PT86249B

PT86249B - Processo de preparacao de derivados de azaciclocarboxamida

Info

Publication number: PT86249B
Application number: PT86249A
Authority: PT
Inventors: Ronald Conrad Griffith
Original assignee: Fisons Corp
Priority date: 1987-02-06
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1991-02-08
Also published as: PT86249A; EP0278089A3; EP0278089A2; JPS63196558A

Description

Prepararam-se novos derivados substituídos de 2-azaciclo carboxamida e verificou-se que eles possuem uma útil actividade sedativa e especialmente anti-epiléptica.

Descrição Geral

Este invento refere-se a novos compostos 2-azaciclocarbo xamida com a seguinte estrutura geral (1):

na qual A é 2-pirrolidinilo, 2-piperidinilo ou 4-tiazolidinilo e R e B são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio ou metilo.

Este invento refere-se ainda às formas diastereómeras e opticamente resolvidas e às suas misturas e também aos sais de adição de ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de fórmula geral (1).

Os compostos deste invento possuem propriedades farmacêuticas úteis. Possuem, em particular, propriedades sedativas e anti-epilépticas.

Descrição Pormenorizada

As 2-azaciclocarboxamidas de fórmula geral (1), descritas detalhadamente acima, são preparadas, de um modo convenien te, por reacções adequadas de formação de ligação amida, a par tir dos correspondentes intermediários amina de fórmula geral (2):

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(2) onde B e R são definidos como anteriormente.

A maioria das aminas de fórmula geral (2) são compostos conhecidos e podem ser adquiridos no comércio ou ser preparadas de um modo conveniente por modificaçães apropriadas nos procedimentos conhecidos. As aminas de fórmula (2) que não são conhecidas são preparadas por procedimentos semelhantes. A preparação de aminas de fórmula geral (2) ê descrita na secção de Preparação de Intermediários.

processo preferido para a formação de ligação amida consiste em acoplar directamente uma amina de fórmula geral (2) com um aminoácido cíclico protegido em N, no qual o azoto é protegido como uretana, preferivelmente como uma benziloxicarbonil (CBZ) ou uma t-butiloxicarbonil (BOC) uretana, num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento tal como diciclo-hexilcarbodiimida com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos para proporcionar produtos acoplados protegidos em N. Os grupos protectores são então facilmente removidos por hidrogenação catalítica para o grupo CBZ ou por tratamento com um ácido, como o ácido trifluoracêtico ou clorídrico, para o grupo BOC, para proporcionar compostos de fórmula geral (1).

Os compostos de fórmula geral (1) possuem centros assimétricos e portanto é possível a existência de isómeros ópticos e geométricos. Estes compostos podem ser adequadamente preparados a partir das aminas opticamente activas de fórmula (2) e/ou a partir de intermediários aminoácido opticamente activos, pelos processos descritos anteriormente.

Os compostos de fórmula geral (1) são compostos básicos e podem ser usados nesse estado ou podem preparar-se sais de

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-5adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, por tratamento com diversos ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, metanossulfónico ou carbónico.

Os compostos de fórmula geral (1) possuem propriedades farmacêuticas úteis. Possuem em particular propriedades sedativas e anti-epilépticas. Estas actividades foram avaliadas por métodos clássicos. A actividade anti-epiléptica foi medida determinando a capacidade dos compostos para inibir o componente, de extensão tónica dos membros inferiores do ataque em grupos de ratinhos induzido por electrochoque máximo , após administração oral ou intraperitoneal, de acordo com os procedimentos de the Epilepsy Branch, NINCDS publicado por R. J. Porter et al., Cleve. Clin. Quarterly 1984, 51, 293 e comparada com a dos agentes clássicos dilantina e fenobarbital. Com este sistema de ensaio foram obtidas actividades na gama de 10-400 m/k após administração oral. A actividade sedativa foi avaliada, através de observações comportamentais de grupos de ratinhos, pelos procedimentos clássicos da literatura. Os com postos seleccionados exibiram neste ensaio actividade na gama de 30-600 m/k.

Apresentam-se as seguintes ilustrações e Exemplos não limitativos para exemplificar a preparação das aminas intermediárias de fórmula (2) e a sua conversão nos novos compostos de fórmula geral (1)

Preparação de Intermediários

Ilustração 1

Preparação de hidrocloreto de 1,2-difenil-2-propilamina

Este composto foi preparado por uma modificação apropriada dos procedimentos descritos por Christol, Buli, Sqç.

