada, num dissolvente polar, tal como isopropanol.

, A preparação dos compostos do invento segundo a .variante d) realiza-se de acordo com processos conhecidos para a redução de um grupo amida, por ex,, mediante redução com um hidreto redutor, por ex., hidreto de lítio-alumínio ou borano ( diborano ), num dissolvente inerte,tal como tetrahidrofurano ou éter dietílico, com vantagem, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada.

rearranjo segundo a variante e) de derivados de ácidos carboxílicos realiza-se segundo processos bem conhecidos, por ex., mediante o rearranjo de amidas de Hofmann, o rearranjo de azidas de acilos de Curtius, o rearranjo de N-aciloxiamidas de LOssen e mediante o rearranjo de

-16Schmidt, através de tratamento de ácidos carboxílicos com ácido hidrazóico.

Os compostos de partida ( cetonas ) de fórmula II, 5,6-diidro-4H-tieno /“2,3-b _7tiopíran-5-onas e 6,7-diidro-5H-tieno /“3,2-b J-tiopiran-6-onas, eventualmente substituídas, podem preparar-se, por ex., condensando primeiro por ex., um tiofen-2- ou -3-tiol, eventualmente substituído, com ácido o(-(halometil)-acrílico, e efectuando a ciclização do ácido c(-(tiofenotiometil)-acrílico obtido, a uma temperatura elevada, para se formar o ácido 5,6-diidro-4H-tieno /2,3-bJ7 tiopiran-5-carboxílico ou o ácido 5,6-diidro-5H-tieno 73,2-b_7 tiopiran-6-carboxílico, eventualmente subsituídos, ( de fórmula geral VIII, adiante representada ). A desidrogenação, oor ex., mediante tratamento com N-clorossuccinimida, dá origem à formação do correspondente ácido 4H-tieno/ 2,3-b 7-tiopiran-5-carboxílico ou ácido 5H-tieno Γ 3,2-b J tiopiran-6-carboxílico. A degradação subsequente para a amina, por ex., por intermédio da azida, a hidrólise ácida posterior, originam a correspondente 5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-ona ou 6,7-diidro-5H-tieno 7*3,2-b 7 tiopiran-6-ona.

Segundo um processo alternativo faz-se reagir um 4H-tieno—· Γ 2,3-b 7 tiopirano ou 5H-tieno Γ 3,2-b 7tiopirano, eventualmente substituídos, com um agente de halogenação, por ex., N-bromosuccinimida ou N-bromoacetamida, num dissolvente hidroxilante, tal como acetona aquosa, após o que se segue a reacção com uma base não aquosa, por ex., hidreto de sódio, em tetrahidrofurano, para se obter o epóxido substituído de maneira correspondente. A transposição ( rearranjo ) com um reagente acídico, com vantagem iodeto de zinco, em tolueno, resulta na formação das cetonas correspondentes, de fórmula II.

Os 5-amino-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-0 7 tiopiranos e 6-amino-6,7-diidro-5H-tieno Γ 3,2-b 7 tiopira-

-17nos, primários e secundários, de fórmula IV, utilizados para a variante b), podem preparar-se a partir dos compostos intermédios de fórmula II, mediante a reacção com amónia, uma amina primária ( RjNHg ou RgNHg ou de preferência, um dos seus sais de adição de ácidos, na presença de um agente redutor, com vantagem cianoborohidreto de sódio, quando X ( nos compostos de partida II ) representa oxo.

A preparação das aminas primárias de fórmula IV, utilizadas para a variante b), realiza-se, por ex., mediante degradação de Curtius do correspondente ácido

5.6- diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7- tiopiran-5-carboxílico ou ácido

6.7- diidro-5H-tieno /“3,2-bJ tiopiran-6-carboxílico ( cuja preparação se descreve atrás ), por ex., com azida de difenilfosforilo, ou tal como se indica na variante e) e nos exemplos práticos.

Os compostos intermédios de fórmula VI podem ser preparados mediante tratamento das cetonas, substituídas de maneira correspondente, de fórmula II, em que X representa oxo, com uma amina de fórmula III, em condições desidratantes, por ex., na presença de crivos moleculares, eterato-trifluoreto de boro ou ácido g-toluenossulfónico, num dissolvente inerte, tal como tolueno ou cloreto de metileno.

