PT86248B - Processo de preparacao de derivados trifluormetilo de 2-aminoacetamida - Google Patents
Processo de preparacao de derivados trifluormetilo de 2-aminoacetamida Download PDFInfo
- Publication number
- PT86248B PT86248B PT86248A PT8624887A PT86248B PT 86248 B PT86248 B PT 86248B PT 86248 A PT86248 A PT 86248A PT 8624887 A PT8624887 A PT 8624887A PT 86248 B PT86248 B PT 86248B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- general formula
- diphenyl
- ethyl
- maleate
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- -1 cyclopropylamino, 1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXIVSQZSERGHQP-HQMMCQRPSA-N 2-chloroacetamide Chemical class N[14C](=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-HQMMCQRPSA-N 0.000 claims description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 7
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCAHEVPVSVZCEK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2,3-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)(N)CC1=CC=CC=C1 HCAHEVPVSVZCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCDWUJFICHUXLN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-methyl-2,3-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)(NC)CC1=CC=CC=C1 WCDWUJFICHUXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXUAXJFGMDQMBZ-ODZAUARKSA-N acetamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(N)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O OXUAXJFGMDQMBZ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHDRPNAXPVNGQY-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1,1,1-trifluoro-2,3-diphenylpropan-2-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)(N)CC1=CC=CC=C1 SHDRPNAXPVNGQY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLDOVUZOWDDEBB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1,1,1-trifluoro-2,3-diphenylpropan-2-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(F)(F)F)(NC(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 RLDOVUZOWDDEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados trifluormetilo de 2-aminoacetamidas com a fórmula (1) (1) onde R^, R2 e Rj são seleccionados tro de entre hidrogénio ou metilo e A é amino, monoalquilamino C^-C^, dialquilamino C2-Cg, ciclopropilamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfoliniloj e ácido farmaceuticamente aceitáveis, independentemente um do oudos seus sais de adição de processo que compreende:
A - o acoplamento directo de adequadamente protegidos, de fórmula (3):
derivados de aminoácidos, (3) na qual A é amino ou monoalquilamino C^-C^ e onde X é um grupo protector de uretana, com uma amina de fórmula geral (2):
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para pro porcionar produtos acoplados de fórmula (4):
(4) e em seguida a remoção de X para proporcionar compostos de fó_r mula geral (1); ou
B - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2) com um derivado activado de ácido, com dois carbonos, que contém um grupo que se despede, a/ em relação ao carbonilo, na presença de um aceitador de ácido, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):
(5) e fazer reagir directamente este intermediário com amoníaco ou com aminas num solvente tal como um alcanol inferior ou um so.1 vente clorado, para proporcionar os correspondentes compostos de fórmula geral (1);
e em seguida a conversão dos compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, com áci dos orgânicos ou inorgânicos.
Os compostos preparados de acordo com o processo do in66 Θ85
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-3vento são úteis para proporcionar actividade sedativa e anti-epiléptica.
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-4MEMÓRIA DESCRITIVA
Sumário do Invento
Prepararam-se novos derivados substituídos de 2-aminoacetamida e verificou-se que eles possuem uma útil actividade sedativa e especialmente anti-epiléptica.
Descrição Geral
Este invento refere-se a novos compostos de 2-aminoacetamida com a seguinte estrutura geral (1):
N-C-C ---I I R1 R3
(D na qual Rj, R2 θ Rj são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio ou metilo e A é amino, monoalquilami no C^-C^, dialquilamino C2~Cg, ciclopropilamino, 1-pirrolidini lo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo.
Este invento refere-se ainda às formas diastereómeras e opticamente resolvidas e também aos sais de adição de ácida , farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (D.
Os compostos deste invento possuem propriedades farmacêu ticas úteis. Possuem, em particular propriedades sedativas e anti-epilépticas. Compostos especialmente úteis são aqueles em que R^, R2 e R^ são hidrogénio e A é amino.
Descrição Pormenorizada
As 2-aminoacetamidas de fórmula geral (1), descritas de, talhadamente acima, são preparadas de um modo conveniente por reacções adequadas de formação de ligação amida a partir dos correspondentes intermediários amina de fórmula geral (2):
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
CF3 r, na qual R^ é hidrogénio ou metilo. A preparação das aminas de fórmula geral (2) é descrita na Secção de Preparação de Intejç mediários.
