KR870000339B1 - N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR870000339B1
KR870000339B1 KR1019840007715A KR840007715A KR870000339B1 KR 870000339 B1 KR870000339 B1 KR 870000339B1 KR 1019840007715 A KR1019840007715 A KR 1019840007715A KR 840007715 A KR840007715 A KR 840007715A KR 870000339 B1 KR870000339 B1 KR 870000339B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino acid
formula
acyl
furyl
diamide
Prior art date
Application number
KR1019840007715A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860000248A (ko
Inventor
노보루 다까가와
시로우 히라이
다꾸야 고다마
히로시 히라노
야스오 기바
미끼오 가와바따
다쯔야 미야우라
야스유끼 스즈끼
Original Assignee
도야마 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤
나가노 다다오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도야마 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤, 나가노 다다오 filed Critical 도야마 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤
Publication of KR860000248A publication Critical patent/KR860000248A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR870000339B1 publication Critical patent/KR870000339B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법
본 발명은 궤양치료제로 유용한 다음 일반식(I)의 신규한 N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, Rl,R2,R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬 그룹을 나타내거나, 또는 R1과 R2및/또는 R3와 R4가 각각 그들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며; R5는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아실 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고; A는 결합 또는 치환되거나 비치환된 알킬렌,.알케닐렌 또는 알카디에닐렌 그룹을 나타내며; n은 1,2 또는 3이다.
본 발명은 또한 신규한 N-아실 산성 아미노 산디아미드 유도체 및 그의 염, 및 이들을 함유하는 궤양치료제에 관한 것이다.
통상적으로, L-글루타민이 궤양치료제로서 널리 사용되어 왔으나, 근래에는 그의 변형체로서 아실글루 탐산 유도체가 개발되어, 궤양치료에 사용되어 왔다. 그러나, 아실 글루탐산 유도체의 항궤양 작용은 그다지 만족스럽지 못하므로, 보다 강력한 항궤양 작용 및 높은 효율을 지닌 화합물의 개발이 요구되고 있다.
이러한 상황하에서 보다 강력한 항궤양 작용을 지닌 화합물을 개발하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 혼신의 노력을 경주한 결과로 일반식(I)의 화합물이 강력한 항궤양 작용을 가지며, 상기 목적에 합치되는 것을 발견하였으며, 따라서 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 항궤양 작용을 지닌 신규한 N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체 및 그의 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 N-아실 산성아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 활성성분으로서 함유하는 궤양 치료제를 제시하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 이하에 기술하는 설명으로 더욱 명백해질 것이다.
본 발명은 이하에서 상세히 설명한다.
일반식(1)에 있어서, Rl,R2,R3및 R4의 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과같은 C1-8알킬그룹이 포함되고; Rl,R2,R3및 R4의 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸등과 같은 C3-7사이클로알킬 그룹이 포함되며; Rl,R2,R3및 R4의 알케닐 그룹에는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐 등과 같은 C2-4알케닐 그룹이 포함되고; Rl,R2,R3및 R4의 아르알킬 그룹에는 벤질, 펜에틸나프틸메틸 등과 같은 아르-Cl-4알킬그룹이 포함된다.
R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 그룹은 질소원자, 황원자 및 산소원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 더 함유하며, 예를들면 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐 등이 포함된다.
R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 그룹은 질소원자, 황 원자, 및 산소원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 더 함유하며, 예를들면 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐 등이 포함된다.
R5의 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸등과 같은 C37사이클로알킬 그룹이 포함된다. R5의 헤테로사이클릭그룹에는 질소원자, 황원자 및 산소원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 환, 6원 환 또는 융합 환형 헤테로사이클릭 그룹이 포함되고, 5-원 환 헤테로사이클릭 그룹에는, 예를들어 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티 아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라하이드로푸릴 등이 포함되며; 6-왼 환 헤테로사이클릭 그룹에는, 예를들어 피라닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디널, 피리다지닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 트리아지닐, 티아지닐 등이 포함되고; 융합 환 헤테로사이클릭 그룹에는, 예를들어 벤조티에닐, 벤조푸릴 이소벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴녹사디닐, 크로마닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로메닐, 3,6-에폭시-1-사이클로헥세닐 등이 포함된다. R5의 아실 그룹은 예를들어 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 Cl-5알카노일 그룹 ; 벤조일, 나프토일 등과 같은 아로일그룹 ; 및 상기 언급된 헤테로사아클릭 그룹중의 어느것을 갖는 헤테로사이클릭카보닐 그룹을 의미한다.
Rl,R2,R3및 R4의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 및 아르알킬 그룹 ; R1과 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테로사이클릭 그룹 ; R3와 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성하는 헤테르사이클릭 그룹 ; 및 R5의 사이클로알킬, 아실 및 헤테로사이클릭 그룹은 각각 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등과 같은 할로겐원자 ; 하이드록실 그룹 ; 아미노그룹 ; 카복실그룹 ; 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등과 같은 Cl-8알킬그룹 ; 옥소그룹 ; 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등과 같은 Cl-8알콕시 그룹 ; 페닐, 나프틸, 클로로페닐등과 같은 아릴 또는 할로겐-치환된 아릴그룹 ; 벤질, 펜에틸 나프틸메틸, (2,3,4- 또는 3,4,5-) 트리메톡시벤질 등과 같은 아르-C1-4알킬 또는 알콕시-치환된 아르-Cl-4알킬 그룹 ; 아미노메틸, 아미노에틸 등과 같은 아미노-C1-4알킬 그룹 ; 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 등과 같은 디-Cl-4알킬아미노-C1-4알킬그룹 ; (4-메틸피페라진-1-일)-메틸그룹 ; 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 등과 같은 하이드록시-치환된 C1-4알킬그룹 ; 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 등과 같은 C1-5알카노일옥시그룹 ; 스티릴카보닐, 3,4,5-트리메톡시스티릴카보닐 등과 같은 아르-C2-4알케닐카보닐 또는 알콕시-치환된 아르-C2-4알케닐카보닐 그룹 ; 벤질옥시카보닐아미노 등과 같은 아르-C1-4알킬옥시카보닐아미노그룹 ; 벤질옥시카보닐-아미노메릴 등과 같은 아르-C1-4알킬옥시카보닐아미노-C1-4알킬그룹;벤조일아미노, 3,4,5-트리메톡시벤조일아미노 등과 같은 아로일아미노 또는 알콕시-치환된 아로일아미노그룹; 및 피롤리디닐카보닐메틸, 피페리디닐카보닐메틸, 피페라지닐카보닐메틸, 모폴리닐카보닐메틸 등과 같은 헤테로사이클릭 카보닐알킬 그룹중에서 선택된 치환체 하나이상에 의해 치환될 수 있다.
A의 알킬렌 그룹에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등과 같은 C1-5알킬렌 그룹이 포함된다. A의 알케닐렌 그룹에는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등과 같은 C2-5알케닐렌 그룹이 포함된다. A의 알카디에닐렌 그룹에는 1,3-부타디에닐렌 등과 같은 C4-6알카디에닐렌 그룹이 포함된다. 이들그룹들은 각각 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 Cl-8알킬그룹 ; 하이드록실그룹 ; 및 페닐, 나프틸 등과 같은 아릴 그룹중에서 선택된 치환체 하나 이상에 의해 치환될 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 카복실 그룹, 하이드록실그룹 및/또는 아미노 그룹을 갖는 경우에 이들 그룹은 통상의 보호그룹으로 보호할 수 있다.
하이드록실 그룹의 보호그룹에는, 통상적으로 하이드록실 그룹의 보호그룹으로 사용될 수 있는 그룹 모두가 포함되며, 예를들면, 벤질, 트리틸, 메톡시메틸, 0-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오등 뿐만 아니라 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조) 벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 1, 1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2,-트리브로모에톡시카보닐, 2,-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 트리플루오로아세틸 등과 같은 쉽게 제거할 수 있는 아실그룹이있다.