Os compostos intermédios de fórmula VII podem ser preparados pela acilação de um composto de fórmula IV, em que Y representa NHR^ ou NHRg , com um ácido carboxílico de fórmula - COOH , onde R^, Rg e R? têm os significados atrás defenidos, na presença de um agente de condensação, tal como diciclohexilcarbodiimida, ou com um dos seus derivados funcionais, reactivos, por ex., um haleto de acilo, tal como o cloreto de ácido, ou um anidrido misto, por ex., um derivado de um halocarbonato de alquilo inferior, tal como cloroformato de etilo, num dissolvente inerte, tal como cio-

-18reto de metileno, de preferência na presença de um catalisador básico, tal como piridina.

Os ácidos carboxílicos de fórmula VIII ( também utilizados como compostos intermediários para a síntese de compostos de fórmula II ), que são preparados da maneira atrás referida, e tal como se indica nos exemplos práticos, são transformados nas amidas primárias correspondentes, azidas ou N-aciloxi-amidas ( derivados ) mediante processos bem-conhecidos, por ex., são convertidos na azida com azida de difenilfosforilo, e na N-aciloxiamida, convertendo-se, primeiro, o ácido carboxílico num éster de alquilo inferior e, em seguida, no ácido hidroxâmico que, em seguida, sofre acilação, por ex., mediante cloreto de ácido.

Os compostos do presente invento obtidos através de um qualquer dos processos atrás referidos, bem como os compostos intermédios, podem ser transformados uns nos outros de acordo com processos habituais.

Assim, por ex., as aminas primárias podem ser transformadas em aminas secundárias, e as aminas secundárias poderão ser transformadas em aminas terciárias mediante processos habituais.

De igual modo, os compostos de fórmula I ou os compostos intermédios podem ser transformados nos correspondentes sulfóxidos e sulfonas mediante tratamento, por ex., com um per-ácido, de preferência,ácido m-cloroperbenzóico, para se obter quer o mono-S-óxido ( sulfóxido ) ou di-S-óxido ( sulfona ), em função da quantidade de per-ácido utilizada. Os sulfóxidos poderão também ser preparados mediante tratamento com um sal do ácido per-iódico, por ex., periodato de sódio.

Além disso, um composto de fórmula Ia ou Ib, em que R₄ representa hidrogénio, e em que e Rg não representam hidrogénio, pode ser transformado num composto correspondente, em que R^ representa alquilo inferior, mediante reacção, primeiro com uma base forte, tal como butilato de lítio, num dissolvente inerte anidro, tal como tetrahidrofurano e, em seguida, mediante tratamento subsequente, por ex., com haleto de alquilo inferior.

As reacções atrás referidas realizam-se segundo processos habituais, na presença ou ausência de diluentes, de preferência, diluentes inertes aos reagentes e que os dissolvam, de catalisadores, agentes de condensação ou dos referidos agentes adicionais, respectivamente, e/uu em atmosferas inertes, abaixas temperaturas, à temperatura ambiente ou a elevadas temperaturas, de preferência, próximas do ponto de ebulição para os dissolventes utilizados, e à pressão atmosférica ou superatmosférica.

O presente invento abrange ainda qualquer variante dos processos apresentados, segundo a qual um composto intermédio obtido numa qualquer das suas etapas é utilizado como composto de partida e se realizam as restantes etapas do processo, ou se interrompe o processo numa qualquer das suas fases, ou segundo a qual se formam os compostos de partida nas condições reaccionais, ou em gue se usam os componentes reaccionais sob a forma dos seus sais ou antípodas, ópticamente puros. Sempre gue seja desejável, os processos atrás referidos serão realizados só depois da protecção prévia conveniente, de quaisquer grupos funcionais, reactivos, que possam intervir na reacção, tal como atrás se ilustra, e segundo os processos apresentados nos exemplos práticos.

Com vantagem, nas referidas reacçôes, deverão utilizar-se aqueles compostos da partida que conduzam

à formação dos compostos preferidos, atrás mencionados.

invento refera-se também a processos para a preparação dos novos compostos de partida, | Consoante a escolha dos compostos de partida e dos métodos de síntese, os novos compostos poderão estar presentes sob a forma de um dos isómeros possíveis ou das suas misturas, por ex., sob a forma de isómeros geométricos puros ( cis- ou trans-isómeros ), sob a forma de isómeros ópticos puros ( como antípodas 1, ou sob a forma de misturas de isómeros ópticos, como racematos, ou sob a forma de misturas de isómeros geométricos.

