NL8403716A - N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren, zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten tegen maagzweren die ze bevatten. - Google Patents

N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren, zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten tegen maagzweren die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8403716A
NL8403716A NL8403716A NL8403716A NL8403716A NL 8403716 A NL8403716 A NL 8403716A NL 8403716 A NL8403716 A NL 8403716A NL 8403716 A NL8403716 A NL 8403716A NL 8403716 A NL8403716 A NL 8403716A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
furyl
diamide
formula
group
acyl
Prior art date
Application number
NL8403716A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193022C (nl
NL193022B (nl
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8403716A publication Critical patent/NL8403716A/nl
Publication of NL193022B publication Critical patent/NL193022B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193022C publication Critical patent/NL193022C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

- 1 - N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren, zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten tegen maagzweren die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren volgens de algemene formule 1, alsmede de zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan en preparaten tegen maagzweren die ze bevatten.
5 L-glutamine is al veel als middel tegen maag zweren gebruikt, maar in de afgelopen jaren zijn acylglutami-nezuur-derivaten als modificaties daarvan ontwikkeld en tegen maagzweren ingezet. Maar de werking van die acylglutaminezuur-derivaten tegen maagzweren was niet voldoende, en stoffen met 10 een sterkere werking zijn nog steeds zeer wenselijk.
Dit heeft de uitvinders dezes er toe gebracht zich aan speurwerk te wijden en als gevolg, daarvan hebben ze gevonden dat verbindingen volgens de algemene formule 1 een sterkere werking tegen maagzweren hébben en beter als genees-15 middelen voldoen.
Een onderwerp van deze uitvinding zijn de nieuwe N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren en de zouten daarvan. Een ander onderwerp ’ran de uitvinding is een werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe derivaten en hun 20 zouten. Nog een ander onderwerp van de uitvinding vormen de geneesmiddelen tegen maagzweren die de nieuwe N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren en zouten daarvan als werkzame stof bevatten. Andere oogmerken en voordelen van de uitvinding zullen uit de beschrijving blijken.
25 De verbindingen volgens deze uitvinding zijn nieuwe N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren volgens de algemene formule 1, alsmede de zouten daarvan, in welke formule , R^, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo-30 alkyl-, alkenyl- of aralkyl-groep voorstellen of en R2
t* Λ Λ ^ T A
$ V v; / s V
i' « - 2 - en/of R^ en samen met de stikstofatomen waaraan ze zitten al dan niet gesubstitueerde heterocyclische groepen vormen, waarin R^ een al dan niet gesubstitueerde cycloalkyl-, acyl-of heterocyclische groep voorstelt, A een dubbele binding 5 of een al dan niet gesubstitueerde alkyleen-, alkenyleen- of alkadienyleen-groep is en waarin η 1, 2 of 3 is.
Onder alkyl-groepen voor R^, R2, R^ en R^ vallen die met 1 tot 8 koolstofatomen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tertio * butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl e.d., onder de cycloalkyl -groepen voor Rj, R2, R^ en R^ vallen die met 3 tot 7 koolstofatomen zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, e.d.; onder de alkenyl-groepen voor R^, R2, R^ en R^ vallen die met 2 tot 4 koolstofatomen 15 zoals vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl e.d.; onder de aralkyl-groepen voor R^, R2, R^ en R^ vallen die met 1 tot 4 koolstofatomen in het alkyl-gedeelte zoals benzyl, fen-ethyl, nafthylmethyl e.d.
De heterocyclische groep die R^ en R2 samen 20 met het stikstofatoom kunnen vormen kunnen bovendien nog een ander heteroatoom hebben zoals stikstof, zwavel en zuurstof ; voorbeelden hiervan zijn pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl e.d.
Dit geldt ook voor de heterocyclische groep 25 die R^ en R^ samen kunnen vormen.
Onder de cyclo-alkyl-groepen die R^ kan zijn vallen die met 3 tot 7 koolstofatomen zoals cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl e.d. Onder de heterocyclische groepen die R^ kan zijn vallen de vijf-30 ringen, zes-ringen en de heterocyclische gecondenseerde systemen met ten minste één heteroatoom dat stikstof, zwavel of zuurstof kan zijn; voorbeelden hiervan zijn thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidi-35 nyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuryl e.d., pyranyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 840371« ί s - 3 - pyridazinyl, piperidyl, piperazinyl , morfolinyl, triazinyl, thiazinyl e.d., benzothienyi, benzofuryl, isobenzofuryl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyrinyl, chinolyl, iso-chinolyl, nafthyridinyl, chinoxadinyX, chromanyX, indolinyl, 5 isoindoXinyX, chromenyl, 3,6-epoxy-l-cyclohexenyl e.d.
Onder de acyX-groepen die kan zijn vaiien die met 1 tot 5 koolstofatomen zoals acetyl, propionyl, butyryl e.d., onder de aroyl-groepen benzoyl, naftoyl e.d., en onder de heterocyclische carbonyl-groepen die met de hierboven ge-10 noemde heterocyclische kernen.
De alkyl-, cycloalkyl-, alkenyl- en aralkyl-groepen die R^, R^, R3 en R^ kunnen zijn en de heterocyclische groepen die R^ met R2 en R^ met R4 en met hun stikstofatomen kunnen vormen, en de cycloalkyl-, acyl- en hetero-15 cyclische groepen die R^ kan zijn kunnen aldan niet gesub stitueerd zijn; de substituenten kunnen halogeenatomen zoals fluor, chloor, broom en jodium zijn, hydroxy-groepen, amino-groepen, carboxyl-groepen, C^-Cg-alkylgroepen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 20 sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl e.d., zuurstofatomen, C alkoxy-groepen zoals methoxy, ethoxy, l-o n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyioxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy e.d., aryl- of halogeenaryl-groepen zoals fenyl, nafthyl, chloor-25 fenyl e.d., aralkyl- en aralkoxyalkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen in het alkyl-gedeelte zoals benzyl, fenethyl, nafthylmethyl, (2,3,4- of 3,4,5-)trimethoxybenzyl e.d., aminoalkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen zoals amino-methyl, aminoethyl e.d., dialkylaminoalkyl-groepen met 1 tot 30 4 koolstofatomen in de alkyl-gedeelten zoals dimethylamino- methyl, diethylaminomethyl e.d., de 4-methylpiperazinomethyl-groep, met hydroxy gesubstitueerde alkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen zoals hydroxymethyl, hydroxyethyl e.d., alkanoyloxy-groepen met 1 tot 5 koolstofatomen zoals acetoxy, 35 propionyloxy, butyryloxy e.d., eventueel met alkoxy gesub stitueerde aralkenylcarbonyl-groepen met 2 tot 4 koolstof- i Λ t *"* Λ * » y e i 1 i- — 4 — I 3 atomen in het alkenyl-gedeelte zoals styrylcarbonyl, 3,4,5-trimethoxystyrylcarbonyl e.d., arylalkoxycarbobylamino-groepen met 1 tot 4 kool stof atomen in het alkyl-gedeelte zoals benzyloxycarbonylamino e.d., arylalkyloxycarbonyl-5 aminoalkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen in beide alkyl- gedeelten zoals benzyloxycarbonylaminomethyl e.d., eventueel met alkoxy gesubstitueerde aroylamino-groepen zoals benzoyl-amino, 3,4,5-trimethoxybenzoylamino e.d., heterocyclische carbonylalkyl-groepen zoals pyrrolidinylcarbonylmethyl, 10 piperidylcarbonylmethyl, piperazinylcarbonylmethyl, morfo- linylcarbonylmethyl e.d., enz.
Onder de alkyleen-groepen die A kan zijn vallen die met 1 tot 5 koolstofatomen zoals methyleen, ethyleen, propyleen, trimethyleen, tetramethyleen e.d. Onder 15 de alkenyleen-groepen die A kan zijn vallen die met 2 tot 5 koolstofatomen zoals vinyleen, propenyleen, butenyleen, e.d. Onder de alkadienyleen-groepen die A kan zijn vallen die met 4 tot 6 koolstofatomen zoals 1,3-butadienyleen, e.d. Deze groepen kunnen gesubstitueerd zijn; de substituenten kunnen 20 C. a-alkylgroepen zoals methyl, ethyl, propyl, butyl e.d.
1 —o zijn, hydroxy-groepen en aryl-groepen zoals fenyl, nafthyl e.d.
Als de verbinding volgens de algemene formule 1 een carboxyl-, hydroxy- en/of amino-groep heeft kun-25 nen deze groepen met de gebruikelijke beschermende groepen afgedekt zijn.
Onder de hydroxybeschermende groepen vallen alle groepen die gebruikelijk daarvoor dienen; voorbeelden hiervan zijn de gemakkelijk te verwijderen acyl-groepen zo-30 als benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-broom- benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxy-benzyloxycarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxycarbonyl, 4—(4— methoxyfenylazo)benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, difenyl-35 methoxycarbonyl, 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tri- broomethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxy- 8403716 é s
Jt - 5 - carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, 8-chinolyloxy-carbonyl, trifluoracetyl e.d. evenals benzyl, trityl, methoxymethyl, o-nitrofenylthio, 2,4-dinitrofenylthio, enz.
De aminobeschermende groep kan elke groep 5 zijn die gewoonlijk hiervoor dient, voorbeelden hiervan zijn de gemakkelijk te verwijderen acyl-groepen zoals 2,2,2-tri-chloorethoxycarbonyl, 2,2,2-tribroomethoxycarbonyl, benzyl-oxycarbonyl, methaansulfonyl, benzeensulfonyl, p-tolueen-sulfonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-broombenzyloxycarbo-10 nyl, (mono-, di- of tri-)chlooracetyl, trifluoracetyl, acetyl, formyl, tert-amyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2-cyaanethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxymethoxycarbonyl, acetylmethoxycarbonyl, p-methoxy-benzyloxycarbonyl, fenoxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxy-15 carbonyl, 4-(fenylazo)benzyloxycarbonyl, 4-(4-methoxyfenyl- azo)benzyloxycarbonyl, (1-oxypyridvl)methoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, difenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethyl-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycar-bonyl, ftaloyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-chinolyl-20 oxycarbonyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, p-tert-butylbenzoyl e.d. alsmede de gemakkelijk te verwijderen groepen zoals trityl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrofenylthio, 2,4-di-nitrofenylthio, benzylideen, p-nitrobenzylideen, 2-hydroxy-benzylideen, 2-hydroxy-5-chloorbenzylideen, (2-hydroxynaftyl-l)-25 methyl, (3-hydroxypyridyl-4)methyl, 1-ethoxycarbonyl-l- propenyl-2, l-morfolinocarbonyl-l-propenyl-2, 1-diethyl-aminocarbonyl-l-propenyl-2, l-methoxycarbonyl-2-propylideen, l-ethoxycarbonyl-2-propylideen, 3-ethoxycarbonyl-2-butyli-deen, l-acetyl-2-propylideen, 1-benzoyl-2-propylideen, 30 1-/ N-(2-methoxyfenyl)carbamoyl_7-2-propylideen, 1-/ N-(4- methoxyfenyl)carbamoyl_7-2-propylideen, 2-ethoxycarbonyl-cyclohexylideen, 2-ethoxycarbonylcyclopentylideen, 2-acetyl-cyclohexylideen, 3,3-dimethyl-5-oxocyclohexylideen e.d. en andere amino beschermende groepen zoals di- en tri-alkyl-35 silyl e.d.