아미노 그룹의 보호그룹에는 통상적으로 아미노 그룹의 보호그룹으로 사용될 수 있는 모든 그룹이 포함되며, 예를들면 트리틸, 벤질, p-니트로벤질, 0-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오, 벤질리덴, p-니트로벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, (2-하이드록시나프탈렌-1-일-메틸, (3-하이드록시피리딘-4-일)메틸, 1-에톡시카보닐-1-프로펜-2-일, 1-모플리노카보닐-1-프로펜-2-일, 1-디에틸아미노카보닐-1-프로펜-2-일, 1-메톡시카보닐-2-프로필리덴, 1-에톡시카보닐-2-프로필리덴, 3-에톡시카보닐-2-프로필리덴, 1-아세틸-2-프로필리덴, 1-벤조일-2-프로필리덴, 1-[N-(2-메톡시페닐)카바모일]-2-프로필리덴, 1-[N-(4-메톡시페닐)카바모일]-2-프로필리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥소사이클로헥실리덴 등과 같은 쉽게 제거할 수 있는 그룹뿐만 아니라 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2,-트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메탄설포닐, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, p-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐,(모노, 디- 또는 트리-) 클로로아세틸, 트리프루오로아세틸, 아세틸, 포르밀, 3급-아밀옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2-시아노에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 메톡시메톡시카보닐, 아세틸메톡시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 펜옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시카보닐, (피리딘-1-옥사이드-2-일)메톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭실카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 1- 아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤조일p-니트로벤조일, p-3급-부틸벤조일 등과 같은 쉽제 제거할 수 있는 아실그룹을 예로 들 수 있고, 디-또는 트리-알킬실릴 등과 같은 아미노 그룹에 대한 다른 보호그룹을 예로 들수 있다. 또한, 카복실 그룹의 보호그룹에는 카복실-보호 그룹으로서 통상적으로 이용될 수 있는 모든 그룹이 포함되며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 페닐, 인다닐, 벤질, 펜에틸, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트르벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸,아세틸메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸, p-메탄설포닐벤조일메틸, 프탈이미도메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 1,1-디메틸-2-프로페닐 1,1-디메틸프로필, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세틸에틸, 1-피발로일옥시에틸, 피발로일옥시 -n-프로필, 아세틸티오메틸, 피발로일티오메틸, 1- 아세틸티오에틸, 1-피발로일티오에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시메틸, 3급-부톡시카보닐옥시메틸, 1-메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸, 프탈리딜, 2-(프탈리딜리덴) 에틸, 2-(5-플루오로-드탈리딜리덴)에틸,2-(6-클로로프탈리딜리덴) 에틸,2-(6-메톡시프탈리딜리덴) 에틸, 5-메틸 -2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소-4-일, 5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 석신이미도메틸, 1-사이클로프로필에틸, 메틸티오메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노메틸, (퀴놀린-1-옥사이드-2-일)메틸, (피리딘-1-옥사이드-2-일)메틸, 비스(p-메톡시페닐)메틸 등과 같은 그룹을 예로들 수 있다. 또한, 카복실 그룹은 사염화 티탄 등과 같은 비금속성 화합물로 보호할 수 있거나, 또는 일본국 공개특허 공보 제7,073/71호 및 네덜란드왕국 공개특허공보 제7,105,259호에 기술되어 있는 바와 같이 디메틸클로로실란 등과 같은 실릴화합물로 보호할 수 있다.
일반식(I) 화합물의 염에는 통상적으로 공지된, 아미노그룹과 같은 염기성 그룹에 대한 염 및 카복실그룹과 같은 산성그룹에 대한 염이 포함된다. 산성 그룹에 대한 염에는, 예를들어 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리 금속염 ; 마그네슘, 칼슘등과 같은 알카리 토금속염 ; 암모늄염 ; 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β--펜에틸아민,1- 에펜아민, N, N- 디벤질에틸렌티아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민 등과 같은 질소-함유 유기염기의 염이 포함된다. 염기성 그룹에 대한 염에는, 예를들어 염산, 브롬산, 황산 등과 같은 무기산과의 염, 옥살산, 석신산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기 카복실산과의 염 ; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔-2-설폰산, 톨루엔-4-설폰산, 메시틸렌설폰산(2,4,6-트리메틸벤젠설폰산), 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 페닐메탄설폰산, 벤젠-1,3-디설폰산, 톨루엔-3,5-디설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2,6-디설폰산, 나프탈렌-2,7-디설폰산, 벤젠-1,3,5-트리설폰산, 벤젠-1,2,4-트리설폰산, 나프탈렌-1,3,5-트리설폰산 등과 같은 설폰산과의 염 등이 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 지니므로, D,L 및 DL배위를 갖는다. 이 화합물이 이중결합을 가질 경우에는, 시스-트랜스 이성체, 호변이성체 등이 존재하며, 이들 이성체 및 그의 혼합물 모두가 본발명에 포함된다. 또한, 일반식(I) 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르면, 궤양치료제로서 유용한 일반식(I)의 신규 화합물 또는 그의 염은 다음 제조방법중 어느 방법에 의해서라도 수득할 수 있다.
제조방법[A]
일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 신규한 N-아실 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00002
상기식들에서, Rl,R2,R3,R4,R5,A 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
제조방법 [B]
일반식(IV)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 신규한 N-아실 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
Figure kpo00003
상기식에서, Rl,R2,R3,R4,R5,A 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
제조방법[C]
일반식(VI)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(Ⅶ)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 신규한 N-아실 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, Rl,R2,R3,R4,R5,A 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
제조방법[D]
일반식(VIII)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 신규한 N-아실 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
Figure kpo00007
상기식에서, Rl,R2,R5,A 0 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(II) 화합물의 염으로는, 염산, 브롬산 등과 같은 산과의 염을 예로들 수 있다.
각기 상기 언급한 제조방법[A],[B],[C] 및 [D]에서의 출발물질인 일반식(II),(IV),(VI) 및 (VIII)의 화합물은 예를들어, 다음의 반응 경로로 얻을 수 있다 :
일반식(II) 화합물의 제조방법
Figure kpo00008
Figure kpo00009
또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체
Figure kpo00010
일반식(IV) 및 (VIII)의 화합물의 제조방법
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
일반식(VI) 화합물의 제조방법
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 반응식들에서, Rl,R2,R3,R4,R5,A 및 n은 상기에서 정의된 바와 같으며; R은 아미노-보호그룹을 나타내고 ; X는 카복실-보호그룹을 나타낸다. X의 카복실-보호 그룹으로는, 화합물(I )에서 설명된 카복실-보호그룹을 예로들 수 있으며, 특히 메틸, 에틸, 3급-부틸 등과 같은 알킬그룹, 벤질, 펜에틸 등과 같은 아르알킬 그룹등이 바람직하다.
R의 아미노 보호그룹으로는, 화합물(I)에서 설명된 바와같은 아미노-보호그룹을 예로들 수 있다.
다음에, 본 발명 화합물의 제조방법 및 출발물질의 제조 단계를 더욱 상세히 설명한다.
1. 일반식(II) 화합물의 제조방법, 및 제조방법[A]
(1) 일반식(IX)의 화합물(n이 1인 경우에는 아스파르트산, n이 2인 경우에는 글루탐산, n이 3인 경우에는 2-아미노아디프산)을 출발물질로 사용하며, 일반식(IX) 화합물의 아미노 그룹을 통상의 펩타이드 합성에 이용되는 아미노｜보호그룹, 예를들면, 벤질옥시카보닐 그룹, 치환된 벤질옥시카보닐그룹, 토실그룹 등으로 보호하여 일반식(X)의 화합물을 얻는다. 수득된 일반식(X)의 화합물을 p-톨루엔설폰산, 황산 등과같은 촉매의 존재하에 할로겐화 탄화수소(예, 클로로포름, 1, 1, 2-트리클로로에탄) 또는 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 등)와 같은 용매중에서, 파라포름알데히드로 탈수 축합시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다. 촉매의 첨가량은 일반식(X)의 화합물을 기준으로 하여 약 2 내지 5% (용량/용량)가 바람직하며, 완결에 요구되는 시간은 사용되는 용매에 따라 다소 달라지지만, 이 반응은 1 내지 10시간내에 완결된다.
