ES2334889T3 - Antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch) y su uso en el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch) y su uso en el tratamiento de la obesidad. Download PDF

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Mark D. Mc Briar
Anandan Palani
Sherry A. Shapiro
Ruo Xu
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Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** o una de sus sales de adición y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas; donde Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo, Ar2 es un grupo arilo, heteroarilo o aralquilo, Ar3 es un grupo arileno o heteroarileno o Ar1 y Ar3 forman juntos un grupo fluoreno, fluoreno sustituido o fluorenona con la condición de que Ar3 debe ser arileno; poseyendo dichos grupos Ar1, Ar2 y Ar3 de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C7, halo, -CN, -alcoxi C1-C6, -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-alquilo C1-C6, -CON-alquilo(C1-C6)alquilo C1-C6, -NH2, -NH C(O)alquilo C1-C6, -NHSO2alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -SO-alquilo C1-C6, -SO2alquilo C1-C6, metilendioxi y NO2; X es O, S o N-CN; Y es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C4; R1 es tiazol, arilo o heteroarilo; o **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** o R1 es -N(R5)2, -NHC(O)alquileno(C2-C3)N(R5)2,-C(O)NHalquileno(C2-C3)N(R5)2: C(O)N(Me)alquileno(C2-C3)N(R5)2, -C(OH)(C1-C2)alquilenoN(R5)2, -N(Me)alquileno(C2-C3)N(R5)2, -NHalquileno(C2-C3)C(O)R5, -N(Me)alquileno(C2-C3)N(Me)SO2(R5) o -N(Me) alquileno(C2-C3)C(O)N(R5)2, R2 es H o -alquilo C1-C6. R3 es independientemente H, o -alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C3-C7, -cicloalquil (C3-C7) alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6, -alcoxi (C1-C6) alquileno C1-C6, arilo, -aralquilo o -heteroaral- quilo; o R4 es H, -alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, -NHalquilo C1-C6, -NHarilo, arilo; o alcoxi o alquilo sustituido con hidroxi, y R5 es independientemente H, o -alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C3-C7, -cicloalquil(C3-C7)alquilo C1-C6, arilo, -aralquilo, -heteroaralquilo, -alcoxi C1-C6 o alquileno(C1-C6)alcoxi C1-C6.

Description

Antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y su uso en el tratamiento de la obesidad.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (MCH) y su uso en el tratamiento de trastornos de la conducta alimentaria, trastorno metabólicos y diabetes.
La MCH, un péptido cíclico, se identificó primero hace más de una década en peces teleósteos donde parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido sujeto de investigación por su posible papel como regulador del comportamiento en mamíferos. Como informan Shimada et al., en Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), págs. 670-673, los ratones carentes de MCH tienen peso corporal reducido y delgadez debido a hipofagia (alimentación reducida). En vista de sus descubrimientos, los autores han sugerido que los antagonistas de la acción de la MCH puede ser eficaz para el tratamiento de la obesidad. La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.908.830 describe una terapia combinada para el tratamiento de la diabetes o la obesidad que implica la administración de un agente aumentador de la tasa metabólica y un agente modificador del comportamiento alimentario, siendo un ejemplo del último un antagonista de MCH. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6.043.246 describe derivados de urea mencionados por ser útiles como antagonistas del receptor del neuropéptido Y y como agentes para el tratamiento de, inter alia, enfermedades del sistema metabólico incluyendo la obesidad y la diabetes. En la solicitud de patente PCT publicada Núm. WO 00/27845 se describe una clase de compuestos, caracterizados en la presente memoria como espiro-indolinas, mencionados por ser antagonistas selectivos del neuropéptido Y Y5 y útiles para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas. En la solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente del mismo cesionario con el Núm. de Serie 09/950.908 se describen y reivindican antagonistas del neuropéptido Y Y5 de urea sustituido con arilo y su uso en el tratamiento de la obesidad, la hiperfagia (alimentación incrementada) y la
diabetes.
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Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
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1 
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o una de sus sales de adición y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo,
\quad
Ar^{2} es un grupo arilo, heteroarilo o aralquilo;
\quad
Ar^{3} es un grupo arileno o heteroarileno o Ar^{1} y Ar^{3} forman juntos un grupo fluoreno, fluoreno sustituido o fluorenona con la condición de que Ar^{3} debe ser arileno;
\quad
poseyendo dichos grupos Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halo, -CN, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CON-alquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHC(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{6}, metilendioxi y NO_{2};
\quad
X es O, S o N-CN;
\quad
Y es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
\newpage
R^{1} es tiazol, arilo o heteroarilo; o
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2
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\quad
o
\quad
R^{1} es -N(R^{5})_{2}, -NHC(O)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}; -C(O)NHalquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}; C(O)N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -C(OH)(C_{1}-C_{2})alquilenoN(R^{5})_{2}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -NH(C_{2}-C_{3}) alquilenoC(O)R^{5}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(Me)SO_{2} (R^{5}) o -N(Me)(C_{2}-C_{3})alquilenoC(O)N(R^{5})_{2};
\quad
R^{2} es H o -alquilo C_{1}-C_{6}.
\quad
R^{3} es independientemente H, -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil(C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -alcoxi(C_{1}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo o -heteroaral- quilo; o
\quad
R^{4} es H, -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -NHalquilo C_{1}-C_{6}, -NHarilo, arilo; o alcoxi o alquilo sustituido con hidroxi, y
\quad
R^{5} es independientemente H, o -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo, -heteroaralquilo, -alcoxi C_{1}-C_{6} o alquileno(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}.
Esta invención también se refiere a composiciones que contienen los compuestos de la invención así como a métodos de utilización de los compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos, trastornos del comportamiento alimentario o diabetes. Los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o combinados con otros agentes terapéuticos apropiados.
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general
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o una de sus sales de adición y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo,
\quad
Ar^{2} es un grupo arilo, heteroarilo o aralquilo o Ar^{1} y Ar^{2} forman juntos un grupo fluoreno, fluoreno sustituido o fluorenona con la condición de que Ar^{3 }debe ser arileno;
\quad
Ar^{3} es un grupo arileno o heteroarileno;
\quad
poseyendo dichos grupos Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halo, -CN, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CON-alquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NHC(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -NHSO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, metilendioxi y NO_{2};
\quad
X es O, S o N-CN;
\quad
Y es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
\newpage
R^{1} es tiazol, arilo o heteroarilo; o
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5
6 
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\quad
o
\quad
R^{1} es -N(R^{5})_{2}, -NHC(O)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}; -C(O)NHalquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}; C(O)N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -C(OH)(C_{1}-C_{2})alquilenoN(R^{5})_{2}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -NH(C_{2}-C_{3}) alquilenoC(O)R^{5}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(Me)SO_{2}(R^{5}) o -N(Me)(C_{2}-C_{3})alquilenoC(O)N(R^{5})_{2};
\quad
R^{2} es H o -alquilo C_{1}-C_{6}.
