JPS63201154A - ２−アミノアセトアミドトリフルオルメチル誘導体 - Google Patents
２−アミノアセトアミドトリフルオルメチル誘導体Info
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- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】
この発明は、有用な鎮静作用及び特に癲癲抑止作用を有
する新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体に関する
。 ［発明の概要］ 新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体が製造され、
これらは有用な鎮静活性及び特に癲瘤抑止活性を有する
ということが見出された。 より詳細には、本発明は、一般式（１）：（式中、Ｒ＋
、Ｒ＊及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基から選
択され、 Ａはアミノ、Ｃ１〜Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ
−ジアルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル又は４−モルホリニル基で
ある） の新規の２−アミノアセトアミド化合物に関する。 また、本発明は、一般式（１）の化合物のジアステレオ
マー形及び光学的に分割された形のもの並びに医薬上許
容できる酸付加塩にも係る。 本発明の化合物は有用な医薬特性を有する。 Ｒ＋、Ｒ＊及びＲ３が水素原子であり且つＡがアミノ基
である化合物が特に有用である。 ［５！明の具体的な説明］ 前記した一般式（１）の２−アミノアセトアミドは、一
般式（２）： （式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基である）の対応す
るアミン中間体から適宜なアミド結合形成反応によって
首尾よく製造することができる。 一般式（２）のアミンの製造は、後記の「中間体の製造
」の項に記載する。 一般式（２）のアミンを一般式（１）のアミドに転化さ
せるためには一般的に多くのアミド結合形成反応を用い
ることができる。この転化のための特定的な方法である
２つの方法を、方法Ａ及び方法Ｂと呼ぶ。 方法Ａにおいては、次式（３）： （式中、Ｒ３及びＲ５は前記の通りであり、Ａはアミノ
又はＣ１〜Ｃ４モノアルキルアミノ基であり、 Ｘはウレタン保護基、好ましくはベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）又はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）基である） の商業的に入手できる適宜に保護されたアミノ酸誘導体
と一般式（２）のアミンとを不活性溶媒中でカップリン
グ剤、例えば単独の又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール若しくは他の添加剤と組み合わせたジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在下で直接カップリングして一般
式（４） ：の化合物を製造する。保護基Ｘは次いで、
ＣＢＺ基の場合は接触水添によって、ＢＯＣ基の場合は
トリフルオル酢酸や塩酸のような酸による処理によって
容易に除去されて、一般式（１）の化合物が得られる。 方法Ｂにおいては、カルボニルに対してα位に脱離性の
基を含有し且つ２個の炭素を持つ活性な酸誘導体（例え
ば塩化クロルアセチル）と一般式（２）のアミンとを、
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で反応させ
て一般式（５）：の対応する２−クロルアセトアミド誘
導体を製造する。このような中間体は、低級アルコール
（例えばメタノールやエタノール）のような溶媒又は塩
素化溶媒（例えばクロロホルムや塩化メチレン）又はそ
れらの混合物中で、アンモニア又はＣ３〜Ｃ４モノアル
キルアミン、０２〜Ｃ８ジアルキルアミン、シクロプロ
ピルアミン、ピロリジン、ピペリジン若しくはモルホリ
ンのようなアミンと直接反応させることによって、一般
式（１）においてＡがアミノ、Ｃ８〜Ｃ４モノアルキル
アミノ、０２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、シクロプロピル
アミノ、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル又は４−
モルホリニル基である対応する化合物にすることができ
る。一般式（２）のアミンの場合には、方法Ｂが好まし
い製造方法である。 一般式（１）の化合物は不斉中心を有し、従って幾何及
び光学異性体が可能である。このような化合物は、式（
