JPS63290883A - チエノチオピラン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、中枢神経受容体調節剤として、特にプレシ
ナプシス（ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ）　　ドーパミン受
容体作動薬として、中枢神経系疾患の治療のために有用
な５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２，３−ｂ）チ
オピラン−５−アミン類及び６．７−ジヒドロ−５Ｈ−
チェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−６−アミン類、該
化合物の製造方法、並びに該化合物又は該化合物を含ん
で成る医薬組成物を投与することによる、哺乳類におい
てプレシナプシス・ドーパミン受容体を刺激する方法、
及びこのようなプレシナプシス・ドーパミン受容体アゴ
ニストの効果に応答する、哺乳類における症候群、状態
及び疾患を治療する方法に関する。

〔発明の概要〕

特に、この発明は、次の式（Ｉ）： （式中、Ａは二価基−５−ＣＲ＊”ＣＲ５−であって、
Ｒ４及びＲ３はそれぞれ独立に水素又は低級アルキルで
あり；Ｒ１は水素、低級アルキル又はアリール低級アル
キルであり：Ｒ８は水素、低級アルキル又はアリール低
級アルキルであり；あるいはＲｏ及びＲ１は一緒になっ
て炭素原子数４〜６のアルキレン基を表わし；そしてＲ
５は水素又は低級アルキルである） で表わされる化合物；そのＳ−オキシド類；又はこれら
の医薬として許容される塩に関する。

この発明の化合物の特定の態様は、次の式（）： （式中、Ｒ９−Ｒ２は前記の意味を有する）で表わされ
る５、６−ジヒドロ−４Ｈ−４エノ（２，３−ｂ）チオ
ピラン誘導体類、そのＳ−オキシド類、及びこれらの医
薬として許容される塩に関する。

この発明の化合物の他の特定の態様は、次の式（）： （式中、Ｒｌ”’　Ｒｓは前記の意味を有する）で表わ
される６、７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ）
チオピラン誘導体類、そのＳ−オキシド類、及びこれら
の医薬として許容される塩に関する。

Ｒ１及びＲ，がそれぞれ独立に水素、低級アルキル又は
アリール−低級アルキルであり；あるいはＲ１及びＲ２
が一緒になってブチレン基又はペンチレン基を表わし；
そしてＲｓ　　、Ｒａ及びＲｌＲ，が低級アルキルであ
り、Ｒ２が低級アルキル又はアリール−低級アルキルで
あり、そしてＲｓ＝Ｒａ及びＲ１が水素である式（Ｉ）
、（Ｉａ）、又は（Ｉｂ）の化合物、及びその医薬とし
て許容される塩がさらに好ましい。

Ｒ１及びＲ８が低級アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４及びＲ
Ｓが水素である式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（ｒｂ）の化合
物、及びその医薬として許容される塩が特に好ましい。

Ｒ８及びＲ８が好ましくは同一であり、そして炭素原子
数１〜４個の直鎖アルキルであり、そしてＲｓ　　、Ｒ
ａ及びＲ１が水素である式（Ｉ）。

（Ｉａ）又は（Ｉ　ｂ）の前記化合物、及びその医薬と
して許容される塩が好ましい。

前記の式（Ｉａ）の化合物が好ましい。

〔具体的な説明〕

この発明において、一般的定義は次の意味を有する。

この明細書において有機基又は化合物に関して言及され
る１個級”なる語は７個以下、好ましくは４個以下、そ
して有利には１個又は２個の炭素原子を有する基又は化
合物を定義する。

１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する低
級アルキル基は有利には直鎖であり、そして例えばメチ
ル、エチル、プロピル又はブチルである。

炭素原子数４〜６個のアルキレン基（Ｒ１及びＲｔが一
緒になって形成される）は好ましくは直鎖ブチレン、ペ
ンチレン及びヘキシレンであって、窒素原子と一緒にな
ってそれぞれピロリジノ、ピペリジノ及びパーヒドロア
ゼピノを構成する。

アリールは炭素環式又は複素環式アリール基である。

アリールは、フェニル、あるいは１〜３個の低級アルキ
ル、ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている
フェニル、あるいはピリジル又はチェニルである。

アリール−低級アルキルは好ましくはベンジル又は２−
フェニルエチルであって、場合によってはフェニル環上
でアリールのもとで定義したように置換されている。

Ｓ−オキシドはモノ−８−オキシド（スルホキシド）又
はジ−Ｓ−オキシド（スルホニル）誘導体であり、好ま
しくは６員チオピラン環中の硫黄原子にある。

置換基の種類及びその結果としての不斉炭素原子の数に
依存して、この発明の化合物はそのある数のラセミ体及
び光学対掌体の形で存在する。従って、この発明の化合
物は立体異性体、例えばジアステレオアイソマー、ラセ
ミ体、純粋なエナンチオマー又はこれらの混合物の形で
存在することができ、これらのすべてがこの発明の範囲
内に入る。

医薬として許容される塩は療法的に許容される酸付加塩
、好ましくは無機酸又は有機酸、例えば強鉱酸、例えば
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫
酸、リン酸又は硝酸；脂肪族又は芳香族のカルボン酸又
はスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコ
ン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、
フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アンス
ラニール酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４
−アミノサリチル酸、バモ酸、ニコチン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンスルホン酸、スルファニル酸、シクロへキシル
スルファミン酸；又はアスコルビン酸の塩である。

この発明の新規な化合物は、従来からのインビトロ及び
インビボ試験系において活性であり、プレシナプシス・
ドーパミン受容体アゴニスト活性を示す０選択的なプレ
シナプシス・ドーパミン受容体アゴニストは、例えばダ
イスキネシアス（ｄｙｓｋｌｎｅｓｉａｓ）　、パーキ
ンソン症候群又は精神症状、例えば分裂病の治療のため
に使用することができる。

前記の性質は、有利には哺乳類、例えばラット、イヌ、
モンキー、又は摘出された器官、組織及びその調製物を
用いて、インビトロ及びインビボ試験において証明され
る。前記の化合物はインビトロにおいて溶液、例えば水
溶液の形で、そしてインビボにおいて経腸的又は非経口
的に、有利には経口的又は静版内に、例えばゼラチンカ
プセルとして、例えば澱粉懸濁液又は水溶液として適用
され得る。インビトロ投与量は約１Ｏ−４〜１０１モル
濃度であろう、インビボ投与量は好ましくは約０．０１
〜５０■／　ｋｇ／日、有利には約０．０５〜２０■／
ｋｇ／日の範囲である。