\quad
R^{3} es independientemente H, o -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil(C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -alcoxi(C_{1}-C_{6})alquileno C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo o -heteroaral- quilo; o
\quad
R^{4} es H, -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -NHalquilo C_{1}-C_{6}, -NHarilo, arilo; o alcoxi o alquilo sustituido con hidroxi, y
\quad
R^{5} es independientemente H, o -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo, -heteroaralquilo, -alcoxi C_{1}-C_{6} o alquileno(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}.
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Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un portador farmacéuticamente aceptable para ello.
La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad o afección mediada por MCH mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco al
mamífero.
Adicionalmente, esta invención se refiere a un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar trastornos metabólicos tales como la obesidad y trastornos del comportamiento alimentario tales como la bulimia y la anorexia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la celulitis y la acumulación de grasa que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar la diabetes de tipo II que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco.
Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo de MCH, existen enfermedades y afecciones que se beneficiarán de la pérdida de peso tales como la resistencia a la insulina, la tolerancia alterada a la glucosa, la Diabetes de Tipo II, la hipertensión, la hiperlipidemia, las enfermedades cardiovasculares, las piedras en la vesícula, algunos cánceres, y la apnea del sueño.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad que comprenden una cantidad para tratar la obesidad de un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco y un portador farmacéuticamente aceptable para ello.
Además de las monoterapias que incluyen los compuestos de la invención, otro aspecto de esta invención son las combinaciones (tales como, por ejemplo, la terapia combinada dual, la terapia combinada triple y similares), de cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la invención, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco, y cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más agentes antiobesidad/anorécticos tales como, por ejemplo, un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, o un antagonista de NPY.
\newpage
Otro aspecto más de esta invención es un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un mamífero (cuyo término incluye seres humanos) que necesite tal tratamiento:
1.
a. cantidades terapéuticamente eficaces de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y
2.
b. cantidades terapéuticamente eficaces de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como, por ejemplo, un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, o un antagonista de NPY, donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado el efecto terapéutico deseado para tratar la obesidad.
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Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de cantidades terapéuticamente eficaces de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y cantidades terapéuticamente eficaces de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como, por ejemplo, un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, o un antagonista de NPY; y/o opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico aceptable.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
1.
a. cantidades terapéuticamente eficaces de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la invención, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosificación unitaria;
2.
b. cantidades terapéuticamente eficaces de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como, por ejemplo, un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, o un antagonista de NPY; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosificación unitaria; y
3.
c. medios para contener dicha primera forma de dosificación unitaria y dicha segunda forma de dosificación unitaria, donde las cantidades del primer compuesto y del segundo compuesto dan como resultado el efecto terapéutico deseado para tratar la obesidad.
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Los ejemplos no limitantes ilustrativos de los agentes antiobesidad y/o anorécticos preferidos en los métodos combinados, composiciones combinadas y kits combinados anteriores incluyen: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina A (referido más adelante como CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoamina (tal como, por ejemplo, sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico (tal como, por ejemplo, dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como, por ejemplo, bromocriptina), un agonista o mimético de la hormona estimuladora de melanocitos, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista de receptores cannabinoides, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (referidas más adelante como "leptina"), un análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de la lipasa GI o (tal como orlistat). Otros agentes anorécticos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas de receptores de glucocorticoides, antagonistas de receptores de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 de tipo glucagón tales como, por ejemplo, Exendina y factores neurotróficos ciliares tales como, por ejemplo, Axokina.
Otro aspecto de esta invención es un método para tratar la diabetes que comprende administrar a un mamífero:
1.
a. cantidades terapéuticamente eficaces de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I (o un compuesto de Fórmula II o un compuesto de Fórmula III), uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco; y
2.
b. cantidades terapéuticamente eficaces de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol dehidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles oralmente), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida donde las cantidades del primer y segundo compuestos dan como resultado el efecto terapéutico para tratar la diabetes.
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A no ser que se establezca o indique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la memoria y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican con independencia de si se utiliza el propio término o combinado con otros términos. Por tanto la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las porciones "alquílicas" de "alcoxi", etc.
"Alquilo" representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene el número designado de átomos de carbono. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se desean de 1 a 6 carbonos.
"Halo" representa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Arilo" hace referencia a un anillo monoaromático o un sistema anular no fusionado o fusionado bicíclico que posee uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, y similares. El grupo arilo puede estar insustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino y dialquilamino.
El término "heteroarilo" y la porción heteroarílica del término "-heteroaralquilo" hacen referencia independientemente a sistemas anulares sencillos, bicíclicos o fusionados de 5 a 10 miembros, que tiene al menos un anillo heteroarílico que posee de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -N-, y -N=. Los anillos heteroarílicos individuales pueden estar insustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, halo, ciano, nitro, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, carboxamida, mercapto, sulfhidrilo, amino, alquilamino, dialquilamino.
Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula estructural, por ejemplo R^{3} o R^{5}, la identidad de cada variable que aparece más de una vez se puede seleccionar independientemente entre la definición para esa variable.
Los N-óxidos se pueden formar en un nitrógeno terciario presente en un sustituyente R, o en =N- en un sustituyente anular heteroarílico y están incluidos en los compuestos de la invención.
Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Además, es bien conocido por los expertos en la técnica que muchos de los grupos heterocíclicos precedentes pueden existir en más de una forma tautomérica. Se pretende que todos estos tautómeros estén incluidos en el alcance de esta invención.
Para los compuestos de la invención que tienen al menos un átomo de carbono asimétrico, se contempla que todos los isómeros, incluyendo los diastereómeros, los enantiómeros y los isómeros rotacionales son parte de esta invención. Estos enantiómeros individuales se designan comúnmente de acuerdo con la rotación óptica que efectúan mediante los símbolos (+) y (-), (L) y (D), (l) y (d) o sus combinaciones. Estos isómeros se pueden designar también de acuerdo con su configuración espacial absoluta mediante (R) y (S), que representan sinister y rectus, respectivamente.