Verder behoren tot de carboxyl beschermende -. -? . v - « v - 6 - groepen alle groepen die gewoonlijk daartoe dienen; voorbeelden hiervan zijn groepen zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, fenyl, indanyl, benzyl, fenethyl , difenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxy-5 benzyl, benzoylmethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-broombenzoylmethyl, p-methaansulfonylbenzoylmethyl, ftaalimidomethyl, 2,2,2-trichloorethyl, 1,1-dimethylprope-nyl-2, 1,1-dimethylpropyl, acetoxymethyl, propionyloxy-methyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetylethyl, 1-pivaloyloxy-10 ethyl, 1-pivaloyloxy-n-propyl, acetylthiomethyl, pivaloyl- thiomethyl, 1-acetylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, methoxy-methyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxy-methyl, tert-butoxycarbonyloxymethy1, 1-methoxycarbonyloxy-15 ethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxy- ethyl, ftalidyl, 2-(ftalidylideen)ethyl, 2-(5-fluorftalidy-lideen)ethyl, 2-(6-chloorftalidylideen)ethyl, 2-(6-methoxy-ftalidylideen)ethyl, 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolyl-4, 4-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolyl-4, 5-propyl-2-oxo-l,3-dioxolyl-4, 20 1,l-dimethylpropenyl-3, 3-methyl-buteny1-3, succinimido- methyl, 1-cyclopropylethyl, methylthiomethyl, fenylthiomethyl, dimethylaminomethyl, (1-oxychinolyl-2)methyl, (l-oxypyridyl-2) methyl, bis (p-methoxyfenyl) methyl e. d.
Verder kan de carboxyl-groep beschermd zijn door reactie met 25 een anorganische verbinding zoals titaantetrachloride of met een silicium-verbinding zoals dimethylchloorsilaan, zoals beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 7073/71 en de Nederlandse octrooiaanvrage 71.05259.
Onder de zouten van de verbindingen volgens 30 de uitvinding vallen die die voor zoutvorming met basische en zure groepen gebruikelijk zijn. Voor zoutvorming met de zuurgroepen komen bijvoorbeeld de alkalimetalen zoals natrium, •kalium e.d. en met aardalkalimetalen zoals magnesium, calcium e.d. in aanmerking, en ook ammonium-zouten en zouten met 35 organische stikstofbasen zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-g-fenethylamine, 1-efeenamine, N,N-dibenzylethyleen- »4 0 3 7 1 6 >
. * A
- 7 - * diamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methyl-morfoline, diethylamine, dicyclohexylamine e.d. Voor zoutvorming met basische groepen komen anorganische zuren zoals 5 zoutzuur, broomwaterstofzuur en zwavelzuur in aanmerking, en carbonzuren zoals oxaalzuur, barnsteenzuur, mierenzuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur e.d., alsmede sulfon-zuren zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensul-fonzuur, o- en p-tolueensulfonzuur, mesityleensulfonzuur, 10 a- en fJ-naftaleensulfonzuur, fenylmethaansulfonzuur, ben- zeen-1,3-disulfonzuur, tolueen-3,5-disulfonzuur, naftaleen-1,5-, -2,6- en -2,7-disulfonzuur, benzeen-1,3,5- en -1,2,4-trisulfonzuur, naftaleen-1,3,5-trisulfonzuur e.d., enz.
De verbindingen volgens de algemene formule 15 1 hebben een asymmetrisch koolstofatoom en kunnen dus de D, L en DL-configuratie hébben. A'ls ze een dubbele binding hebben zijn er cis- en trans-isomeren, tautomeren e.d. mogelijk en deze isomeren en mengsels daarvan vallen alle binnen het kader van deze uitvinding. Verder behoren ook hy-20 draten en solvaten van de verbindingen volgens de algemene formule 1 hiertoe.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens de algemene formule 1 en de zouten daarvan, welke op voor analoge verbin-25 dingen op zichzelf békende wijzen gebeurt. Hiervoor bestaan meerdere mogelijkheden.
Bereidingswijze A
Men laat een verbinding volgens algemene formule 2 of een zout daarvan, waarin R^, R2, , R^ en n de 30 eerder gegeven betekenissen hebben, reageren met een verbin ding volgens de algemene formule 3, waarin R,. en A de eerder genoemde betekenissen hébben, of een reactief derivaat daarvan.
Bereidingswijze B
35 Men laat een verbinding volgens de algemene formule 4, waarin R^, , R^, A en n de eerder gegeven bete- 3 Λ Γ* S 7 1 £
** V V* .* * 'J
* Q
- 8 -
kenissen hebben, of een reactief carboxyl-derivaat daarvan reageren met een amine volgens de algemene formule 5 waarin en R2 de eerder gegeven betekenissen hebben. Bereidingswijze C
5 Men laat een verbinding volgens de algemene formule 6, waarin R^,, R^, R,-, A en n de eerder gegeven betekenissen hébben, of een reactief carboxyl-derivaat daarvan reageren met een amine volgens de algemene formule 7 waarin Rg en R4 de eerder gegeven betekenissen hebben.
10 Bereidingswijze D
Voor de bereiding van een verbinding volgens formule 1 waarin R_ hetzelfde als R, is en R. hetzelfde als 3 14 een verbinding volgens de algemene formule 8, waarin R,-, A en n de eerder gegeven betekenissen hebben, of een 15 reactief carboxyl-derivaat daarvan, reageren met een amine volgens formule 5.
Voorbeelden van zouten van verbindingen volgens de algemene formule 2 zijn hydrochloriden en hydrobro-miden.
20 De verbindingen volgens de algemene formules 2, 4, 6 en 8, die de uitgangsstoffen, bij Bereidingen volgens A, B, C en D zijn kunnen bijvoorbeeld verkregen worden zoals aangegeven in reactieschema's E, F en G. Daarbij hebben R^, R2, R^, R^, Rj., A en n steeds de eerder gegeven beteke-25 nissen, stelt R een amino beschermende groep en X een car boxyl beschermende groep voor..
Voorbeelden van carboxyl beschermende groepen X zijn de eerder in verband met de definitie van verbindingen volgens formule 1 genoemde groepen, met bijzondere voor-30 keur voor de alkyl- en aralkyl-groepen daaronder, zoals methyl, ethyl, t-butyl, benzyl, fenethyl e.d. Voorbeelden van amino beschermende groepen R zijn ook reeds bij de definitie van de verbindingen volgens formule 1 genoemd.
Volgt nu een meer gedetailleerde beschrijving 35 van de wijzen waarop men de verbindingen volgens de uitvin ding en de uitgangsstoffen daarvoor bereidt.
a λ Λ ? 7 1 λ g / ü 0 - 9 - 1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de algemene formule 2 en bereidingswijze A._
Cl) Als uitgangsstof wordt een verbinding volgens fonmile 9 gebruikt (asparaginezuur, glutaminezuur 5 of α-aminoadipinezuur) en de amino-groep daarvan wordt met een in de peptide-chemie gebruikelijke groep beschermd, bijvoorbeeld een benzyloxycarbonyl- of tosyl-groep, De aldus verkregen verbinding volgens formule 10 ondergaat dan een dehydraterende condensatie met paraformaldehyd in aanwezig-10 heid van een katalysator zoals zwavelzuur of p-tolueensulfon- zuur, waarbij als oplosmiddel een halogeenköolwaterstof zoals chloroform of een aromaat zoals benzeen en tolueen gebruikt wordt. Bij voorkeur gebruikt men 2 tot 5 vol.% katalysator, betrokken op de verbinding volgens formule 10, en 15 die reactie loopt in 1 tot 10 uur af, wat natuurlijk afhanke lijk is van het gébruikte oplosmiddel. Aldus verkrijgt men een verbinding volgens formule 11.
Men laat een verbinding volgens algemene formule 11 of volgens formule 13 reageren met een amine vol-20 gens formule 7, waar door men een verbinding volgens formule 12, resp. volgens formule 14 verkrijgt. Van het amine volgens formule 7 gebruikt men ten minste 2,5 mol per mol verbinding volgens formule 11 of ten minste 1,5 mol per mol verbinding volgens formule 13, en als oplosmiddel kan men bijvoorbeeld 25 halogeenkoolwaterstoffen zoals chloroform en 1,1,2-trichloor- ethaan, esters zoals ethylaeetaat en butylacetaat, ethers zoals tetrahydrofuran en dioxaan en aromaten zoals benzeen en tolueen gebruiken; ook kan een overmaat van het amine als oplosmiddel dienen. Tot de aminen volgens de algemene formule 30 7 behoren de mono- en di-C^-Cg-alkylaminen zoals methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, tert-butylamine, n-amylamine, isoamylamine, n-hexylamine, dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-n-butyl-amine, di(β-hydroxyethyl)amine e.d., C2_^alkenylaminen zoals 35 allylamine en (3-methyl-2-butenyl)amine, Cg_g-cycloalkyl- aminen zoals cyclohexylamine, gesubstitueerde ^-alkyl- 3 A ·· ~ 7 i £ - 10 - aminen zoals (3-acetoxy-n-propyl)amine en 2-chloorethyl-amine, ary1-C ^ -alkylaminen zoals benzylamine en heterocyclische aminen zoals pyrrolidine, piperidine, morfoline, N-methylpiperazine e.d.
5 De verbinding volgens de algemene formule 11 of 12 of een carboxyl-reactief derivaat daarvan laat men reageren met een amine volgens de algemene formule 5 waardoor men een verbinding volgens de algemene formule 13 resp.. formule 14 krijgt. Als men het amine volgens formule 5 laat 10 reageren met een verbinding volgens formule 11 of formule 13 gebeurt dat in aanwezigheid met een condensatiemiddel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiïmide, Ν,Ν'-carbodiImidazool of reagens K van Woodward; als men het amine laat reageren met een verbinding volgens formule 11 of formule 12 waarvan 15 de carboxyl-groep geactiveerd is is dat geactiveerde deri vaat een gemengd anhydride, bijvoorbeeld met een monoalkyles-ter van koolzuur zoals ethylchloorformiaat, of een zuur-azide of iets dergelijks. Voorbeelden van aminen volgens formule 5 zijn dezelfde als die voor formule 7. Indien bij deze 20 reactie een condensatiemiddel' gebruikt wordt kunnen de reac- tieomstandigheden de voor amidering gebruikelijke zijn; in het bijzonder verdient het de voorkeur de reactie bij een temperatuur tussen -25°C en +50°C te laten verlopen in een halogeenkoolwaterstof zoals dichloormethaan als oplosmiddel.
25 Ook bij toepassing van een gemengd zuuranhydride of zuur azide kan de reactie onder die zelfde omstandigheden verlopen.
Bij het verwijderen van de amino beschermende groep uit de aldus verkregen verbinding volgens formule 14 hangen de reactieomstandigheden af van de aard van de te ver-30 wij deren groep, maar in alle gevallen kan dit met de gebruike lijke methoden gebeuren. Als de beschermende groep bijvoorbeeld een benzyloxycarbonyl-groep is kan het verwijderen ge-makkelijken gerealiseerd worden door HBr in azijnzuur toe te voegen of door katalytische reductie; dit geeft een verbin-35 ding volgens de algemene formule 2.
S 4 C 3 7 1 6 * - 11- (2) Vervolgens laat men de verbinding volgens de algemene formule 2 of een zout daarvan reageren met een verbinding volgens de algemene formule 3 waardoor men de bedoelde verbinding volgens de algemene formule 1 of een zout 5 daarvan verkrijgt. In dit geval wordt een condensatiemiddel zoals dicyclohexylcarbodiïmide e.d. gébruikt. In plaats van de verbinding volgens de algemene formule 3 kan ook een derivaat daarvan gebruikt worden waarin de carboxyl-groep geactiveerd is. Voorbeelden van reactieve derivaten zijn de zuur-10 halogeniden (bijv. de zuurchloriden) , de gemengde zuur anhy- driden {bijv. met ethylchloorformiaat), de actieve esters (bijv. met N-hydroxysuccinimide), de zuuraziden, enz., en als deze voor de reactie gebruikt worden gelden de voor amidering gebruikelijke reactieomstandigheden.