この発明の化合物のプレシナプシス・ドーパミンリセブ
ター調節活性、例えばアゴニスト活性を示すものとして
のプレシナプシス・ドーパミン受容体結合性は、インビ
トロでのドーパミン結合アッセイにおいて、子ウシ尾形
（ｃａｕｃｆａ　ｔｅ）核の膜からのドーパミンアゴニ
スト：２−アミノ−６，７−シヒドロキシー１．２．３
．４−テトラヒドロナフタレン（’　Ｈ−ＡＤＴＮ）の
排除（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を用いる下記の方法
により決定することができる。

この結合アッセイにおいては、子ウシ脳尾形核膜懸濁液
の２ｍｌのサンプル（５■／−脳組織に相当する）二連
を、２５℃において６０分間、０．２ｎＭ３Ｈ−ＡＤＴ
Ｎを伴って、溶剤中試験化合物の非存在下又は種々の濃
度での存在下でインキュベートする。５−の冷５　（Ｉ
ｗＭ　　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩＩ　（ｐＨ７，７）緩衝液と
共に濾過することにより反応を停止する。フィルターを
５−のシンチレーシッン溶液と共にシンチレーシッンバ
イアルに入れ、９０分間の激しい機械的振とうにより破
砕し、そして放射能を計数する。

０．２ｎＭ　３Ｈ−ＡＤＴＮの特異的結合を５０％阻害
するのに必要な試験化合物の濃度を示すＩＣ，。値をグ
ラフを用いて決定する。

インビボ−プレシナプシス・ドーパミンアゴニスト活性
（ドーパミン・オートレセプター・アゴニスト活性とも
呼ばれる）は、ラットのＴ−ブチロラクトン（ＧＢＬ）
モデルにおいて、Ｈａｌｔｅｒｓ及びＲｏｔｈ、　Ｎａ
ｕｎｙｎ　Ｓｃｈｓｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈに
より記載された方法の変法により決定される。このモデ
ルにおいて、プレシナプシス・ドーパミンアゴニストは
、ＤＯＰＡカルボキシラーゼ阻害剤である３−ヒドロキ
シベンジルヒドラジン（ＮＤＳ−１０１５）による前処
理後の脳におけるドーパミン前駆体ＤＯＰＡのＧＢＬ−
誘導蓄積を阻害する。

所望により酸化防止のためにメタ亜硫酸水素ナトリウム
を含有する０、９％塩水に被験化合物を溶解する。被験
化合物の溶液又は塩水のｉ、ｐ、注射により動物を処理
し、次にγ−ブチロラクトン（ＧＢＬ、　７５０■／瞳
ｉ、ｐ、）により又は対照動物については塩水により１
５分後に処理し、そして最後に、ＧＢＬの投与の５分間
後にＮ５Ｄ−１０１５（Ｉ００■／ｋｇ　ｉ、ｐ、）に
より処理する。　　Ｎ５Ｄ−１０１５を投与して３０分
間後、動物を殺し、脳を摘出し、そして線状体（ａｔｒ
ｉａｔａｅ）を単離し、次に脱蛋白質、抽出及び分析を
行うまで一７０℃に凍結しておく。

投与された被験化合物の投与量のＩｔｏｇｌＯに対する
ＤＯＰＡ蓄積の阻害（％）をプロットすることによりＥ
Ｄ、。値（ＤＯＰＡ蓄積を５０％阻害する投与量）を決
定する。被験化合物の経口投与についても同じ方法を適
用することができる。

プレシナプシス・ドーパミンアゴニスト活性についての
本発明の化合物の選択性は、ポスト・シナプシス（ｐｏ
ｓｔ−ｓｙｎａｐｔｉｃ）　　ドーパミン受容体からの
３Ｈ−スピロペリドールの排除についての結合研究によ
りインビトロで決定される。後者のアッセイにおける弱
い活性が選択性の指標となる。

インビトロでのこの様な選択性は、Ｌｉｆｅ　５ｃｉ−
ｅｎｃｅｓ銚、　１２２５　（Ｉ９８１）に記載されて
いる様な、ラットにおけるレセルピン誘導運動性減弱（
ｂｙｐｏ−ｍｏｔｉｌｉｔｙ）の逆転の程度の測定によ
り決定することができる。有効量（例えばＧＢＬモデル
における）におけるこの様な逆転の相対的不存在が選択
的プレシナプシス・ドーパミンアゴニスト活性の指標で
ある。

この発明の化合物の例として、５−ジプロピルアミノ−
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｂ〕チオ
ピラン塩酸塩は、’Ｈ−ＡＤＴＮプレシナプシス・ドー
パミン受容体アッセイにおいて約１、５　Ｘｌ０−’Ｍ
のＩＣｓ。を有する。

この発明の化合物の例の例である５−ジプロピルアミノ
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｂ〕チ
オピランはラットを用いるＧＢＬモデルにおいて、約２
．６■／ｋｇ１．ｐ、及び５．６■／ｋｇｐ、ｏ、のＥ
　Ｄ　ｓ。を示す。

前記の有利な性質は本発明の化合物を向精神性療法剤と
して有用なものとしている。これらは選択的中枢神経系
プレシナプシス・ドーパミン受容体刺激活性を示し、そ
してそれ自体哺乳類において、特に神経弛緩〔抗ビショ
ティック（ａｎｔｉｐｙ−ｓｃｈｏｔｉｃ）　）剤とし
て有用である。