Los isómeros individuales se pueden preparar utilizando procedimientos de resolución convencionales, p. ej., tratamiento con un ácido ópticamente activo apropiado, separando los diastereómeros y después recuperando el isómero deseado. Además, los isómeros ópticos individuales se pueden preparar mediante síntesis asimétrica.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada y solvatada, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta invención.
Los compuestos de la presente invención, aunque sean eficaces por si mismos, se pueden formular y administrar en forma de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con propósitos de estabilidad, conveniencia de cristalización, aumento de solubilidad y otras propiedades farmacéuticas deseables.
Un compuesto de la invención puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Se pretende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluya todas las sales aceptables. Los ejemplos de las sales de ácido son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, cítrico, malónico, salicílico, maleico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la funcionalidad concreta del compuesto, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen aquellas formadas a partir de cationes tales como sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y a partir de bases tales como amoníaco, etilendiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, clorprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina,tris (hidroximetil)aminometano, y tetrametilhidróxido de amonio. Las sales se pueden preparar mediante procedimientos convencionales tales como reacción de un ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada, o alternativamente mediante reacción de una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado.
Asimismo, en caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables tales como metílico, etílico, butílico, acetato, maleato, pivaloiloximetílico, y similares, y los ésteres conocidos en la técnica para modificar las características de solubilidad o hidrólisis para su uso como formulaciones de liberación sostenida o de profármaco.
En un grupo preferido de compuestos de la invención,
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo,
\quad
Ar^{3} es 1, 4-arileno,
\quad
R^{1} es
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7
\quad
donde
\quad
R^{3} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})alquileno (C_{1}-C_{6})-,
\quad
R^{2} es H,
\quad
X es O; e
\quad
Y es un enlace sencillo o -alquileno C_{1}-C_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro grupo preferido de compuestos de la invención,
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo, Ar^{3} es 1,4-arileno,
\quad
R^{1} es -N(R^{5})_{2} o -C(O)NHalquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2} donde cada R^{5} es independientemente H, -alquilo C_{1}- C_{6}, -aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, -alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7},
\quad
X es O; y
\quad
Y es -alquileno C_{2}-C_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro grupo todavía preferido de compuestos de la invención,
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo,
\quad
Ar^{3} es 1,4-arileno,
\quad
R^{1} es uno de los grupos
\vskip1.000000\baselineskip
8
\quad
X es O; y
\quad
Y es -alquileno C_{2}-C_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En los grupos preferidos anteriores, los compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que Ar^{1} es fenilo 3-sustituido, muy preferiblemente aquellos en los que la sustitución en la posición 3 es -CN, -OCF_{3} o cloro, o Ar^{1} es piridilo, Ar^{2} está sustituido con halógeno o fenilo o piridilo sustituido con CF_{3} y cualquiera de R^{3}, R^{4} y R^{5}, cuando están presentes, es metilo, etilo, propilo, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o 3-metoxietilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los mostrados en la siguiente tabla:
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9
10
11
12
13
14
15
16 
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Los compuestos de la invención se pueden producir mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica y como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y en las preparaciones y Ejemplos siguientes.
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Preparaciones
Las biarilureas de tipo 1a se preparan vía Método 1 como se muestra en el Esquema 1a y el Esquema 1b.
\newpage
Método 1
Esquema 1a
17 
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Esquema 1b
18
La alquilación reductiva de la bromoanilina 2 con un aldehído o cetona correspondiente al grupo R^{1} (como se ilustra mediante la piperidona n-BOC, m=1) proporciona la amina 3 (Esquema 1a). El acoplamiento de Suzuki de la amina 3 con un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 4. La desprotección de BOC de la biarilamina 4 se lleva a cabo utilizando ácido trifluoroacético (Esquema 1b) y la amina resultante se hace reaccionar con una cetona o aldehído en condiciones de alquilación reductiva o con bromuro de alquilo para introducir un grupo R^{3}. El tratamiento de la amina con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona la biarilurea 1a.
Alternativamente, la secuencia de las etapas en el esquema 1a se puede invertir de manera que la etapa de alquilación reductiva se lleva a cabo después del acoplamiento de Suzuki. La secuencia de las etapas en el esquema 1b se puede invertir de manera que la formación de urea se lleva a cabo antes de la desprotección con TFA.
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Preparación de biarilureas de cadena abierta
Las biarilureas de tipo 1b se preparan vía Métodos 2 a 6.
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Método 2
19 
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La alquilación del bromuro 5 en el que k es 1 o 2 con 4-bromoanilina en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3} proporciona la diamina 6. La protección selectiva del grupo amina primario con BOC_{2}O seguido de acoplamiento de Suzuki con un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 7. El tratamiento de la biarilamina 7 con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona la funcionalidad urea. La desprotección de BOC con TFA proporciona los compuestos 1b donde R^{1} es -NH_{2}. La alquilación reductiva en condiciones normales con R^{1}H proporciona con R^{1}H la biarilurea 1b donde R^{1} puede ser -NHR^{5} o -N(R^{5})_{2} en el que R^{5} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7} o -cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}.
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Método 3
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20
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. La alquilación reductiva de 9 con el cloroaldehído 10 en condiciones normales proporciona el cloruro 11 en el que k es 1 o 2. El desplazamiento nucleofílico del cloruro 11 con la amina apropiada seguido de tratamiento con el isocianato Ar^{2} NCO proporciona la urea 1b deseada en la que R^{1} es -N(R^{5})_{2}, donde R^{5} se define como antes o donde N(R^{5})_{2} forma una amina cíclica como se ha definido previamente para R^{1}.
Las ureas 1b donde R^{1} contiene un grupo amina protegido con BOC se pueden modificar adicionalmente mediante desprotección con TFA de BOC seguido de alquilación, alquilación reductiva, acilación, sulfonilación, formación de carbamato, formación de urea, formación de tiourea o formación de sulfamida para formar otros grupos R^{1} como se ha definido previamente.
Las ureas 1b donde R^{1} contiene un grupo cetal se pueden modificar adicionalmente mediante hidrólisis con HCl a la cetona seguido de adición de reactivo de Grignard, formación de oxima o reducción al alcohol para forma otros grupos R^{1} como se ha definido antes.