Chim, Fr., 1963, .4, 877, e Ho e Smith, Tetrahedron, 1970, 26,

4277 como se segue. A uma suspensão de cianeto de sódio (34,3 g, 0,7 mol) em 500 ml de ácido acético glacial e 100 ml de n-

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-6 -butil-éter a 09C adicionou-se, em porções, 200 ml de ácido sulfúrico concentrado. Removeu-se o banho de gelo e adicionou, -se gota a gota, durante um período de 2 horas, uma solução de l,2-difenil-2-propanol (106 g, 0,5 ml) em 100 ml de n-butil-éter e deixou-se a mistura agitar durante 48 horas. A mistura foi vertida em 1003cm de gelo e extraída com clorofórmio. Os extractos foram lavados com água, secos e evaporados até se obter um resíduo sólido que foi agitado com hexano (500 ml), filtrado e seco para dar 85,35 g (rendimento de 72%) de N-formil-1,2-difenil-2-propilamina, p.f. 97-999C, Esta foi suspensa em 1 L de HC1 a 10% e aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento ao ar durante 1 hora e em seguida num banho de gelo durante 30 minutos recolheu-se, por filtração, o sólido branco que cristalizou e secou-se sob vácuo para dar 85,9 g (rendimento de 97%) de hidrocloreto de 1,2-difenil-2-propilami na, p.f. 175-17890.

Ilustração 2

Preparação de N-metil-1,2-difeniletilamina

A uma solução agitada, com duas fases de 1,2-difeniletilamina (30,0 g, 0,15 mol) em 300 ml de cloreto de metileno e 500 ml de água adicionou-se carbonato de sódio (23,9 g, 0,225 mol) e arrefeceu-se a solução a 109C sob azoto. Durante 1 hora adicionou-se, gota a gota, cloroformato de etilo (21,5 ml, 0,225 mol). A reacção foi aquecida à temperatura ambiente e agitada a essa temperatura durante 3 horas. Separaram-se as fases e extraíu-se a fase aquosa com cloreto de metileno (75 ml). Os extractos de cloreto de metileno combinados foram lavados com HC1 IN (200 ml), secos e evaporados até se obter um sólido branco, 40,3 g. A recristalização em ciclo-hexano originou N-carboetoxi-l,2-difeniletilamina, p.f. 74-759C.

A uma suíçensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (12,4 g, 0,32 mol) em 300 ml de tetra-hidrofurano, a 09C sob azoto, adicionou-se/Sma^Sfoíução de N-carboetoxi-1,2-difeniletil amina (35,0 g, 0,13 mol) em 200 ml de tetra-hidrofurano. A mis.

tura foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. Arrefeceu-se a

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X Z

-7mistura num banho de/g51ada e adicionou-se cuidadosamente água (13 ml), NaOH a 15% (13 ml) e água (39 ml). Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e removeram-se os sais precipitados por filtração através de celite. A remoção do solvente originou N-metil-1,2-difeniletilamina, 26,8 g, sob a forma de um óleo incolor.

tratamento deste óleo com ácido maleico em acetato de etilo e metanol originou maleato de N-metil-1,2-difeniletilami na, p.f. 129-1319C.

Ilustração 3

Preparação de hidrocloreto de N-metil-1,2-difenil-2-propilamina

Adicionou-se N-formil-1,2-difenil-2-propilamina (23,6 g, 0,1 mol) a uma suspensão agitada de LiAlH^ (15,0 g, 0,395 mol) em 1 L de tetra-hidrofurano seco. Duas horas depois aque csu-se a mistura a 35BC durante 22 horas, em seguida refluxou-se durante 2 horas e deixou-se arrefecer à temperatura ambieu te. Adicionou-se água para decompor o LiAlH^ em excesso e fil trou-se a mistura para remover os sais sólidos. A evaporação do solvente deu 23,0 g do produto bruto sob a forma de um óleo amarelo. Este foi dissolvido em 180 ml de acetato de etilo e 20 ml de isopropanol e acidificado com HC1 gasoso. Apás repou, so cristalizou um sólido branco que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo a 65QC obtiveram-se 21,7 g (84%) de hidr£ cloreto de N-metil-1,2-difenil-2-propilamina; p.f. 200-2019C.

Ilustração 4

Preparação de (-)-l,2-difenil-2-propilamina

Dissolveu-se 1,2-difenil-2-propilamina racémico (86 g, 0,4 mol) em 0,5 L de etanol a 95%, aqueceu-se a uma temperatura próxima do refluxo e adicionou-se a uma solução de mono-hidrato de ácido (-)-dibenzoíl-tartárico (151,9 g, 0,4 mol) em 0,5 L de etanol a 95% também em refluxo. Cristalizou imediata mente um sólido branco. Refluxou-se a mistura durante 5 minutos e em seguida deixou-se arrefecer à temperatura ambiente.

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Ref: IR 2906(48 ALT 02) Z' rr

X..........