この発明の化合物は次の様にして製造することができる
。

ａ）次の式（ＩＩ）： （式中、Ａ及びＲ５は前記の意味を有し、Ｘはオキソで
あるか、又はＸは水素と共に反応性エステル化ヒドロキ
シを表わす） で表わされる化合物、又はそのＳ−モノ−もしくは−ジ
ーオキシドを、次の式（■）： （式中、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）で表わさ
れる化合物と縮合せしめ；あるいは、ｂ）次の式（■）
　： （式中、Ａ及びＲ２は前記の意味を有し、そしてＹはＮ
Ｈｔ　、　ＮＨＲ，又はＮＨＲｔを表わす）で表わされ
る化合物、又はそのＳ−モノ−もしくは−ジーオキシド
を、次の式（Ｖ）　：Ｒ，−ＯＲ又は　Ｒ１−ＯＨ（Ｖ
） （式中、Ｒ１及びＲ８は前記の意味を有する）で表わさ
れる低級アルカノールの反応性エステル誘導体によりア
ルキル化するか、あるいはＲ，−ＯＲ又はＲｔ−ＯＨに
対応するアルデヒドにより還元条件下でアルキル化し；
あるいは、 Ｃ）次の式（■）： （式中、Ａ及びＲ＋”Ｒｓは前記の意味を有し、そして
点線を伴う結合は示された位置のいずれかに位置する１
個の二重結合を表わす） で表わされる化合物又はそのＳ−モノ−もしくは−ジー
オキシドを還元し；あるいは、 ｄ）次の式（■）： ｐ＋ （式中、Ｒ，、はＲ＋又はＲ３を表わし；Ａ及びＲ８−
Ｒ８は前記の意味を有し；そしてＲ？は炭素原子数１〜
６個の低級アルキル、アリール−Ｃ１〜６−低級アルキ
ル、又は水素である）で表わされる化合物、又はそのＳ
−モノ−もしくは−ジーオキシドを還元し；あるいは、
ｅ）次の式（■）： （式中、Ａ及びＲ１は前記の意味を有する）で表わされ
るカルボン酸又はそのＳ−モノ−もしくは一ジーオキシ
ドの誘導体、例えばアジド、第一級アミド、Ｎ−ヒドロ
キシアミド又はＮ−アシルオキシアミド誘導体を転位せ
しめることにより、Ｒ２及びＲ３が水素である式（Ｉ）
の化合物を得；そして所望により、この発明の得られた
化合物をこの発明の他の化合物に転換し、そして／又は
所望により、得られた遊離化合物を塩に、又は得られた
塩を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／又は所望
により、得られた異性体又はラセミ体の混合物を単一の
異性体又はラセミ体に分離し、そして又は所望により、
得られたラセミ体を光学対掌体に分割する。

前記の方法における反応性エステル化ヒドロキシ基（ア
ルコールの反応性エステル）は、強酸、特に強無機酸、
例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸もしく
はヨウ化水素酸、又は硫酸により、あるいは強有機酸、
特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族又は芳香族スルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、４−メチルフェニルス
ルホン酸又は４−ブロモフェニルスルホン酸によりエス
テル化されたヒドロキシである。前記反応性エステル化
ヒドロキシ基は特に、ハロ、例えばクロロ、ブロモもし
くはヨード、又は脂肪族もしくは芳香族により置換され
たスルホニルオキシ、例えばメチルスルホニルオキシ又
は４−メチルフェニルスルホニルオキシ（トシルオキシ
）である。

この発明の化合物に転換される出発化合物及び中間体に
おいて、存在する官能基は場合によっては製造有機化合
において一般的な常用の保護基により保護される。

よく知られた保護基並びにその導入及び除去は例えば、
Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｓｉｅ、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓ
ｔｒｙ″、　Ｐｌｅｎｕｗ　Ｐｒｅｓｓｓ　ロンドン、
ニューヨーク：　Ｔ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ＋　”Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５
ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、　１９８１；及びさらにｌ１ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
＋　”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉ−ｓｃ
ｈｅｎ　Ｃｈｅ＋ｗｉｅ”、　Ｖｏｌ、１５／１．　Ｇ
ｅｏｒｇｅ　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ。

スタットガルト、１９７４に記載されている。

方法ａ）に従うこの発明の化合物の製造は、Ｎ−アルキ
ル化反応について当業界において知られている方法に従
って行われる。

Ｘがオキソである場合の還元的Ｎ−アルキル化によるこ
の発明の化合物の製造は、当業界において知られている
条件下で、例えば化学還元剤、例えばヒドリド還元剤、
例えばアルカリ金属シアノボロヒドリド、例えばナトリ
ウムシアノボロヒドリドを用いて行われる。アルカリ金
属シアノボロヒドリドを用いる還元的アミノ化は好まし
くは不活性溶剤、例えばメタノール又はアセトニトリル
中で、好ましくは酸、例えば塩酸又は酢酸の存在下で行
われる。

Ｘが水素と共に反応性エステル化ヒドロキシである場合
の方法ａ）によるこの発明の化合物の製造は、トリエチ
ルアミン又は炭酸ナトリウムのごとき塩基性触媒の存在
下又は非存在下、不活性溶剤中、Ｎ−アルキル化反応に
ついて当業界においてよく知られている条件下で行われ
る。

方法ｂ）に従うこの発明の化合物の製造は、例えば出発
物質がＲ，−ＯＨ又はＲｔ−０１１の反応性エステルで
ある場合のＮ−アルキル化について方法ａ）において記
載した条件下で、そして出発物質がアルデヒド（低級ア
ルキルカルボキシアルデヒド又はアリール−低級アルキ
ルカルボキシアルデヒド）である場合の還元的Ｎ−アシ
レキル化について方法ａ）において記載した条件下で行
われる。

方法Ｃ）に従うこの発明の製造は、炭素−窒素二重結合
又はエナミン炭素−炭素二重結合の飽和について当業界
において知られている方法に従って、例えば、ナトリウ
ムシアノボロヒドリドのごとき化学還元剤を用いて、当
業界において知られている条件下で、例えば室温又は上
昇した温度において、イソプロパツールのごとき極性溶
剤中で行われる。

方法ｄ）に従うこの発明の化合物の製造は、アミド基の
還元について当業界において知られている方法に従って
、例えば、ヒドリド還元剤、例えばリチウムアルミニウ
ムヒドリド又はボラン（ジボラン）による還元により、
不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエ
ーテル中で、有利には室温又は上昇した温度において行
われる。

カルボン酸誘導体の方法ｅ）による転位（ｒｅａｒ−ｒ
ａｎｇｅｍｅｎｔ）は当業界においてよく知られている
方法に従って、例えばアミドのホフマン（Ｈｏｆｍａｎ
ｎ）転位、アシルアジドのクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ
）転位、Ｎ−アシルオキシアミドのロッセン（Ｌｏｓｓ
ｅｎ）転位、及びヒドラゾン酸によるカルボン酸の処理
によるシュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）転位により行われ
る。