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Método 4
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21
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. El desplazamiento nucleofílico del 3-cloro-yodopropano proporciona el cloruro 11. El desplazamiento nucleofílico del cloruro 11 con la amina apropiada seguido de tratamiento con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona la urea deseada 1 b en la que k = 2 y R^{1} es -N(R^{5})_{2} como se ha definido en el Método 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Método 5
22
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. La alquilación reductiva o el desplazamiento nucleofílico de yodo proporciona el cloruro 11. El desplazamiento nucleofílico del cloruro 11 con la amina apropiada proporciona la amina secundaria 13. La protección selectiva del grupo alquilamina del lado derecho con BOC_{2}O proporciona el intermedio 14. El tratamiento con el isocianato Ar^{2}NCO seguido de desprotección de BOC con ácido trifluoroacético proporciona 1b en el que k es 1 o 2 y R^{1} es -NHR^{5} como se ha definido en el Método 2.
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Método 6
23
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. La alquilación reductiva con 2-hidroxi-tetrahidrofurano en condiciones normales proporciona el alcohol 15. La protección del grupo amina con BOC_{2}O proporciona el intermedio 16, seguido de bromación proporciona el bromuro 17. El desplazamiento nucleofílico del bromuro 17 con la amina apropiada proporciona la amina 18. La desprotección de BOC llevada a cabo con ácido trifluoroacético seguido de tratamiento con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona 1b en el que k es 3 y R^{1} es -N(R^{5})_{2 }como se ha definido en el Método 3.
Las biarilureas de tipo 1c se preparan a través del Método 7.
\newpage
Método 7
24
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. El desplazamiento nucleofílico del bromo proporciona el éster 19 en el que n es 1, 2 o 3. El tratamiento con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona la urea 20. La hidrólisis del éster con ácido trifluoroacético o con NaOH proporciona el ácido carboxílico 21. El acoplamiento del ácido con la amina apropiada proporciona 1c en el que n es 1, 2 o 3 y R^{1} es -NHR^{5} como se ha definido en el Método 2 o -N(R^{5})_{2} como se ha definido en el Método 3.
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Las biarilureas de tipo 1d se preparan a través del Método 8.
Método 8
25
El acoplamiento de Suzuki entre la 4-bromoanilina y un ácido arilborónico proporciona la biarilamina 9. La alquilación reductiva de 9 con prolinal en condiciones normales seguido de tratamiento con el isocianato Ar^{2}NCO proporciona la urea 23. La desprotección de BOC se lleva a cabo con ácido trifluoroacético y la amina resultante se hace reaccionar con cetona o aldehído en condiciones de alquilación reductiva o con bromuro de alquilo para introducir un grupo R^{3}, en el que R^{3} se define como antes.
Los compuestos de la presente invención exhiben actividad antagónica del receptor MCH, que se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para tratar trastornos del comportamiento alimentario, trastornos metabólicos y para el tratamiento de la diabetes.
Los compuestos de la invención presentan actividad farmacológica en el siguiente análisis diseñado para demostrar la actividad antagónica del receptor MCH. Los compuestos no son tóxicos a las dosis farmacéuticamente terapéuticas.
Análisis de unión al receptor de MCH
Se prepararon membranas a partir de células CHO que expresan el receptor MCH lisando las células con HEPES 5 mM durante 15 min a 4ºC. Los productos lisados celulares se centrifugaron (12.5000 x g, 15 min) y el sedimento se resuspendió en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de cuentas SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 min a 4ºC en un volumen de 10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1%). La mezcla de membrana/cuentas se centrifugó (1500 x g, 3,5 min), el sobrenadante se aspiró, y el sedimento se resuspendió en 10 ml de tampón de unión. Después se repitieron la centrifugación, la aspiración y la resuspensión. La mezcla de membrana/cuentas (100 l) se añadió después a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de MCH-[I^{125}] 500 pM (NEN) y 50 ml de la concentración apropiada de compuesto (4X la concentración final deseada). La unión no específica se determinó incluyendo MCH 1 \muM en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 h. Las placas se analizaron después en un contador de centelleo de microplaca TOPCOUNT (Packard). Los datos se analizaron y se determinaron los valores de Ki utilizando GraphPad Prim.
Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de actividad de unión al receptor de MCH (valores de Ki) de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 100 nM. Los compuestos de esta invención tienen preferiblemente una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 50 nM, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 nM.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granuladores y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestido o estar revestidos mediante técnicas conocidas que retrasan la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionan una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material prolongador del tiempo de latencia tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir mediante la técnica descrita en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para su liberación controlada.
Las formulaciones para uso se pueden presentar también en forma de cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen la sustancia activa mezclada con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colo-
rantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los mostrados antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral palatable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico
Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores adecuados son ilustrados por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, p. ej., agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, p. ej., aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, p. ej., parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, p. ej., soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales mencionados con óxido de etileno, p. ej., monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular también con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes suspensores que han sido mencionados antes. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, p. ej., en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y los disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles como disolvente o medio suspensor. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Las composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Tales sustancias son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la invención. (Para los fines de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá enjuagues bucales y gárgaras).
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas por los expertos normales en la técnica. Para su administración en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden liberar en forma de supositorio empleado bases tales como manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diferentes pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol.
El régimen de dosificación utilizando los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, la especie, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección que se vaya a tratar; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto concreto empleado. Un médico o veterinario con un conocimiento práctico normal puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar, detener o invertir el progreso de la afección. La precisión óptima para lograr la concentración de fármaco dentro del intervalo que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en las cinéticas de disponibilidad del fármaco para los sitios diana. Esto implica la consideración de la distribución, el equilibrio, y la eliminación del fármaco. Preferiblemente, las dosis del compuesto de la invención estructural útiles en el método de la presente invención oscilan de 0,01 a 1000 mg por ser humano adulto por día, muy preferiblemente, las dosificaciones oscilan de 0,1 a 500 mg/día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0,01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Normalmente se suministra una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Más concretamente el intervalo es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día.
Ventajosamente, el agente activo de la presente invención se puede administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo de administración concreto.
Se debe entender, no obstante, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de varios factores incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta o administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad la enfermedad concreta que experimente terapia.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos de la invención y no se debe considerar que limitan la invención descrita en la presente memoria.