２）の光学的に活性なアミンから及び（又は）式（３）
の光学的に活性なアミノ酸中間体から前記の方法によっ
て首尾よく製造することができる。 一般式（１）の化合物は塩基性の化合物であり、そのま
ま使用することもでき、また、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸、酢酸、乳酸、琥珀酸、フマル酸、りんご酸、マ
レイン酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸又は炭酸のような種々の無機又は有機酸で処理する
ことによって医薬上許容できる酸付加塩を製造すること
もできる。 一般式（１）の化合物は有用な医薬特性を有する。特に
これらは、有用な癲瘤抑止特性及び鎮静特性を有する。 これらの活性を標準的な方法によって評価した。癲瘤抑
止活性は、Ｒ，Ｊ、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）らによっ
て公表されたＮｌＮＣＤ５ ！ビレブシー・ブランチ（
Ｅｐｉｌｅｐａｙ Ｂｒａｎｃｈ）法（’Ｃ１ｅｖｅ。 Ｃｌ１ｎ、 Ｑｕａｒ、ｔｅｒｌｙハ１９８４年、第５
１巻、第２９３頁）に従って、経口又は腹腔内投与の後
に最大電気ショックによって誘発されたマウス群の癲癲
発作の後肢緊張拡大成分を抑止する能力を検査すること
によって測定し、標準試薬のシランチン及びフェノバル
ビタールと比較した。この試験系においては、経口投与
の後に１０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性が得られた
ー、鎮静活性は、文献に記載された標準的な方法により
、マウス群の挙動を観察することによって評価した。こ
れらの試験において、選択した被検化合物は３０〜６０
０ｍｇ／ｋｇの範囲で活性を示した。 ［実施例］ 以下の例は、式（２）のアミン中間体の製造及びそれら
の一般式（１）の新規の化合物への転化を例示するため
の非限定的な製造例及び実施例である。 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍβ中にヘキサメ
チルジシラザン４０．１ ｍ Ａ （［１，１８９モル
）を含有させた溶液中に、窒素下で０℃においてれ一ブ
チルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍの濃度のもの）７
５．６ｍ４ （［１，１８９モル）を滴下し、５〜１０
℃において３０分間攪拌した。 この溶液をＴＨＦ２００ｍＪ中に２．２．２−トリフル
オルアセトフェノン３０．０ｇ（［１，１７２モル）を
含有させた溶液中に１時間かけて滴下し、５〜１０℃に
おいて１．５時間攪拌し、次いで塩化ベンジルマグネシ
ウムの溶液（ＴＨＦ中に２．０ Ｍの濃度のもの）９４
．５ｍβ（［１，１８９モル）で４５分間処理し、次い
で室温まで温め、１６時間攪拌した。 この混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液
２５ｍβを添加し、セライト（Ｃａｌ １ｔｓ）を通す
が過によって沈殿を除去した。炉液な容量が３００ｍｇ
になるまで濃縮し、ＩＮ−ｌＮ−ＨＣｌ２３Ｏ０で３時
間処理し、次いで２５０ｍｊａずつのエーテルで２回抽
出した。エーテル抽出液をＩＮ−ＨＣＪ！１００ｍＩ２
で洗浄し、水層な一緒にして５％ＮａＯＨによってｐＨ
１０の塩基性にし、２００ｍＩ２ずつのクロロホルムで
３回抽出した。クロロホルム抽出液をブライン２００ｍ
１２で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、生成物の黄色オ
イル３８．６２ｇが得られた。この塩基５．０ｇをメタ
ノール５０ｍｎ中に含有させたマレイン酸２．２１ ｇ
（［１，０１９モル）で処理し、溶媒を蒸発させて、
固体が得られた。これをエーテル７５ｍ１から再結晶し
、真空乾燥して、３．３．３−）リフルオルー１．２−
ジフェニル−２−プロピルアミンマレエートの白色固体
５．３４ｇが得られた。 融点１０６〜１０７℃。 艮１目１旦 第１級アミンをクロル蟻酸アルキルでアシル化すること
によってＮ−カルボアルコキシ誘導体が得られ、これを
エーテル溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて
還元することによってＮ−メチル第２級アミンを得るこ
とができる。この方法の例としては、「カナディアン・
ジャーナル・オフ・ケミストリー（Ｃａｎａｄｉａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ、１９
６６年、第４４巻、第３１５頁（ホーナー（Ｈｏｒｎｅ
ｒ）及びスキナー（Ｓｋｉｎｎｅｒ） ）を参照された
い、従って、塩化メチレンと炭酸ナトリウム水溶液との
２層混合物中で３．３．３−トリフルオル−１，２−ジ
フェニル−２−プロピルアミンをクロル蟻酸エチルと反