15 Als oplosmiddel wordt daarbij bij voorkeur een vloeistof gebruikt die de reactie niet ongunstig beïnvloedt, bijvoorbeeld een halogeenkoolwaterstof zoals methy7 leenchloride, een ether zoals' tetrahydrofuran of dioxaan, of een nitril zoals aceionitril e.d. De reactietemperatuur 20 kan tussen -25° en 50°C liggen, hoewel het afhankelijk is van de bij deze reactie ingezette verbindingen. In het bijzonder verdient het de voorkeur de reactie bij kamertemperatuur te laten verlopen in aanwezigheid van een zuurwegvanger zoals triethylamine, pyridine, e.d. als een zuurhalogenide gebruikt 25 werd, of bij kamertemperatuur als een actieve ester gebruikt werd, bij -25° tot 0°C als een gemengd zuuranhydride gebruikt wordt, tussen -5°C en kamertemperatuur als een zuur-azide gebruikt wordt, en bij ongeveer 0°C als een carbonzuur in aanwezigheid van een condensatiemiddel gébruikt wordt. De 30 reactie loopt af in een tijd tussen 5 minuten en 20 uur. «
Bij de hierboven serie reacties wordt een verbinding met L-, D- of DL-configuratie verkregen al naar gelang men uitgaat van een aminozuur volgens formule 9 met L-, D- of DL-configuratie.
35 2. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de formules 4 en 8 en Bereidingswijze B._ * Λ ** “* i £ ; · ft v« - V t- v - 12 - (1) Een aminozuur vclgens formule 9 ondergaat een Schotten-Baumann-reactie met een carboxyl-reactief derivaat van een verbinding volgens formule 3, waardoor men een verbinding volgens formule 8 verkrijgt, die met een carbon-5 zuuranhydride zoals azijnzuuranhydride verhit wordt, waardoor een intramoleculair anhydride volgens formule 15 ontstaat.
Dit gemengde anhydride volgens formule 15 laat men dan met een amine volgens de algemene formule 7 reageren, wat bij een temperatuur tussen -5° en +5°C in water, waterige aceton 10 of waterig dioxaan (bij voorkeur water) gebeurt; aldus ont staat een verbinding volgens de algemene formule 4. In dit geval wordt naast het α-amide een klein beetje ω-amide gevormd, maar dat kan door instellen van de pH of iets dergelijks gemakkelijk afgescheiden worden.
15 (2) Vervolgens laat men de verbinding volgens formule 4 of een carboxyl-reactief derivaat daarvan reageren met een amine volgens de algemene formule 5, op dezelfde wijze als een verbinding volgens formule 11 of formule 12 in een verbinding volgens formule 13 of formule 14 omgezet wordt.
20 · Aldus verkrijgt men een verbinding volgens de algemene for mule 1. Voorbeelden van in de carboxyl-groep geactiveerde derivaten van verbindingen volgens formule 4 zijn ook nu weer gemengde zuuranhydriden met monoalkyl-esters van koolzuur zoals ethylchloorformiaat, de zuuraziden e.d. Bij deze gang 25 van zaken treedt bij de omzetting van verbinding volgens formule 8 in verbinding volgens formule 15 in sommige gevallen racemisering op en verkrijgt men de bedoelde verbinding in de DL-vorm.
3.ίWerkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens de 30 algemene formule 6 en Bereidingswijze C._ (1) Asparagine, glutamine of 2-amino-5-carbamoylvaleriaanzuur ondergaat dezelfde Schotten-Baumann-reactie met een verbinding volgens de algemene formule 3 waarvan de carboxyl-groep geactiveerd is als beschreven bij 35 2-(l), waardoor een verbinding volgens formule 6 ontstaat waarin R. en R_ waterstofatomen zijn. De a-carboxylgroep en « Λ 0 * 7 1 Λ V t - -i - 13 - de α-amino-groep van asparaginezuur, glutaminezuur of 2-amino-adipinezuur worden ook nu weer beschermd met de eerder genoemde beschermende groepen die op dit gebied gebruikelijk zijn, waardoor men een verbinding volgens formule 6 verkrijgt waar-5 in en R2 anders dan waterstofatomen zijn. Bevoorkeurde beschermende groepen, die van elkaar verschillen in de omstandigheden waaronder zij afgesplitst worden, zijn bijvoorbeeld combinaties van de tert-butyl- en de benzyloxycarbonyl-groep, van de benzyl- en de tert-butöxycarbonyl-groep, en dergelijke.
10 Onder bescherming met deze groepen wordt een verbinding vol gens de algemene formule 16 verkregen; deze verbinding of een carboxyl-reactief derivaat daarvan laat men reageren met een amine volgens de algemene formule 5 onder de bij 1—(1) voor de amidering genoemde omstandigheden, waardoor een verbinding 15 volgens de algemene formule 17 ontstaat. Vervolgens worden de • α-carboxyl beschermende groep en de α-amino beschermende groep verwijderd, waardoor eentverbinding volgens de algemene formule 18 ontstaat, of verwijdert men alleen de a-amino beschermende groep waarbij men een verbinding volgens formule • 20 19 verkrijgt. Het aldus verkregen produkt ondergaat dan een acylering met een verbinding volgens de algemene formule 3 of een carboxyl-reactief derivaat daarvan, onder dezelfde omstandigheden als hierboven bij 2 genoemd, waardoor men een verbinding volgens formule 6 of formule 20 verkrijgt. De ver-25 binding volgens formule 20 kan in de verbinding volgens formule 6 omgezet worden door daaruit op bekende wijze de α-carboxyl beschermende groep te verwijderen.
(2) -De aldus verkregen verbinding volgens de algemene formule 6 of een derivaat daarvan met een geacti-30 veerde carboxyl-groep laat men tenslotte reageren met een amine volgens de algemene formule 7, onder de bij 2 voor amidering genoemde omstandigheden, waarbij een verbinding volgens de algemene formule 1 verkregen wordt.
4. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens de 35 algemene formule 8 en Bereidingswijze D._ (1) Een aminozuur volgens formule 9 laat men V? it i ' ? r - 14 - reageren met een verbinding volgens formule 3 of een carboxyl-reactief derivaat daarvan, onder dezelfde omstandigheden als bij 2-(1) beschreven, wat een verbinding volgens de algemene formule 8 geeft.
5 (2) De verbinding volgens formule 8 of een carboxyl-reactief derivaat daarvan laat men reageren met een amine volgens formule 5, onder de hierboven bij 1 beschreven amideringsomstandigheden, behalve dat van het amine volgens formule 5 2 mol of meer per mol verbinding volgens formule 8 10 gebruikt wordt. Dit geeft een verbinding volgens formule 1 waarin R3 gelijk aan R^ en R4 gelijk aan R2 is.
Bij alle hierboven onder 1, 2, 3 en 4 beschreven werkwijzen wordt het amine volgens formule 5 of formule 7 gekozen met het oog op de gewenste verbinding.
15 Volgt nu een beschrijving van de farmacolo gische effecten van representatieve verbindingen volgens de uitvinding.
1. Werking tegen maagzweren.
(1) Mannelijke ratten van de Wistar-stam 20 van 180-220 gram, die 24 uur gevast hadden kregen een verbinding volgens de uitvinding of proglumide (8 ratten per groep) en 1 uur later kregen ze oraal 25 mg/kg indomethacine. Een blanco groep kreeg alleen oraal indomethacine. Na 5 uur werd uit elke rat de maag weggenomen en werden de lengten 25 der maagzweren opgemeten. Van elke proefstof werd de dosis bepaald waarbij de som van de lengten van alle maagzweren 50 % was van die totale lengte bij de blanco dieren. De uitkomsten hiervan staan in tabel A. Proglumide is D,L-a-benzoyl-glutaminezuur-a-dipropylamide.
30 J -f V tj / i ·./ - 15 -
§5* vO CD ffl CS O
Q \ «. » - O
(¾ φ vo ' O ΙΛ 40 CO CO
5 ^ i 0 01 •H dl 4-1 -H J - - - - g y o
O (Ö O M
G CM = = = * : I ^ a ai O G .
< 11(0= = = = -
KM
0 y 1 ^ i
H (S
& s in 0 Ή ca a-i==o = =
I N
S irl (U >t ·
Λ C
co co a ffi **· o o^
CM
,2 sr 5 «O ' O
* g * bT = S = aM § ^ | O 1
01 0 I 1 sL
Λ Ή S' (ö fl 61 s ______1 ai-----g hi tu 5 co co y 0 a a c > 6 o ω cs es 0i ijl CO a CO *£ m cao=a = o ® •rl CS U <N ·0 tJ a i ffi -d go o § -H l 1 5
ti SP
ω-------o Λ co cs a a o = = = = = i « _ _ m a ca a o = = = = i
4H
ai y oo „ ^ y *·* cs co ^ cn vo A ai rt ƒ Λ " Ί I -¾ £ 4 'J ; / ; o - 16 - (2) Mannelijke Wistar-ratten van 180-220 gram, die 24 uur gevast hadden, kregen intraperitoneaal 50 mg/kg verbinding volgens de uitvinding of proglumide, en 1 uur later oraal 25 mg/kg indomethacine. De blanco die-5 ren kregen alleen indomethacine. Na 5 uur werd uit elke rat de maag weggenomen en werd de totale lengte van alle maagzweren opgemeten. Die werd vergeleken met die van de blanco groep, waaruit het remmingspercentage berekend kon worden.
De uitkomsten hiervan staan in tabel B. Proglumide gaf onder 10 deze omstandigheden in het geheel geen remming.
a rl h 1 * q '-ί v \j „· I y £ „ - 17 -
Tabel B
Verbinding volgens formule 1, waarin
Rj = 5-2 = methyl, R^ = = n-propyl en n - 2; _de configuratie steeds L __
Proef- Rg A % stof Remming no.__i__;__ 7 α-furyl trans 40 -CH=CH- 8 4-(Z-aminomethyl) cyclohexyl binding 52 9 4-(HBr.aminomethyl)cyclohexyl binding 59 10 4-methylpiperazino (+ 2 HCl) -CH2~ ^5 11 4-methylpiperazino (+ 2 HCl) -CH2CH2~ 41 12 4-methylpiperazino (+ 2 HCl) -CH2CH2CH2- 47 13 4-ethylpiperazino ~CR^CE^CE^- 55 14 4-fenylpiperazino -CE^CE^CE^- 52 15 4-(Z-amino)piperidino -CH2CH2CH2~ 51 16 3,4-dimethoxybenzoyl trans 59 -CH=CH-
Verbinding volgens formule 1, waarin
Rj = R^ = H, Rg = α-furyl, A = trans-vinyleen __en n = 2; de configuratie steeds D,L__
Proef- R2 R^ % stof Remming no.__-___ 17 n-butyl n-butyl 32 18 isobutyl isobutyl 38 19 3-acetoxypropyl 3-acetoxypropyl 53 20 3-acetoxypropyl n-propyl 53i 21 Η H 71 22 g-chloorethyl 8-chloorethyl 56 23 isopropyl isopropyl 52 Z staat hier voor de benzyloxycarbonyl-groep 8 4 0 ö 1 3 * - 18 - (3) Mannelijke Wistar-ratten van 180-220 gram, die 24 uur gevast hadden, kregen oraal 10 mg/kg verbinding volgens de uitvinding of proglumide (8 ratten per groep) en 1 uur later kreeg elke rat 1,5 ml 0,2 N waterige 5 NaOH-oplossing. De blanco ratten kregen alleen 1,5 ml 0,2 N NaOH. Na 1 uur werd uit elke rat de maag weggenomen en werd van elk de totale lengte der maagzweren bepaald, wat vergeleken werd met de totale lengte aan maagzweren in de blanco groep. De uitkomsten staan in tabel C, waarbij 10 + voor een remming van ten minste 80 % staat, ± voor een remming van 50-79 % en - voor minder dan 50 % remming. Onder deze omstandigheden viel proglumide als enige in die laatste categorie.