Ejemplo 1
26
N-{3'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il]-N-(-ciclopentil-4-piperidinilo)-N'-(,5-diclorofenil)urea 
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A una solución agitada de 4-bromoanilina (10,0 g, 58,13 mmoles) y N-Boc-piperidona (11,6 g, 58,13 mmoles) se le añadió isopropóxido de titanio (20,78 mL, 69,72 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a 0ºC y se añadió cianoborohidruro de sodio (10,95 g, 174,3 mmoles) en metanol (30 mL) gota a gota. La reacción se agitó después a 0ºC durante 20 mins y a rt durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó después con EtOAc:agua (3:1), se filtró a través de Celite. El producto filtrado resultante se lavó después sobre salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos) para producir 20,9 g (49%) de la amina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (2,55 g, 7,18 mmoles) en 30 mL de DME:H_{2}O (4:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (2,11 g, 14,4 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,500 g, 0,718 mmoles), Na_{2}CO_{3} (2,28 g, 21,55 mmoles) y se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a rt, se vertió en NaOH acuoso y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron después, se concentraron y se cromatografiaron para producir 1,46 g (54%) de la biarilamina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la biarilamina (0,546 g, 1,45 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2,2 mL) y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se vertió en NaOH al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar 0,357 g (89%) de la amina.
A una solución agitada de amina (0,357 g, 1,28 mmoles) y ciclopentanona (0,15 mL, 1,67 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,546 g, 2,57 mmoles), ácido acético (0,15 mL, 2,57 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron, se concentraron y se cromatografiaron para producir 0,376 g (85%) de la amina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (0,300 g, 0,869 mmoles) y trietilamina (0,600 mL, 4,34 mmoles) en cloruro de metileno se le añadió isocianato de 3,5-diclorofenilo (0,817 g, 4,34 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,24 g (52%) de urea en forma de un sólido.
300 MHz - RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1 H), 7,79-7,82 (m, 1 H), 7, 59-7, 69 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 4,52-4,60 (m, 1 H), 3,07 (m, 2H), 2,46 (m, 1 H), 2,09 (m, 2H), 1,89 (m, 4 H), 1,27-1,63 (m, 9 H). HRMS (M+H^{+}) 533,1867
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Ejemplos 2-43
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 1, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla 1.
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TABLA I
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40 
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Ejemplo 44
41
N-3'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il]-N'-(3,5-diclorofenil)-N-[2-(propilamino)etil]urea
A una solución de 4-bromoanilina (16,86 g, 98,0 mmoles) en tolueno (40 ml) se le añadió hidrobromuro de 2-bromoetilamina (10,0 g, 49,0 mmoles) y se calentó a 110ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió después a rt y se vertió en agua (60 mL) y KOH al 50% (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo después con tolueno. La capa orgánica combinada se secó después, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH/cloruro de metileno al 90% y NH_{4}OH al 1%) para proporcionar 8,41 g (40%) de la diamina.
A una solución de la amina (8,41 g, 39,11 mmoles) en cloruro de metileno (200 mL) se le añadió DMAP (5 mg) seguido de adición gota a gota de BOC_{2}O (8,53 g, 39,11 mmol en cloruro de metileno) a lo largo de 45 min y se agitó durante 1 h a rt. La mezcla de reacción se vertió después en NaOH al 10% y se extrajo con cloruro de metileno, se secó, se concentró para producir 12,44 g (100%) de la monoamina protegida con BOC en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (5,36 g, 17,01 mmoles) en 40 mL de DME:H_{2}O (4:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (5,00 g, 34,03 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (1,19 g, 1,70 mmoles), Na_{2}CO_{3} (5,41 g, 51,05 mmoles) y se calentó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió después a rt, se vertió en NaOH acuoso y se extrajo con éter. Los extractos combinados se secaron después, concentraron y se cromatografió para producir 1,1 g (19%) de la biarilamina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (0,300 g, 0,890 mmoles) y trietilamina (0,620 mL, 4,45 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) se le añadió isocianato de 3,5-diclorofenilo (0, 837 g, 4,45 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,49 g (100%) de urea en forma de un aceite. A una solución agitada de la biarilamina (0,490 g, 0,89 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1,3 mL) y se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se vertió en NaOH al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron y se concentraron para proporcionar 0,35 g (92%) de la amina.
A una solución agitada de la amina (0, 075 g, 0,23 mmoles) y propionaldehído (0,016 mL, 0,23 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,054 g, 0,254 mmoles), ácido acético (0,015 mL, 0, 254 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron, se concentraron y se cromatografiaron para producir 0,026 g (25%) de la amina en forma de un sólido.
300 MHz - RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1 H), 7,79-7,82 (m, 1 H), 7, 54-7, 68 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 6,96 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 1, 52-1, 63 (m, 3 H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). HRMS (M+H^{+}) 467, 1400
Ejemplos 45-73
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 44, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla II.
TABLA II
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47 
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48
49
50
Ejemplo 74
51
N-[3'-ciano[1,1'-bifenil]-4-il]-N-(3,5-diclorofenilo)-N-[2-(1-piperidinil)etil]urea
A una solución agitada de 4-bromoanilina (10,0 g, 58,1 mmoles) en 500 mL de DME:H_{2}O (4:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (13,3 g, 91,2 mmoles), PdCl_{2}dppf (4,72 g, 5,86 mmoles), Na_{2}CO_{3} 2N (100 mL) y se calentó a 100ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió después a rt, se vertió en NaOH acuoso y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron, concentraron y cromatografiaron después para producir 7,4 g (66%) de la biarilamina en forma de un sólido.
A una solución en agitación de la biarilanilina (4,49 g, 23,14 mmoles) y cloroacetaldehído (2,18 g, 27,77 mmoles) en 4 mL de HCl:MeOH 6M 1:1 en MeOH (60 mL) se le añadió cianoborohidruro sódico (1,63 g, 25,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después a rt durante 5 días, se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaHCO_{3}, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 4,19 g (67%) del cloruro en forma de un sólido.
A una solución agitada del cloruro (0,350 g, 1,28 mmoles) en propionitrilo (10 mL) se le añadió piperidina (0,546 mL, 6,43 mmoles), Nal (0,19, 1,28 mmoles), Na_{2}CO_{3 }(0,203 g, 1,92 mmoles) y se calentó a 80ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió después a rt y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó, concentró y cromatografió para producir 0,32 g (78%) en forma de un aceite.