応させ、次いで中間体のＮ−カルボエトキシ−３，３，
３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−プロピル
アミンをテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリ
チウムを用いて還元することによってＮ−メチル−３，
３，３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−プロ
ピルアミンを製造することができる。 塩化メチレン４００ｍβ中に１．２−ジフェニル−３，
３，３−トリフルオル−２−プロピルアミン４９．８８
ｇ （［１，１８８モル）及びトリエチルアミン５２．
６ｍＩ２（［１，３７６モル）を含有させて攪拌した溶
液中に、窒素下で４℃において、塩化メチレン６０ｍβ
中に塩化クロルアセチル２２．８ｍβ（［１，２８２モ
ル）を含有させた溶液を滴下した。 水浴を取り除き、混合物を１６時間攪拌し、４℃に冷却
し、トリエチルアミン２７ｍβ及び塩化メチレン３０ｍ
β中の塩化クロルアセチル１５．２ｍＩ２で再び処理し
、周囲温度において５時間攪拌した。ＴＬＣ分析で反応
がまだ完結していないということが示されたので、この
混合物を再び４℃に冷却し、トリエチルアミン２６ｍＩ
２及び次いで塩化メチレン２Ｏｍｎ中に塩化クロルアセ
チル１５ｍＩ２を含有させた溶液を添加した。この混合
物を周囲温度において１６時間攪拌し、次いで水２００
ｍβを添加して層を分離させた。水層を１００ｍＩ２ず
つのクロロホルムで２回抽出し、有機層を一緒にして１
５０ｍＩｌずつのＩＮ−ＨＣβで３回洗浄し、乾燥させ
、蒸発させて暗色の固体残渣を得た。これを熱シクロヘ
キサンで１ｏ回処理し、このヘキサン溶液を一緒にして
ノーライトで脱色し、熱か遇した。冷却してオフホワイ
ト色の固体が結晶化してクロルアセトアミド３６．９ｇ
が得られた。融点１５８〜１５９℃、この物質９．２
ｇ （［１，０２７モル）をアンモニアを飽和させたエ
タノール２２５ｍβ中に懸濁させ、この混合物をスチー
ル製のボンベ中で７８〜８５℃に１９時間加熱した。こ
の混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を
水１５０ｍβ、１５％ＮａＯＨ５０ｍＩ２及びクロロホ
ルム２００ｍＩ２中に溶解させ、層を分離させ、水層を
２００ｍＩ２ずつのクロロホルムで２回抽出し、有機層
を一緒にしてブライン２００ｍ℃で洗浄し、乾燥させ、
蒸発させて、黄色のオイル７．９８ｇが得られた。 これは放置しておくと結晶化した。これを酢酸エチル５
０ｍβ及びシクロヘキサン５０ｍβから再結晶して白色
固体３．６ｇが得られた。これをエタノール３０ｍβ中
に溶解させ、マレイン酸１．２９ｇ（［１，１１モル）
で処理し、この溶液を加温し、次いでエチルエーテル７
０ｍＪで処理した。冷却すると白色固体が結晶化した。 これを真空乾燥して２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミ
ドマレエート３．１１ｇが得られた。融点１７１Ｎ１７
３℃。 伝」。 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
塩化クロルアセチルを塩化２−クロルプロピオニルに置
き換えて、対応する２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］プロパンア
ミドトシレートを製造した。融点１６１〜１８５℃。 匠旦 メタノール１５０ｍＪｉ！中にモノメチルアミン５０ｍ
β（１，１３モル）を含有させて攪拌した溶液中に、窒
素下で０℃において、２−クロル−Ｎ−［１，２−ジフ
ェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトア
ミド（例１から得られたもの）１０．２ｇを添加し、次
いで溶解させるためにメタノール１００ｍＪ！を添加し
た。この混合物を周囲温度までゆっくり温め、２４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた半固体をクロロホ
ルム１５０ｍＪ！、水１００ｍＪ２及び１５％ＮａＯＨ
２０ｍβ中に溶解させた０層を分離させ、水層を１２５
ｍβずつのクロロホルムで２回抽出し、有機層を一緒に
してブライン１５０ｍＪで洗浄し、活性炭で脱色し、乾
燥させ、蒸発させて、黄橙色のオイル９．８ｇが得られ
た。これをメタノール１５０ｍ１；ｌ中に溶解させ、マ
レイン酸３．４ｇで処理し、真空下で溶媒を除去して固
体が得られた。 これをメタノール１５０ｍＩ２と酢酸エチル１５０ｍ４
とから再結晶し、次いでメタノール３０ ｍ Ｊ２と酢
酸エチル７５ｍβとから再結晶し、真空乾燥して、２−
（メチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］アセトアミドマレエート