15 §4 0 5 7 1 β
- 19 -Tabel C
Verbinding volgens formule 1, waarin R^ = R^ = H,
Rj. = α-furyl, A = trans-vinyleen en n = 2; de _configuratie steeds DL __
Proef- R R. Remming stof no.___;____ 17 n-butyl n-butyl 19 3-acetoxypropyl 3-acetoxypropyl + 22 2-chloorethyl 2-chloorethyl + 23 isopropyl isopropyl + 24 n-propyl n-propyl + 25 3-methyl-2-butenyl 3-methyl-2-butenyl + 26 n-pentyl n-pentyl ± 27 cyclohexyl cyclohexyl ± 28 benzyl benzyl + 29 3-hydroxypropyl n-propyl ±
Verbinding volgens formule 1, waarin
Rj. = α-furyl, A = trans-vinyleen en n = 2; _de configuratie steeds DL________
Proef- Rj = R2 R3 = R4 Remming stof no._______ 2 methyl n-propyl + 30 n-propyl n-propyl + 31 n-butyl n-butyl + ^ V ' V ƒ " - 20 - 2. Acute toxiciteit.
Deze werd bepaald aan mannelijke muizen van de stam ddY met een lichaamsgewicht van 23+2 gram. Per groep werden 10 muizen gebruikt. De acute toxiciteit van de 5 proefstoffen no.'s 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 en 31 bleek bij intraperitoneale toediening steeds 600 mg/kg of hoger te bedragen.
Zoals men uit het bovenstaande kan zien vertonen de verbindingen volgens de uitvinding vergeleken met 10 proglumide (een in de handel zijnd preparaat daarvoor) een zeer sterke werking tegen maagzweren.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden voor het genezen van maagzweren bij mens en dier, en ze worden toegepast in de op dit gebied gebruike-15 lijke farmaceutische vormen, bijvoorbeeld als capsules, tabletten, korrels en dergelijke, en bij het bereiden daarvan gebruikt men de normale dragers en andere hulpstoffen, zoals suikers en smeermiddelen.
Bij het behandelen van mensen zal men in het 20 algemeen per dag een dosis tussen 1 mg en 1000 mg verschaf fen, eventueel onder meerdere porties verdeeld, maar dit is natuurlijk afhankelijk van de symptomen van de patiënt.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende bereidingsvoorbeelden, welke niet beperkend op-25 gevat mogen worden.
Voorbeeld I
Bereiding van DL-2-/ ft-(furyl-2)acrylamido 7-N^-methyl-1 1 N ,N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide (formule 21, = methyl, R2 = H, R^ = R4 = n-propyl).
30 (1) Een mengsel van 300 g DL-N-carbobenzoxy- glutaminezuur, 48 g paraformaldehyd, 12 g p-tolueensulfonzuur-monohydraat en 1 liter tolueen werd 1 uur onder azeotrope ontwatering gekookt. Nadat de reactie afgelopen was werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt en werd de achter-35 blijvende olie in 500 ml ethylacetaat opgeiost. Deze oplos sing werd met water gewassen,op MgSO. en onder verlaagde druk 4 8403716 - 21 - drooggedampt, wat DL-3-carbobenzoxy-4-(carbaxyethyl)oxazoli-dinon-5 als olie gaf.
Dit produkt werd in 600 ml tolueen opgenomen, 420 g di(n-propyl)amine werd toegevoegd en azeotrope ont-5 watering werd 2-3 uur voortgezet. Na afloop van de reactie werd het oplosmiddel onder verlaagde druk af gedestilleerd en werd het residu in 500 ml ethylacetaat opgenomen. Na uitwassen met 300 ml verdund zoutzuur werd 500 ml 10 % waterige NaOH toegevoegd en grondig geschud. De waterlaag werd afge-10 tapt en hierin werd de pH met verdund zuur op 6 ingesteld, ° waarna 500 ml ethylacetaat toegevoegd werd. Na grondig schudden en ontmengen werd de organische laag afgetapt en op
MgSO. gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk 4 2 11 verdampt, wat 272 g (70 %) DL-N -carbobenzoxy-N ,N -di(n- 15 propyl) -α-glutamylamide met smp. 108-110°C gaf.
2 (2) Aan een oplossing van 36,4 g DL-N -carbo-11 benzoxy-N ,N -di (n-propyl) -α-glutamylamide en 25,2 g tri- ethylamine in 500 ml methyleenchloride werd bij -20° tot -15°C druppelsgewijs 12 g ethylchloorformiaat toegevoegd, 20 waarna het mengsel nog 30 minuten op dezelfde temperatuur geroerd werd en 7,4 g methylammoniumchloride bij beetjes toegevoegd werd. Daarna werd het mengsel nog 2 uur op die temperatuur geroerd en achtereenvolgens uitgewassen met 100 ml verdund zoutzuur, 100 ml 5 % NaOH-oplossing en 100 ml 25 water. Na drogen op MgSO^ werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 35,8 g (95 %) DL-2-(carbobenzoxy-5 11 amino)-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide met smp. 75-76°C gaf.
(3) Aan een oplossing van 9,3 g DL-2-carbobenz- 5 11 30 oxyamino)-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide in 50 ml isopropanol werden 2,2 ml geconcentreerd zoutzuur en 0,5 g 10 % palladium-op-kool toegevoegd, waarna bij kamertemperatuur en gewone druk gehydreerd werd. Nadat de reactie afgelopen was werd de katalysator afgefiltreerd en het op- 35 losmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 6,7 g 5 11 (97 %) DL-2-amino-N -methyl-N ,N -di (n-propyl) glutaarzuur- 8/ Γ* ^ 4 ii i , . f* -22- diamide.HCl met smp. 125-127°C gaf.
(4) Aan een oplossing van 1,5 g |3-(furyl-2) - acrylzuur in 75 ml methyleenchloride werd eerst 2,7 g triethyl- amine toegevoegd en vervolgens druppelsgewijs bij -25° tot 5 -20°C 1,3 g ethylchloorformiaat. Na 30 minuten werd aan die 5 11 oplossing ook nog 3 g DL-2-amino-N -methyl-N ,N -di(n-propyl)-glutaarzuurdiamide.HCl toegevoegd, en dat mengsel liet men 30 minuten bij die lage temperatuur en dan nog 30 minuten bij kamertemperatuur reageren. Na afloop van de reactie werd het 10 mengsel achtereenvolgens uitgewassen met 30 ml 5 % NaOH- oplossing, 30 ml verdund zoutzuur en 30 ml water. Na drogen op MgSO^ werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 3,1 g (80 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp. 112-113°C gaf.
15 Element-analyse: C 62,85, H 8,23 , N 11,62 %;
Berekend voor C19H29N304: C 62,78, H 8,04 , N 11,56 %.
NMR (in CDCl^) δ-waarden: 0,85 (3H, t, -CH3), 0,97 (3H, t, -CH3), l, 25-2,60 (8H, m, >CH2 x 4), 2,87 (3H, d, 20 -ch3), 3,05-3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 5,15 (1H, m, >CH) , 6,45-6,67 (2H, m, furan-ring H x 2) , 6,66 (.1H, d, -CH=) , 7,05-7,45 (1H, m, >NH), 7,54 (1H, d, -CH=), 7,57 (1H, s, furan-ring H), 7,83 (1H, d, >NH) -1 25 IR (in KBr) pieken bij 3300 cm (NH) en bij 1635 en 1615 cm'1 (C=0).
Voorbeeld II
- 5 5
Bereiding van DL-2-/ β-(furyl-2)acrylamido /-N ,N -dimethyl-1 1 N , N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide_ 30 (verbinding volgens formule 21, = R2 = methyl en R3 = R^ = n-propyl).
Aan een oplossing van 1,7 g f3-(furyl-2) acryl - zuur en 3 g triethylamine in 75 ml methyleenchloride werd bij -25° tot -20°C druppelsgewijs 1,5 g ethylchloorformiaat 35 toegevoegd, gevolgd door de toevoeging van 4 g DL-2-amino- 5 5 11 N ,N -dimethyl-N , N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide.HCl dat 8403716 - 23 - in hoofdzaak op dezelfde wijze verkregen was als in voorbeeld I (1) tot en met (3), Dit mengsel liet men 30 minuten bij die lage temperatuur en dan nog 30 minuten op kamertemperatuur reageren, waarna op dezelfde wijze als in voorbeeld 1(4) 5 opgewerkt werd. Dit gaf 3,5 g (76 %) van de in de titel ge noemde verbinding met smp. 114-116°C.
Element-analyse: C 63,43, H 8,38, N 11,08 %;
Berekend voor C20H3lN3°4: C 63,63, H 8,28, N 11,13 %.
NMR (in CDCl^) d-waarden: 10 0,85 (3H, t, -CH*), 0,99 (3H, t, -CRj) , 1,25-2,70 (8H, m, >CH2 x 4), 2,95 (6H, s, -CH3 x 2), 3,10-4,95 (4H, m, >CH2 x 2), 5,19 (1H, m, »CH), 6,41-6,57 (2H, m, furan-ring H x 2), 6,62 (1H, d, -CH=) , 7,46 (1H, d, 15 -CH»), 7,48 (1H, s, furan-ring H), 8,07 (1H, d, >NH). . .
IR (in KBr) pieken bij 3370 cm 1 (NH) en bij 1665, 1645 en 1610 cm"1 (C=0).
Voorbeeld III
- - 1 1 5 5 20 Bereiding van DL-2-/ β-(furyl-2)acrylamido_/-N ,N ,N ,N — tetramethylglutaarzuurdiamide_ _ (verbinding volgens formule 21, Rj = R2 = R3 = R4 = * (1) Aan een tot -10°C afgekoelde oplossing van 6,5 g DL-glutaminezuur en 5,2 g NaOH in 75 ml water werd 25 druppelsgewijs over een uur een oplossing van 6 g β-furyl- acrylzuurchloride in 75 ml diethylether toegevoegd. Daarna liet men het mengsel nog 5 uur bij die temperatuur reageren en vervolgens werd in de waterlaag de pH met verdund zoutzuur op 5,5 ingesteld. De waterlaag werd met 2 x 50 ml 30 ethylacetaat uitgewassen, en daarna werd hierin met verdund zoutzuur de pH op 2 ingesteld. Nu werd met 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd en de organische laag werd op MgSO^ gedroogd en onder verlaagde deuk drooggedampt, wat 5,5 g (52 %) DL-N-/ ¢-(furyl-2)acryloylZ-glutaminezuur met smp. 174$-35 175$°C gaf.
(2) Aan een suspensie van 5 g DL-N-/ 6-(furyl-2)- 84 0 3 7 ^ " -24- acryloyl_7glutaminezuur in 100 ml methyleenchloride werd 7 g triethylamine toegevoegd, waardoor het in oplossing ging. Vervolgens werd aan de tot -20° tot -15 °C afgekoelde oplossing druppelsgewijs 4,6 g ethylchloorformiaat toegevoegd, waarna 5 men het mengsel nog 30 minuten liet reageren. Nu werd 3,1 g dimethylammoniumchloride toegevoegd en liet men het mengsel nog 2 uur staan. Na afloop van deze reactie werd het mengsel achtereenvolgens uitgewassen met 50 ml 5 % NaOH-oplossing, 50 ml verdund zoutzuur en 50 ml water en werd het op water-10 vrij MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd wat 3,5 g (55 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp. 178-180°C gaf.