Em princípio, podem utilizar-se muitas reacçães de formação da ligação amida para a conversão das aminas de fórmula geral (2) em amidas de fórmula geral (1). Designam-se por Pro cesso A e Processo B os dois procedimentos que representam pro cessos específicos para esta conversão.
Processo A consiste no acoplamento directo de derivados de aminoácidos adequadamente protegidos, de fórmula (3) que estão disponíveis no comércio:
HOC-C-A-X (3) na qual e ^3 são descritos como acima, A é amino ou monoalquilamino C^-C^ e onc^e X é um grupo protector de uretana, preferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiloxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2), num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento como por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acoplados de fórmu la geral (4):
N-C-C ---- A
(4) R1 R3
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-6os grupos protectores X são então facilmente removidos por hi drogenação catalítica, para os grupos CBZ, ou por tratamento com um ácido como o ácido trifluoracético ou clorídrico, para o grupo BOC, para proporcionar os compostos de fórmula geral (D.
Processo B consiste na reacção de uma amina de fórmula (2) com um derivado activado de ácido, com dois carbonos, que contém um grupo que se despede alfa em relação ao carbonilo, tal como cloreto de cloroacetilo, na presença de um aceita dor de ácido, tal como trietilamina, para produzir o correspori dente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):
(5)
Este intermediário pode ser feito reagir directamente com aminas como amoníaco ou monoalquilaminas C^-C^, dialquilaminas 02~0θ, ciclopropilamina, pirrolidina, piperidina ou morfolina num sol vente tal como um alcanol inferior, por exemplo metanol ou eta nol, ou num solvente clorado, por exemplo clorofórmio ou clore to de metileno ou suas misturas, para proporcionar os correspondentes compostos de fórmula geral (1) onde A = amino, monoalquílamirio C-L-C4, dialquilamino C2“C8’ cicloPrQPiiamino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo. No caso das aminas de fórmula geral (2), 0 processo de preparação preferido é 0 processo B.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem centros assimétricos e portanto é possível a existência de isómeros geométricos e ópticos. Estes compostos podem ser adequadamente pre parados a partir de aminas opticamente activas de fórmula (2) e/ou a partir de intermediários aminoácido opticamente activos (3), pelos processos descritos acima.
Os compostos de fórmula geral (1) são compostos básicos
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-7e podem ser usados nesse estado ou podem preparar-se sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, por tratamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzÓico, metanossulfónico ou carbónico.
Os compostos de fórmula geral (1) possuem propriedades farmacêuticas úteis. Possuem em particular propriedades anti-epilépticas e propriedades sedativas úteis. Estas actividades foram avaliadas por métodos clássicos. A actividade anti-epiléptica foi medida determinando a capacidade dos compostos para inibir o componente, de extensão tónica dos membros inferio res, do ataque em grupos de ratinhos, induzido por electrochoque máximo após administração oral ou intraperitoneal de acordo com os procedimentos de the Epilepsy Branch, NINCDS publicado por R. 3. Pprter, et al., Cleve. Clin. Quarterly 1984» 51t 293, e comparada com a dos agentes clássicos dilantina e fenobarbital. Com este sistema de ensaio foram obtidas activi. dades na gama de 10-400 m/k, após administração oral. A actividade sedativa foi avaliada por observações comportamentais de grupos de ratinhos, pelos procedimentos clássicos da litera tura. Os compostos seleccionados exibiram nestes ensaios acti vidade na gama de 30-600 m/k.
Apresentam-se as seguintes ilustrações e exemplos não limitativos para exemplificar a preparação das aminas intermediárias de fórmula (2) e a sua conversão nos novos compostos de fórmula geral (1).