の白色固体４．８８ｇが得られた。融点１７９〜１８１
℃。 上記の操作と実質的に同じ操作により、しかしモノメチ
ルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、対応す
る２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフ
ェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトア
ミドを製造した。 匠Ａ 例３に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
モノメチルアミンをｎ−ブチルアミンに置き換えて、対
応する２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエートを製造した。融点１９４〜１９５℃。 匠二 メタノール１５０ｍＪ中にジメチルアミン２５ｍｌ１（
［１，３８モル）を含有させて攪拌した溶液中に、窒素
下で０℃において、２−クロル−Ｎ−［１゜２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル〕アセトアミ
ド（例１から得られたもの）７．０ｇ（［１，０２０モ
ル）を添加した。この混合物を周囲温度までゆっくり温
め、４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロ
ホルム１５０ｍｊ２及び水１００ｍβ中に溶解させた。 この水溶液を５０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１０の塩基性
にした０層を分離させ、水層な７５ｍ１２ずつのクロロ
ホルムで２回抽出し、有機層を一緒にしてブライン７５
ｍ４で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、暗色のオイル７
．２ｇが得られた。このオイルをＰｒｅｐ ５００ Ｈ
ＰＬＣを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（
溶出液＝ｌＯ％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し
た。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、オイル４．０
ｇが得られた。このオイルをメタノール１２ＳｍＪＢ中
に溶解させ、還流下でマレイン酸１．３ ｇ （［１，
０１２モル）で処理した。この溶液を容量が７５ｍｊ２
になるまで濃縮した。形成した結晶質の塩を真空乾燥し
て、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエートの白色固体３．６１ｇが得られた。 融点２１３〜２１５℃。 上記の操作と実質的に同じ操作により、しかしジメチル
アミンをジエチルアミンに置き換えて、対応する２−（
ジエチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］アセトアミドを製造した
。 匠互 例５に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
ジメチルアミンをピロリジン、ピペリジン又はモルホリ
ンに置き換えて、対応する２−（１−ピロリジニル）−
Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル
）エチル］アセトアミド、２−（１−ピペリジニル）−
Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル
）エチル］アセトアミド又は２−（４−モルホリニル）
−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチ
ル）エチル］アセトアミドをそれぞれ製造した。 伝１− 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
３，３．３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−
プロピルアミンをＮ−メチル−３，３，３−トリフルオ
ル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換
えて、対応する２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１，２
−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］ア
セトアミドを製造した。 １−−二 代理人の氏名 倉 内 基 弘 ［、！・−） 同 風間弘志；１、ヲ
する新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体に関する