式（ｎ）のケトン出発物質である、置換されている場合
がある５、６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）
チオピラン−５−オン及び６．７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
ェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−６−オンは、例えば
、まず置換されている場合があるチオフェン−２−又は
−３−チオールをα−（ハロメチル）−アクリル酸と縮
合せしめ、次に、生ずるα−（チオフェンチオメチル）
−アクリル酸を上昇した温度において環化して置換され
ている場合がある５、６−ジヒドロ−４８−　チェノ［
２，３−ｂ］チオビラン−５−カルボン酸又は６．７−
ジヒドロ−５Ｈ−チェノ　（３，２−ｂ〕チオピラン−
６−カルボン酸〔後で記載する一般式（■）の化合物〕
を得ることにより製造することができる０例えばＮ−ク
ロロサクシンイミドでの処理による脱水素化が対応する
４Ｈ−チェノ−（２，３−ｂ）チオピラン−５−カルボ
ン酸又は５Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ）チオピラン−６−
カルボン酸をもたらす、これに続く、例えばアジド及び
これに続く酸加水分解を介してのアミンへの分解が、そ
れぞれ対応する５、６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２
，３−ｂ）チオピラン−５−オン又は６．７−ジヒドロ
−５Ｈ−チェノ　〔３゜２−ｂ〕チオピラン−６−オン
をもたらす。

別の方法として、置換されている場合がある４Ｈ−チエ
ノ〔２，３−ｂ）チオピラン又は５Ｈ−チエノ　（３，
２−ｂ）チオピランをハロゲン化剤、例えばＮ−プロモ
サクシンイミド又はＮ−ブロモアセタミドと、ヒドロキ
シル化剤、例えば水性アセトン中で反応せしめ、次に非
水塩基、例えばテトラヒドロ′フラン中ナトリウムヒド
リドと反応せしめて、対応して置換され起エポキシドを
得る。酸性剤による、有利にはトルエン中ヨウ化亜鉛に
よる転位は式（ＩＩ）の対応するケトンをもたらす。

方法ｂ）のための式（ＩＶ）の第−級及び第二級５−ア
ミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）
チオピラン及び６−アミノ−６゜７−ジヒドロ−５Ｈ−
チェノ　（３，２−ｂ）チオピランは、式（ｎ）の中間
体から、アンモニア、第一級アミン（Ｒ，ＮＨｔ又はＲ
ｘＮＨｔ）又は好ましくはその酸付加塩との反応により
、還元剤、有利にはシアノボロヒドリドの存在下で製造
することができる（メガオキソの場合）。

方法ｂ）のための式（ｆＶ）の第一級アミンは、対応す
る５、６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２゜３−ｂ〕チ
オビラン−５−カルボン酸又は６．７−ジヒドロ−５Ｈ
−チェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−６−カルボン酸
（この製造方法は前に記載されている）のクルチウス分
解により、例えばジフェニルホスホリルアジドを用いて
、又は方法ｅ）において及び例において記載したように
して、製造される。

式（ＶＴ）の中間体は、Ｘがオキソである式（ＩＩ）の
、対応して置換されたケトンを式（ＩＩＩ）のアミンに
より、脱水条件下で、例えば、トルエン又は塩化メチレ
ンのごとき不活性溶剤中モレキュラーシーブ、ボロント
リフルオリドエテレート又はｐ−トルエンスルホン酸の
存在下で処理することにより製造することができる。

式（■）の中間体は、ＹがＮＨＲＩ又はＮＩＩＲｚであ
る弐（ＴＶ）の化合物を、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのごとき縮合剤の存在下で、Ｒ１。Ｒｔ及びＲ１が
前記の意味を有する式Ｒ，−ＣＯＯＨのカルボン酸でア
シル化することにより、あるいはその反応性官能誘導体
、例えばアシルハライド、例えば酸塩化物、又は混合無
水物、例えばクロロ蟻酸エチルのごとき低級アルキルハ
ロ炭酸由来の無水物により塩化メチレンのごとき不活性
溶剤中、好ましくはピリジンのごとき塩基性触媒の存在
下でアシル化することにより、製造することができる。

上記のようにして、そして例に記載するようにして製造
される式（■）のカルボン酸〔そしてさらに、式（ｎ）
の化合物の製造のための中間体〕は、当業界においてよ
く知られている方法により対応する第一級アミド、アジ
ド又はＮ−アシルオキシアミド誘導体に転換され、例え
ばジフェニルホスホリルアジドによりアジドに、まずカ
ルボン酸を低級アルキルエステルに転換しそしてヒドロ
キサムに転換し、これを次に例えば酸塩化物によリアシ
ル化することによりＮ−アシルオキシアミドに転換され
る。

前記の方法のいずれかにより得られるこの発明の化合物
及び中間体は、当業界において知られている常法に従っ
て相互に転換され得る。

例えば、当業界において知られている標準的方法により
、第一級アミンを第二級アミンに、そして第二級アミン
を第三級アミンに転換することができる。

同様に、式（Ｉ）の化合物又は中間体を、例えば過酸、
例えばｍ−クロロ過安息香酸で処理することにより対応
するスルホキシド及びスルホンに転換して、使用する過
酸の量に依存してモノ−８−オキシド（スルホキシド）
又はジ−Ｓ−オキシド（スルホン）を得ることができる
。スルホキシドはまた、過酸の塩、例えば過ヨウ素酸ナ
トリウムで処理することによっても製造することができ
る。

さらに、Ｒ４が水素であり、そしてＲ８及びＲ２が水素
でない式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の°化合物は、まずテト
ラヒドロフランのごとき無水不活性溶剤中でブチルリチ
ウムのごとき強塩基と反応せしめ、そして次に例えば低
級アルキルハライドで処理することにより、Ｒ４が低級
アルキルである対応する化合物に転換することができる
。

上記の反応は、標準的方法に従って、触媒の稀釈剤であ
って好ましくは反応体に対して不活性であり且つその溶
剤である稀釈剤、縮合剤又は前記他の薬剤、及び／又は
不活性雰囲気の存在下又は非存在下で、低温、室温又は
上昇した温度、好ましくは使用される溶剤の沸点近くに
おいて、常圧又は高圧において行われる。

この発明はまた、この発明の方法の任意の段階で得られ
る中間体生成物を出発物質として使用しそして残りの段
階を行う変法、方法をその任意の段階で中断する変法、
出発物質を反応条件下で生成せしめる変法、及び反応成
分をその塩の形で又は光学的に純粋な対掌体の形で使用
する変法を包含する。望ましい場合はいつでも、上に説
明しそして例において記載するように、すべての妨害す
る可能性のある反応性官能基をまず適当に保護した後に
前記の方法が実施される。