-8Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se para dar 86,2 g r*7₀ = 94,23, (C = 0,5, CHjOH). 0 filtrado foi guardado. 0 sólido foi suspenso em 0,9 L de etanol a 95%, agitado e aqueci do ao refluxo durante 1 hora, deixado arrefecer à temperatura ambiente, recolhendo-se o sólido branco por filtração e secou-se sob vácuo a 803C durante 8 horas para dar 60,2 g de (-)dibenzoíl-tartarato de (-)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 194-1953C; =-96,03 (C = 0,5, CH^OH). 5,0 g deste sal foram dissolvidos em 250 ml de CHCl^ e 200 ml de NH^OH a 5% agitado vigorosamente, separaram-se as fases e a fase orgânica foi lavada com 3 x 200 ml de NH^OH a 5%, 2 x 200 ml de F^O e seca sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente para se obterem 1,75 g de (-)-l,2-difenil-2-propilamina sob a forma de um óleo. 0 sal maleato foi preparado por dissolução deste óleo em 25 ml de acetato de etilo e adição da solução a uma solução quente de ácido maleico (1,02 g, 8,87 mmol) em 50 ml de acetato de etilo/isopropanol, 3/1. Após arrefecimento, cristalizou um s_6 lido branco que foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para se obterem 2,05 g de maleato de (-)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 176-177°C, ZX7_D = 27,43, (C = 1, CH^OH).

Ilustração 5

Preparação de (+)-l,2-difenil-2-propilamina resíduo filtrado que foi guardado na Ilustração 4 foi tratado com 1 L de CHCl^ e 0,9 L de NH^OH a 5% e agitado vigorosamente, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com 4 x 800 ml de NH^OH a 5% e com 2 x 500 ml de F^O, em segui, da é seca sobre MgSO^ e evaporada para se obter um óleo 32,3 g que é rico em (+)-l,2-difenil-2-propilamina. Este óleo (32,3 g, 0,153 mol) foi dissolvido em 200 ml de etanol quente a 95% e adicionado a uma solução agitada de mono-hidrato de ácido (+)-dibenzoíl-tartárico (57,55 g, 0,153 mol) em 600 ml de etanol refluxante a 95%. Cristalizou imediatamente um sólido branco que foi agitado em refluxo durante 5 minutos e em segui da deixado arrefecer à temperatura ambiente. Recolheu-se o só. lido por filtração e secou-se sob vácuo a 805C durante 8 horas

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Ref: IR 2906(48 ALT 02) *· 9 “* para se obter 71,6 g de (+)-dibenzoíl-tartarato de (+)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 197-1982C, _D = +95,82, (C = 0,5,

CH-jOH). 5,0 g deste sal foram dissolvidos em 250 ml de CHClj e 200 ml de NH^OH a 5% e agitados vigorosamente, as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 3 x 200 ml de NH^OH a 5% e com 2 x 200 ml de HgO e seca sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente e obtiveram-se 1,75 g de (+)-l,2-difenil-2-propilamina sob a forma de um óleo. 0 sal maleato foi preparado por dissolução deste óleo em 25 ml de acetato de etilo e adição da solução a uma solução quente de ácido maleico (1,02 g, 8,78 mmol) em 50 ml de acetato de etilo/isopropanol, 3/1. Após arrefecimento de sólido branco cristalizado que foi recolhido por filtração e seco no vácuo, obtiveram-se 2,06 g de ma leato de (+)-l,2-difenil-2-propilamina, p.f. 177-1782C, = = +27,32 (C = 1, CHjOH).

Exemplo 1

Preparação de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxamida

A uma solução agitada de 1,2-difenil-2-propilamina (0,085 mol) em 500 ml de clorofórmio sob azoto adicionou-se N-CBZ-L-prolina (0,11 mol) e em seguida uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (0,1 mol) err> 100 ml de clorofórmio e agitoju -se a mistura durante 14 horas. 0 sólido precipitado foi remo vido por filtração e o solvente evaporado. 0 resídio foi dissolvido em 500 ml de cloreto de metileno, filtrado e evaporado até se obter um óleo amarelo. Este foi tratado com éter (750 ml) e 500 ml de água gelada, tornado básico com 5 ml de NaOH a

50% e as fases foram agitadas e separadas. A fase éterea foi lavada com água (2 x 125 ml), seca e evaporada até se obter um óleo. Este foi dissolvido em 500 ml de metanol e 50 ml de HC1 a 10% e hidrogenado a 40 psi num aparelho Parr sobre 3,0 g de catalisador Pd/C a 10% durante 4 horas. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado até se obter um só. lido branco. Este foi dissolvido em 80 ml de metanol quente e tratado com 200 ml de éter. Após arrefecimento cristalizou um

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-10sólido que foi recristalizado em 100 ml de isopropanol e 100 ml de metanol para dar de hidrocloreto de N-(l,2-dife nil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxamida que após secagem sob vácuo a 809C durante 24 horas tinha p.f. 99-1029C.