Element-analyse: C 59,93, H 7,32, N 13,09 %;
Berekend voor ^6^23^3^41 C 59,79, H 7,21, N 13,08 %.
15 NMR (in CDCl^) <5 waarden: 1,5-2,7 (4H, m, >CH2 x 2), 2,93 (6H, s, -CH3 x 2), 3,00 (3H, s, -CH3), 3,24 (3H, s, -CH3), 5,16 (1H, m, > CH) , 6,34-6,52 (2H, m, furan-ring H x 2), 6,55 (1H, d, -CH=), 7,34 (1H, 20 d, -CH=), 7,41 (1H, s, furan-ring H), 7,74 (1H, d, >NH) _1 • IR (in KBr) pieken bij 3310 cm (NH) en 1660, 1640 en 1615 cm"1 (C=0).
Voorbeeld IV
- - 1 1 25 Bereiding van DL-2-/ 8-(furyl-2)acrylamido_/-N ,N -di(n- propyl)glutaarzuurdiamide_ (verbinding volgens formule 21, R^ = R2 = H' R3 = R4 = n-propyl).
(1) In een mengsel van 45 ml IN NaOH-oplossing 30 en 50 ml diethylether werd 6,5 g L-glutamine opgelost en bij -15° tot -10°C werden over 1 uur druppelsgewijs en onder hevig roeren een oplossing van 9 g β-furylacrylzuurchloride in 25 ml diethylether en 60 ml IN NaOH toegevoegd. Daarna liet men het mengsel nog 1 uur bij 10° tot 15°C reageren en toen 35 werd de waterlaag afgescheiden. Hierin werd de pH met 6n zoutzuur op 5,5 ingesteld, en na driemaal wassen met 50 ml 8403718 - 25 - ethylacetaat werd de pH met 6N zoutzuur tot 4,5 verlaagd.
Na uitwassen met 50 ml ethylacetaat werd de pH met 6N zoutzuur verder verlaagd tot 2 en werd met 2 x 50 ml ethylacetaat uitgetrokken. Dit laatste extract werd op MgS04 gedroogd en 5 dan onder verlaagde druk drooggedestilleerd, wat 1,2 g (10 %) 2 - - L-N -/ 3-(furyl-2)acryloyl_/glutamine met 31¾). 163—164°C gaf.
“ ~ 2 - (2) Aan een oplossing van 1,1 g van het L-N -/ 3- (furyl-2)acryloyl 7glutamine en 0,69 ml triethylamine in 27,5 ml droog methyleenchloride werd bij -20° tot -15°C 0,44 ml 10 ethylchloorformiaat toegevoegd. Na nog een uur reactie bij de zelfde temperatuur werd 0,68 ml di(n-propyl)amine toegevoegd, en dat mengsel liet men nog 1 uur op die lage temperatuur en dein 2 uur op kamertemperatuur reageren. Na afloop van de reactie werd het mengsel achtereenvolgens met 10 ml water, 10 15 ml 0,5 N zoutzuur, 10 ml verzadigde NaHCO^-oplossing en 10 ml verzadigde NaCl-oplossing uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Droogdampen van de oplossing onder verlaagde druk gaf 0,25 g (17 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp. 152*-153°C.
20 NMR (in CDCLj) δ-waarden:, 0,86 (3H, t, -CH3), 0,93 (3H, t, -CH3), l, 20-2,65 (8H, m, >CH2 x 4), 2,65-3,85 (4H, m, >CH2 x 2), 5,20 (1H, m, >CH) , 6,45-6,75 (2H, m, furan-ring H x 2), 6,69 (1H, d, -CH=), 25 7,07 (2H, bs, -NH2), 7,55 (lH, d, -CH=), 7,58 (1H, s, furan-ring H), 8,11 (1H, d, >NH) -1 IR (in KBr) pieken bij 3400, 3260 en 3190 cm (NH) en bij 1670 en 1630 cm"1 (C=0).
Voorbeeld V
- 5 5 30 Bereiding van DL-2-/ 3- (furyl-2) acrylamido__/-N ,N -diethyl- N1 ,N1-di (n-propyl) glutaarzuurdiamide_ (verbinding volgens formule 2, = R2 = ethyl, R3 = R^ = n-propyl).
(1) In 20 ml azijnzuuranhydride werd 5 g DL-N- 35 / 0-(furyl-2)acryloyl /glutaminezuur opgelost en die oplos sing werd 15 minuten op 100°C gehouden, waarna de overmaat 84 0 3 7 1 δ - 26 - azijnzuuranhydride onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Dit gaf het DL-N-/ (3- (fury 1-2)acryloyl /glutaminezuuranhydride dat onder koeling met ijs opgenomen werd in een mengsel van 5 ml di(n-propyl)amine en 5 ml water, en dat mengsel liet men 5 2 uur reageren. Na afloop van de reactie werd de pH in het reactiemengsel met verdund zoutzuur op 4 ingesteld en werd met 2 x 20 ml ethylacetaat uitgetrokken. De organische lagen werden samen op MgSO. gedroogd en dan onder verlaagde druk 4 2 - -drooggedampt, wat 4 g (62 %) DL-N -/ (3-(furyl-2)acryloyl_/- 11 10 N ,N -di(n-propyl)-α-glutamylamide met smp. 130-131°C gaf.
2 - (2) Aan een oplossing van 4 g van het DL-N -/ f3- -11 -(furyl-2 )acryloyl_/-N ,N -di (n-propyl) -α-glutamylamide in 100 ml methyleenchloride werden bij -25° tot -20°C druppelsgewijs 1,3 g triethylamine en 1,4 g ethylchloorformiaat toe-15 gevoegd, waarna men het mengsel nog 30 minuten liet reageren.
Nu werd er bij dezelfde temperatuur 1 g diethylamine bijgedruppeld, en dat mengsel liet men nog 1 uur reageren. Opwerken gebeurde op dezelfde wijze als bij voorbeeld 1(4) en dit gaf 3,2 g (70 %) van de in de titel genoemde verbinding met 20 smp. 117-117è°C.
Element-analyse: C 65,45, H 8,85, N 10,42 %;
Berekend voor : C 65,16, H 8,70, N 10,36 %.
λλ jo o 4 NMR (in CDClg) δ-waarden 0,60-1,40 (12H, m, -CH3 x 4), 1,40-2,70 (8H, 25 m, >CH2 x 4), 2,70-4,40 (8H, m, >CH2 x 4), 5,20 (1H, m, >CE), 6,52-6,65 (2H, m, furan-ring H x 2), 6,59 (1H, d, -CH=), 7,52 (1H, d, -CH=), 7,57 (1H, s, furan-ring H), 7,65 (lH, d, >NH) - -1 -1 30 IR (in KBr) pieken bij 3250 cm (NH) en 1625 cm (C=0).
Voorbeeld VI
- - 1 5
Bereiding van DL-2-/ β-(furyl-2)acrylamido_/-N ,N -bis(3- methyl-2-butenyl)glutaarzuurdjamide_ (verbinding volgens formule 21, R^ = = 3-methyl-2-butenyl 35 en R2 = = H).
(1) Aan een suspensie van 65 g β-furylacrylzuur 8403716 - 27 - β * in 1 liter methyleenchloride werd eerst 105 triethylamine toegevoegd en vervolgens druppelsgewijs bij -15° tot -10°C 56 g ethylchloorformiaat, waarna men het mengsel nog 30 minuten bij 10 tot 15 °C en dan nog 30 minuten bij kamertempera-5 tuur liet staan. Nu werd bij beetjes 100 g dimethyl-DL- glutamaat.HCl toegevoegd. Na 1 uur roeren bij die temperatuur en 3 uur bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel achtereenvolgens uitgewassen met 300 ml verdund zoutzuur, 300 ml 5 % NaOH-oplossing en 300 ml water. Na drogen op MgSO^ werd 10 het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 100 g (81 %) DL-dimethyl-N-/ β-(furyl-2)acryloyl_7glutamaat met smp. 93-96°C gaf.
(2) Aan een oplossing van die 100 g DL-dimethyl- N-/ 3-(furyl-2)acryloyl_7glutamaat in een mengsel van 400 ml 15 water en 80 ml methanol werd 45 g NaOH toegevoegd en dat meng sel werd 4 uur op 60 tot 65°C gehouden. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd met zoutzuur aangezuurd en de neergeslagen kristallen werden af gefiltreerd, wat 80 g (90 %) DL-N-/ β-(furyl-2)acryloyl_7glutaminezuur met smp. 166-170°C gaf.
20 (3) Aan een oplossing van 5 g van dit DL-N-/ β- (furyl-‘2)acryloyl_7glutaminezuur in 300 ml methyleenchloride werden bij kamertemperatuur achtereenvolgens 5,4 g N-hydroxy-succinimide, 5 g (3-methyl-2 -butenyl) ammoniumchloride, 5 g triethylamine en 9,6 g dicyclohexylcarbodiimide toegevoegd.
25 Na 6 uur roeren werd het neergeslagen dicyclohexylureum afgefiltreerd en werd het filtraat achtereenvolgens met 100 ml verdund zoutzuur, 100 ml 5 % NaOH-oplossing en 100 ml water uitgewassen en dan op MgSO^ gedroogd. Na verwijderen van het oplosmiddel door destillatie onder verlaagde druk had men 30 4 g (51 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp.
199-203°C.
IR (in KBr): pieken bij 3290 cm 1 (NH) en 1650-1600 cm * (C=Q).
Voorbeeld VII
Bereiding van DL-N^,Ν^-bis(3-acetoxypropyl)-2-/ 6-(furyl-2) 35 acrylam-f-do /glutaarzuurdiamide _;__ (verbinding volgens formule 21, = 3-acetoxypropyl en 8403716 - 28 - R2 = R4 = H) * (1) Aan een oplossing van 50 g 3-aminopropanol en 33 g triêthylamine in 300 ml methyleenchloride werd bij -10° tot -5°C druppelsgewijs 57 g benzyloxycarbonylchloride toege- 5 voegd. Na 1 uur roeren op die temperatuur en dan nog 1 uur op kamertemperatuur werd het reactiemengsel achtereenvolgens uitgewassen met 100 ml verdund zoutzuur en 100 ml water en dan op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd wat 60 g (86 %) 3-(carbobenzoxyamino)-10 propanol met smp. 55-56°C gaf.
(2) Aan een oplossing van 21 g dit 3-(carbóbenz-oxyamino) propanol en 11 g triethylamine in 200 ml methyleenchloride werd bij -10° tot -5°C druppelsgewijs 8,6 g acetyl-chloride toegevoegd. Na nog 1 uur reageren op die tempera- 15 tuur werd het mengsel bij kamertemperatuur achtereenvolgens met 50 ml verdund zoutzuur, 50 ml verzadigde NaHCO^-oplossing en 50 ml water uitgewassen en op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat 28 g l-acetoxy3-(carbobenzoxyamino)propaan als olie gaf.
20 (3) Aan een oplossing van 28 g van dit 1-acetoxy- 3-(carbobenzoxyamino)propaan in 200 ml isopropanol werden 2,5 g 5 % palladium-op-kool en 10 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur gehy-dreerd werd. De katalysator werd afgefiltreerd en het oplos-25 middel onder verlaagde druk afgedestilleerd. Dit gaf 12 g l-acetoxy-3-aminopropaan.HCl als olie.