Caso se obterem misturas de isómeros geométricos ou diastereoisomeros dos compostos ou produtos intermédios atrás citados, estes poderão ser preparados nos isómeros individuais, racémicos ou ópticamente activos, mediante processos conhecidos per se, por ex., por meio de destilação fraccionada, cristalização e/ou cromatografia.

Os produtos racémicos do invento ou os compostos intermédios básicos podem ser resolvidos nos antípo* das ópticos, por ex., pela separação dos seus sais diastereoisómeros, por ex., pela cristalização fraccionada de sais d ou l-(tartrato, dibenzoíltartrato, mandelato ou canforosulfonato).

ι Com vantagem, isola-se o mais activo dos antípodas dos compostos do presente invento.

Por último, os compostos do invento podem obter-se sob a forma livre, ou sob a forma de um dos seus sais. Qualquer base obtida poderá ser transformada num sal de adição de ácido, de preferência, com o auxílio de um ácido, farmacêuticamente aceitável, ou os sais obtidos podem ser transformados nas correspondentes bases livres, por ex., com uti-

-21lização de uma base mais forte, tal como hidróxido de um metal ou hidróxido de amónio, ou qualquer sal básico, por ex., um carbonato ou hidróxido de um metal alcalino. Estes ou outros sais, por ex., os picratos, podem também ser utilizados para a purificação das bases obtidas.

Em virtude da estreita relação entre os compostos livres e os compostos sob a forma dos seus sais, a menção de um composto neste contexto, implica também a existência de um sal correspondente, desde que isto seja possível ou compatível e apropriado às circunstâncias.

Os compostos inclusive, os seus sais, podem também ser obtidos sob a forma dos seus hidratos, ou podem incluir outros dissolventes empregados para a cristalização.

presente invento refere-se igualmente a composições farmacêuticas, em especial composições farmacêuticas com acção estimuladora sobre os receptores pré-sinápticos da dopamina, e que contêm uma quantidade efectiva de um composto do invento, em combinação com um ou vários excipientes, farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos, farmacológicamente activos, do presente invento são uteis na preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efectiva destes compostos, em associação ou misturação com excipientes ou veículos, apropriados para uma aplicação entérica, transdérmica ou parentérica. Preferem-se comprimidos e cápsulas de gelatina contendo o composto activo juntamente com a) diluentes, por ex., lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) emolientes, por ex., sílica, talco, ácido esteárico, os seus sais de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicol; e para comprimidos, também c) ligantes,

por ex., silicato de magnésio-alumínio, pasta amilácea ( cola branca ), gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; e caso se desejar, d) desintegrantes, por ex., amidos, ágar-ágar, ácido algínico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) substâncias absorventes, corantes, aromatizantes e edulcorantes.

Composições injectáveis são preferentemente soluções ou suspensões isotónicas, aquosas, e supositórios são preparados, com vantagem, a partir de suspensões ou emulsões oleosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, humectantes oxi emulsivos, produtos de solubilização, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.

Além disso, as referidas composições podem também conter outras substâncis, terapêuticamente valiosas. Estas composições podem ser preparadas de acordo com processos usuais de misturação, granulação ou drageificação, podendo conter cerca de 0,1 a 75%, de preferência, cerca de 1 a 50% de composto activo.

Formulações adequadas destinam-se a uma aplicação cutânea e incluem uma quantidadae efectiva de um composto do invento, juntamente com veículos. Veículos apropriados incluem dissolventes absorvíveis, farmacológicamente aceitáveis, a fim de promoverem a passagem através da pele do paciente. Num caso típico, os dispositivos cutâneos ( transdermais ) revestem a forma de uma ligadura ou adesivo constituído por uma camada de protecção, um ‘depósito' contendo o composto activo, eventualmente juntamente com veículos e, facultativamente, uma camada dosificadora ou de controlo, que serve para libertar o composto para a pele do paciente, com uma velocidade controlada e préviamente determinada, durante um período de tempo prolongado. 0 referido sistema compreende ainda uma camada de fixação ( folha adesiva ), para prender o dispositivo à pele do paciente.

presente i ivento refere-se também a um método para a estimulação de receptores pré-sinápticos da dopamina, em mamíferos, caracterizado por se administrar a um mamífero uma quantidade efectiva de um composto do invento, de preferência, sob a forma dao composições farmacêuticas, atrás mencionadas.