。 ［発明の概要］ 新規の置換２−アミノアセトアミド誘導体が製造され、
これらは有用な鎮静活性及び特に癲瘤抑止活性を有する
ということが見出された。 より詳細には、本発明は、一般式（１）：（式中、Ｒ＋
、Ｒ＊及びＲ３はそれぞれ水素原子又はメチル基から選
択され、 Ａはアミノ、Ｃ１〜Ｃ４モノアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ
−ジアルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル又は４−モルホリニル基で
ある） の新規の２−アミノアセトアミド化合物に関する。 また、本発明は、一般式（１）の化合物のジアステレオ
マー形及び光学的に分割された形のもの並びに医薬上許
容できる酸付加塩にも係る。 本発明の化合物は有用な医薬特性を有する。 Ｒ＋、Ｒ＊及びＲ３が水素原子であり且つＡがアミノ基
である化合物が特に有用である。 ［５！明の具体的な説明］ 前記した一般式（１）の２−アミノアセトアミドは、一
般式（２）： （式中、Ｒ３は水素原子又はメチル基である）の対応す
るアミン中間体から適宜なアミド結合形成反応によって
首尾よく製造することができる。 一般式（２）のアミンの製造は、後記の「中間体の製造
」の項に記載する。 一般式（２）のアミンを一般式（１）のアミドに転化さ
せるためには一般的に多くのアミド結合形成反応を用い
ることができる。この転化のための特定的な方法である
２つの方法を、方法Ａ及び方法Ｂと呼ぶ。 方法Ａにおいては、次式（３）： （式中、Ｒ３及びＲ５は前記の通りであり、Ａはアミノ
又はＣ１〜Ｃ４モノアルキルアミノ基であり、 Ｘはウレタン保護基、好ましくはベンジルオキシカルボ
ニル（ＣＢＺ）又はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）基である） の商業的に入手できる適宜に保護されたアミノ酸誘導体
と一般式（２）のアミンとを不活性溶媒中でカップリン
グ剤、例えば単独の又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール若しくは他の添加剤と組み合わせたジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在下で直接カップリングして一般
式（４） ：の化合物を製造する。保護基Ｘは次いで、
ＣＢＺ基の場合は接触水添によって、ＢＯＣ基の場合は
トリフルオル酢酸や塩酸のような酸による処理によって
容易に除去されて、一般式（１）の化合物が得られる。 方法Ｂにおいては、カルボニルに対してα位に脱離性の
基を含有し且つ２個の炭素を持つ活性な酸誘導体（例え
ば塩化クロルアセチル）と一般式（２）のアミンとを、
トリエチルアミンのような酸受容体の存在下で反応させ
て一般式（５）：の対応する２−クロルアセトアミド誘
導体を製造する。このような中間体は、低級アルコール
（例えばメタノールやエタノール）のような溶媒又は塩
素化溶媒（例えばクロロホルムや塩化メチレン）又はそ
れらの混合物中で、アンモニア又はＣ３〜Ｃ４モノアル
キルアミン、０２〜Ｃ８ジアルキルアミン、シクロプロ
ピルアミン、ピロリジン、ピペリジン若しくはモルホリ
ンのようなアミンと直接反応させることによって、一般
式（１）においてＡがアミノ、Ｃ８〜Ｃ４モノアルキル
アミノ、０２〜Ｃ６ジアルキルアミノ、シクロプロピル
アミノ、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル又は４−
モルホリニル基である対応する化合物にすることができ
る。一般式（２）のアミンの場合には、方法Ｂが好まし
い製造方法である。 一般式（１）の化合物は不斉中心を有し、従って幾何及
び光学異性体が可能である。このような化合物は、式（
２）の光学的に活性なアミンから及び（又は）式（３）
の光学的に活性なアミノ酸中間体から前記の方法によっ
て首尾よく製造することができる。 一般式（１）の化合物は塩基性の化合物であり、そのま
ま使用することもでき、また、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸、酢酸、乳酸、琥珀酸、フマル酸、りんご酸、マ
レイン酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸又は炭酸のような種々の無機又は有機酸で処理する
ことによって医薬上許容できる酸付加塩を製造すること
もできる。 一般式（１）の化合物は有用な医薬特性を有する。特に
これらは、有用な癲瘤抑止特性及び鎮静特性を有する。 これらの活性を標準的な方法によって評価した。癲瘤抑
止活性は、Ｒ，Ｊ、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）らによっ
て公表されたＮｌＮＣＤ５ ！ビレブシー・ブランチ（
Ｅｐｉｌｅｐａｙ Ｂｒａｎｃｈ）法（’Ｃ１ｅｖｅ。 Ｃｌ１ｎ、 Ｑｕａｒ、ｔｅｒｌｙハ１９８４年、第５