Preparação de Intermediários
Ilustração 1
Preparação de maleato de 3,3»3-trifluor-1 »2 —difenil-2-propilamina
A uma solução de hexametildissilazano (40,1 ml, 0,189 mol) em 200 ml de tetra-hidrofurano, a 09 sob azoto, adicionou,
-se gota a gota n-butil-lítio (75,6 ml de hexano 2,5 M, 0,189
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-8mol) e agitou-se a 5-10SC durante 30 minutos. Esta solução foi adicionada gota a gota durante 1 hora a uma solução de
2,2,2-trifluoracetofenona (30,0 g, 0,172 mol) em 200 ml de tetra-hidrofurano e agitada durante 1,5 horas a 5-103C, em seguida foi tratada com uma solução de cloreto de benzil-magnésio (94,5 ml de THF 2,0 M, 0,189 mol) durante 45 minutos, depois deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até 09C e adicionaram-se 25 ml de clore to de amónio saturado e removeu-se o precipitado por filtração através de celite. Concentrou-se o filtrado até 300 ml e tratou-se com 300 ml de HC1 IN durante 3 horas e em seguida extra íu-se com 2 x 250 ml de éter. Os extractos de éter foram lava dos com 100 ml de HC1 IN e as fases aquosas combinadas foram tornadas básicas, pH 10, com NaOH a 5% e extraídas com clorofér mio (3 x 200 ml). 0s extractos de clorofórmio foram lavados com 200 ml de salmoura, secos e evaporados para dar o produto sob a forma de um óleo amarelo, 38,62 g. 0 tratamento de 5,0 g da base com ácido maleico (2,21 g, 0,019 mol) em 50 ml de me tanol e a evaporação do solvente deram origem a um sólido que foi recristalizado em éter (75 ml) e seco no vácuo para dar 5,34 g de maleato de 3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina sob a forma de um sólido branco, p.f. 106-1073C.
Ilustração 2
Preparação de N-metil-3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina
A acilação de uma amina primária com um cloroformato de alquilo proporciona o derivado N-carboalcóxi que pode ser redu, zido com hidreto de lítio e aluminio em solventes éter para proporcionar a N-metil(amina secundária). Para um exemplo des. te processo ver Horner e Skinner, Can. 3. Chem., 1966, 44, 315. Assim, a N-metil-3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina pode ser preparada por reacção de 3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina com cloroformato de etilo numa mistura de du. as fases de cloreto de metileno e carbonato de sódio aquoso s_e guida de redução do intermediário N-carboetoxi-3,3,3-trifluor-1,2-difenil-2-propilamina com hidreto de alumínio e lítio em
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-9tetra-hidrofurano.
Exemplo 1
Preparação de maleato de 2-amino-N-/~ 1iZ-difenil-l-Çtrifluormetil^til 7acetamida
A uma solução agitada de l,2-difenil-3,3,3-trifluor-2-propilamina (49,88 g, 0,188 mol) e trietilamina (52,6 ml, 0,376 mol) em 400 ml de cloreto de metileno, a 4SC sob azoto, adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroaceti. lo (22,8 ml, 0,282 mol) em 60 ml de cloreto de metileno. Removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 16 horas, arrefeceu-se para 49C, tratou-se de novo com trietilamina (27 ml) e cloreto de cloroacetilo (15,2 ml) em 30 ml de cl£ reto de metileno e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. A análise por TLC mostrou que a reacção não estava ain da completa, de modo que se voltou a arrefecer a mistura a 49C e se adicionou 26 ml de trietilamina e em seguida uma solução de cloreto de cloroacetilo (15 ml) em cloreto de metileno (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 ho ras, e em seguida adicionou-se água (200 ml) e separaram-se as fases. A fase aquosa foi extraída com clorofórmio (2 x 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 IN (3 x x 150 ml), secas e evaporadas até se obter um resídua sólido escuro. Tratou-se este resíduo 10 vezes com ciclo-hexano quen. te e descoraram-se com norite as soluções de hexano combinadas e filtraram-se a quente. Depois de se arrefecer cristalizou um sólido branco-sujo obtendo-se 36,9 g de cloroacetamida, p.
f. 158-1599C. Este material (9,2 g, 0,027 mol) foi suspenso em 225 ml de etanol saturado com amoníaco e aqueceu-se a mistu ra a 78-859 durante 19 horas numa bomba de aço. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi dissolvido em água (150 ml), NaOH a 15% (50 ml) e clorofórmio (200 ml), as fases separadas, sendo a fase aquosa extraída com clorofórmio (2 x 200 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura (200 ml), secas e evaporadas até se obter um óleo amarelo, 7,98 g que cristalizou após repouso. Recristalizou-se este em 50 ml de acetato de etilo e
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02) ml de ciclo-hexano para dar 5,6 g de sólido branco. Dissol. veu-se este sólido em 30 ml de etanol, tratou-se com ácido maleico (1,29 g, 0,11 mol) e aqueceu-se a solução e em seguida tratou-se com éter etílico (70 ml). Depois do arrefecimento cristalizou um sólido branco que foi seco no vácuo e originou 3,11 g de maleato de 2-amino-N-/-!,2-difenil-1-(trifluormetil) etil_7acetamida, p.f. 171-1732C.