일반식(XI) 또는 (XIII)의 화합물을 일반식(VII)의 아민과 반응시켜, 일반식(XII) 또는(XIV)의 화합물을 각각 얻는다. 이 반응에서, 일반식(VII)의 아민의 사용량은 일반식(XI) 또는 (XIII)의 화합물 각각의 몰당 약 2.5몰 또는 약 1.5몰이면 충분하며, 용매로는 반응에 역효과를 주지 않는 것들, 예를들어, 클로로포름, 1, 1, 2-트리클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 : 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트등과 같은 에스테르 : 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 : 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소 등이 이용될 수 있으며, 또한 반응물로서 뿐만 아니라 용매로서, 과량의 아민을 사용할 수 있다. 일반식(VII)의 아민에는, 예를들어 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 3급-부틸아민, n-아밀아민, 이소아밀아민, n-헥실아민, 디메틸아민, 디-(β)-하이드록시에틸)아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디-n-부틸아민 등과 같은 모노-또는 디-Cl-8알킬아민 : 알릴아민, (3-메탈-2-부테틸)아민 등과 같은C2-4알케닐아민 : 사이클로헥실아민 등과 같은 C3-6사이클로 알킬아민 : (3-아세톡시-n-프로필)아민, 2-클로로에틸아민 등과 같은 치환된 C1-4알킬아민 : 벤질아민 등과 같은 아르-C1-4알킬아민: 및 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, n-메틸피페라진 등과 같은 헤테로 사이클릭아민이 포함된다.
일반식(XI) 또는 (XII)의 화합물, 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민과 반응시져서 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물을 각각 얻는다. 일반식(XI) 또는 (XII)의 화합물을 반응시키는 경우에는, 이들을 축합제, 예를들어 디사이클로 헥실카보디이미드, N,N'-카보닐이미다졸 또는 우드워드시약 -K(Woodward's reagent-K)의 존재하에서 일반식(V)의 아민과 반응시키고, 일반식(XI) 또는(XII)의 화합물물의 카복실그룹에서의 반응성 유도체를 반응시킬 경우에는, 에틸 클로로카보네이트 등과 같은 카본산의 모노알킬 에스테르, 산아자이드 등과 함께, 혼합한 무수물과 같은 통상의 반응성 유도체릍 일반식(V)의 아민과 반응시켜 ω-아미드화시키며, 이렇게 하여 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화합물이 얻어진다. 이 경우에 있어서, 일반식(V)의 아민으로는, 일반식(VII)의 아민에 대해 상술한 바와 동일한 아민을 예로들 수 있다. 상기의 반응에서 축합제가 사용되는 경우에, 통상의 아미드화 반응 조건을 이용할 수 있으나, 특별하게는, 용매로서 메틸렌클로라이드 등과 같은 할로겐 화탄화수소를 사용하여 약 -25℃ 내지 50℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 상기의 반응에서 혼합산 무수물 또는 산아자이드가 사용될 경우에는, 반응은 상술한 바와 거의 동일한 조건하에서 진행시킨다.
수득된 일반식(XIV) 화합물의 아미노-보호그룹을 제거함에 있어서, 제거조건은 사용된 보호그룹의 종류에 따라 다르나, 모든 경우에 있어서 제거공정은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 예를들어, 보호그룹이 벤질옥시카보닐 그룹인 경우에, 제거공정은 아세트산중의 브롬화수소를 가하거나 촉매적 환원에 의해서 쉽게 수행 될 수 있으며, 이렇게 하여 일반식의 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 계속해서, 일반식(II)의 화합물 또는 그의염을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 얻는다. 이 경우에는 디사이클로 헥실카보디이미드 등과 같은 축합제가 사용된다. 일반식(III)의 화합물 대신에, 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 반응시킬 수도 있다. 반응성 유도체에는, 예를들어 산 할라이드(예, 산클로라이도), 혼합산무수물(예, 에틸 클로로카보네이트와의 혼합산 무수물), 활성 에스테르(예, N-하이드록시 석신이미드와의 활성에스테르), 산 아자이드 등이 포함되며, 이들을 반응시킬 경우에는, 통상의 아미드화 반응 조건이 이용된다.
본 반응에 사용되는 용매로는, 반응에 역효과를 주지않는 용매라면 어느것이나 사용할 수 있으며, 예를들면 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소 : 테트라 하이드로푸란 디옥산 등과 같은 에테르 : 아세토니트릴등과 같은 니트릴 등이 바람직하다. 반응 온도는 반응에 사용된 화합물에 따라 달라지나,-25℃내지 50℃ 일 수 있다. 특히, 일반식(III) 화합물의 카복실그룹에서의 반응성 유도체인 산할라이드를 사용하는 경우에는 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 탈산성화제의 존재하에 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하고, 활성 에스테르가 이용되는 경우에는 실온에서 수행하는 것이 바람직하며, 혼합산 무수물이 사용되는 경우에는 -25℃ 내지 0℃에서 사용하는 것이 바람직하고, 산 아자이드가 사용되는 경우에는 -5。내지 실온에서 사용하는 것이 바람식하며, 카복실산이 사용되는 경우에는 축합제의 존재하에 약 0。C에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 5분 내지 20시간내에 완결된다.
상기의 제조방법중 일련의 반응에서, 출발물질로서 일반식(IX)의 아미노산의 DL-형이 사용될 경우에는 DL 배위를 갖는 목적 화합물이 수득되거나, 아미노산의 L-형이 사용될 경우에는 L배위를 갖는 목적화합물이 수득되거나 : 또는 아미노산의 D-형이 사용될 경우에는 D배위를 갖는 목적 화합물이 수득된다.
2. 일반식(IV) 또는 (VIII)의 화합물의 제조방법, 및 제조방법[B]
(1)의 일반식(IX)의 화합물과 일반식(III) 화합물의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체에 쇼텐-바우만 반응(Schotten-Baumann reaction)을 적용시켜 일반식(VIII)의 화합물을 얻고, 이어서 아세트산 무수물 등과 같은 가복실산 무수물과 함께 가열하여 일반식(XV) 화합물의 분자내 무수물을 생성시킨다. 그후에, 생성된,일반식(XV)의 무수물을 물, 수성 아세톤 또는 수성디옥산, 바람직하게는 물중,-5
Figure kpo00017
내지 5℃에서 일반식(VII)의 아민과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 얻는다. 이 경우에,α-아미드외에 소량의 ω-아미드가 생성되지만, 이는 pH분해등에 의해서 쉽게 분리할 수 있다.
(2) 그후에, 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체와 일반식(V)의 아민을, 상기 제조방법(I)의 일반식(X) 또는 (XII) 화합물로부터 일반식(XIII) 또는 (XIV)의 화힙물 각각으로 전환시키는 방법과 동일한 방법으로 반응시키면, 일반식(I)의 화합물이 수득될 수 있다. 여기에서, 일반식(IV)화합물의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체로는, 통상의 반응성 유도체, 예를들면 에틸클로로카보네이트 등과 같은 카본산 모노알킬 에스테르와의 혼합산 무수물 : 산아자이드 등이 있다. 상기의 제조방법에서, 어떤 경우에는, 일반식(VIII)의 화합물로부터 일반식(IV)의 화합물을 수득하는 공정에서 라세미화가 일어나고 목적화합물이 DL-형으로 얻어진다.