Além disso, o presente invento referese a um método para o tratamento ( em mamíferos ) de perturbaçpes do sistema nervoso central, que respondam a uma estimulação dos receptores pré-sinápticos da dopa, tais como disquinesias, parkinsonismo e, em especial, perturbações psicóticas, tal como esquizofrenia. De acordo com o referido método, aplica-se umaqquantidade efectiva de um composto do invento, de preferência, sob a forma das composições farmacêuticas, atrás indicadas. A posologia do composto activo depende da espécie do animal de sangue quente ( mamífero ), do peso corporal, da idade e do estado de saúde do indivíduo, bem como depende do modo de administração.

Uma dosagem unitária para um mamífero com um peso corporal de cerca de 50 a 70 kg contém cerca de 10 a 100 mg do composto activo.

Os seguintes exemplos práticos servem apenas para melhor explicitar o presente invento e não pretendem limitar-lhe o alcance inventivo. As temperaturas vêm referidas em graus centígrados. Salvo menção em contrário, todas as operações de evaporação realizam-se sob pressão reduzida, de preferência, entre cerca de 15 e 100 mm Hg. Caso não haja menção em contrário, os grupos alquilo, por ex., propilo, re~

ferem-se a alquilos de cadeia linear, por ex., n-propilo.

EXEMPLO 1

a) Uma mistura de 10,0 g de 5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7tiopiran-5-(N-benzoíloxi)-carboxamida e 195 ml de uma solução 0,165 M de etóxido de sódio, em etanol, é aquecida, ao refluxo, durante 3 horas, e, em seguida, procede-se à filtração da mistura reaccional. O flitrado é evaporado, até à secagem,e o resíduo é extraído com 50 ml de éter. O extrato de éter é lavado com 50 ml de uma solução, a 10%, de hidróxido de sódio e, seguidamente, com uma solução saturada de cloreto de amónio, é seco sobre sulfato de magnésio eevaporado, até à secagem, obtendo-se 5-etoxic:ⁿrbonilamino-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7-tiopirano sob a forma de um óleo.

Uma mistura de 5,3 g de 5-etoxicarbonilamino-5,6-diidro-4H-tieno /“2,3-b _7 tiopirano, 20 ml de hidróxido de sódio aquoso, a 26%, e 20 ml de 1,2-propanodiol é aquecida até 140°, durante 3 horas. Em seguida, a mistura reacional é arrefecida e acidificada, com cuidado, pela adição de 29 ml de ácido clorídrico 6bJ, o que resulta no desprendimento de um gás. A mistura obtida é basifiçada pela adição de uma solução, a 50%, de hidróxido de sódio e é extraída com acetato de etilo.

O extracto de acetato de etilo é evaporado até a secagem, o resíduo é dissolvido em éter, a solução étera é lavada com água e é evaporada até à secagem. 0 resíduo formado é dissolvido em 40 ml de acetato de etilo, após o que se juntam 41 ml de uma soluç~ de cloreto de hidrogénio, em acetato de etilo ( 0,535 M ). Recolhe-se o precipitado resul-25tante e seca-se; obtém-se 5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b_7 tiopi ran-5-amina.cloridrato.

composto de partida é preparado da seguinte forma:

Uma solução de tiofeno ( 16,8 g ), em 50 ml de tetrahidrofurano, é arrefecida até -10° e uma soltção de 0,2 M de n-butilato de lítio, em hexano, é adicionada, sob arrefecimento ( -10° C ), a uma velocidade tal que a temperatura se mantenha a cerca de -5^o C, numa atmosfera de azoto. A mistura reaccional é agitada, a -10° C, -5^o C, durante 30 minutos; juntam-se lentamente 6,4 g de enxofre granulado e, em seguida, a mistura reaccional é agitada a uma temperatura de -5 a 0^o , durante 2 horas. Em seguida, junta-se uma solução fria de 33,0 g de ácido o(-(bromometil)-acrílico, dissolvido, a 0^o , numa solução de 8,3 g de hidróxido de sódio, em 125 ml de água, sob arrefecimento, a fim de manter a temperatura abaixo de 10°. Depois de agitar durante 1 hora, a 0^o, -5^o C, a mistura reaccional é lentamente aquecida até cerca de 20° ( durante 2 horas ), é extraída 2 vezes com tolueno ( 25 ml ), e os extractos de tolueno são lavados 1 vez com uma solução saturada de cloreto de sódio ( 25 ml ).