A una solución agitada de la amina (0,04 g, 0,124 mmoles) y trietilamina (0,038 mL, 0,372 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) se le añadió isocianato de 3,5-diclorofenilo (0,069 g, 0,372 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,048 g (63%) de urea en forma de un aceite.
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Ejemplos 75-200
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 74, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla III:
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TABLA III
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55 
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El siguiente Ejemplo ilustra la preparación de compuestos utilizando el método 4:
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Ejemplo 201 
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79 
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A una solución agitada de 4-bromoanilina (9,4 g, 54,82 mmoles) en 250 mL de tolueno:etanol:H_{2}O (3:1:1) se le añadieron ácido 3-cianofenilborónico (16,11 g, 109,65 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 g, 5,48 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (35 g, 330 mmoles). La mezcla se desgasificó con N_{2}, después se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió para producir 4,78 g (45%) de la biarilanilina.
A una solución agitada de la biarilanilina (2,37 g, 12,2 mmoles) y 1-cloro-3-yodopropano (1,45 mL, 13,4 mmoles) en DMF (20 mL) se le añadió K_{2}CO_{3} (3,38 g, 24,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 días, se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,94 g (29%) del cloruro.
A una solución del cloruro (0,48 g, 1,77 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se le añadieron (3R)-(+)-3-acetamidopirrolidina (0,68 g, 5,31 mmoles), NaI (0,26 g, 1,77 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,65 mmoles) y se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,64 g (100%) de la amina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (0,100 g, 0,276 mmoles) y trietilamina (0,077 mL, 0,552 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió isocianato de 3,5-diclorofenilo (0,104 g, 0,552 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con agua, NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,084 g (55%) de urea.
300 MHz - RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7, 87-7, 82 (m, 2H), 7,68-7,56 (m, 4H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 6,98 (s, 1 H), 6,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,44 (m, 1 H), 3,97-3,47 (m, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,95-1,79 (m, 2H) HRMS (M+H^{+}): 550, 1795.
\newpage
Ejemplos 202-208
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 201, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla IV:
TABLA IV
80
81 
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El siguiente Ejemplo ilustra la preparación de compuestos utilizando el método 5.
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Ejemplo 209 
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82 
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A una solución agitada de 4-bromoanilina (9,4 g, 54,82 mmoles) en 250 mL de tolueno:etanol:H_{2}O (3:1:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (16,11 g, 109,65 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 g, 5,48 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (35 g, 330 mmoles). La mezcla se desgasificó con N_{2}, después se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió para producir 4,78 g (45%) de la biarilanilina.
A una solución agitada de la biarilanilina (4,49 g, 23,14 mmoles) y cloroacetaldehído (2,18 g, 27,77 mmoles) en 4 mL de HCl:MeOH 6M 1:1 en MeOH (60 mL) se le añadió cianoborohidruro de sodio (1,63 g, 25,92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 5 días, se concentró, se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaHCO_{3}, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 4,19 g (67%) del cloruro en forma de un sólido.
A una solución del cloruro (1,39 g, 5,35 mmoles) en una solución 2M de metilamina en THF (50 mL) se le añadió NaI (0,80 g, 5,35 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (1,13 g, 10,7 mmoles) y se calentó a 90ºC durante 12 h, se enfrió a rt y se separó filtrando los sólidos y el producto filtrado se concentró. Se cromatografió para producir 1,34 g (100%) de la amina en forma de un sólido.
A una solución agitada de la amina (1,34 g, 5,35 mmoles) en EtOAc (100 mL) se le añadieron NaOH acuoso al 10% (100 mL) y dicarbonato de di-terc-butilo y se agitó a rt durante 3 h. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir 1,76 g (94%) de la amina protegida con BOC.
A una solución agitada de la amina (0,087 g, 0,248 mmoles) y trietilamina (0,069 mL, 0,496 mmoles) en cloruro de metileno (1 mL) se le añadió isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo (0,071 mL, 0,496 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno, se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,97 g (63%) de urea.
A una solución agitada de urea (0,97 g, 0,174 mmoles) en cloruro de metileno (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,134 mL, 1,74 mmoles) y se agitó en N_{2 }a rt durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaOH acuoso, se secó, se concentró y se cromatografió para producir 0,041 g (52%) de la amina secundaria.
300 MHz - RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 7, 86-7, 80 (m, 2H), 7,68-7,52 (m, 7H), 7,44 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,12 (s, 1H) HRMS (M+H^{+}): 457,1647
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Ejemplos 210-221
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 209, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla V:
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TABLA V
83
84
85
El siguiente Ejemplo ilustra la preparación de compuestos utilizando el método 6.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 222
86
A una solución agitada de la 4-bromoanilina (9,4 g, 54,82 mmoles) en 250 mL de tolueno:etanol:H_{2}O (3:1:1) se le añadieron ácido 3-cianofenilborónico (16,11 g, 109,65 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 g, 5,48 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (35 g, 330 mmoles). La mezcla se desgasificó con N_{2}, después se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtro, se concentró y se cromatografió para producir 4,78 g (45%) de la biarilanilina.
Una solución de la biarilanilina (2,2 g, 11,4 mmoles) en isopropóxido de titanio (4,25 mL, 14,25 mmoles) se trató con \gamma-butirolactol (1,0 g; 11,4 mmoles) y se agitó a rt durante 40 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (5 mL), se añadió NaCNBH_{3} (0,93 g, 14,8 mmoles) y se agitó durante 24 h. Se añadió H_{2}O (3 mL) y la suspensión se agitó durante 30 min. La suspensión se filtró a través de celite, se enjuagó con MeOH y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El amino- alcohol bruto (4,0 g) se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Una solución del aminoalcohol (4,0 g) en THF/MeOH/H_{2}O (4:1:1, 50 mL) se trató con bicarbonato sódico (1,70 g, 20,2 mmoles) y BOC_{2}O (2,74 g, 12,5 mmoles). Al cabo de 18 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y se cromatografiaron para producir 2,60 g (62% a lo largo de 2 etapas) de alcohol en forma de un aceite.
Una solución del alcohol (2,60 g, 7,07 mmoles) en THF (35 mL) a 0ºC se trató con tetrabromuro de carbono (4,64 g, 14,0 mmoles) y trifenilfosfin (4,1 g, 15,6 mmoles) y se templó a rt. Al cabo de 30 min, la suspensión se filtró a través de celite, se concentró y se cromatografió para producir 2,76 g (91%) de bromuro en forma de un aceite.