3. 일반식(VI) 화합물의 제조방법 및 제조방법[C]
(1) 아스파라긴, 글루타민 또는2-아미노-5-카바모일 발레르산과 일반식(III) 화합물의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 상기의 제조방법 2-(1)에 기술된 바와 동일한 쇼텐-바우만 반응에 적용시켜, R1및R2가 수소원자인 일반식(VI)의 화합물을 얻는다. 아스파르트산, 글루탐산 또는 2-아미노아디프산의 α-카복실그룹 및 α-아미노그룹을 본 분야에서 통상적인 상기의 보호그룹으로 보호하여 R1및 R2가 수소원자가 아닌 일반식(VI)의 화합물을 수득한다. 바람직한 보호그룹에는 제거조건이 서로 다른 카복실-보호그룹 및 아미노 보호그룹이 포함되며, 예를들면 3급-부틸 그룹과 벤질옥시카보닐 그룹의 조합, 벤질그룹과 3급-부톡시카보닐 그룹의 조합등이 있다. 이들 보호그룹의 보호하에서, 일반식(XVI)의 화합물을 수득한후, 이 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체와 일반식(V)의 아민을 상기의 1-(1), 아미드화에서와 동일한 조건하에서 반응시켜 일반식(XVII)의 화합물을 수득한다. 그후에, α-카복실-보호그룹 및 α-아미노-보호그룹을 제거하여 일반식(XVIII)의 화합물을 얻거나. 또는 α-아미노-보호그룹만을 제거하여 일반식(XIX)의 화합물을 얻는다. 따라서 수득된 화합물 및 일반식(III)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를 상기 2의 아실화에서와 동일한 조건하에서 아실화시켜 일반식(VI) 또는 (XX)의 화합물을 얻는다. 일반식(XX)의 화합물은 통상의 방법으로 그의 α-카복실-보호 그룹을 제거함으로써 일반식(VI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
(2) 이렇게 하여 수득된 일반식(VI)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체와 일반식(VII)의 아민을 제조방법 2의 아미드화에서와 동일한 조건하에서 아미드화시켜 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
4. 일반식(VIII) 화합물의 제조방법 및 제조방법[D]
(1) 일반식(IX)의 아미노산을 상기의 2-(1)에 기술된 바와 동일한 조건하에서 일반식(III)의 화합물 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체와 반응시켜서 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다. .
(2) 일반식(VIII)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체를, 일반식(V)의 아민이 일반식(VIII)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서에 반응성 유도체의 몰당 2몰 이상의 비율로 사용되는 것을 제외하고는 제조방법 1에서와 동일한 아미드화 조건하에서 일반식(V)의 아민과 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다.
상기 1,2,3 및 4에서 기술된 제조공정 각각에서, 아미드화를 수행함에 있어서, 목적에 따라 일반식(V)또는 (VII)의 아민을 선택하여 아미드로 전환시킬 수 있다.
다음은, 본 발명 화합물의 약물화적 효과를 설명하는 것이다 :
1. 항-궤양작용
(1) 본 발명의 화합물 또는 프로글루마이드 각각을 24시간동안 굶긴 위스타르 종의 래드(♂, 체중 180 내지 220g, 그룹당 8마리)에 경구 투여하고, 1시간 후에 인도메타신(등록상표)을 25mg/kg의 용량으로 경구 투여한다. 한편, 대조그룹에게는 인도메타신만을 동일용량으로 경구 투여한다. 5시간 후에 각각의 래트의 위를 적출하여 궤양면의 길이를 측정하고, 그의 총합이 대조 그룹에서 측정된 값의 50%에 해당하는 본 발명 화합물 및 프로글루마이드의 투여량(ED50)을 구한다. 그 결과를 표1에 나타내었다 :
시험 화합물 :
Figure kpo00018
* 비대칭 탄소 원자
Figure kpo00019
(2) 24시간동안 굶긴 위스타르종의 래트(♂, 체중 l80 내지 220g, 그룹당 8마리)에 본 발명의 화합물 또는 프르글루마이드 50mg/kg을 복강내 투여하고, 1시간 후에 인도메타신(등록상표)25mg/kg을 경구 투여한다. 한편, 대조 그룹에게는 인도메타신만을 동량으로 경구 투여한다. 5시간 후에, 각각의 래트의 위를 적출하여, 궤양면의 길이의 종합을 측정하고 대조 그룹의 측정치와 비교하여, 억제율(%)을 산출한다. 그 결과를 표 2에 나타내었다 :
시험 화합물 :
Figure kpo00020
* 비대칭 탄소원자
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Z : 벤질옥시카보닐 그룹
AC : 아세틸 그룹
(3) 24시간동안 굶긴 위스타르종 래트(♂, 체중 180 내지 220g, 그룹당 8마리)에 본 발명의 화합물 또는 프로글루마이드 10mg/kg을 경구투여하고 30분 후에 0.2N 수산화나트륨 수용액 l,5㎖/래트를 경구 투여한다. 한편, 대조 그룹에게는 0.2N 수산화나트륨 수용액만을 1.5㎖/래트의 용량으로 경구투여한다. 1시간후에, 각각의 래트의 위를 적출하여 궤양면의 길이의 총합을 측정하고 대조그룹의 측정치와 비교하여, 억제율(%)을 산출한다. 그 결과는 표 3에 나타내었다.
시험 화합물 :
Figure kpo00024
*비대칭 탄소원자
억제율(%)
+ :
Figure kpo00025
80%
± : 50 내지 79%
- : ＜50
Figure kpo00026
Figure kpo00027
주 AC : 아세틸그룹
2. 급성 독성시험
ddY 종 마우스(♂, 체중23±2g, 그룹당 10마리)에게 시험 화합물 제2,3,4,5,6,17,23,30 및 31번의 화합물을 각각 복강내 투여하고, LD50치를 구하여 시험화합물 모두가 60mg/kg 이상임을 발전하였다,
상술한 바와같이, 본 발명의 화합물은 시판중인 궤양치료제, 프로글루마이드와 비교하여, 매우 강력한 항궤양작용을 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 및 동물의 궤양을 치료하기 위해 쓰일 수 있으며, 따라서 본 분야에서 상용되는 약제학적 제형, 예를들어, 캅셀제, 정제, 입제등의 형태로 사용할 수 있고, 이들을 제조하기 위해서는 여러가지 첨가제, 예를들면 부형제, 활탁제, 당등을 첨가할 수 있다. 본 발명의 궤양치료제를 인체에 투여할 경우에는, 투여량, 투여방법, 투여회수 등은 환자의 증상에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 알반적으로, 성인1일당 1 내지 1000mg을 1 내지 수회에 나누어 경구투여하면 충분하다.
본 발명 화합물의 실시예 및 제조실시예는 하기에 기술하였으나, 본 발명은 이들 실시예로 한정하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00028
(l) 1ℓ의 톨루엔에 300g의 DL-N-벤질옥시카닐글루탐산, 48g의 파라포름알데하이드 및 12g의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 가하고, 이어서 공비탈수화를 1시간동안 수행한다. 반응이 끝난 후에, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 수득된 유성물질을 500㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류시켜 용매를 제거하면 유성의 DL-3-벤질옥시카보닐-4-(2-카복시에틸)옥사졸리딘-5-온이 수득된다.
이 생성물을 600㎖의 톨루엔에 용해시키고, 420g의 디(n--프로필)-아민을 가한 다음, 공비탈수화를 2내지 3시간동안 수행한다. 반응이 끝난후에 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 잔사에 500㎖의 에릴 아세테이트를 가한다. 생성된 용액을 300㎖의 희염산으로 세척한 후에,500㎖의 10% 수산화나트륨 수용액을 가하고, 생성된 혼합물을 충분히 진탕한 다음, 수층을 분리한다. 그 후에, 희염산으로 수층의 pH를 6으로 조정하고 500㎖의 에틸 아세테이트를 가한 다음 생성된 혼합물을 충분히 진탕시키고, 이어서 유기층을 분리시킨다. 분리된 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 108 내지 110℃인 DL-N2-벤질옥시카보닐-Nl,Nl-디-n-프로필-α-글루아밀아미드 272g (수율70%)을 수득한다.