Reúnem-se a fase aquosa e as águas de lavagem, tratam-se com carvão vegetal e filtram-se através de ¹Hyflo'. Em seguida, a solução aquosa básica é diluída com água ( 150 a 250 ml ), tratada com HCL 6λΐ ( 40 ml ), para ajustar o pH final a 1,0-2,0 , e é agitada durante 30 minutos, a 20° C. Recolhe-se o produto precipitado, lava-se com água e seca-se, obtendo-se o ácido °(-/( 2-tienil )-tiometil7-acrílico; Valor R_f » 0,75, utilizando sílica-gel e tolueno/acetato de etilo/ácido acético Γ 70: 30: 10 _7 como sistema eluente.

-26Uma solução de 95,0 g de ácido

- Γ (2-tienil)-tiometil _/-acrílico, em 190 ml de dimetilformamida, é aquecida até 135° durante 40 minutos e, em seguida, é evaporada, à pressão reduzida, a 100°, para um volume de cerca de 135 ml. O resíduo obtido é diluído com 400 ml de éter jt-butilmetílico, juntam-se 81,3 g de diciclohexilamina e agita-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante uma noite. Recolhe-se o produto cristalizado, lava-se com éter ^t-butilmetílico e seca-se, obtendo-se 5,6-diidro-4H-tieno-/2,3-b 7tiopiran-5-carboxilato de diciclohexilamónio; * *0,63, utilizando sílica-gel e tolueno/acetato de etilo/ácido acético ( 70 : 30 : 10 ) como eluentes.

Junta-se ácido súlfurico concentrado ( 6,84 g ) a uma mistura de 25,0 g de 5,6-diidro-4H-tieno-/“2,3-b 7tiopiran-5-carboxilato de diciclohexilamónio, 100 ml de metanol e 100 ml de tolueno. A mistura reaccional é aquecida, ao refluxo, durante 4 V2 horas e é concentrada, num vazio. Juntam-se acetato de etilo ( 50 ml ) e água ( 50 ml ) . Separa-se a fase de acetato de etilo e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo ( 45 ml ). Lavam-se os extratos reunidos de acetato de etilo, primeiro com ácido sulfúrico diluído, em seguida, com uma solução diluída de hidróxido de amónio e depois com uma solução de cloreto de sódio, e com água, secam-se e evaporam-se, até á secagem, obtendo-se 5,6-diidro-4H-tienoΓ 2,3-b 7 tiopiran-5-carboxilato de metilo, que é purificado por meio de destilação.

Uma solução de 8,7 g de grânulos de hidróxido de potássio, em 25 ml de metanol absoluto, é adicionada a uma solução de 5,9 g de cloridrato de hidroxilamina, em 35 ml de metanol absoluto. Numa atmosfera de azoto, juntam-se à mistura resultante, 9,1 g de 5,6-diidro-4H-tieno/2,3-b 7tiopiran-5-carboxilato de metilo. Passada 1 hora, a mistura obtida é evaporada, até à secagem. Juntam-se água ( 36 ml)

-27e acetato de etilo ( 36 ml ), a mistura é agitada, à temperatura ambiente, e é acidificada pela adição de 5,5 ml de ácido clorídrico concentrado, durante um período de 10 a 15 minutos , Separa-se a fase de acetato de etilo, extraí-se a fase aquosa mais exaustivamente com acetato de etilo e evaporam-se os extratos de acetato de etilo, até à secagem. 0 resíduo, é cristalizado apartir de cloreto de metileno, obtendo-se 5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-(^-hidroxi)-carboxamida.