有利には、前に好ましいものとして記載した化合物の生
成を導く出発物質を前記の反応において使用すべきであ
る。

この発明はまた、新規な出発物質及びその製造方法に関
する 出発物質及び方法に依存して、本発明の新規な化合物は
可能性ある異性体の１つ又はそれらの混合物の形である
ことができ、例えば幾何異性体（シス又はトランス）と
して、純粋な光学異性体（対掌体）として、又はラセミ
体のごとき光学異性体の混合物として、又は幾何異性体
の混合物として存在することができる。

上記化合物又は中間体の幾何異性体混合物又はジアステ
レオマー混合物が得られる場合、これらは、それ自体既
知の方法により、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はク
ロマトグラフィーにより、単一のラセミ体又は光学活性
異性体に分離することができる。

この発明のラセミ体生成物又は塩基性中間体は、例えば
そのジアステレオマー塩の分離により、例えばｄ−又は
ｌ−Ｃ酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸又はカ
ンファースルホン酸）塩の分別結晶化により、光学対掌
体に分割することができる。

有利には、本発明の活性が高い方の対掌体が単離される
。

最後に、この発明の化合物は遊離形で又はその塩の形で
得られる。任意の得られた塩基は、好ましくは医薬とし
て許容される酸の使用により酸付加塩に転換することが
でき、又は生ずる塩を、例えばより強い塩基、例えばア
ルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を使用して対応する遊
離塩基に転換することができる。これらの塩又は他の塩
、例えばピクリン酸塩もまた、得られた塩基の精製のた
めに使用することができる。遊離化合物及びこれらの塩
の形の化合物の間の密接な関連性の観点から、状況に応
じて可能であり又は適当な場合には、これに関して化合
物が言及される場合には対応する塩をも意図される。

この発明の化合物は、その塩を含めて、それらの水和物
の形で得ることができ、又は結晶化のために使用される
他の溶剤を含有することができる。

この発明はまた、医薬組成物、特に、有効量のこの発明
の化合物を−又は複数の医薬として許容されるキャリヤ
ーと組み合わせて含んで成るプレシナプシス・ドーパミ
ン受容体刺激活性を有する医薬組成物に関する。

この発明の薬理学的に活性な化合物は、その有量を、経
腸的、経皮的又は非経口的投与のために適当な賦形剤又
はキャリヤーと組合わせて又は混合して含んで成る医薬
組成物の製造において有用である０錠剤及びゼラチンカ
プセルが好ましく、これらは活性成分と共に、ａ）Ｉ＃
１釈剤、例えばラクトース、デキストロース、シェーク
ロース、マンニトール、ツルピトー７Ｌ４・、セルロー
ス及び／又はグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、そのカルシウム塩もしくはマグネシ
ウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤はさら
にＣ）結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、
澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、
ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／又はポリ
ビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば澱粉
、寒天、アルギン酸もしくはその塩、又はに泡混合物；
そして／又はｅ）吸着剤、着色剤、香味剤及び甘味料を
含有する。注射用組成物は好ましくは水性等張溶液又は
懸濁液であり、そして生薬は好ましくは脂肪乳剤又は懸
濁剤を基剤とする。前記の組成物は無菌化することがで
き、そして／又は助剤、例えば防腐剤、安定剤、潤滑剤
、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩及び／又は緩衝剤
を含有することができる。さらに、組成物はまた他の医
薬として価値ある物質を含有することができる。これら
の組成物は常用の混合、造粒又はコーティング法に従っ
て製造され、そして約０．１〜７５％、好ましくは１〜
５０％の活性成分を含有する。

経皮投与のための適当な製剤はこの発明の化合物の有効
量をキャリヤーと共に含んで成る。有利なキャリヤーは
、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学的に許容さ
れる溶剤を包含する。具体的には経皮装置は、裏打ち材
、場合によってはキャリヤーを伴うこの発明の化合物を
含有する貯層、場合によっては、長時間にわたり調節さ
れた所定の速度で宿主の皮膚に化合物を提供するための
速度調節障壁、及び該装置を皮膚に固定するための手段
を含んで成る。

この発明はまた、哺乳類において、プレシナプシス・ド
ーパミン受容体を刺激する方法に関し、この方法は、好
ましくは前記の医薬組成物の形でこの発明の化合物の有
効量を哺乳類に投与することを含んで成る。この発明は
また、この発明の化合物の有効量を薬理学的に活性な物
質を好ましくは前記の医薬組成物の形で使用して、哺乳
類において、プレシナプシス・ドーパミン受容体の刺激
に応答する中枢神経系不全、例えばダイスキネシアス、
パーキンソン症候群、そして特に精神不全、例えば分裂
病の治療法に関する。投与される活性化合物の量は、溢
血動物（ＩＩｉＩ乳類）の種、体重、年令、固体の状態
、及び投与形態に依存する。

約５０〜７０ｋｇの哺乳類の単位投与量は約１０〜１０
０■の活性成分を含有するであろう。

次に、例によりこの発明をさらに具体的に説明するが、
これによりこの発明の範囲を限定するものではない、温
度は℃で示す、特にことわらない限り、すべての蒸発は
減圧下で、好ましくは約１５〜１００ｗＨｇにおいて行
われる。特にことね石ない限り、アルキル、例えばプロ
ピルは、直鎖アルキル、例えばｎ−プロピルを意味する
。

以下余白 肛 ａ）１０．０ｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ）チオピラン−５−（Ｎ−ベンゾイルオキシ）
−カルボキサミド及び１９５−のエタノール中０．１６
５Ｍナトリウムエトキシドの混合物を３時間還流加熱し
、そして濾過する。濾液を蒸発乾固し、そして残渣を６
０−のエーテルで抽出する。エーテル抽出液を５０−の
１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして次に飽和
塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発乾燥して５−エトキシカルボニルアミ
ノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕
チオビランを油状物として得る。

５．３ｇの５−エトキシカルボニルアミノ−５゜６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン、１
０−の２６％水酸化ナトリウム水溶液及び２０ｆａｌの
１．２−プロパンジオールの混合物を１４０℃にて３時
間加熱する０反応混合物を冷却し、そして２９−の６Ｎ
塩酸により注意深（酸性化しガスの発生を導く、得られ
る混合物を５０％水酸化ナトリウム溶液により塩基性化
し、そして酢酸エチルにより抽出する。酢酸エチル抽出
液を蒸発乾燥し、残渣をエーテルに溶解し、このエーテ
ル溶液を水で洗浄し、そして蒸発乾燥する。残渣を４０
−の酢酸エチルに溶解し、そして酢酸エチル中塩化水素
の溶液（０，５３５Ｍ）　４１　ｄを加える。