Exemplo 2

Preparação de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2R-pirrolidinocarboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri tos no Exemplo 1 e substituindo N-CBZ-L-prolina por N-CBZ-D-prolina preparou-se a correspondente N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2R-pirrolidinocarboxamida, p.f. 91-959C.

Exemplo 3

Preparação de hidrocloreto de N-(1,2-difenil-l-metiletil)-2-piperidinocarboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri.

tos no Exemplo 1 e substituindo N-CBZ-L-prolina por ácido N-CBZ-pipecolínico preparou-se o correspondente hidrocloreto de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2-piperidinocarboxamida, p.f. 233-2373C.

Exemplo 4

Preparação de hidrocloreto de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-L-tiazolidino-4-carboxamida

A uma solução agitada de 1,2-difenil-2-propilamina (14,94 g, 0,071 mol) e ácido BOC-L-tiazolidino-4-carboxílico (16,5 g, 0,071 mol) em 350 ml de clorofórmio adicionou-se diciclo-hexilcarbodiimida (14,61 g, 0,071 mol) e agitou-se a mis tura durante 16 horas, filtrou-se e evaporou-se até se obter um resíduo oleoso. Este foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml), filtrado e adicionado com mais 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução com HC1 frio a 5% (2 x 200 ml), secou-se e evaporou-se até se obter um óleo amarelo claro, 26,4

g. Este foi dissolvido em 200 ml de acetato de etilo e acidificado com HC1 gasoso. Após repouso obteve-se um sólido que

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2» .

-11foi recristalizado em 200 ml de etanol e em seguida em 200 ml de isopropanol:etanol, 1:1, contendo um traço de água para dar, após secagem, hidrocloreto de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-L-tiazolidino-4-carboxamida sob a forma de sólido branco, p.f. 229-230SC.

Exemplo 5

Preparação de l\l-(l,2-difeniletil)-2S-pirrolidino-carboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos no Exemplo 1 e substituindo 1,2-difenil-2-propilamina por

1,2-difeniletilamina pode preparar-se a correspondente N-(l,2-difenilbtil)-2S-pirrolidinocarboxamida.

Exemplo 6

Preparação de N-metil-N-(l,2-difeniletil)-2S-pirrolidinocarboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri tos no Exemplo 1 e substituindo 1,2-difenil-2-propilamina por N-metil-1,2-difenil-etilamina pode preparar-se a correspondente N-mstil-(l,2-difeniletil)-2S-pirrolidinocarboxamida.

Exemplo 7

Preparação de N-metil-N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2S~pirrolidinocarboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri, tos no Exemplo 1 e substituindo 1,2-difenil-2-propilamina por N-metil-1,2-difenil-2-propilamina pode preparar-se a correspori dente N-metil-N-(l,2-difenil-1-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxamida.

Exemplo 8

Preparação de N-(1R-1,2-difenil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxamida e de N-(1S-1,2-difenil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxamida

Por procedimentos essencialmente semelhantes aos descri.

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tos no Exemplo 1 e substituindo (±)-l ,2-difenil-2-propilamina por (+ )-l,2-difenil-2-propilamina ou (-)-l,2-difenil-2-propilamina podem prerarar-se as correspondentes IT-(lR-l,2-difenil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxanida ou 11-(18-1,2-difenil-l-metiletil)-2S-pirrolidinocarboxanida, essencialrente livres de formas enantiómeras e diastereómeras.

Claims

1 - Processo de preparação de 2-azaciclocarboxamidas com a seguinte fórmula e das seus isómeros ópticos e geométricos

B na qual A é 2-pirrolidinilo, 2-piperidinilo ou 4-tiazolidinilo e R e B são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio e metilo; e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, processo caracterizado por compreender acoplar directamente uma amina de fórmula geral (2)

B onde B e R são definidos como anteriormente, com um aminoácido cíclico protegido em N, no qual o azoto é protegido sob a forma de uretana, preferivelmente como benziloxicarbonil (CBZ) ou t-butiloxicarbonil (BOC) uretana, num solvente inerte na presença de um reagente de acoplamento com ou sem 1-hidroxibenzotriazolo ou outros aditivos para proporcionar produtos acoplados protegidos em N e em seguida remover os grupos protectores, por hidrogenação catalítica em relação ao grupo CBZ ou por tra tamento com um ácido para o grupo BOC, para proporcionar compostos de fórmula (1), e depois convertê-los facultativamente, em sais de adição de ácido, farmaceuticamente aceitáveis, com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

2 - Processo de acordo com a reivindicação anterior caracterizado por se preparar:

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-14l\l-(l ,2-dif enil-l-metiletil)-2S-pirrol idinocarboxamida,

N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2R-pirrolidinocarboxamida, hidrocloreto de N-(l,2-difenil-l-metiletil)-2-piperidinocarboxamida, e hidrocloreto de N-(l ,2-dif enil-l-metiletil)-L-tiazolidj. no-4-carboxamida.