Exemplo 2
Preparação de tosilato de 2-amino-N-/ l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_ypropanamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos no Exemplo 1 e substituindo cloreto de cloroacetilo por cloreto de 2-cloropropionilo prepara-se o correspondente tosilato de 2-amino-N-/l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7propana mida, p.f. 161-1859C.
Exemplo 3
Preparação de maleato de 2-(metilamino)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil/acetamida
A uma solução agitada de monometilamina (50 ml, 1,13 mol) em 150 ml de metanol, a 09C sob azoto, adicionou-se 2-clo. ro-N-/~(l,2-difenil-1-(trifluormetil)etil_/acetamida (do Exemplo 1) (10,2 g) e em seguida 100 ml de metanol para produzir uma solução. Deixou-se a mistura aquecer lentamente à tempera, tura ambiente e agitou-se durante 24 horas. Evaporou-se o sol. vente e dissolveu-se o semi-sólido resultante em 150 ml de cio rofórmio, 100 ml de água e 20 ml de NaOH a 15%. Separaram-se as fases, extraíu-se a fase aquosa com clorofórmio (2 x 125 ml) e lavaram-se com salmoura (150 ml) as fases orgânicas combinadas, descoraram-se com carvão activado, secaram-se e evaporaram-se até se obter um óleo laranja-amarelado, 9,8 g. Dissolveu-se este em 150 ml de metanol, tratou-se com 3,4 g de ácido maleico e removeu-se o solvente sob vácuo para se obter um sólido que foi recristalizado em metanol (150 ml) e acetato de etilo (150 ml) e em seguida em metanol (30 ml) e acetato de eti.
S85
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-11lo (75 ml) e seco sob vácuo para dar 4,88 g de maleato de 2-(metilamino)-N-/~í,2-difenil-1-(trifluormetil)etilj/acetamida sob a forma de um sólido branco, p.f. 179-1810C.
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descritos acima e substituindo monometilamina por ciclopropilamina pode preparar-se a correspondente 2-(ciclopropilamino)-N-
1,2-difenil-l-(trifluormetil)etilj/acetamida.
Exemplo 4
Preparação de maleato de 2-(Butilamino)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos no Exemplo 3 e substituindo monometilamina por n-butilamina prepara-se o correspondente maleato de 2-(butilamino)-N-/”l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida, p.f. 194-1952C. Exemplo 5
Preparação de maleato de 2-(dimetilamino)-N-4/_1,2-dif enil-1-(trifluormetil)etil_7acetamida
A uma solução agitada de dimetilamina (25 ml, 0,38 mol) em 150 ml de metanol, a 09C sob azoto, adicionou-se 2-cloro-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida (do Exemplo 1) (7,0 g, 0,020 mol). Deixou-se a mistura aquecer lentamente à temperatura ambiente e agitou-se durante 48 horas. Evaporou-se □ solvente e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de clorofórmio e 150 ml de água. Tornou-se a solução aquosa básica, pH 10, com NaOH a 50$. Separaram-se as fases, extraíu-se a fase aquosa com clorofórmio (2 x 75 ml) e levaram-se com salmoura (75 ml) as fases orgânicas combinadas, secaram-se e evaporaram-se para se obter um óleo escuro, 7,2 g. Purificou-se este óleo por .com cromatografia numa HPLC Prep 500 em silica gel, eluíndo/acetato de etilo a 10$/hexano. Combinaram-se as fracções puras e evaporaram-se para se obter 4,0 g de um óleo. Este óleo foi dissolvido em 125 ml de metanol e tratado com ácido maleico em re fluxo (1,3 g, 0,012 mol). Concentrou-se a solução a um volume
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
-12de 75 ml. 0 sal cristalino que se formou foi seco sob vácuo para dar 3,61 g de maleato de 2-(dimetilamino),2-difenil-l-(trifluormetil)etil__7acetamida sob a forma de um sólido brari co, p.f. 213-215SC.