(2) 500㎖의 메틸렌클로라이드에 36.4g의 DL-N2-벤질옥시카보닐-N1,N1-디-n-프로필-α-글루타밀아미드를 용해시키고,-20℃ 내지 -15℃에서 25.2g의 트리에틸아민 및 12g의 에틸클로로카보네이트를 적가한 후에, 생성된 혼합물을 동일온도에서 30분동안 교반하고, 이어서 7.4g의 메틸아민염산염을 여러번에 나누어 가한다. 그후에, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 100㎖의 희염산, l00㎖의 5% 수산화나트륨 수용액 및 100㎖의 물로 연속 세척하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하면 융점이 75 내지 76℃ DL-2-벤질옥시카보닐아미노-N5-메틸-Nl, N1-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 35.8g (수율 95%) 이 수득된다.
(3) 50㎖의 이소프로판올중에 9.3g의 DL-2-벤질-옥시카보닐아미노-N5-메틸-Nl,Nl-디(n-프로필-펜탄-1,5-디아미드를 용해시킨 다음, 2.2㎖의 농염산 및 0.5g의 10% 팔라듐-탄소를 가하고 대기압하실온에서 촉매적 환원반응을 수행한다. 반응이 끝난후에, 여과하여 팔라듐-탄소를 제거하고 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 125 내지 127℃인 DL-2-아미노-N5-메틸-N1Nl-디(n-프로필)-펜탄--1,5-디아미드 염산염 6.7g (수율 97%)을 수득한다.
(4) 75㎖의 메틸렌클로라이드중에 1.5g의 β-(2-푸릴)아크릴산을 용해시키고,-25
Figure kpo00029
내지 -20℃에서 2.7g의 트리에틸아민 및 1.3g의 에틸클로로카보네이트를 연속적으로 가한다. 30분후에, 상기용액에 3g의 DL-2-아미노-N5-메틸-N1Nl-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 염산염을 가하고, 생성된 혼합물을 동일온도에서 30분동안, 실온에서 30분동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후에, 이 반응혼합물을 30㎖의5% 수산화나트륨 수용액, 30㎖의 희염산 및 30㎖의 물로 연속 세척하고 이어서 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 112 내지 113℃인 DL-2-[β-(2-푸릴)-아크릴-아미도]-N5-메틸-N1,N1-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 3.1g (수율 80%)을 수득한다.
Figure kpo00030
75㎖의 메틸렌클로라이드중에 1.7g의 β-(2-푸릴)-아크릴산을 용해시키고,3g의 트리에틸아민 및 1.5g의 에틸클로로카보네이트를 -25
Figure kpo00031
내지 -20℃에서 연속적으로 적가한 다음, 실시예 1(1) 내지 (3)과 거의 동일한 방법으로 얻어지는 4g의 DL-2-아미노-N5,N5-디메틸-Nl,Nl-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 염산염을 가한다. 생성된 혼합물을 동일온도에서 30분, 실온에서 30분간 반응시킨다. 그후에, 실시예1(4)에서와 동일한 방법으로 후처리하여 융점이 114 내지 116℃인 DL-2-[β-(2-푸릴) 아크릴아미도]-N5, N5-디메틸-Nl, Nl-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 3.5g (수율 76%)을 수득한다
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
[실시예 3]
Figure kpo00035
(1) 75㎖의 물중에 6.5g의 DL글루탐산을 현탁시키고, 5.2g의 수산화나트륨을 가한후에, 생성된 혼합물을 -10℃ 내지 -7℃로 냉각시킨 다음, 여기에 75㎖의 디에틸 에테르중의 6g의 β-(2-푸릴) 아크릴산클로라이드의 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가가 끝난후에, 그 혼합물을 동일온도에서 5시간동안 반응시킨 다음, 수층을 분리하고 희염산으로 pH5.5로 조정한다. 수층을 에틸 아세테이트 50㎖씩으로 2회 세척하고, 수층을 분리한다. 희염산으로 수층의 pH2를 2로 조정하고, 이어서 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 분리한다 유기층을 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 174.5 내지 175.5℃ DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일]-글루탐산 5.5g (수율 52%)을 수득한다.
(2)100㎖의 에틸렌클로라이드중에 5g의 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일]글루탐산을 현탁시키고, 7g의 트리에틸아민을 가하여 용해시킨다. 그후에, 생성된 용액을 -20℃ 내지 -l5℃로 냉각시킨 다음, 4.6g의 에틸클로로카보네이트를 적가하고, 생성된 혼합물을 30분간 반응시킨다. 그후에, 3.1g의 디메틸아민 염산염을 가하고 생성된 혼합물을 동일온도에서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후에, 반응 혼합물을 50㎖의 5% 수산화나트륨 수용액, 50㎖의 회염산 및 50㎖의 물로 연속 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 강압하에 증류시켜 용매를 제거하면 융점이 178 내지 180℃인 DL-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,Nl,N5,N5-테트라메틸-펜탄-1,5-디아미드 3,5g (수율 55%)이 수득된다.
Figure kpo00036
Figure kpo00037
[실시예 4]
Figure kpo00038
(1) 45㎖의 1N 수산화나트륨 수용액 및 50㎖의 디에틸에테르의 혼합용액에 6.5g의 L-글루타민을 용해시키고, 동시에 25㎖의 디에틸 에테르 및 60㎖의 1N 수산화나트륨 수용액중의 9g의 β-(2-푸릴) 아크릴산 클로라이드의 용액을 -15℃ 내지 -10℃에사 1시간에 걸쳐 격렬히 교반하면서 적가한다. 적가가 끝난후에, 생성된 혼합물을 10℃ 내지 15℃에서 1시간동안 반응시키고, 수층을 분리시킨다. 수층의 pH를 6N 염산으로 5.5로 조정하고 매회 50㎖씩의 에틸 아세테이트로 3회 세척한 다음, 6N 염산으로 pH4.5로 조정하고, 이어서 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척한다. 그후에, 수득된 용액을 6N HC1로, pH2로 조정하고 매회50㎖씩의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후에, 감압하에 증류하여 용매를 제거하면 융점이 163 내지 164。C인 L-N2-[β-(2-푸릴)-아크릴로일] 글루타민 1.2g(수율 10%)을 수득한다.
(2) 27.5㎖의 무수 메틸렌클로라이드 및 0.69㎖의 트리에틸아민의 혼합용액에 1.1g의 L-N2-[β-(2-푸릴)아크릴로일] 글루타민을 용해시키고,-20℃ 내지 -15℃에서 0.44㎖의 에틸 클로로카보네이트를 가한다. 생성된 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 반응시킨 후에, 0.68㎖의 디(n-프로필)-아민을 가하고, 그 혼합물을 동일온도에서 1시간동안, 이어서 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 반응이 끝난후에, 이 반응혼합물을 10㎖의 물, 10㎖의 0.5N 염산 10㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액 및 10㎖ 의 염화나트륨 포화수용액으로 연속 세척하고, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨후에, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하면 융점이 152.5 내지 l53℃인 DL-2[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,Nl-디 (n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드0.25g (수율 17%)이 수득된다.
Figure kpo00039
[실시예 5]
Figure kpo00040
(1) 20㎖의 아세트산 무수물중에 5g의 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일]글루탐산을 용해시키고, 생성된 용액을 100℃에서 15분동안 가열한 다음, 강압하에 증류시켜 과량의 아세트산 무수물을 제거하여 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일] 글루탐산 무수물을 얻는다. 이 생성물을 빙냉시키면서 5㎖의 디(n-프로필)-아민 및 5㎖의 물의 혼합용액에 가하고, 생성된 혼합물을 2시간동안 반응시킨다. 반응이 끝난후에, 반응혼합물의 pH를 희염산으로 4로 조정하고 매회 20㎖씩의 에틸아세테이트로 2회 추출한 다음, 유기층을 합하여 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 그후에, 강압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 130 내지 131℃인 DL-N2-[β-(2-푸릴)아크릴로일]-Nl,Nl-디-n-프로필-α-글루타밀아미드 4g (수율 62%)을 수득한다.