(4) Aan een oplossing van 1,5 g DL-N-/ Q~(furyl- 2)acryloyl /glutaminezuur en 2 g van het genoemde 1-acetoxy- 3-aminopropaan.HCl in 200 ml methyleenchloride werden achter-30 eenvolgens 1,5 g N-hydroxysuccinimide en 3,2 g dicyclohexyl- carbodiimide toegevoegd, waarna men het mengsel 2 uur op kamertemperatuur liet reageren. Verder werd het reactiemengsel op dezelfde wijze opgewerkt als in voorbeeld VI(3), wat 2 g (36 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp.
35 132-134°C gaf.
IR (in KBr): pieken bij 3280 cm * (NH) en bij 1730, 1630 en 8i -Λ "7 4 £> H’ 0 / 1 6 - 29 - ' -1 1610 cm (CO).
Voorbeeld VIII
Bereiding van DL-N~*- (3 -acetoxypropyl )-2/ 6- (furyl-2)acryl- arni do_/-N^~ (n-propyl) glutaarzuurdiamide_~ 5 (verbinding volgens formule 21, = 3-acetoxypropyl, R3 = n-propyl, R2 = R4 ” H}’ (1) Een mengsel van 100 g DL-N-carbobenzoxygluta- minezuur, 20 g poedervormig paraformaldehyd, 4 g p-tolueen-sulfonzuur-monohydraat en 300 ml tolueen werd 3 uur onder 10 azeotrope ontwatering gekookt. Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en de overgehouden olie opgenomen in 200 ml ethylacetaat. Deze oplossing werd met water gewassen en dan op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd, wat DL-3-carbobenzoxy-15 4-{2-carboxyethyl)oxazolidinon-5 als olie gaf.
Dat produkt werd onder verwarming in 250 ml tolueen opgelost, 120 g n-propylamine werd er aan toegevoegd, en het geheel werd 3i uur onder terugvloeikoeling gekookt.
Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd 20 en het residu werd in 250 ml ethylacetaat opgenomen, welke oplossing met 3 x 100 ml verdund zoutzuur uitgewassen werd. m de afgescheiden organische fase werd de pH met 3 % waterige NaOH-oplossing op 10 ingesteld, waarna de nu ontstane waterlaag afgescheiden werd. De pH van deze waterlaag werd 25 met verdund zoutzuur op 6 ingesteld, en de kristallen die toen 2 neersloegen werden afgefiltreerd. Dit gaf 87 g (76 %) DL-N - carbobenzoxy-N'*'- (n-propyl) -cc-glutamylamide met smp. 132-135°C.
2 (2) Aan een oplossing van 14 g DL-N -carbobenz- oxy-N - (n-propyl) -a-glutamylamide in 500 ml methyleenchloride 30 werd eerst 13,1 ml triëthylamine toegevoegd en dan bij -20° tot -10°C 4,9 g ethylchloorformiaat, waarna nog 30 minuten bij die temperatuur geroerd werd. Vervolgens werd hieraan bij beetjes 7,5 g van het volgens voorbeeld VII(3) bereide l-acetoxy-3-aminopropaan.HC1 toegevoegd. Na 1 uur roeren op 35 die lage temperatuur werd nog 1 uur op kamertemperatuur ge roerd en werd het reactiemengsel in 500 ml water uitgegoten.
8403710 - 30 -
De organische laag die zich toen afscheidde werd achtereenvolgens met 200 ml verdund zoutzuur en 200 ml verzadigde NaHCO^- oplossing uitgewassen en op MgSO. gedroogd. Het oplosmiddel 4 5 werd onder verlaagde druk verdampt, wat 14,6 g (81 %) DL-N - 5 (3-acetoxypropyl)-2-(carbobenzoxyamino)-N -(n-propyl)glutaar- zuurdiamide met smp. 98-102°C gaf.
(3) Aan een oplossing van 14,6 g DL-N^-(3-acetoxy- propyl)-2-(carbobenzoxyamino)-N -(n-propyl)glutaarzuurdi- amide in 200 ml methanol werden 1,5 g 5 % palladium-op-kool 10 en 8 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur gehydreerd werd. De katalysator werd afgefiltreerd en het oplosmiddel onder verlaagde druk afge- 5 1 destilleerd, wat DL-N -(3-acetoxypropyl)-2-amino-N -(n-propyl)-glutaarzuurdiamide.HCl als olie gaf.
15 Dit produkt werd in 50 ml methyleenchloride op genomen en die oplossing werd druppelsgewijs bij -20° tot -10°C toegevoegd aan het overeenkomstig voorbeeld VIII(2) uit 4,3 g β-furylacrylzuur, 10 ml triethylamine en 3,7 g ethylchloorformiaat bereide en in methyleenchloride opgeloste 20 gemengde anhydride. Na 30 minuten roeren op die lage tempera tuur en nog 30 minuten op kamertemperatuur werd het reactie-mengsel achtereenvolgens uitgewassen met 50 ml verdund zoutzuur, 50 ml verzadigde NaHCO^-oplossing en 50 ml water, en dan op MgSO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde 25 druk afgedestilleerd, wat 4,2 g (24 %) van de in de titel genoemde verbinding met smp. 154-156°C gaf.
-1 IR (in KBr): pieken bij 3280 cm (NH) en bij 1730, 1630 en 1610 cm-1 (C=0).
Voorbeeld IX
30 De hierna in tabel D te noemen verbindingen volgens formule 1 werden overeenkomstig voorbeelden I t/m VIII bereid.
In deze tabel gelden de volgende afkortingen:
Me = methyl, Et = ethyl, n-Pr = n-propyl, i-Pr = isopropyl, 35 n-Bu = n-butyl, i-Bu = isobutyl, t-Bu = tert-butyl, n-Am = n-amyl, i-Am = isoamyl, n-Hex = n-hexyl, Ph = fenyl, Z = 8403716 - 31 - carbobenzoxy, /N = methyleen, = ethyleen, = trimethyleen, = tetramethyleen en = allyl.
3716
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
- 32 -Tabel D
Me Me n-Pr n-Pr -CO^Q)- OMe „ ii -CO^^-OMe -CHCH2-
OMe OH
" " . " ” -<@N Binding
II II II II O O II
— IJ N-Et ________________V—/___
1? II II II ||^ jl II
/T0
II II II II _ff N—b Q II
II I. I, „
Π-N
II II II II —U _ ll 'I
I. I. I. I. -t^JL-CH2NMe2 · " " " " " -O-CH^NMe " 0 2 \_/ 8403716
Tabel D (vervolg) - 33 - —-- Smelt- 23 (cm~^) Bereiding _. punt _ Configuratie (°C) 3400 2 L 121-123 NH *1 VC=0 1635 VNH 3400 1t tt _ .
vc=0 1610 v 3305 " " 108-110 W *1 vc=0 1640, 1620 V NH 3 3 ^ ^ " « 56-58 *1 v c_0 1718, 1685, 1637 3400, 3270 it n „ Nh.
vc=0 lè3S
,f " 132-134 *1 v c_0 1730, 1680 v 3320 " " . 90-92 *1 .^001620 vw 3260 " " 78-80 *1 vc=o 1635 ] W»H 3400 __7 „ VNH 3260 ~ amorf *· vc=o 1635 8403716 - 34 -
Tabel D (vervolg)
Verbinding volgens formule 1, waarin 1 2 3 4 5
R R R R R A
Me Me n-Pr n-Pr Binding
O
..... -φ ^ II II II II J I " -CH=CH- II It If ft ip —II.
Jt0JLMe . · (trans) ...... J^o II II II II -__ -C-CH- -U i , u ‘ Me (trans) tl H ii n ii “C-CH-
Ph (trans) I. „ „ „ „ -CH=CHCH=CH- (trans·trans) II II II II . “CH—CH~ -ip (trans) II II II II /“N I, -<0> ---------- 8403716
Tabel P (vervolg) - 35 - ---- Smelt- IR (cm”1)
Configu- punt Bereiding n ratie (°C) vNH 3330 2 L 124-126 *1 vc=0 1710, 1610 'T ! " ''NH 3300 vc=0 1620 vnh 3300 . »]_ »«1620 I. « . υΝΗ 3290 n vc=o 1620 '’tJH 3270 j« I» _ nü *j_ vc=Q 1660, 1640, 1620 vNH 3350 II 11 . _ ^11 * ^ vc=o 1630 V 3400 ft ff _ Li Λ * i VNH 3250
It I» _ * 1 vc=0 1605 VNH 3250 " “ 135-137 NIi *1 v c=0 1630, 1610 v 3260 " " 82-84 Ά *1 VC=0 1635 -------- 8403716 4. m *
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
Tabel D (vervolg) - 36 -
Me Me n-Pr n-Pr -CO-(C^-OMe -CH=CH- OMe (trans) '·· » » " -CO-N NMe " \_f II II II II CO J' " II II II ·· -COMe " " ” Me Me JTlö · "
II II / II II
• · O jo " " n-Pr n-Pr -CO-Ph " " ” " -N^NMe-HCl ..
. \_( Binding " " ” " -n”ΛNMe · 2HC1 N_t 84 0 3 7 1 § ~ ^ * - 37 - * Tabel D (vervolg) ---j—- Smelt- JR (cm-1) Bereiding _. punt n Configu- ratie ' 2 L . VNH 3270 : ^ VC=0 1620 VNTT 3240 " " 96-101 NH *1 vc=0 1620 VNH 3280 n vc=0 1660-1620 VNH 3270 π ii — w ** * *? ___ VNW 3290 " DL 209-210 *2 vc=0 1610 v 3300 145-146.'5 *1 vc=o 1610 v 3250 " " 160-162 Wil *1
Vc_o 1670' 1640, 1600 T ^ : ] VNH 3300 ” · vc=0 1740, 1680, 1630 VNH 3500 » .( >280 *1 VC=0 1640 „ I . vNH 3400-3200 "
Amorf 1
vq—q 1680, 16 vQ
1—I-1- -—I- 8403718 ί * - 38 -
Tabel D (vervolg)
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
/—
Me Me n-Pr n-Pr -N NMe /s/ \_/
ff II II II II
II If II tl " " " " " ' -U N-Et N_f « " " " " -N^N-n-Pr " " " ” " ' -N N-n-Bu " " " " " -N N-Ph " " " " -N N-CH--Ph \—/ 2 OMe -/[]nCH2-(Q>-OMe ^ OMe " " " » -.isj ^ '» 84 0 3 7 1 6 - 39 -
Tabel D (vervolg) Π I- IR f»'1) - Bereiding n Configu- (eC) __ratie_____·__ v.Ttï 3300 2 L _ HH n VC=0 1630 VNH 3300 « n „ vc=0 1620 v.TIJ 3360-3280 it it NH *1 ^=0 1630 VHH 3290
It It _ Nil «0=0 1635 ''nh 3290 «c=0 1630 VHH 3300 it it _ Nil *[_ ”c=o 1640 VNH 3290 n “c=0 1630 I VHH 3250
It it _ Nil * ^ vc=0 1710, 1600 v 3290 it it — N tl * vc=o 1620 v.TtT 3500-3200
.. .. NH
^=0 1620 .