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos acima e substituindo dimetilamina por dietilamina pode pre parar-se a correspondente 2-(dietilamino)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acétamida.
Exemplo 6
Preparação de 2-(3ζ3θΐο1ο)-Ν-/ 1,2-difenil-l-(trifluormetil) etil 7acet amidas
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tas no Exemplo 5 e substituindo dimetilamina por pirrolidina, piperidina ou morfolina podem preparar-se respectivamente as correspondentes Z-íl-pirrolidinil)-^-/-1,2-difenil-l-(trifluox metil)etil_7acetamida, 2-(1-piperidinil)-N-/~1,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida ou 2-(4-morfolinil)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida.
Exemplo 7
Preparação de 2-amino-N-metil-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil) etil_7acetamida
Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos no Exemplo 1 e substituindo 3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina por N-metil-3,3,3-trifluor-l,2-difenil-2-propilamina pode preparar-se a correspondente 2-amino-N-metil-N-
1,2-difenil-l-(trifluormetil)etil_7acetamida.
885
Ref: IR 2905(48 ALT 02)
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de derivadas de 2-aminoaceta mida com a seguinte fórmula geral (1), e de seus isómeros ópti cos e geométricos mono-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo; e dos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, processo caracterizado por compreender:A - □ acoplamento directo de derivados de aminoácidos, adequadamente protegidos, de fórmula (3):(3) ferivelmente benziloxicarbonilo (CBZ) ou t-butiloxicarbonilo (BOC), com uma amina de fórmula geral (2):2I \ CF, R. j 1 na qual R^ é hidrogénio ou metilo, num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento com ou sem 1-hidrcxibenzo-66 Θ85Ref: IR 2905(48 ALT 02)-14triazolo ou outros aditivos, para proporcionar produtos acopla dos de fórmula geral (4):(4) e em seguida a remoção de X, per hidrogenação catalítica no ca so dos grupos CBZ ou por tratamento com um ácido no caso do grupo BOC, para proporcionar compostos de fórmula geral (1); ouB - fazer reagir uma amina de fórmula geral (2), como atrás definida, com um derivado activado de ácido, com dois carbonos, que contém um grupo que se despede, X em relação ao carbonilo, na presença de um aceitador de ácido, para produzir o correspondente derivado 2-cloroacetamida de fórmula geral (5):N-C-C-Cl (5) cf3 e fazer reagir directamente este intermediário com amoníaco ou com aminas como monoalquilaminas C^-C^, dialquilaminas C£-Cg, ciclopropilamina, pirrolidina, piperidina ou morfolina num sol. vente tal como um alcanol inferior ou num solvente clorado, por exemplo clorofórmio ou cloreto de metileno ou suas misturas, para proporcionar os correspondentes compostos de fórmula geral (D;e em seguida a conversão facultativa dos compostos assim obtidos nos seus sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicas apropriados.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação anterior,66 885Ref: IR 2905(48 ALT 02) caracterizado por se preparar:de 2-amino-N-/-1,2-difenil-1-(triflúormetil) o maleato o tosilato de 2-amino-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil) etil_J7propanamida, o maleato de 2-(metilamino)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluo.r metil)etil_7acetamida, o maleato de 2-(butilamino)-N-/~l ,2-difenil-l-(trifluor. metil)etil_7acetamida, e o maleato de 2-(dimetilamino)-N-/~l,2-difenil-l-(trifluormetil) etil__7acetamida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/011,816 US4798687A (en) | 1987-02-06 | 1987-02-06 | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT86248A PT86248A (en) | 1987-12-01 |
| PT86248B true PT86248B (pt) | 1991-02-08 |
Family
ID=21752091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT86248A PT86248B (pt) | 1987-02-06 | 1987-11-30 | Processo de preparacao de derivados trifluormetilo de 2-aminoacetamida |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4798687A (pt) |
| EP (1) | EP0279938A1 (pt) |