(2)100㎖의 메틸렌글로라이드중에 4g의 DL-N2-[β-(2-푸릴)-아크릴로일]-NlNl-디-n-프로필-α-글루타밀아미드를 용해시킨 다음, 여기에 -25℃ 내지 20℃에서 1.3g의 트라에틸아민 및 1.4g의 에틸클로로카보네이트를 연속하여 적가하고, 생성된 혼합물을 30분동안 반응시킨다. 그후에, 1g의 디에틸아민을 동일온도에서 적가하고 그 혼합물을 1시간동안 반응시킨다. 그후에, 실시예 1-(4)에서와 동일한 방법으로, 후처리하여 융점이 117 내지 117.5℃인 DL-2[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N5N5-디에틸-NlNl-(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드 3.2g (수율 70%)을 수득한다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 6]
Figure kpo00043
(1) 1ℓ의 메틸렌클로라이드중에 65g의 β-(2-푸릴) 아크릴산을 현탁시키고,-15 내지 -10℃에서 105g의 트리에틸아민 및 56g의 에틸 클로로카보네이트를 연속하여 적가한 다음, 생성된 혼합물을10
Figure kpo00044
내지 15℃에서 30분간, 실온에서 30분간 반응시킨다. 그후에, 100g의 디메틸 DL-글루타메이트 염산염을 몇번에 나누어 가한다. 동일 온도에서 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 실온에서 3시간동안 더 교반한다. 그후에 반응혼합물을 300㎖의 희염산, 300㎖의 5% 수산화나트륨 수용액 및 300㎖의 물로 연속 세척하고, 이어서 무수황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 감압하에 증류시켜 용매를 제거하면 융점이 93 내지 96℃인 디메틸, DL-N--[β-(2-푸릴)아크릴로]-글루타메이트 100g (수율 81%)을 수득한다.
(2) 400㎖의 물, 80㎖의 메탄올 및 45g의 수산화나트륨의 혼합물에 100g의 디메틸 DL-N-[β-(2-푸릴)-아크릴로일]-글루타메이트를 가하고, 생성된 혼합물을 60℃ 내지 65℃에서 4시간동안 가열하여 에스테르를 가수분해시킨다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산으로 산성화한 다음, 침전된 결정을 여과하여 모아 융점이 166 내지 l70℃인 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일] 글루탐산 80g (수율 90%)을 수득한다.
(3) 300㎖의 메틸렌 클로라이드중에 5g의 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일] 글루탐산을 용해시키고, 여기에 5.4g의 N-하이드록시석신이미드, 5g의 (3-메틸-2-부테닐) 아민염산염, 5g의 트리에틸아민 및 9.6g의 디사이클로헥실카보디이미드를 실온에서 연속하여 가한다음, 생성된 혼합물을 6시간동안 교반한다. 그후에, 침전된 디사이클로헥실우레아를 여과하여 제거하고, 수득된 여액을 100㎖의 희염산, 100㎖의 5%수산화나트륨 수용액 및 100m의 물로 연속세척한 다음, 무수황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 199 내지 203℃인 DL-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N5-비스(3-메틸-2-부테닐)-펜탄-1,5-디아미드 4g (수율 51%)을 수득한다.
Figure kpo00045
[실시예 7]
Figure kpo00046
(1) 300㎖의 메틸렌클로라이드중에 50g의 3-아미노프로판올을 용해시키고, 여기에 33g의 트리에릴아민 및 57g의 벤질옥시카보닐 클로라이드를 -10℃ 내지 5℃에서 연속적으로 적가한다. 동일 온도에서, 생성혼합물을 1시간동안 교반하고 이어서 실온에서 1시간동안 더 교반한다. 그후에, 반응혼합물을100㎖의 희염산 및 100㎖의 물로 연속 세척한 다음, 무수황산 마그네슘상에서 건조시킨후, 감압하에 증류시켜 용매를제거하여 융점이 55 내지 56℃인 3-(벤질옥시카보닐아미노)-프로판올 60g (수율 86%)을 수득한다.
(2) 200㎖의 메틸렌클로라이드에 21g의 3-(벤질옥시카보닐아미노) 프로판올을 용해시키고, 여기에 11g의 트리에틸아민을 가한 후에,-10℃ 내지 -5℃에서 8.6g의 아세틸 클로라이드를 적가한다. 생성된 혼합물을 동일온도에서 1시간동안 반응시킨다. 그후에 실온에서 반응혼합물을 연반적으로 50㎖의 희염산, 50㎖의 탄산수소나트륨 프파수용액 및 50㎖의 물로 세척한 다음, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 유성 1-아세톡시-3-(벤질옥시카보닐아미노)프로판 28g을 수득한다.
(3) 200㎖의 이소프로판올중에 28g의 1-아세톡시-3-(벤질옥시카보닐아미노)프로판을 용해시키고, 여기에 2.5g의 5% 팔라듐-탄소 및 10㎖의 농염산을 가한후에, 생성된 혼합물을 실온에서 촉매적으로 환원시킨다. 그후에, 여과하여 팔라듐-탄소를 제거하고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 유성 1-아세톡시-3-아미노프로판 염산염 12g을 수득한다.
(4) 200㎖의 메틸렌클로라이드중에 1.5g의 DL-N-[β-(2-푸릴)아크릴로일] 글루탐산을 용해시키고, 여기에 2g의 1-아세톡시-3-아미노프로판 염산염,1.5g의 N-하이드록시 석신이미드 및 3.2g의 디사이클로헥실카보디이미드를 연속하여 가한 후에, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 반응시킨다, 그후에, 이 반응혼합물을 실시예 6-(3)에서와 동일한 방법으로 처리하여 융점이 132 내지 134℃인 DL-N1, N5--비스(3-아세톡시프로필)-2-[β-(2-푸릴)-아크릴아미도)-펜탄-1,5-디아미드 2g(수율 36%)을 수득한다.
Figure kpo00047
[실시예 8]
Figure kpo00048
(1) 300㎖의 톨루엔에 100g의 DL-N-벤질옥시카보닐글루탐산, 20g의 파라포름알데하이드 분말 및 4g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 가하고, 생성된 혼합물을 3시간동안 공비 탈수시킨다. 그후에, 감압하에 증류하여 용매를 제거하고, 수득된 유성 생성물을 200㎖의 에틸아세테이트중에 용해시킨 후에, 생성된 용액을 물로 세척한다. 이어서, 형성된 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 유성 DL-3-벤질옥시카보닐-4-(2-카복시에틸) 옥사졸리딘-5-온을 수득한다. 그 생성물을 가열하면서 250㎖의 톨루엔중에 용해시키고, 여기에 120g의 n-프로필아민을 가한후에, 생성된 혼합물을 환류하에 3.5시간동안 가열한다. 그후에, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 250㎖의 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 매회 100㎖씩의 희염산으로 3회 세척한다. 생성된 유기층을 분리하고, 그의 pH를 3% 수산화나트륨 수용액으로 10으로 조정한 후에 생성된 수층을 분리한다. 수층의 pH를 희염산으로 6으로 조정하고, 침전된 결정을 여과에 의해 모아 융점이 132 내지 135℃인 DL-N2-벤질옥시카보닐-N1-n-프로필-ν-글루타밀아미드 87g (수율 76%)을 수득한다.