１巻、第２９３頁）に従って、経口又は腹腔内投与の後
に最大電気ショックによって誘発されたマウス群の癲癲
発作の後肢緊張拡大成分を抑止する能力を検査すること
によって測定し、標準試薬のシランチン及びフェノバル
ビタールと比較した。この試験系においては、経口投与
の後に１０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性が得られた
ー、鎮静活性は、文献に記載された標準的な方法により
、マウス群の挙動を観察することによって評価した。こ
れらの試験において、選択した被検化合物は３０〜６０
０ｍｇ／ｋｇの範囲で活性を示した。 ［実施例］ 以下の例は、式（２）のアミン中間体の製造及びそれら
の一般式（１）の新規の化合物への転化を例示するため
の非限定的な製造例及び実施例である。 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍβ中にヘキサメ
チルジシラザン４０．１ ｍ Ａ （［１，１８９モル
）を含有させた溶液中に、窒素下で０℃においてれ一ブ
チルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍの濃度のもの）７
５．６ｍ４ （［１，１８９モル）を滴下し、５〜１０
℃において３０分間攪拌した。 この溶液をＴＨＦ２００ｍＪ中に２．２．２−トリフル
オルアセトフェノン３０．０ｇ（［１，１７２モル）を
含有させた溶液中に１時間かけて滴下し、５〜１０℃に
おいて１．５時間攪拌し、次いで塩化ベンジルマグネシ
ウムの溶液（ＴＨＦ中に２．０ Ｍの濃度のもの）９４
．５ｍβ（［１，１８９モル）で４５分間処理し、次い
で室温まで温め、１６時間攪拌した。 この混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液
２５ｍβを添加し、セライト（Ｃａｌ １ｔｓ）を通す
が過によって沈殿を除去した。炉液な容量が３００ｍｇ
になるまで濃縮し、ＩＮ−ｌＮ−ＨＣｌ２３Ｏ０で３時
間処理し、次いで２５０ｍｊａずつのエーテルで２回抽
出した。エーテル抽出液をＩＮ−ＨＣＪ！１００ｍＩ２
で洗浄し、水層な一緒にして５％ＮａＯＨによってｐＨ
１０の塩基性にし、２００ｍＩ２ずつのクロロホルムで
３回抽出した。クロロホルム抽出液をブライン２００ｍ
１２で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、生成物の黄色オ
イル３８．６２ｇが得られた。この塩基５．０ｇをメタ
ノール５０ｍｎ中に含有させたマレイン酸２．２１ ｇ
（［１，０１９モル）で処理し、溶媒を蒸発させて、
固体が得られた。これをエーテル７５ｍ１から再結晶し
、真空乾燥して、３．３．３−）リフルオルー１．２−
ジフェニル−２−プロピルアミンマレエートの白色固体
５．３４ｇが得られた。 融点１０６〜１０７℃。 艮１目１旦 第１級アミンをクロル蟻酸アルキルでアシル化すること
によってＮ−カルボアルコキシ誘導体が得られ、これを
エーテル溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて
還元することによってＮ−メチル第２級アミンを得るこ
とができる。この方法の例としては、「カナディアン・
ジャーナル・オフ・ケミストリー（Ｃａｎａｄｉａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｊ、１９
６６年、第４４巻、第３１５頁（ホーナー（Ｈｏｒｎｅ
ｒ）及びスキナー（Ｓｋｉｎｎｅｒ） ）を参照された
い、従って、塩化メチレンと炭酸ナトリウム水溶液との
２層混合物中で３．３．３−トリフルオル−１，２−ジ
フェニル−２−プロピルアミンをクロル蟻酸エチルと反
応させ、次いで中間体のＮ−カルボエトキシ−３，３，
３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−プロピル
アミンをテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリ
チウムを用いて還元することによってＮ−メチル−３，
３，３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−プロ
ピルアミンを製造することができる。 塩化メチレン４００ｍβ中に１．２−ジフェニル−３，
３，３−トリフルオル−２−プロピルアミン４９．８８
ｇ （［１，１８８モル）及びトリエチルアミン５２．
６ｍＩ２（［１，３７６モル）を含有させて攪拌した溶
液中に、窒素下で４℃において、塩化メチレン６０ｍβ
中に塩化クロルアセチル２２．８ｍβ（［１，２８２モ
ル）を含有させた溶液を滴下した。 水浴を取り除き、混合物を１６時間攪拌し、４℃に冷却
し、トリエチルアミン２７ｍβ及び塩化メチレン３０ｍ
β中の塩化クロルアセチル１５．２ｍＩ２で再び処理し