| JP (1) | JPS63201154A (pt) |
| PT (1) | PT86248B (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
| US5382683A (en) * | 1988-01-20 | 1995-01-17 | Fisons Corporation | 2-aminopropanamide derivatives |
| SG52662A1 (en) * | 1988-08-12 | 1998-09-28 | Astra Ab | Arylkalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2719862A (en) * | 1953-04-16 | 1955-10-04 | American Home Prod | Substituted glycinamides |
| DE955508C (de) * | 1954-07-28 | 1957-01-03 | Cilag Ag | Verfahren zur Herstellung von antikonvulsivisch wirkenden Carbonsaeureamiden |
| CH343388A (de) * | 1956-03-09 | 1959-12-31 | Cilag Chemie Aktiengesellschaf | Verfahren zur Herstellung neuer Amide |
| US3950335A (en) * | 1970-05-02 | 1976-04-13 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-(3'-trifluoromethyl-4'-chloro-phenyl)-2-amino-propanes and salts thereof |
| DE2420618C2 (de) * | 1974-04-27 | 1982-09-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten |
| SE408171B (sv) * | 1975-09-04 | 1979-05-21 | Astra Laekemedel Ab | Analogiforfarande for framstellning av nya aralkylamider av 2-aminopropropionsyra, vilka amider har framakologiska egenskaper |
| US4267374A (en) * | 1977-07-01 | 1981-05-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Derivatives of amines and amino acids |
| US4536507A (en) * | 1977-07-26 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin antagonists |
| DE3010599A1 (de) * | 1979-03-22 | 1980-10-09 | Continental Pharma | Derivate von glycinamid, deren herstellung und verwendung |
| US4323704A (en) * | 1979-06-25 | 1982-04-06 | Merrell Toraude Et Compagnie | αAcetylene and α-vinyl derivatives of amino acids |
-
1987
- 1987-02-06 US US07/011,816 patent/US4798687A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-30 PT PT86248A patent/PT86248B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 EP EP87118507A patent/EP0279938A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-02-04 JP JP63022955A patent/JPS63201154A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86248A (en) | 1987-12-01 |
| JPS63201154A (ja) | 1988-08-19 |
| US4798687A (en) | 1989-01-17 |
| EP0279938A1 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6048899A (en) | Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives | |
| US4912120A (en) | 3,5-substituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors | |
| US4311706A (en) | Novel dopa/dopamine prodrugs | |
| PT1554250E (pt) | Novas lactamas e suas utilizações | |
| PT608759E (pt) | Derivados de piperazina | |
| AU569537B2 (en) | Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives | |
| SU1241986A3 (ru) | Способ получени производных бензамида,их гидрохлоридов или оптических изомеров | |
| DE4443390A1 (de) | Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| AU624978B2 (en) | N,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use | |
| EP0326106A2 (en) | Alkylene diamines | |
| CA1338121C (en) | Anticonvulsant and neuroprotective 2-aminoacetamide derivatives | |
| DE68923320T2 (de) | Derivate von Aminsäuren. | |
| PT86251B (pt) | Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida | |
| US4798687A (en) | 2-Amino-N-[1,2-Diphenyl-1-(thifluoromethyl)ethyl]acetamide derivatives | |
| US4985428A (en) | Isoxazoles with nootropic activity | |
| US5382683A (en) | 2-aminopropanamide derivatives | |
| Obase et al. | New Antihypertensive Agents. II. Studies on New Analogs of 4-Piperidylbenzimidazolinones | |
| JPS62240657A (ja) | Ｎα−アリ−ルスルホニルアミノアシル−ｐ−アミジノフエニルアラニンアミド誘導体、その製造方法、該誘導体を含む医薬及び該誘導体の合成のための中間体 | |
| EP0326240B1 (en) | 2-Amino acetamide derivatives | |
| WO2007142431A1 (en) | New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| HU176016B (en) | Process for producing dipeptide derivatives | |
| PT97735A (pt) | Processo para a preparacao de derivados azaciclicos, nomeadamente derivados de piperidina | |
| HU211321A9 (hu) | 2-Amino-acetamido-pÍridiníl-származékok Az átmeneti oltalom az 1-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| HK1020262A1 (en) | Cell adhesion inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19921231 |