(2) 500㎖의 메틸렌클로라이드중에 14g의 DL-N2-벤질옥시카보닐-Nl-n-프로필-α-글루타밀아미드를 용해시키고, 여기에 13.1㎖의 트리에틸아민 및 4.9g의 에틸클로로카보네이트를 -20℃ 내지 -10℃에서 적가한 후에, 생성된 혼합물을 30분동안 교반한다. 이 혼합물에 실시예 7-(3)에서 제조된 7.5g의 1-아세톡시-3-아미노프로판 염산염을 여러번에 나누어 첨가한다. 그후에, 동일 온도에 생성된 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 500㎖의 물중에 붓고, 생성된 유기층을 분리한다. 유기층을 200㎖의 회염산 및 200㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하면 융점이 98 내지 102℃인 DL-N5-(3-아세톡시프로필)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-N1-n-프로필-펜탄-1,5-디아미드 14.6g (수율 81%) 을 수득한다.
(3) 200㎖의 페탄올중에 14.6g의 DL-N5-(3-아세톡시프로필)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-N1-n-프로필펜탄-1.5-디아미드를 용해시키고, 여기에 1.5g의 5% 팔라듐-탄소 및 8㎖의 농염산을 가한후에, 생성된 혼합물을 실온에서 촉매적으로 환원시킨다. 그후에, 아과하여 팔라듐-탄소를 제거하고 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 유성 DL-N5-(3-아세톡시프로필)-2-아미노-N1-n-프로필펜탄-1,5-디아미드염산염을 얻는다. 이 생성물을 50㎖의 페틸렌클로라이드중에 용해시키고, 생성된 용액을 -20℃ 내지-10℃에서, 4.3g의 β-(2-푸릴)아크릴산, 10㎖의 트리에틸아민 및 3.7g의 에틸클로로카보네이트로부터 실시예 8-(2)에서와 동일한 방법으로 별도로 제조된 메틸렌클로라이드중의 혼합산 무수물에 가한 후에, 생성된 혼합물을 동일온도에서 30분동안 교반한다. 그후에, 이 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반하고, 50㎖의 희염산, 50㎖의 탄산수소나트륨 포화수용액 및 50㎖의 물로 연속 세척한 다음, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이어서 감압하에 증류시켜 용매를 제거하여 융점이 154 내지 156℃인 DL-N5-(3-아세톡시프로필)-2-[β--(2-푸릴)아크릴아미도]-N1-n-프로필페탄-1,5-디아미드 4.2g (수율 24%)을 수득한다.
Figure kpo00049
[실시예 9]
표 4의 화합물은 실시예 1 내지 8에서 실시한 바와 동일한 제조방법 [A] 내지 [D]에 의해 얻어진다.
Figure kpo00050
*비대칭 탄소원자
주)Me : 페틸그룹, Et : 에틸그룹, n-Pr : n-프로필그룹, i-Pr : 이소프로필그룹, n-Bu : n-부틸그룹, i-Bu : 이소부틸그룹, t-Bu : 3급-부틸그룹, n-Am : n-아밀그룹, i-Am : 이소아밀그룹, n-Hex : n一헥실그룹, ph : 페닐그룹, z : 벤질옥시카보닐그룹,
Figure kpo00051
: 메틸렌그룹,
Figure kpo00052
: 에틸렌그룹,
Figure kpo00053
: 트리메틸렌그룹,
Figure kpo00054
: 테트라메틸렌그룹,
Figure kpo00055
: 알릴그룹.
[표 4]
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
참조
1 : 이들 화합물은 제조방법[A] 내지 [C]에 의해 제조된다.
2 : 이들 화합물은 게조방법[A] 내지 [D]에 의해 제조된다.
[제형화 실시예 1]
10g의 DL-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N1,N5,N5-테트라메틸-펜탄-1,5-디아미드, 140g의 락토즈, 45g의 전분 및 5g의 탈크를 혼합한 다음 1000개의 캅셀제를 제조한다.
[제형화 실시예 2]
10g, DL-2-[β-(2-벤조푸릴)아크릴아미도]-N5,N5-디메틸-N1,N1-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드, 25g의 옥수수 전분, 10g의 결정성 셀룰로즈, 100g의 락토즈 및 1.5g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 이어서 1000정의 정제를 만든다.
[제형화 실시예 3]
10g의 DL-Nl,N5-디-n-부틸-2-[β-(2-푸릴)-아크릴아미도[-펜탄-1,5-디아미드, 140g의 락토즈, 45g의 전분 및 5g의 탈크를 혼합하고, 이어서 1000개의 캅셀제를 제조한다.
[제형화 실시예 4]
10g의 DL-N1,N5-디-n-, 틸-2-[β-(2-푸릴)-아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드, 25g의 옥수수전분, 10g의 결정성 셀룰로즈, 100g의 락토즈 및 1.5g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고 이어서 1000정의 정제로 만든다.
[제형화 실시예 5]
10g의 DL-2-[β-(2-푸릴)아크릴 아미도]-NlN5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드, 140g의 락토즈, 45g의 전분 및 5g의 탈크를 혼합하고, 이어서 1000개의 캅셀제로 제형화한다.
[제형화 실시예 6]
10g의 DL-2-[β-(2-푸릴)아크릴 아미도]-Nl,N5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드, 25g의 옥수수전분, 10g의 결정성 셀룰로즈, 100g의 락토즈 및 1.5g의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 이어서 1000정의 정제로 제형화한다.

Claims (62)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III)의 화합물 또는 그의 카복실 그룹에서의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00081
    상기식에서, Rl,R2,R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르아킬 그룹을 나타내거나, 또는 R1과 R2및/또는 R3와 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로 사이클릭 그룹을 형성하며 : R5는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아실 또는 헤테로 사이클릭 그룹을 나타내고 : A는 결합, 또는 치환되거나 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카디닐렌 그룹을 나타내며 : n은 1,2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴 아미드]-N5-메틸-Nl,Nl-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실 산성아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴 아미드]-N5,N5-디에틸-Nl,Nl-디(n-프로필)-펜탄-l,5-디아미드인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N5-디(n-프로필)-펜탄-I,5-디아미드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,N5-디(n-부틸)-2-[β-(2-푸릴)-아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(I )의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(이소아밀)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I )의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,Nl,N5,N5-테트라-n-부틸-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,Nl,N5,N5-테트라-(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬 그룹을 나타내는 방법.
  11. 제10항에 있어서, R3및 R4가 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬그룹을 나타내는 방법.
  12. 제11항에 있어서, A가 비치환된 알케닐렌그룹을 나타내는 방법.
  13. 제11항에 있어서, A가 비닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  14. 제13항에 있어서, R5가 푸릴 그룹을 나타내는 방법.
  15. 제14항에 있어서, n이 2인 방법.
  16. 제1항 및 10항 내지 15항중의 어느 한항에 있어서, 반응이 -25℃ 내지 50℃에서 이루어지는 방법.
  17. 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-아실산성아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00082
    상기식에서, Rl,R2,R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬 그룹을 나타내거나, 또는 R1과 R2및/또는 R3와 R4가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로 사이클릭 그룹을 형성하며, R5는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아실 또는 헤테로 사이클릭 그룹을 나타내고 : A는 결합, 또는 치환되거나 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카디에닐렌 그룹을 나타내며 : n은 1,2 또는 3이다.
  18. 제17항에 있어서, R1및 R2가 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬 그룹을 나타내는 방법.
  19. 제18항에 있어서, R3및 R4가 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬그룹을 나타내는 방법.
  20. 제19항에 있어서, A가비치환된 알케닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  21. 제20항에 있어서, A가 비닐렌그룹을 나타내는 방법.
  22. 제21항에 있어서, R5가 푸릴 그룹을 나타내는 방법.
  23. 제22항에 있어서, n이 2인 방법.
  24. 제17 내지 23항중의 어느 한항에 있어서, 반응이 -25℃ 내지 50℃에서 이루어지는 방법.
  25. 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00083
    상기식에서, Rl,R2,R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자, 또는 치환되거나 비치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬그룹을 나타내거나, 또는 Rl과 R2및/또는 R3와 R4가 이들이 걸합되어 있는 질소원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며 : R5는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 아실 또는 헤테로 사이클릭 그룹을 나타내고 : A는 결합, 또는 치환되거나 비치환된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알카디에닐렌 그룹을 나타내며 : n은 1,2 또는 3이다.