Uma solução de 9,79 g de cloreto de benzoílo, em 45 ml de cloreto de metileno, é adicionada, gota a gota, a uma solução de 15,0 g de 5,6-diidro-4H-tieno /2,3-b Ttiopiran-5-(N-hidroxi)-carboxamidae 7,05 g de trietilamina, em 105 ml de cloreto de metileno, por forma a manter a temperatura entre 0 e 5^o. Deixa-se aquecer a mistura reaccional até 10°; juntam-se 150 ml de água, em 4 porções. Recolhe-se o produto precipitado e seca-se, obtendo-se 5,6-diidro4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-(N-benzoíloxi)-carboxamida.

b) Utilizando 3-tiofenotil como composto de partida, obtém-se

6,7-diidro-5H-tieno Γ 3,2-b 7 tiopiran-6-amina.

EXEMPLO 2

a) Junta-se uma solução de hidróxido de sódio ( a 50%, 700 ml) em porções, a mistura de 114,65 g de cloridrato de 5,6-diidro-4H-tieno [ 2,3-b _7 tiopiran-5-amina, 940 g de iodeto de n-propilo e 18,3 g de brometo de tetra-n-outilamónio, em 700 ml de tolueno. A mistura reaccional é aquecida, em refluxo, até 100°, durante 20 horas. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com 300 ml de tolueno. Os extratos de tolueno reunidos são lavados com água, secos e concentrados,num vácuo ( a fim de separar qualquer vestígio de iodeto de n-pro pilo remanescente ). Em seguida, o resíduo é destilado, num alto vácuo, obtendo-se N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno £ 2,3-b7 tiopiran-5-amina, com ponto de ebulição de 155°/0,5 mm Hg.

Uma solução de 4,0 g de N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno [ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina, em 200 ml de éter jt-butilmetílico, é adicionada lentamente, sob agitação, a uma mistura de 5,42 g de cloreto de hidrogénio etanólico

2,4 M, em 45 ml de éter _t-butilmetíiico, O produto cristalino é colhido, lavado com o dissolvente e seco, obtendo-se o cloridrato de N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno /“2,3-b 7 tiopiran-5~amina, com ponto de fusão de 163-167°.

Preparam-se de maneira semelhante:

b) Cloridrato de N,N-dibutil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b J7 -tiopiran-5-amina, com ponto de fusão de 161-164°;

c) N,N-dietil-5,6-diidro-4H-tieno Γΐ,^^7 tiopiran-5-amina;

d) N,N-dipropil-6,7-diidro-5H-tieno Γ 3,2-b 7 tiopiran-6-amina.

EXEMPLO 3

Uma mistura de 9,15 g de ácido 5,6-diidro-4H-tieno /2,3-b7tiopiran-5-carboxílico, 10 ml de azida de difenilfosforilo e 6,5 ml de trietilamina, em 200 ml de t-butanol, é mantida ao refluxo durante 5 horas. Após remoção do dissolvente, num vazio, o resíduo é dissolvido em éter e lavado com uma solução IN de hidróxido de sódio. Após a se-

-29cagem sobre o sulfato de magnésio, o dissolvente é separado, num vácuo, obtendo-se uma mistura de N-t-butoxicarbonil-5,6-diidro-4H-tieno /“ 2,3-b _7 tiopiran-5-amina e N-^-butoxicarbonil-2-t-butil-5,6-diidro-4H-tieno / 2,3-b _7 tiopiran-5-amina. A mistura é tratada com 25 ml de ácido trifluoroacético | e é mantida ao refluxo durante 15 minutos. A seguir à remoção do dissolvente, o resíduo é tratado com 40 ml de iodeto de N-propilo, em 100 ml de tolueno, na presença de 27 g de carbonado de sódio, em 150 ml de água. A mistura resultante é mantida ao refluxo, sob agitação, durante um período de 3 dias.

I Remove-se o solvente da fase orgânica e cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de sílica-gel, obtendo-se 2-b-butil-N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina ( sal cloridrato, P. F. = 227 - 233° ), e N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina ( sal cloridrato, P. F. « 163-167° ) ( exemplo 2 ).

EXEMPLO 4

Uma mistura de 3,31 g de cloridrato de

5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina, 17,4 ml de etildiisopropilamina, 4,07 g de cloreto de propionilo, em 80ml de cloreto de metileno, é mantiia durante 30 minutos, à temperatura ambiente. A mistura reaccional é lavada com ácido clorídrico IN e, em seguida, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, e a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e o dissolvente é removido, num vácuo, obtendo-se N-propionil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina. Este composto é aquecido, ao refluxo, durante 3 horas, com 85 ml de borano 1 M, em tetrahidrofurano, Juntam-se água e ácido clorídrico 3 N e a mistura é rápidamente aquecida. A fase aquosa é tornada básica? extrai-se com éter e, após remoção í

-30do dissolvente, obtém-se um óleo. Após adição de ácido clorídrico etanólico obtém-se cloridrato de N-propil-5,6-diidro-4H-tieno [ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina, com ponto de fusão de 10 7 - 110 °.