Una solución del bromuro (300 mg, 700 mmoles) en CH_{3}CN (7 mL) se trató con carbonato potásico (290 mg, 2,1 mmoles) y dimetilamina (2,0 M en THF, 2,8 mL, 5,6 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC en un tubo sellado. Al cabo de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2 }(3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para proporcionar 250 mg (91%) de la amina en forma de un aceite.
Una solución del carbamato (250 mg, 630 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2,0 mL). Al cabo de 5 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para producir 180 mg (97%) de la anilina en forma de un sólido.
Una solución de la anilina (77,0 mg, 0,262 mmoles) en dicloroetano (2 mL) se trató con diisopropiletilamina (183 \muL, 1,05 mmoles) y 3,5-dicloroisocianato (99,0 mg, 0,520 mmoles). Al cabo de 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2 }(3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron para producir 66,6 mg (49%) de urea.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,89 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,60 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,26 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,78 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,24 (s, 6 H), 1, 64-1, 54 (m, 4 H) HRMS (M+H^{+}): 481, 1544
Ejemplos 223-229
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 222, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla VI.
TABLA VI
87
88
El siguiente Ejemplo ilustra la preparación de compuestos utilizando el método 7.
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Ejemplo 230 
\vskip1.000000\baselineskip
89 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 4-bromoanilina (9,4 g, 54,82 mmoles) en 250 mL de tolueno:etanol:H_{2}O (3:1:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (16,11 g, 109,65 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 g, 5,48 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (35 g, 330 mmoles). La mezcla se desgasificó con N_{2}, después se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió para producir 4,78 g (45%) de la biarilanilina.
Una solución de la biarilanilina (2,50 g, 12,87 mmoles) en CH_{3}CN (25 mL) se trató con carbonato de potasio (2,67 g, 14,2 mmoles) y 4-bromobutirato de etilo (2,0 mL, 14,2 mmoles) y se calentó a 80ºC. Al cabo de 16 h, se añadieron carbonato de potasio (2,67 g, 14,2 mmoles) y 4-bromobutirato de etilo (2,0 mL, 14,2 mmoles). Al cabo de 16 h adicionales, la mezcla de reacción se enfrió a rt, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron para proporcionar 2,10 g (<53%) de una mezcla inseparable de anilina monoalquilada junto con anilina dialquilada en forma de un aceite.
Una solución de la anilina impura (700 mg, <2,27 mmoles) en dicloroetano (20 mL) se trató con diisopropiletilamina (870 \muL, 5,00 mmoles) e isocianato de 3-cloro-4-fluorofenilo (566 \muL, 4,50 mmoles) y se calentó a 80ºC. Al cabo de 36 h, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}(3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron para producir 740 mg (68%) de urea en forma de un sólido.
Una solución del éster (740 mg, 1,54 mmoles) en EtOH/THF (2:1, 12 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (1,0 N, 7 mL). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con hidróxido de sodio 1 N y se extrajo con éter dietílico (2x). La fase acuosa se aciduló a pH = 2 con HCl 6 N, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 680 mg (97%) de ácido en forma de un sólido.
Una solución del ácido (100 mg, 0,221 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se trató con trietilamina (350 \muL, 0,553 mmoles), reactivo BOP (117 mg, 0,265 mmoles) y N,N-dimetiletilendiamina (36 \muL, 0,33 mmoles). Al cabo de 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron para producir 89,7 mg (71%) de la amida.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1 H), 7,82-7,81 (m, 1 H), 7, 68-7, 58 (m, 5 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 3,85 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,41 (c, J = 6,0 Hz, 2 H), 2, 62-2, 60 (m, 2 H), 2,34 (s, 6 H), 1, 93-1, 88 (m, 2 H) HRMS (M+H^{+}): 522, 2065.
\newpage
Ejemplos 231-236
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 230, se prepararon los siguientes compuestos mostrados más abajo en la Tabla VII.
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TABLA VII
90
91 
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El siguiente Ejemplo ilustra la preparación del compuesto utilizando el método 8.
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Ejemplo 237 
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 4-bromoanilina (9,4 g, 54,82 mmoles) en 250 mL de tolueno:etanol:H_{2}O (3:1:1) se le añadió ácido 3-cianofenilborónico (16,11 g, 109,65 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (6,3 g, 5,48 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (35 g, 330 mmoles). La mezcla se desgasificó con N_{2}, después se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con EtOAc, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se cromatografió para producir 4,78 g (45%) de la biarilanilina.
A una solución agitada de la biarilanilina (0,53 g, 2,73 mmoles) y N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolinal (0,54 mL, 2,86 mmoles) en cloruro de metileno (4 mL) se le añadió isopropóxido de titanio (0,98 mL, 3,28 mmoles) y se agitó y rt durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cianoborohidruro de sodio (0,51 g, 8,19 mmoles) en metanol (2 mL) gota a gota. La reacción se agitó a 0ºC durante 20 mins y a rt durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc:agua, 3:1, (12 mL) después se filtró a través de Celite. El producto filtrado resultante se lavó después con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se cromatografió para producir 0,656 g (64%) de la amina.
A una solución agitada de la amina (0,655 g, 1,737 mmoles) y diisopropiletilamina (1,51 mL, 8,687 mmoles) en dicloroetano (3 mL) se le añadió isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo (1,24 mL, 8,687 mmoles) y se agitó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt, después se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con H_{2}O, NaOH acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se cromatografió para producir 1,00 g (99%) de urea.
A una solución agitada de la urea (1,00 g, 1,73 mmoles) en cloruro de metileno (20 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2,6 mL, 34,74 mmoles) y se agitó en N_{2 }a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, después se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con NaOH acuoso, se secó y se concentró para producir 0,83 g (100%) de la amina secundaria.