  26. 제25항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬 그룹을 나타내는 방법.
  27. 제26항에 있어서, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬그룹을 나타내는 방법.
  28. 제27항에 있어서, A가 비치환된 알케닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  29. 제28항에 있어서, A가 비닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  30. 제29항에 있어서, R5가 푸릴 그룹을 나타내는 방법.
  31. 제30항에 있어서, n이 2인 방법.
  32. 제25항 내지 31항중의 어느 한항에 있어서, 반응이 -25℃ 내지 50℃에서 이루어지는 방법.
  33. 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 카복실그룹에서의 반응성 유도체를 일반식(V)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00084
    Figure kpo00085
    상기식에서, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적적으로 수소원자, 또는 치환되거나 비치환되알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아르알킬 그룹을 나타내거나, Rl및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 치환되거나, 비치환된 헤테로 사이클릭 그룹을 형성하며 : R5는 치환되거나 비치환된 사이클로 알킬, 아실 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고 : A는 결합, 또는 치환되거나 비치환된 알킬렌, 알케닐렌또는 알카디에닐렌 그룹을 나타내며 : n은 1,2 또는 3이다.
  34. 제33항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자 또는 비치환된 알킬 그룹을 나타내는 방법.
  35. 제34항에 있어서, A가 비치환된 알케닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  36. 제35항에 있어서, A가 비닐렌 그룹을 나타내는 방법.
  37. 제36항에 있어서, R5가 푸릴그룹을 나타내는 방법.
  38. 제37항에 있어서, n이 2인 방법.
  39. 제33 내지 38항중의 어느 한항에 있어서, 반응이 -25℃ 내지 50℃에서 이루어지는 방법.
  40. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴) 아크릴아미도]-N5,N5-디메틸-Nl,Nl-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  41. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴) 아크릴아미도]-N1,N5-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법,
  42. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,N5-디(n-부틸)-2[β-(2-푸릴)-아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  43. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(이소아밀)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  44. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  45. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,Nl,N5,N5-테트라-n-부틸-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  46. 제17항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N1,,N5,N5-테트라-(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  47. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N5,N5-디-메틸-N',N'-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  48. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴) 아크릴아미도]-Nl,N5-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  49. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,N5-디(n-부틸)-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  50. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N5-디(이소아밀)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  51. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  52. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,Nl,N5,N5-테트라-n-부틸-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  53. 제25항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,Nl,N5,N5-테트라-(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  54. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N1,N5,N5-테트라메틸-펜탄-1,5-디아미드 방법.
  55. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  56. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,N5-디(n-부틸)-2-[β-(2-푸릴)-아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  57. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl, N5-디 (이소아밀)-펜탄-1.5-디아미드인 방법.
  58. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-비스 (3-메틸-2-부테닐)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  59. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,N5-비스(3-아세톡시프로필)-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  60. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-Nl,N5-디(이소프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
  61. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-아실산성 아미노산 디아미드 유도체가 Nl,Nl,
    N5,N5-테트라-n-부틸-2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-펜탄-1,5-디아미드일 방법.
  62. 제33항에 있어서, 일반식(I)의 N-어실산성 아미노산 디아미드 유도체가 2-[β-(2-푸릴)아크릴아미도]-N1,N1,N5,N5-테트라-(n-프로필)-펜탄-1,5-디아미드인 방법.
KR1019840007715A 1984-06-12 1984-12-06 N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법 KR870000339B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP120584 1984-06-12
JP59120584A JPS611651A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤
JP120584/84 1984-06-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860000248A KR860000248A (ko) 1986-01-27
KR870000339B1 true KR870000339B1 (ko) 1987-03-04

Family

ID=14789891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840007715A KR870000339B1 (ko) 1984-06-12 1984-12-06 N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4610983A (ko)
JP (1) JPS611651A (ko)
KR (1) KR870000339B1 (ko)
AU (1) AU556097B2 (ko)
BE (1) BE901229A (ko)
CA (1) CA1265801A (ko)
CH (1) CH663019A5 (ko)
DE (1) DE3444046A1 (ko)
DK (1) DK168005B1 (ko)
ES (4) ES8605470A1 (ko)
FI (1) FI81563C (ko)
FR (1) FR2565587B1 (ko)
GB (1) GB2160197B (ko)
NL (1) NL193022C (ko)
SE (1) SE456161B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
AU3737289A (en) * 1988-06-06 1990-01-05 Okamoto, Shosuke Agent for treating pancreatitis or the like
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
PT1299348E (pt) * 2000-06-29 2008-05-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administração de agentes activos
US7488841B2 (en) * 2002-08-27 2009-02-10 Asahi Kasei Chemicals Corporation Composition containing acyl group
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
CN101784516B (zh) * 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
CA3072735A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK563684A (da) 1985-12-13
ES8702341A1 (es) 1986-12-16
GB2160197A (en) 1985-12-18
CH663019A5 (de) 1987-11-13
ES8702342A1 (es) 1986-12-16
ES8605470A1 (es) 1986-03-16
AU3639884A (en) 1985-12-19
NL193022B (nl) 1998-04-01
NL8403716A (nl) 1986-01-02
KR860000248A (ko) 1986-01-27
SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
DE3444046C2 (ko) 1990-11-29
FI844852A0 (fi) 1984-12-07
DE3444046A1 (de) 1985-12-12
US4610983A (en) 1986-09-09
ES538349A0 (es) 1986-03-16
CA1265801A (en) 1990-02-13
SE456161B (sv) 1988-09-12
SE8406141L (sv) 1985-12-13
FI844852L (fi) 1985-12-13
ES548221A0 (es) 1986-12-16
NL193022C (nl) 1998-08-04
JPS611651A (ja) 1986-01-07
GB8430081D0 (en) 1985-01-09
JPH0466230B2 (ko) 1992-10-22
GB2160197B (en) 1988-02-17
FI81563C (fi) 1990-11-12
DK168005B1 (da) 1994-01-17
AU556097B2 (en) 1986-10-23
ES548222A0 (es) 1986-12-16
ES548220A0 (es) 1986-12-16
BE901229A (fr) 1985-06-06
FI81563B (fi) 1990-07-31
FR2565587B1 (fr) 1989-03-17
ES8702343A1 (es) 1986-12-16
FR2565587A1 (fr) 1985-12-13
DK563684D0 (da) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000339B1 (ko) N-아실 산성 아미노산 디아미드 유도체의 제조방법
KR100378884B1 (ko) [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도
EP0877018B1 (de) Sulfonylaminocarbonsäuren
HU211983A9 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4764522A (en) Ethylenediamine monoamides
DE19542189A1 (de) Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
HU211680A9 (en) Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0878467A1 (de) Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
SE458610B (sv) Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar
IE61437B1 (en) Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative
DD246993A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactamverbindungen
JPH0460983B2 (ko)
GB1382494A (en) Acylaminocephalosporanic acids and process for their manufacture
US4699981A (en) Cephalosporin derivatives
JPS61178991A (ja) 新規セフアロスポリン化合物
KR870000528B1 (ko) 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
KR870000611B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
US4841044A (en) Cephalosporin derivatives
US3994875A (en) Antibiotics
US4168266A (en) 6-[[[(2-Cyanomethyl)amino]-1,2-dioxoethyl]-amino]acyl penicillins
KR890002229B1 (ko) 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법
GB2209163A (en) Amine derivatives useful as anti-ulcer agents
JPS5862180A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、抗菌作用を有する製薬学的組成物
Pandeya et al. Synthesis and evaluation of some novel schiff's and mannich bases of indole-2, 3-diones as potential antibacterial, analgesic and antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19980218

Year of fee payment: 12

LAPS Lapse due to unpaid annual fee