EXEMPLO 5

a) Uma mistura de 2,5 g de cloridrato de N-propil-5,6-diidro-4H-tieno /2,3-b 7 tiopiran-5-amina, 7,5 g de carbonato de sódio, 11 ml de iodeto de n-butilo, 25 ml de tolueno e 25ml de água é aquecida ao refluxo, durante 3 dias. Após remoção do dissolvente da fase orgânica obtém-se um óleo, que se trata com ácido clorídrico etanólico, obtendo-se o cloridrato de N-butil-N-propil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina, com ponto de fusão de 161 - 164°.

Preparam-se de maneira similar:

b) Bromidrato de N-isoprppil-N-propil-5,6-diidro-4H-tieno-

- /“2,3-b 7 tiopiran-5-amina;

c) Bromidrato de N-isobutil-N-propil-5,6-diidro-4H-tieno-

- Γ 2,3-b_7 tiopiran-5-amina;

d) Bromidrato de N-(2-fenetil)-N-propil-5,6-diidro-4H-tieno- Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina.

-31EXEMPLO 6

Uma mistura de 2,5 g de N,N-dipronil-5,6-diidro-4H-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina, em 40 ml de tetrahidrofurano, é tratada com 4 ml de n-butilato de lítio

2,5 M, em hexano, a U°C. Decorridos 30 minutos, a 0^o, juntam-se 1,5 g de iodeto de metilo e a mistura é mantida à temperatura ambiente durante 1 hora. Após diluição com éter e lavagem com água, seguida da secagem e remoção do dissolvente, num vácuo, obtém-se 2-metil-N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-tieno /2,3-b 7tiopiran-5-amina.

EXEMPLO 7

Preparação de 1000 cápsulas, cada uma das quais contém 10 mg de composto activo.

Fórmula

Cloridrato de N,N-dipropil-5,6-diidro-4H-

-tieno Γ 2,3-b 7 tiopiran-5-amina	10 ,0
Lactose	20 7,0
Amido modificado	80 ,0
Estearato de magnésio	3,0

Preparação

Todas as substâncias pulverulentas fazem-se passar através de um crivo com malhas de 0,6 mm de diâ metro. Em seguida, coloca-se a substância activa num dispositivo misturador adequado, onde a substância activa é combinada, primeiro com o estearato de magnésio e, em seguida, com a lactose e amido, até se formar uma massa homogénea. Enchem-se cápsulas gelatinosas rígidas ( nô 2 ) de 300 mg da referida mistura, mediante uma máquina para o enchimento de cápsulas.

Claims

REIVINDICAÇÕES compostos de fórmula I í-n:

(D, em que A representa um radical bivalente -S-CR₄=CR^- , em que R^ e R5 , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo inferior, representa hidrogénio,alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo, ou e R₂ , em conjunto, representam alcileno contendo 4 a 6 átomos de carbono, e Rg representa hidrogénio ou alquilo inferior; e dos seus S-óxidos e sais, farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se realizarem as seguintes variantes do processo de preparação:

a) Condensação de um composto de fórmula II (II), em que A e R^ têm 03 significados atrás referidos, X representa oxigénio ou hidroxi esterifiçado, reactivo, juntamente com hidrogénio, ou de um mono- ou di-S-óxido de um composto de fórmula II, com um composto de fórmula III ^R1\ ; NH (III), r₂ em que R^ e R₂ têm os significados atrás referidos; ou

b) alquilação de um composto de fórmula IV (IV), • · em que A e têm os significados atrás referidos, e Y representa -NH₂, NHR^ ou NHR₂ , ou de um mono- cu di-S-óxido de um composto de fórmula IV, mediante um éster reactivo, derivado de um álcool de fórmula V