生ずる沈澱を集め、そして乾燥して５．６−ジヒドロ−
４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−５−アミン
塩酸塩を得る。

出発物質は次の様にして製造する。

５０ｆａ１のテトラヒドロフラン中チオフェン（Ｉ６，
８ｇ　）の溶液を一１０℃に冷却し、そして窒素雰囲気
下、約−５℃の温度を維持するような速度で、ヘキサン
中ｎ−ブチルリチウムの０．２　Ｍ溶液を一１０℃に冷
却しながら添加する。反応混合物を一１０℃〜−５℃に
て３０分間撹拌し、６．４ｇの粒状硫黄を徐々に加え、
そして次に反応混合物を一り℃〜Ｏ℃にて２時間撹拌す
る。１２５−の水中８．３ｇの水酸化ナトリウムの溶液
中に０℃にてて溶解した３３．０　ｇのα−（ブロモメ
チル）−アクリル酸の冷溶液を、１０℃未満の温度に維
持するように冷却しながらゆっくりと添加する。θ℃〜
５℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を２時間にわた
って約２０℃に徐々に加温し、トルエン（２５ｓ７）で
２回抽出し、そしてトルエン抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液（２５ｄ）で１回抽出する。

水相及び水性洗浄液を一緒にし、木炭で処理し、そして
ハイツロを通して濾過する０次に、塩基性水性溶液を水
（Ｉ５０〜２５０　＋ｄ　）で稀釈し、そして２０℃に
て３０分間撹拌する。沈澱した生成物を集め、水で洗浄
し、そして乾燥してα−〔（２−チェニル）−チオメチ
ルツーアクリル酸を得る。

シリカゲル、及び溶剤としてトルエン／酢酸エチル／酢
酸（７０：　３０　：　１０）を使用して、Ｒｆ　−０
，７５゜１９０−のジメチルホルムアミド中９５．０　
ｇのα−〔（２−チェニル）−チオメチルツーアクリル
酸の溶液を１３５℃にて４０分間加熱し、そして次に１
００℃にて減圧下に蒸発せしめ約１３５艷の容量にする
。残渣を４００−のｔ−ブチルメチルエーテルで稀釈し
、８１．３　ｇのジシクロヘキシルアミンを加え、そし
て反応混合物を室温にて一夜撹拌する。

結晶化した生成物を集め、ｔ−ブチルメチルエーテルで
洗浄し、そして乾燥して、ジシクロヘキシルアンモニウ
ム５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ）チオ
ピラン−５−カルボキシレートを得る。シリカゲル、及
び溶剤としてトルエン／酢酸エチル／酢酸（７０：　３
０　：　１０）を使用して、Ｒｆ　＝０．６３゜ 濃硫酸（６，８４ｇ　）を、２５．０ｇのジシクロヘキ
シルアンモニウム５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２
，３−ｂ）チオピラン−５−カルボキシレート、１００
−のメタノール及び１００−のトルエンの混合物に加え
る。この反応混合物を４．５時間還流加熱し、そして真
空濃縮する。酢酸エチル（５０ｒａ１）及び水（５０ａ
Ｚ）を加える。酢酸エチル相を分離し、そして水相を酢
酸エチル（４５＋＋Ｊ）で抽出する。−緒にした酢酸エ
チル抽出液をまず希硫酸で洗浄し、そして次に希水酸化
アンモニウムで洗浄し、そして次に塩化ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめることによ
りメチル５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２，３−
ｂ）チオピラン−５−カルボキシレートを得、これを蒸
留により精製する。

２５−の純メタノール中８．７ｇの水酸化カリウムベレ
ットの溶液を、３５−の純メタノール中５．９ｇのヒド
ロキシルアミン塩酸塩の溶液に加える。この混合物に、
窒素雰囲気下で、９．１ｇのメチル５．６−ジヒドロ−
４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−カルボ
キシレートを加える。

１時間後、混合物を蒸発乾固する。水（３６ａＺ）及び
酢酸エチル（３６ｍ７）を加え、混合物を室温にて撹拌
し、そして１０〜１５分間にわたり５．５　ｍ７の濃塩
酸により酸性化する。酢酸エチル相を分離し、水相をさ
らに酢酸エチルで抽出し、そして−緒にした酢酸エチル
抽出液を蒸発乾燥する。残渣を塩化メチレンから結晶化
して５．６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）
チオピラン−５−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミド
を得る。

４５−の塩化メチレン中９．７９ｇの塩化ベンゾイルの
溶液を、１０５ａＺの塩化メチレン中１５．０　ｇの５
゜６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピ
ラン−５−（Ｎ−ヒドロキシ）−カルボキサミド及び７
．０５ｇのトリエチルアミンの溶液に、０℃〜５℃の温
度を維持しながら滴加する０反応混合物を放置して１０
℃にし、そして１５０艷の水を４回に分けて加える。沈
澱した生成物を集め、そして乾燥して５．６−ジヒドロ
−４Ｈ−チェノ〔２゜３−ｂ〕チオビラン−５−〔Ｎ−
ベンゾイルオキシ〕−カルボキサミドを得る。

ｂ）３−チオフェンチオールから出発して、６゜７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−チェノ　（３，２−ｂ）チオピラン−６
−アミンを得る。

肛 ａ）水酸化ナトリウム溶液（５０％、７００ａｆ）を、
７００−のトルエン中１１４．６５ｇの５．６−ジヒド
ロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−５−ア
ミン塩酸塩、９４０ｇのれ一プロピリデン及び１８．３
　ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミドの混合
物に加える。反応混合物を１００℃にて２０時間還流加
熱する。有機相を分離し、そして水相を３００　、ｄの
トルエンで抽出する。−緒にしたトルエン抽出液を水で
洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮する（残留するｎ−プ
ロビルイオジドを除去するため）。次に、残渣を高真空
下で蒸留して、Ｎ、Ｎ−ジプロピル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）チオピラン−５−アミ
ンを得る。沸点１５５℃１０．５■ｍＨｇ＊２０−のｔ
−ブチルメチルエーテル中４．０ｇのＮ、Ｎ−ジプロピ
ル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ）
チオピラン−５−アミンの溶液を、４５ｄのｔ−ブチル
メチルエーテル中５．４２　ｇの２．５Ｍエタノール性
塩化水素の混合物に、撹拌しながらゆっくりと加える。