84 0 3 7 1 8
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 - R5 A
Tabel D (vervolg) - 40 — OMe
Me Me n-Pr n-Pr -N^NCH2-(oV OMe OMe
MeO OMe
I» It If . If \ / H
....... -N^NCH2-/oV OMe OMe " " " " -N^NC0CH=CH-{p>-OMe (trans) OMe · " " . " " -N~~^NCH~CO--N~1 ” v__/ 2 i /— n i» ii ii ii
II II II ii _N' Q II
li ii ii ii ii OMe ” " " " ^HCO^-OMe · HCl " OMe -3 OMe " " " " NHCO OMe " ^OMe -----:--|-μ 8 4 0 3 71 6
Tabel D (vervolg) - 41 - --_ ^ Smelt- . IR. (cm-1) Bereiding „. punt - „ Confxgu- “ ratje__TC)__J_ VNH 3350 2 L Amorf *1 vc=o 1630 v__ 3500-3350
t» II « NH
vc=o 1640 VKH 3470-3340 “ 1« !t II ·*· vc=0 1610 v.TT, 3450-3250 II II II , *1 vc=o 1620 „ ' .. VNH 3330 *1 ____voo 1635 __
Vjjjj 3350 I» If II *1 vc=o 1640 3350 ii η n i·'*1 *1 vc=0 1640 v 3450-3250 » ir η NH *1 vc=0 1620 v 3500-3300
NH
II II II * 1 vc=0 1620
I 1 I
84 0 3 7 1 6
Tabel D (vervolg) - 42 -
Verbinding volgens formule 1, waarin 1 2 3 4 5
R R R R R A
Me Me n-Pr n-Pr -N^— NH2 · 2HC1 " " " " -iQ- NHZ " " " " H j[pi -CH=CH- _(trans)
II H II 0 II II II
II II II II II
Et Et Et Et " "
Me Me " " " "
* " n-Pr n-Pr JQO
....... jqO
" " * " ' jgLph S 4 0 3 7 1 5 - 43 —
Tabel ~D (vervolg)
Smelt- Ί punt IR (cm ) Bereiding n Configuratie (°C) 2 L VNÜ 3400 2 L amorf 1 1620 •t « _ VNH 3290 n vc=0 1710, 1620 vNH 3260 DL 170-171 *1 vc=0 1640, 1600 v 3305 " " 206-207 *1 vc=0 1645, 1610 vnh 3290 " " 218-220 *2 vc=0 1640, 1605 vnh 3260 " " 147-150 *2 vc=0 1670, 1610 VNH 3300 " « 168-170 *1 vc=0 1660 vNH 3260 163-165 *1 vc=0 1640, 1610 VNH 3270 « 128-129 *1 vc=0 1660, 1640, 1615 v 3290 .. .. 132-133 *1 vc=Q 1665, 1630, 1620 8403716 i *
Tabel D (vervolg) - 44 -
Verbinding volgens formule 1, waarin 1 2 3 4 5
R R R R R A
Me Me n-Pr n-Pr —CTJWo^-Cl -CH=CH- u w (trans)
Me ....... -g(X· .
If it it It —" OMe
It It It tt —"
OH
Me ,. „ 20 o
n-Bu n-Bu JQI
" JtjQ
□ -U
" " " -qO
§4 0 3 7-16 - 45 -
Tabel D (vervolg) -j p- --—- Smelt- - IR (cm”1) Bereiding _ . punt n Confxgu- ratie 1 _____ v 3260 2 DL 167-168 *1 vc=Q 1660/ 1640/ 1615 VNH 3250
132'134 vc=0 1640, 1610 *X
VNH 3275 " " 123-127 N *1 vc=0 1660, 1638, 1612 v 3260 " " 104-108 *1 vc=0 1610 " " 144-146 NH *1 vc=0 1640, 1610 v 3250 « .. 129-131 *1 vc=0 1640, 1600 VNH 3250 " ,r 124-126 *1 vc=0 1650, 1610 v.TW 3300 " '* 159-161 *1 vc=0 1670, 1620 v 3220 " " 148-149 *1 vc=0 1655, 1615 VNE 32^ " " 190-190.5 *1 vc=0 1645, 1610 .
--—---- 8403716
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
- 46 -
Tabel D (vervolg) i ' v
Me Me Q3 -O
° (trans)
" ” -gO
n-Pr n-Pr Me Me -Cq3 "
II II H II ,-----II
-w " " n-Pr n-Pr -jj "
Me Me " *· " "
tl II II II tl II
II tl· II II II II
II II II II / ** \ \n / Binding
" " " " -<(F)hCH2NHZ
8403716
Tabel D (vervolg) - 47 - "Ί Smelt- IR (cm. ) Bereiding ' punt n Configu- __ratie__' W__ v 3300 * 2 DL 169-171 *1 vc=0 1660, 1620 v 3300 >1 » 178-180 *1 vc=0 1630, 1610 vNH 3250 " " 116-119 *1 vc=0 1660, 1620 VNH 3250 " «. 156-157 NH *1 vC=0 1630 3240 ” " 121.5-123 *2 vc=0 1670, 1625 VNH 3260 " D 133-134 *1 vc=0 1670, 1640, 1610 v 3260 " L 133-134 *1 vc=0 1670, 1640, 1610 v 3280 1 DL 150-151 *1 vc=Q 1660, 1635, 1610 VNH 3290 2 L - NH *1 vc=o 1610 VNH 3290 " " 62-72 N *1 vc=0 1680, 1620 ---'----r—---—
84 037 1 S
i *
Tabel D (vervolg)
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
- 48 -
Me Me n-Pr n-Pr -/h\— CH2NH2. HBr H H Me -O -CH=CH- (trans) II Et " Et " " " Me ” n-Pr ' " "
II gj* II II II II
II g II H II II
ii n—Pr " " " " " i-Pr " i-Pr " n-Bu " n-Pr " ” II II II n-Bu " " 8403716
Taipei D (vervolg) - 49 -
Smelt- __ ._-1.
_ punt IR iCTl * ' Bereiding
Configu- n ratie (°C) 3400 —— vc=o 1620 v 3290 " DL 218-220 "2 * vc=0 1640, 1605 1 VNH 3300 ® " 229-233 *2 VC=0 1620 VNH 3305 " " 206-207 La *1 vc=0 1645, 1610 . v 3270 208-211 wn - *1 vc=0 1640, 1610 VNH 3260 " " 175-178 *1 vCsQ 1650, 1600 VNH 3270 II Π 205-207 *2 vc=0 1630, 1610 v 3280 VTTT WA-ww .· 269-272 *2 vc=o 1620 v 3280 “ " 200-202 NH *1 vc=Q 1640, 1610 v 3260 " " 197-200 *2
Vo 1620 * f ............ " "*
8 4 0 3 7 1 S
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
- 50 -
Tabel D (vervolg) 1 ί B i-Bu H i-Bu JO -CH=CH- (trans) ” t-Bu " t-Bu " " " n-Am " n-Am " .. " " i-Am " i-Am " ' " " n-Hex " n-Hex " " " -0 " " " " ” y^Cl " "N-Cl " " " ” ~<§> • —~0H " OH " " 8403716 f *
Tabel· D (vervolg) - 51 - ____ Smelt- (cm”·3*) Bereiding _ Contigu- punt ratie (°C) VNH 3290 2 DL 213-216 *2 vc=Q 1650-1610 VNH 3300 9 " 105-108 n *2 vc=0 1650, 1610 v ' 3280 " " 182-185 *2 ___VC=0 1620 3300 ” " 164-167 *2 ^C—0 1640' 1620 v 3310 175-177 *2 VC«0 1620 v 3300 " * 202-205 *2 vo& 1620_ vnh 3300 " * 200-203 w *2 _______voo 1620__ 184-188 NH *2 vc=Q 1640, 1610 VNH 3300 " 182-186 *2 vc=Q 1680, 1620 VNH 3280 " " 150-153 *2 v 1640, 1610 ---j-;-h—-:-1-- 9403716 * *
Tabel D (vervolg)
Verbinding volgens formule 1, waarin
R1 R2 R3 R4 R5 A
- 52 - Η ''ΆΟΗ H n-Pr JO -CH=CH- (trans) " n-Pr " " " n-Pr n-Pr H ^OH " " n-Bu n-Bu n-Bü n-Bu " " AA0Me Η H " " " f Vv It It II I» \Jj ΛΛ OMe Η " ΑΛοΜβ " " Η " " n-Bu " " ί 8 4 0 3 7 1 β
Tabel D (vervolg)' - 53 - r * € 9
Smelt- _]_ punt ^ ^cm ) 3ereiding
Configu- 11 ra tie (°C) v 3280 2 DL 165-167 *1
vc=Q 1630, 160Q
VNH 3 2 ^ ® * * 97-100 *1 vc=0 1660, 160.0 VNH 3280 " " 123-124 *1 vc=0 1650, 1605 VNH 3260 η H 78-80 *2 vc=0 1670, 1650, 1610 V^jrr 3280 " » 217-220 *1 vc=0 1630, 1610 vWTT 3300, 3250 n " 150-153 Nii *1 vc=0 1650, 1610 VNH 3280 " " 144-146 *2 vc=0 1630, 1610 v«~ 3280 " " 210-212 *1 vc=0 1630, 1610
Bereiding *1 volgens werkwijzen £&J t/m £C_J *2 volgens werkwijzen £A_7 t/m [ D J.
8403718 - 54 -
Voorbeeld X
Met een mengsel van 10 g DL-2-/~"3- (furyl-2) -•L X 5 5 acrylamido_7-N ,N ,N ,N -tetramethylglutaarzuurdiamide, 140 g lactose, 45 g zetmeel en 5 g talk werden 1000 capsules 5 gevuld.
Voorbeeld XI
Uit een mengsel van 10 g DL-2-^3- (benzo-5 5 1 1 furyl-2)acrylamido_7~N ,N -dimethyl-N- ,N -di (n-propyl)glutaar-zuurdiamide, 25 g maïszetmeel, 10 g kristallijne cellulose, 10 100 g lactose en 1,5 g magnesiumstearaat werden 1000 tablet ten geslagen.
Voorbeeld XII
1 5
Met een mengsel van 10 g DL-N ,N -di(n-butyl)-2-£β-furylacrylamido ^glutaarzuurdiamide, 140 g lactose, 15 45 g zetmeel en 5 g talk werden 1000 capsules gevuld.
Voorbeeld XIII
Uit een mengsel van 10 g DL-N*,Ν^-di(n-butyl)-2“/~β-furylacrylamido_/glutaarzuurdiamide, 25 g maïszetmeel, 10 g kristallijne cellulose, 100 g lactose en 1,5 g magnesium-20 · stearaat werden 1000 tabletten geslagen.
Voorbeeld XIV
Met een mengsel van 10 g DL-2-,/”3-furylacryl-amido_T~N*,Ν^-diïsopropylglutaarzuurdiamide, 140 g lactose, 45 g zetmeel en 5 g talk werden 1000 capsules gevuld.
25 Voorbeeld XV
Uit een mengsel van 10 g DL-2-/~3~(fury1-2)-acrylamido^-N* ,Ν^-diisopropylglutaarzuurdiamide, 25 g maïszetmeel, 10 g kristallijne cellulose, 100 g lactose en 1,5 g magnesiumstearaat werden 1000 tabletten geslagen.
30 S4 0 3 7 1 5

Claims (6)

9 -sr-
1. N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren, met het kenmerk, dat het verbindingen volgens de al-5 gemene formule 1 of zouten daarvan zijn, in welke formule R^, R£, R3 en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, cyclo-alkyl- , alkenyl- of aralkyl-groep voorstellen, of waarin R^ en R2 en/of R^ en samen met het stikstofatoom een al dan 10 niet gesubstitueerde heterocyclische groep vormen, waarin R,. een al dan niet gesubstitueerde cycloalkyl-, acyl- of heterocyclische groep voorstelt, A een binding of een al dan niet gesubstitueerde alkyleen-, alkenyleen- of alkadienyleen-groep voorstelt en η 1, 2 of 3 is. 15
2. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R2 onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een niet gesubstitueerde alkyl-groep voorstellen.
3. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 20. of 2, met het kenmerk, dat R^ en R^ onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een niet gesubstitueerde alkyl-groep voorstellen.
4. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat R^ en R^ samen met het naburige 25 stikstofatoom een al dan niet gesubstitueerde heterocyclische groep vormen.