、周囲温度において５時間攪拌した。ＴＬＣ分析で反応
がまだ完結していないということが示されたので、この
混合物を再び４℃に冷却し、トリエチルアミン２６ｍＩ
２及び次いで塩化メチレン２Ｏｍｎ中に塩化クロルアセ
チル１５ｍＩ２を含有させた溶液を添加した。この混合
物を周囲温度において１６時間攪拌し、次いで水２００
ｍβを添加して層を分離させた。水層を１００ｍＩ２ず
つのクロロホルムで２回抽出し、有機層を一緒にして１
５０ｍＩｌずつのＩＮ−ＨＣβで３回洗浄し、乾燥させ
、蒸発させて暗色の固体残渣を得た。これを熱シクロヘ
キサンで１ｏ回処理し、このヘキサン溶液を一緒にして
ノーライトで脱色し、熱か遇した。冷却してオフホワイ
ト色の固体が結晶化してクロルアセトアミド３６．９ｇ
が得られた。融点１５８〜１５９℃、この物質９．２
ｇ （［１，０２７モル）をアンモニアを飽和させたエ
タノール２２５ｍβ中に懸濁させ、この混合物をスチー
ル製のボンベ中で７８〜８５℃に１９時間加熱した。こ
の混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を
水１５０ｍβ、１５％ＮａＯＨ５０ｍＩ２及びクロロホ
ルム２００ｍＩ２中に溶解させ、層を分離させ、水層を
２００ｍＩ２ずつのクロロホルムで２回抽出し、有機層
を一緒にしてブライン２００ｍ℃で洗浄し、乾燥させ、
蒸発させて、黄色のオイル７．９８ｇが得られた。 これは放置しておくと結晶化した。これを酢酸エチル５
０ｍβ及びシクロヘキサン５０ｍβから再結晶して白色
固体３．６ｇが得られた。これをエタノール３０ｍβ中
に溶解させ、マレイン酸１．２９ｇ（［１，１１モル）
で処理し、この溶液を加温し、次いでエチルエーテル７
０ｍＪで処理した。冷却すると白色固体が結晶化した。 これを真空乾燥して２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミ
ドマレエート３．１１ｇが得られた。融点１７１Ｎ１７
３℃。 伝」。 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
塩化クロルアセチルを塩化２−クロルプロピオニルに置
き換えて、対応する２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］プロパンア
ミドトシレートを製造した。融点１６１〜１８５℃。 匠旦 メタノール１５０ｍＪｉ！中にモノメチルアミン５０ｍ
β（１，１３モル）を含有させて攪拌した溶液中に、窒
素下で０℃において、２−クロル−Ｎ−［１，２−ジフ
ェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトア
ミド（例１から得られたもの）１０．２ｇを添加し、次
いで溶解させるためにメタノール１００ｍＪ！を添加し
た。この混合物を周囲温度までゆっくり温め、２４時間
攪拌した。溶媒を蒸発させ、得られた半固体をクロロホ
ルム１５０ｍＪ！、水１００ｍＪ２及び１５％ＮａＯＨ
２０ｍβ中に溶解させた０層を分離させ、水層を１２５
ｍβずつのクロロホルムで２回抽出し、有機層を一緒に
してブライン１５０ｍＪで洗浄し、活性炭で脱色し、乾
燥させ、蒸発させて、黄橙色のオイル９．８ｇが得られ
た。これをメタノール１５０ｍ１；ｌ中に溶解させ、マ
レイン酸３．４ｇで処理し、真空下で溶媒を除去して固
体が得られた。 これをメタノール１５０ｍＩ２と酢酸エチル１５０ｍ４
とから再結晶し、次いでメタノール３０ ｍ Ｊ２と酢
酸エチル７５ｍβとから再結晶し、真空乾燥して、２−
（メチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］アセトアミドマレエート
の白色固体４．８８ｇが得られた。融点１７９〜１８１
℃。 上記の操作と実質的に同じ操作により、しかしモノメチ
ルアミンをシクロプロピルアミンに置き換えて、対応す
る２−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフ
ェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトア
ミドを製造した。 匠Ａ 例３に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
モノメチルアミンをｎ−ブチルアミンに置き換えて、対
応する２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエートを製造した。融点１９４〜１９５℃。 匠二 メタノール１５０ｍＪ中にジメチルアミン２５ｍｌ１（
［１，３８モル）を含有させて攪拌した溶液中に、窒素
下で０℃において、２−クロル−Ｎ−［１゜２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル〕アセトアミ
ド（例１から得られたもの）７．０ｇ（［１，０２０モ
ル）を添加した。この混合物を周囲温度までゆっくり温