結晶性生成物を集め、溶剤で洗浄し、そして乾燥してＮ
、Ｎ−ジプロピル−５，６−ジヒドロ−４　Ｈ−チェノ
　〔２゜３−ｂ〕チオビラン−５−アミン塩酸塩を得る
。

融点１６３℃〜１６７℃。

同様にして、次の化合物を製造する。

ｂ）Ｎ、Ｎ−ジブチル−５，６−ジヒドロー４Ｈ−チェ
ノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミン塩酸塩；融
点１６１℃〜１６４℃。

ｃ）Ｎ、Ｎ−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４　Ｈ−チ
ェノＣ２，３−ｂ’Ｊチオピラン−５−アミン。

ｄ）Ｎ、Ｎ−ジプロピル−６，７−ジヒドロ−５　Ｈ−
チエノ〔３，２−ｂ〕チオピラン−６−アミン。

剖圭 ２００＃＋７のｔ−ブタノール中９．１５　ｇの５．６
−ジヒドロ−４　Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラ
ン−５−カルボン酸、１０−のジフェニルホスホリルア
ジド及び６．５−のトリエチルアミンの混合物を５時間
還流する。溶剤を真空除去した後、残渣をエーテルに溶
解し、そしてＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶剤を真空除去してＮ−ｔ・
−ブトキシカルボニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェ
ノ　（２，３−ｂ：チオビラン−５−アミン及びＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−ｔ−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−５−ア
ミンの混合物を得る。この混合物を２５−のトリフルオ
ロ酢酸で処理し、そして１５分間還流する。

溶剤を除去した後、残渣を、１００Ｉｎ１のトルエン中
４０−〇Ｎ−プロビルイオジドにより、１５０−の水中
２７ｇの炭酸ナトリウムの存在下で処理する。

生ずる混合物を２日間撹拌しながら還流する。有機相か
ら溶剤を除去し、そして残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフ処理して、２−ｔ−ブチル−Ｎ、Ｎ−ジプロピル
−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオ
ピラン−５−アミン（塩酸塩；２２７℃〜２３３℃）、
及び例２のＮ、Ｎ−ジプロピル−５，６−ジヒドロ−４
Ｈ−チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミン（塩
酸塩、融点１６３℃〜１６７℃）を得る。

■１ ８０Ｗ１１の塩化メチレン中８．３１　ｇの５．６−ジ
ヒドロ−４　Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−
５−アミン塩酸塩、１７．４−のエチルジイソプロピル
アミン、４．０７ｇの塩化プロピオニルの混合物ヲ室温
にて３０分間保持する０反応混合物をＩＮ塩酸で洗浄し
、そして次に飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機相
を硫酸マグネシウムで洗浄し、そして溶剤を真空除去し
てＮ−プロピオニル−５゜６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ
　（２，３−ｂ〕チオビラン−５−アミンを得る。これ
をテトラピロロフラン中ＩＭボラン８５−と共に３時間
還流する。

水及び３Ｎ塩酸を加え、そして混合物を短時間加熱する
。水相を塩基性化し、次にエーテルで抽出し、溶剤を除
去した後油状物を得る。エタノール性塩酸を添加するこ
とによりＮ−プロピル−５゜６−ジヒドロ−４　Ｈ−チ
ェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミン塩酸塩を
得る。融点１０７℃〜１１０℃。

貫立 ａ）２．５ｇのＮ−プロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ
−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミン塩酸
塩、７．５ｇの炭酸ナトリウム、１１＋ｗ／のｎ−メチ
ルイオジド、２５艷のトルエン及び２５−の水の混合物
を３日間還流する。有機相から溶剤を除去することによ
り油状物を得、これをエタノール性塩酸で処理してＮ−
ブチル−Ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェ
ノ　〔２゜３−ｂ〕チオビラン−５−アミン塩酸塩を得
る。

融点１６１　’Ｃ〜１６４℃。

同様にして次の化合物を製造する。

’ｂ）Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピル−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−
アミン臭化水素塩。

Ｃ）Ｎ−インブチル−Ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミ
ン臭化水素塩。

ｄ）Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ−プロピル−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　（２，３−ｂ〕チオピラン−
５−アミン臭化水素塩。

五１ ４０ｍ１のテトラヒドロフラン中２．５ｇのＮ、Ｎ−ジ
プロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｂ〕チオピラン−５−アミンの混合物を０℃にてヘキサ
ン中２．５Ｍｎ−プチルリチウム４−により処理する。

０℃にて３０分間の後、１．５ｇのヨウ化メチルを加え
、そして混合物を室温にて１時間保持する。エーテルで
稀釈し、そして水で洗浄し、次に乾燥し、そして溶剤を
真空除去することにより、２−メチル−Ｎ、Ｎ−ジプロ
ピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チェノ　〔２，３−ｂ
）チオピラン−５−アミンを得る。