5 O ^NH _/ * "'"C—A—Rr R4 7 COOH 0 6 HOOG—(CH^—CH ^ NH X-A-Rs· g O Ri O N\ -^R3 / C-CHi-CH-CH N Ri 07/ ,n , XNH R< _ (DU \ jf\ 'C— CH= CH 'C / Λ ^ xn O 21 e 8403716 TOYAMA CHEMICAL CO.,LTD.„ te Tokio, Japan -f *' — E— bescherming van de H000(0¾) CHCOOH -—9-—g-^HOOC(CH^CHCOOH NHj NHR 9 10 R\ ^NH paraform- O ^ 5 R| Q aldehyde ^HOOC(CH^CH-cf-^N-C0(CH4CH-C N O Ra N O r/ Xchi 11 r" \hT 13 Rs / ^NH /of een reactief carboxyl- / derivaat daarvan 7 / r3 / ^NH ' Ry n Rj R, , 7 HOOC(CHij,lCHCO-N'" \NH I NRy Rr Rl NHR 12 *N β 5 rT >-iC(ÏL-m-c^ /R3 of een reactief carboxyl- O nh N. derivaat daarvan 14 verwijdering van de amino beschermende groep ^N t ƒ R Re" / » cf NHt N\r^ 2 8403716 TOYAMA CBEMICAL 00. «IfTD., te Tokio, Japen -i r * ......COOH , . Rf- A —COOH , / HOOCiCH^- CHCOOH _^ HOOC (CH^— CH Lu n ''"'NH g NH^ 3 g •'C-A-R4- // carbonzuur- anhydride —---- Rs· - A-C^ _ _ / v ''NH-CH ^C = 0 ^C"° 15 O V ^ d /HNX / 5 7 \D N R4 HOOC - °ς ^ . N 0 / SC-A — Rs- 4 o' 8403716 TOYAMA CHEMICAL CO. #LTB. „ te Tokio B Japan —G_- bescherming van <*-carboxyl- HOOC (CH*)^ CH COOH amlno 9roePen-H00C^ CH^ CH coox
9 NH* *HR ie of reactief carboxyl-derivaat daarvan Ri\ R^H5 .· , •'t O _ verwijdering van D Rl oi-carbaxyren K1 \ / v οί-amino bescher- __ , v N-COfcHj) CHCOOH — CO (CH.LCH COOX r( 18 NHi Ri NHR ^ verwijdering van de R^-A-COOH ^ a-amino bescher- J mende groep of reactief carboxyl- r derivaat daarvan . Ί Rl D XN — COfCHi’L CH COOH KU / 'n | ^ N—CO (CHjL CH COOX Rt NHCO-A-Rj- R/ I
5. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ en R^ samen met het naburige stikstofatoom een niet gesubstitueerde pyrrolidino-, piperidino- of 30 morfolino-groep vormen.
6. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^, R2, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstofatomen of niet gesubstitueerde cycloalkyl-. alkenyl- of aralkyl-groepen vormen. 35 7. N-acyldiamide-derivaat volgens een der voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat A een al dan Μ 0 3 7 1 £ *T V V i * ’ts? * ** - niet gesubstitueerde alkenyleen-groep voorstelt.
8. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat A een vinyleen-groep voorstelt.
9. N-acyldiamide-derivaat volgens een der 5 voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat Rj. een al dan niet gesubstitueerde heterocyclische groep voorstelt.
10. N-acyldiamide-derivaat volgens conclusie 9, met-het kenmerk, dat R^ een furylgraep voorstelt.
11. N-acyldiamide-derivaat volgens een der 10 voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat n 2 is. 12. 2-/ β-(furyl-2)acrylamido_7-N^-methyl- 11 N ,N -di(n-propyl)-glutaarzuurdiamide. - 5 5 13. 2-/ β-(furyl-2)acrylamido /-N ,N -dimethyl- 11 N ,N -di(n-propyl)glutaarzuurdiamide. - 1 1 5 5 15 14. 2-/3-(furyl-2)acrylamido /-N ,N ,N ,N - tetramethylglutaarzuurdiamide. - 1 5 15. 2-/ β-(furyl-2)acrylamido_/-N ,N -di-(n-propyl)glutaarzuurdiamide.
16. N1,N^-di(n-butyl)-2-/ β-(furyl-2)acryl- 20 amido_/glutaarzuurdiamide. - - 1 5 17. 2-/ β-(furyl-2)acrylamido /-N ,N -di- (isoamyl)glutaarzuurdiamide. - - 1 5 18. 2-/ β-(furyl-2)acrylamido_/-N ,N -bis- (3 -me thy 1- 2-butenyl) glutaarzuurdiamide. 15 25 19. N ,N -bis (3-acetoxypropyl)-2-/ 3-(furyl- 2)acrylamido_/glutaarzuurdiamide. 20. 2-/ β-(furyl-2) acrylamido_7-N'*',N^-di- (isopropyl)glutaarzuurdiamide. 115 5
21. N ,N ,N ,N -tetra-n-butyl-2-/ 3-(furyl-2)- 30 acrylamido_7glutaarzuurdiamide. ” - - 1 1 5 5 22. 2-/ 3-2-(furyl)acrylamido /-N ,N ,N ,N -te- tra(n-propyl)glutaarzuurdiamide.
23. Werkwijze voor de bereiding van een N-acyldiamide-derivaat van een zuur aminozuur, met het ken- 35 merk, dat men een verbinding volgens formule 1 of een zout daarvan op voor analoge verbindingen op zichzelf bekende 8403710 ' „ Λ - $/- wijze bereidt.
24. Farmaceutisch preparaat met werking tegen maagzweren, met het kenmerk, dat het als werkzame stof een N-acyldiamide-derivaat volgens formule 1 of een zout daarvan, 5 waarin R^, R^, , RR^, A en n de hierboven genoemde be tekenissen hebben, bevat. f V O Rt S Rs \ c / 3 NV / Rf—A—CO OH , _ / C—(CH4.—CH Ri. 3 Rl «/ XNH ^C-A-Rr 1 r. 0 O Ng ƒ XR* ^-(CH^-CH X HOOC-iCH^-c/ "N-r4 O \ R' XNH NHi o >C-A —R? 0 4 Ri Rr · X NH XN /OOH r5 Rl C Re7 /-(CHe)-CH \NH
6. NH* 19 \ verwij dering van de \ ot-carboxyl bescher- Rr-A-COOH \ mende groep 3 \ of een reactief \ carboxyl - derivaat ~ \ daarvan \ y R,\ y° R/ ^C-iCH^-CH' N0X 84 0 3 7 1 6 O NH Xc-A-Rr 20 » TOYAHA CHEMICAL CO. *LTDe, t« Tokio, J*pan
NL8403716A 1984-06-12 1984-12-06 N-acyl-alfa-amino-alfa,omega-alkaandicarbonzuuramiden en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat. NL193022C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12058484 1984-06-12
JP59120584A JPS611651A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8403716A true NL8403716A (nl) 1986-01-02
NL193022B NL193022B (nl) 1998-04-01
NL193022C NL193022C (nl) 1998-08-04

Family

ID=14789891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403716A NL193022C (nl) 1984-06-12 1984-12-06 N-acyl-alfa-amino-alfa,omega-alkaandicarbonzuuramiden en farmaceutisch preparaat dat een dergelijke verbinding bevat.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4610983A (nl)
JP (1) JPS611651A (nl)
KR (1) KR870000339B1 (nl)
AU (1) AU556097B2 (nl)
BE (1) BE901229A (nl)
CA (1) CA1265801A (nl)
CH (1) CH663019A5 (nl)
DE (1) DE3444046A1 (nl)
DK (1) DK168005B1 (nl)
ES (4) ES8605470A1 (nl)
FI (1) FI81563C (nl)
FR (1) FR2565587B1 (nl)
GB (1) GB2160197B (nl)
NL (1) NL193022C (nl)
SE (1) SE456161B (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
KR900701262A (ko) * 1988-06-06 1990-12-01 오까모도 쇼오스께 췌장염 등에 대한 치료제
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
DE19505932B4 (de) * 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
UA80248C2 (en) 2000-06-29 2007-09-10 Compounds and compositions for delivering active agents
AU2003257546A1 (en) * 2002-08-27 2004-03-19 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel composition containing acyl group
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
JPWO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2008-06-05 財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
AR067329A1 (es) * 2007-06-13 2009-10-07 Bristol Myers Squibb Co Analogos dipeptidos como inhibidores del factor de coagulacion
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE3444046C2 (nl) 1990-11-29
FI81563B (fi) 1990-07-31
SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
JPH0466230B2 (nl) 1992-10-22
ES548221A0 (es) 1986-12-16
ES538349A0 (es) 1986-03-16
GB8430081D0 (en) 1985-01-09
SE456161B (sv) 1988-09-12
ES8702343A1 (es) 1986-12-16
ES8702341A1 (es) 1986-12-16
ES548220A0 (es) 1986-12-16
JPS611651A (ja) 1986-01-07
KR860000248A (ko) 1986-01-27
AU556097B2 (en) 1986-10-23
GB2160197B (en) 1988-02-17
BE901229A (fr) 1985-06-06
GB2160197A (en) 1985-12-18
DK563684D0 (da) 1984-11-28
FR2565587B1 (fr) 1989-03-17
ES548222A0 (es) 1986-12-16
DE3444046A1 (de) 1985-12-12
NL193022C (nl) 1998-08-04
FI844852L (fi) 1985-12-13
NL193022B (nl) 1998-04-01
ES8605470A1 (es) 1986-03-16
DK168005B1 (da) 1994-01-17
FR2565587A1 (fr) 1985-12-13
FI844852A0 (fi) 1984-12-07
CH663019A5 (de) 1987-11-13
DK563684A (da) 1985-12-13
US4610983A (en) 1986-09-09
FI81563C (fi) 1990-11-12
AU3639884A (en) 1985-12-19
CA1265801A (en) 1990-02-13
KR870000339B1 (ko) 1987-03-04
SE8406141L (sv) 1985-12-13
ES8702342A1 (es) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8403716A (nl) N-acyldiamide-derivaten van zure aminozuren, zouten daarvan, een werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten tegen maagzweren die ze bevatten.
CN100366605C (zh) 治疗阿尔茨海默氏症的化合物
DE69007429T2 (de) Isoindolonderivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5672598A (en) Lactam-containing hydroxamic acids
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
KR0183374B1 (ko) 혈관평활근 이완작용을 가진 화합물과 그의 제조방법
WO1996016981A2 (en) Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
CA2450269A1 (en) Hiv protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
SK12042003A3 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
CN101090883A (zh) 取代羟基乙胺
CA2196763A1 (en) Benzoylguanidine derivatives as medicaments
JP2009513697A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害活性を有するアルキルカルバモイルナフタレニルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体およびその製造方法
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
DE69021855T2 (de) Quinazolinderivate und ihre Herstellung.
US5319096A (en) (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
JP3094450B2 (ja) 神経保護特性を有するピペリジン誘導体
JPH03294253A (ja) 消化管ホルモン拮抗物質
KR100292070B1 (ko) 라스변이세포의성장을억제하는티오우레아유도체또는이들의무독성염
US3591603A (en) 3(3-indole) - lower-alkylamines
GB2276164A (en) Aniline and benzanilide derivatives
HU193556B (en) Process for preparing benzamide derivatives
JPH0460983B2 (nl)
KR100225416B1 (ko) 유사 펩타이드 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 라스 변이세포 성장억제 조성물(Peptidomimetic ras transformed cell growth inhibitors, a process for preparation thereof, and a composition comprising thereof)
JPH11502876A (ja) グアニジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20000701