め、４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロ
ホルム１５０ｍｊ２及び水１００ｍβ中に溶解させた。 この水溶液を５０％ＮａＯＨを用いてｐＨ１０の塩基性
にした０層を分離させ、水層な７５ｍ１２ずつのクロロ
ホルムで２回抽出し、有機層を一緒にしてブライン７５
ｍ４で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、暗色のオイル７
．２ｇが得られた。このオイルをＰｒｅｐ ５００ Ｈ
ＰＬＣを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー（
溶出液＝ｌＯ％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し
た。純粋な画分を一緒にし、蒸発させて、オイル４．０
ｇが得られた。このオイルをメタノール１２ＳｍＪＢ中
に溶解させ、還流下でマレイン酸１．３ ｇ （［１，
０１２モル）で処理した。この溶液を容量が７５ｍｊ２
になるまで濃縮した。形成した結晶質の塩を真空乾燥し
て、２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエートの白色固体３．６１ｇが得られた。 融点２１３〜２１５℃。 上記の操作と実質的に同じ操作により、しかしジメチル
アミンをジエチルアミンに置き換えて、対応する２−（
ジエチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］アセトアミドを製造した
。 匠互 例５に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
ジメチルアミンをピロリジン、ピペリジン又はモルホリ
ンに置き換えて、対応する２−（１−ピロリジニル）−
Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル
）エチル］アセトアミド、２−（１−ピペリジニル）−
Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル
）エチル］アセトアミド又は２−（４−モルホリニル）
−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（トリフルオルメチ
ル）エチル］アセトアミドをそれぞれ製造した。 伝１− 例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
３，３．３−トリフルオル−１，２−ジフェニル−２−
プロピルアミンをＮ−メチル−３，３，３−トリフルオ
ル−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換
えて、対応する２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１，２
−ジフェニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］ア
セトアミドを製造した。 １−−二 代理人の氏名 倉 内 基 弘 ［、！・−） 同 風間弘志；１、ヲ
Claims (6)
- （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素原子又はメチ
ル基であり、 Ａはアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４モノアルキルアミノ、Ｃ＿
２〜Ｃ＿８ジアルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、
１−ピロリジニル、１−ピペリジニル又は４−モルホリ
ニル基である） の化合物並びにその酸付加塩。 - （２）２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］アセトアミドマレエート
。 - （３）２−アミノ−Ｎ−［１，２−ジフェニル−１−（
トリフルオルメチル）エチル］プロパンアミドトシレー
ト。 - （４）２−（メチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエート。 - （５）２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェニ
ル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミド
マレエート。 - （６）２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［１，２−ジフェ
ニル−１−（トリフルオルメチル）エチル］アセトアミ
ドマレエート。
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