氾 １０曜ずつの活性成分を含有する１０００個のカプセル
を製造する。

■−底 Ｎ、Ｎ−ジプロピル−５，６−ジヒ ドロ−４Ｈ−チェノ　Ｃ２，３−ｂ〕 チオピラン−５−アミン塩酸塩　　　　１０．０　ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　２０７．０ｇ変性
澱粉　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３．０ｇ裂１１抜 すべての粉末を０．６鶴目の篩に通す０次に、薬剤物質
を適当なミキサーに入れ、そしてまずステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、そして次にラクトース及び澱粉と、
均一になるまで混合する。この混合物３００■ずつをカ
プセル充填機を使用して隘２ゼラチンハードカプセルに
充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは二価基−Ｓ−ＣＲ＿４＝ＣＲ＿５−であっ
   て、Ｒ＿４及びＲ＿５はそれぞれ独立に水素又は低級ア
   ルキルであり；Ｒ＿１は水素、低級アルキル又はアリー
   ル低級アルキルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル又
   はアリール低級アルキルであり；あるいはＲ＿１及びＲ
   ＿２は一緒になって炭素原子数４〜６のアルキレン基を
   表わし；そしてＲ＿３は水素又は低級アルキルである） で表わされる化合物；そのＳ−オキシド類；又はこれら
   の医薬として許容される塩。 ２、次の式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル又はアリール−低
   級アルキルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル又はア
   リール−低級アルキルであり；あるいはＲ＿１及びＲ＿
   ２は一緒になって炭素原子数４〜６個のアルキレン基で
   あり；Ｒ＿３は水素又は低級アルキルであり；そしてＲ
   ＿４及びＲ＿５はそれぞれ独立に水素又は低級アルキル
   である） で表わされる化合物；そのＳ−オキシド；又はこれらの
   医薬として許容される塩である請求項１に記載の化合物
   。 ３、次の式（IIｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル又はアリール−低
   級アルキルであり；Ｒ＿２は水素、低級アルキル又はア
   リール低級アルキルであり；あるいはＲ＿１及びＲ＿２
   は一緒になって炭素原子数４〜６個のアルキレン基を表
   わし；Ｒ＿３は水素又は低級アルキルであり；そしてＲ
   ＿４及びＲ＿５はそれぞれ独立に水素又は低級アルキル
   である） で表わされる請求項１に記載の化合物：そのＳ−オキシ
   ド；又はこれらの医薬として許容される塩。 ４、Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれ独立に水素、低級アル
   キル又はアリール−低級アルキルであり；あるいはＲ＿
   １及びＲ＿２は一緒になってブチレン基又はペンチレン
   基を表わし；そしてＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５は水素又
   は低級アルキルである請求項１に記載の化合物；又はそ
   の医薬として許容される塩。 ５、Ｒ＿１が低級アルキルであり；Ｒ＿３が低級アルキ
   ル又はアリール−低級アルキルであり；そしてＲ＿３、
   Ｒ＿４及びＲ＿５が水素である請求項１に記載の化合物
   ；又はその医薬として許容される塩。 ６、Ｒ＿１及びＲ＿２が低級アルキルであり；そしてＲ
   ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素である請求項１に記載の
   化合物：又はその医薬として許容される塩。 ７、Ｒ＿１及びＲ＿２が炭素原子数１〜４個の直鎖アル
   キルであり；そしてＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素で
   ある請求項１に記載の化合物：又はその医薬として許容
   される塩。 ８、Ｒ＿１びＲ＿２がそれぞれ独立に水素、低級アルキ
   ル又はアリール−低級アルキルであり；あるいはＲ＿１
   及びＲ＿２は一緒になってブチレン基又はペンチレン基
   であり；そしてＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素又は低
   級アルキルである請求項２に記載の化合物；又はその医
   薬として許容される塩。 ９、Ｒ＿１が低級アルキルであり；Ｒ＿２が低級アルキ
   ル又はアリール−低級アルキルであり；そしてＲ＿３、
   Ｒ＿４及びＲ＿５が水素である請求項２に記載の化合物
   ；あるいはその医薬として許容される塩。 １０、Ｒ＿１及びＲ＿２が低級アルキルであり；そして
   Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が水素である請求項２に記載
   の化合物；又はその医薬として許容される塩。 １１、Ｒ＿１及びＲ＿２が炭素原子数１〜４個の直鎖低
   級アルキルであり；そしてＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５が
   水素である請求項２に記載の化合物；又はその医薬とし
   て許容される塩。 １２、Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
   チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミンである請
   求項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩
   。 １３、Ｎ，Ｎ−ジブチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チ
   エノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−５−アミンである請求
   項１に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。 １４、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を
   １又は複数の医薬として許容されるキャリヤーと組合わ
   せて含んで成る医薬製剤。 １５、プレシナプシス・ドーパミン受容体の刺激方法に
   おいて使用するための請求項１〜１３のいずれか１項に
   記載の化合物。 １６、ダイスキネシアス、パーキンソン症候群又は精神
   症状の治療のための方法において使用するための請求項
   １〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 １７、請求項１に記載の式（ I ）の化合物（すべての
   記号は請求項１に記載したものと同一の意味を有する）
   、及びその塩の製造方法であって、ａ）次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａ及びＲ＿３は前記の意味を有し、Ｘはオキソ
   であるか、又はＸは水素と共に反応性エステル化ヒドロ
   キシを表わす） で表わされる化合物、又はその５−モノ−もしくは−ジ
   −オキシドを、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）で表
   わされる化合物と縮合せしめ；あるいは、ｂ）次の式（
   IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａ及びＲ＿３は前記の意味を有し、そしてＹは
   ＮＨ＿２、ＮＨＲ＿１又はＮＨＲ＿２を表わす）で表わ
   される化合物、又はそのＳ−モノ−もしくは−ジ−オキ
   シドを、次の式（Ｖ）： Ｒ＿１−ＯＨ又はＲ＿２−ＯＨ（Ｖ） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）で表
   わされる低級アルカノールの反応性エステル誘導体によ
   りアルキル化するか、あるいはＲ＿１−ＯＨ又はＲ＿２
   −ＯＨに対応するアルデヒドにより還元条件下でアルキ
   ル化し；あるいは、 ｃ）次の式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ａ及びＲ＿１〜Ｒ＿３は前記の意味を有し、そ
   して点線を伴う結合は示された位置のいずれかに位置す
   る１個の二重結合を表わす） で表わされる化合物又はそのＳ−モノ−もしくは−ジ−
   オキシドを還元し；あるいは、 ｄ）次の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿６はＲ＿１又はＲ＿２を表わし；Ａ及びＲ
   ＿１〜Ｒ＿３は前記の意味を有し；そしてＲ＿７は炭素
   原子数１〜６個の低級アルキル、アリール−Ｃ＿１＿〜
   ＿６−低級アルキル、又は水素である）で表わされる化
   合物、又はそのＳ−モノ−もしくは−ジ−オキシドを還
   元し；あるいは、 ｅ）次の式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ａ及びＲ＿３は前記の意味を有する）で表わさ
   れるカルボン酸又はそのＳ−モノ−もしくは−ジ−オキ
   シドの誘導体、例えばアジド、第一級アミド、Ｎ−ヒド
   ロキシアミド又はＮ−アシルオキシアミド誘導体を転位
   せしめることにより、Ｒ＿１及びＲ＿２が水素である式
   （ I ）の化合物を得；そして所望により、この発明の
   得られた化合物をこの発明の他の化合物に転換し、そし
   て／又は所望により、得られた遊離化合物を塩に、又は
   得られた塩を遊離化合物又は他の塩に転換し、そして／
   又は所望により、得られた異性体又はラセミ体の混合物
   を単一の異性体又はラセミ体に分離し、そして又は所望
   により、得られたラセミ体を光学対掌体に分割する；こ
   とを含んで成る方法。 １８、請求項１７の方法に従って得られる化合物。