R _χ - OH ou R₂-OH (V) em que R-^ e R₂ têm os significados atrás referidos, ou mediante um aldeído correspondente a R^-OH ou a R₂-OH , em condições redutoras; ou

c) redução de um composto de fórmula VI (VI), em que R^ , R₂, ^R3 ^{e A} têm ^os significados atrás referidos, e as linhas ponteadas representam uma ligação dupla, numa qualquer das posições assinaladas, ou de um mono- ou di-S-óxido de um composto de fórmula VI; ou

d) redução de um composto de fórmula VII

z·/’ • t <11 1 V ,Rõ Κλ • ΰ (VII), em que Rg representa R^ ou R₂ , A e Rg têm os signifi- cados atrás indicados; e R? representa alquilo inferior con

tendo 1 a 6 átomos de carbono, aril-alquilo inferior contendo

1 a 6 átomos de carbono ou hidrogénio; ou redução de um monoou di-S-óxido de um composto de fórmula VII; ou

e) transformação ou rearranjo de um derivado, por exemplo,uma azida, amida primária, N-hidroxi-amida ou N-aciloxiamida, de um ácido carboxilico de fórmula VIII /-/³ .· ·—COOH

Kll I (VIII), em que A e Rg têm os significados atrás referidos, ou de um mono- ou di-S-óxido de um composto de fórmula VIII, dando origem a um composto de fórmula I, em que e Rg representam hidrogénio; e, caso se desejar, aquando da realização de uma qualquer das variantes atrás descritas, se proteger de forma transitória os grupos funcionais reactivos e, em seguida, se isolar o composto livre de fórmula I e/ou se converter um composto de fórmula I obtido num outro composto de fórmula I, e/ou se transformar num sal um composto livre obtido ou se transformar um sal no composto livre ou num outro sal, e/ou se separar uma mistura resultante de isómeros ou racematos nos isómeros ou racematos individuais e/ou se resolver um racemato nos antípodas ópticos.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula Ia (Ia), ♦ I

I os seus S-óxidos e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis em que R·^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou e R₂ » ^sm conjunto, representam alcileno com 4 a 6 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, e R₄ e Rg , independentemente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo inferior.
3â, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula

Ib (Ib), os seus S-óxidos e os seus sais, farmacêuticamente acoitáveis, em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, R₂ representa hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou R^ e R₂, em conjunto, representam alcileno com
4 a 6 átomos de carbono, R^ representa hidrogénio ou alquilo inferior, e R₄ e Rg, independentenente um do outro, representam hidrogénio ou alquilo inferior.

43. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R·^ e R₂ , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior ou arilo-alquilo inferior, ou R^ e R₂ , em conjunto, representam butileno ou pentileno, e R^ > ^4 e Rg significam hidrogénio ou alquilo inferior.

3 I <
5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que representa alquilo inferior, R₂ representa alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, e Rj , e R₅ representam hidrogénio.
6ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ e R₂ representam alquilo inferior e R₃ , R^ e R^ representam hidrogénio.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula I, e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ e R₂ representam C^-C^-alquilo de cadeia linear e R^, R^ ^e R^ representam hidrogénio.
8a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula Ia e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis. em que R^ e R₂ , independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior, ou R^ e R_? , em conjunto,representam butileno ou pentileno, e R^, R^ e R^ representam hidrogénio ou alquilo inferior.
9a, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula

Ia e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R^ representa alquilo inferior, R₂ representa alquilo inferior ou !

i aril-alquilo inferior, e Rg nio.

R₄ e Rg representam hidrogó
10 a, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula Ia, de acordo com a reivindicação 2, e os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em que R-^ e Rg representam alquilo inferior e Rg , R₄ e Rg representam hidrogénio.

llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar compostos de fórmula

Ia, 3egundo a reivindicação 2, mente aceitáveis, em que R^ e lo de cadeia linear e Rg , R₄ a os seus sais, farmacêuticaRg representam C^-C₄-alquie Rg representam hidrogénio.
12â, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N,N-dipropil-5,6-di-hidro-4H-tieno [ 2,3-b J tiopiran-5-amina ou os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

134. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N,N-dibutil-5,6-di-hidro-4H-tieno Γ 2,3-b_7 tiopiran-5-amina ou os seus sais, farmacêuticamente aceitáveis.

• t *

14a

Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se combinar uma substância activa, obtida de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 13, e um excipiente, farmacêuticamente aceitável.