A una solución agitada de la amina (0,071 g, 0,147 mmoles) en dicloroetano (1 mL) se le añadió una solución acuosa al 37% de formaldehído (0,033 mL, 0,442 mmoles), ácido acético (0,017 mL, 0,294 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,063 g, 0,294 mmoles) y se agitó a rt durante 24 h. La mezcla de reacción se sofocó con NaOH acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se cromatografiaron para producir 0,033 g (45%) de la amina.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7, 85-7, 79 (m, 2H), 7,69- 7,47 (m, 6H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3, 97-3, 93 (m, 2H), 3, 28-3, 27 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,57-2,51 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 1H) HRMS (M+H^{+}): 497,1974
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 238-246
Empleando procedimientos preparativos similares a los descritos en el Ejemplo 237, se prepararon compuestos cuyas estructuras se muestran a continuación en la Tabla VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA VIII 
\vskip1.000000\baselineskip
93
94
95

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales de adición y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} es un grupo arilo o heteroarilo,
\quad
Ar^{2} es un grupo arilo, heteroarilo o aralquilo,
\quad
Ar^{3} es un grupo arileno o heteroarileno o Ar^{1} y Ar^{3} forman juntos un grupo fluoreno, fluoreno sustituido o fluorenona con la condición de que Ar^{3} debe ser arileno;
\quad
poseyendo dichos grupos Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3} de 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, halo, -CN, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONH_{2}, -CONH-alquilo C_{1}-C_{6}, -CON-alquilo(C_{1}-C_{6})alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -NH C(O)alquilo C_{1}-C_{6}, -NHSO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -S-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO-alquilo C_{1}-C_{6}, -SO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, metilendioxi y NO_{2};
\quad
X es O, S o N-CN;
\quad
Y es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1}-C_{4};
\quad
R^{1} es tiazol, arilo o heteroarilo; o
\vskip1.000000\baselineskip
97
970 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\quad
R^{1} es -N(R^{5})_{2}, -NHC(O)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2},-C(O)NHalquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}: C(O)N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -C(OH)(C_{1}-C_{2})alquilenoN(R^{5})_{2}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2}, -NHalquileno(C_{2}-C_{3})C(O)R^{5}, -N(Me)alquileno(C_{2}-C_{3})N(Me)SO_{2}(R^{5}) o -N(Me) alquileno(C_{2}-C_{3})C(O)N(R^{5})_{2},
\quad
R^{2} es H o -alquilo C_{1}-C_{6}.
\quad
R^{3} es independientemente H, o -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil (C_{3}-C_{7}) alquilo C_{1}-C_{6}, -alcoxi C_{1}-C_{6}, -alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquileno C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo o -heteroaral- quilo; o
\quad
R^{4} es H, -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -NHalquilo C_{1}-C_{6}, -NHarilo, arilo; o alcoxi o alquilo sustituido con hidroxi, y
\quad
R^{5} es independientemente H, o -alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -cicloalquil(C_{3}-C_{7})alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, -aralquilo, -heteroaralquilo, -alcoxi C_{1}-C_{6} o alquileno(C_{1}-C_{6})alcoxi C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 1;
o una de sus sales de adición o uno de sus hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo,
\quad
Ar^{3} es 1,4-arileno,
\quad
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde
\quad
R^{3} es -alquilo C_{1}-C_{6}, -cicloalquil (C_{3}-C_{7})metilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})- o alcoxi(C_{1}-C_{6})alquileno (C_{1}-C_{6})-,
\quad
R^{2} es H,
\quad
X es O; y
\quad
Y es un enlace sencillo o -alquileno C_{1}-C_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 1
o una de sus sales de adición y/o uno de sus hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo,
\quad
Ar^{3} es 1,4-arileno,
\quad
R^{1} es -N(R^{5})_{2} o -C(O)NHalquileno(C_{2}-C_{3})N(R^{5})_{2} donde cada R^{5} es independientemente H, -alquiloC_{1}-C_{6}, -aralquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo, heteroarilalquilo, -alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, -cicloalquilo C_{3}-C_{7},
\quad
X es O; y
\quad
Y es -(C_{2}-C_{3})alquileno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 1
o una de sus sales de adición y/o uno de sus hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} y Ar^{2} son independientemente fenilo o piridilo,
\quad
Ar^{3} es 1,4-arileno,
\quad
R^{1} se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
X es O; y
\quad
Y es -(C_{2}-C_{3})alquileno.
\newpage
5. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 2
o una de sus sales de adición y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, o cuando sea aplicable, un isómero geométrico u óptico o una de sus mezclas racémicas;
donde
\quad
Ar^{1} es fenilo o piridilo 3-sustituido,
\quad
Ar^{2} es fenilo o piridilo sustituido con halógeno o sustituido con CF_{3} y
\quad
R^{3} es metilo, etilo, propilo, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o 3-metoxietilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 5, donde el sustituyente de la posición 3 en fenilo o piridilo es -CN, -OCF_{3} o cloro.
7. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 3, donde Ar^{1} es fenilo o piridilo 3-sustituido, Ar^{2} es fenilo o piridilo sustituido con halógeno o sustituido con CF_{3} y R^{5} es metilo, etilo, propilo, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o 3-metoxietilo.
8. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 7, donde el sustituyente de la posición 3 de fenilo o piridilo es -CN, -OCF_{3} o cloro.
9. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 4, donde Ar^{1} es fenilo o piridilo 3-sustituido, Ar es fenilo o piridilo sustituido con halógeno o sustituido con CF_{3} y R^{5} es metilo, etilo, propilo, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o 3-metoxietilo.
10. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 9, donde el sustituyente de la posición 3 de fenilo o piridilo es -CN, -OCF_{3} o cloro.
11. Un compuesto como se ha definido en la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
100
101
102
103
104
105
106
107
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno del comportamiento alimentario o la diabetes.
14. Una composición farmacéutica que comprende una eficaz cantidad de un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 y uno de sus portadores farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del comportamiento alimentario.
16. El uso de la reivindicación 15, donde dicho trastorno del comportamiento alimentario es la hiperfagia.
17. El uso de la reivindicación 13, donde dicho trastorno metabólico es la obesidad.
18. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o uno de sus profármacos o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con la obesidad.
19. El uso de la reivindicación 18, donde dicho trastorno asociado con la obesidad es la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia o la hipertensión.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico o un antagonista de NPY; y
uno de sus portadores farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El uso de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del comportamiento alimentario, donde el tratamiento comprende la administración del medicamento y un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anoréctico tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anoréctico o un antagonista de NPY.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de la reivindicación 1, uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho profármaco;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteina tirosina fosfatasa 1B, un inhibidor de la dipeptidil proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina biodisponibles oralmente), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando de PPAR-gamma tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y un portador farmacéuticamente aceptable para ello.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Una composición farmacéutica elaborada combinando el compuesto definido en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable para ello.
24. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto como se ha definido en la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
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