SE456161B - N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror, forfarande for deras framstellning samt antiulcermedel innehallande nemnda derivat - Google Patents

N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror, forfarande for deras framstellning samt antiulcermedel innehallande nemnda derivat

Info

Publication number
SE456161B
SE456161B SE8406141A SE8406141A SE456161B SE 456161 B SE456161 B SE 456161B SE 8406141 A SE8406141 A SE 8406141A SE 8406141 A SE8406141 A SE 8406141A SE 456161 B SE456161 B SE 456161B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
general formula
salt
alkyl
acylated
Prior art date
Application number
SE8406141A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8406141D0 (sv
SE8406141L (sv
Inventor
N Takagawa
S Hirai
T Kodama
H Hirano
Y Kiba
M Kawabata
T Miyaura
Y Suzuki
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of SE8406141D0 publication Critical patent/SE8406141D0/sv
Publication of SE8406141L publication Critical patent/SE8406141L/sv
Publication of SE456161B publication Critical patent/SE456161B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

456 161 ' N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav Ännu ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett antiulcermedel innehållande ett nytt N“aCY1efat díaßídr derivat av sura aminosyror eller salt därav som aktiv beståndsdel.
Andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning fram- går av följande beskrivning.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning utgör nya N“flCyl8- rade diamidderivat av sura aminosyror betecknade med den all- männa formeln (I) 3 Rl\ cHco N/R Rz/N-couïnz) n \R4 (I) NHCO~A-RS H . 1 2 eller ett salt darav, vari var och en av R och R , som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8- alkylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxi eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl, eller R och R , kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en morfolinogrupp; var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkyl- grupp, som kan vara substítuerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxí eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl- grupp, som kan vara substítuerad med Cl_8-alkyl eller R3 och R4, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en pyrrolidinyl-, piperidino- eller morfolinogrupp; R5 betecknar en C3_7-cykloalkyl, Cl_5~alkanoyl, furoyl, pipera- zínylkarbonyl, bensoyl, tienyl, furyl, tiazolyl. tetra- hydrofuryl, pyridyl, pyranyl, piperidyl, piperazinyl, bens0~ 456 161 furyl, bensotienyl, pyrrolidinyl, morfolino eller kromenyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent utvald bland en halogenatom, amino, hydroxyl, Cl_8-alkyl, oxo, fenyl, 4-klorfenyl, aryl-Cl_4-alkyl, Cl_8-alkoxi, hydroxi- Cl_4-alkyl, 3,4,5-trimetoxistyrylkarbonyl, (4-metylpipera- zin-1-yl)mety1, di-Cl_4-alkylamino-Cl_4-alkyl, (2,3,4- eller 3,4,5-)-trimetoxibensyl, aryl-Cl_4-alkyloxikarbonylamino, l_4-alkyl, 3,4,5-trimetoxibensoylamino och pyrrolidinylkarbonylmetyl; A aryl-Cl_4-alkyloxikarbonylamino-Cl_4-alkyl, amino-C betecknar en bindning eller en Cl_5-alkylen-, C2_5-alkeny- len- eller C4_6-alkadienylengrupp, som kan vara substituerad med hydroxyl, C -alkyl eller fenyl; och n är l eller 2. l-8 Föreliggande uppfinning förklaras i detalj nedan.
I den allmänna formeln (I) inkluderar alkylgrupperna för Rl, 2 4 .
R , R3 och R Cl_8-alkylgrupper sasom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och liknande, cykloalkylgrupperna för Rl, R , R3 och R4 inkluderar C3_7-cykloalkylgrupper såsom cyklo- propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl och liknande; alkenylgrupperna för Rl, R2, R3 och R inkluderar C2_4-alkenylgrupper såsom vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl och liknande; aralkylgrupperna för Rl, R2, R3 och R inkluderar ar-Cl_4-alkylgrupper såsom bensyl, fenetyl, naftylmetyl och liknande.
Rl och R2 bildar tillsammans med angränsande kväveatom en . 4 . _ morfolinogrupp. R3 och R bildar tillsammans med den angränsan- de kväveatomen en pyrrolidin-, piperidín- eller morfolinogrupp.
Cykloalkylgrupperna för R5 inkluderar C3_7-cykloalkylgrupper såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklo- heptyl och liknande. De heterocykliska grupperna för RS inklu- derar heterocykliska grupper av typen 5-ledad ring, 6-ledad ring eller kondenserad ring innehållande minst en heteroatom utvald bland kväveatom, svavelatom och syreatom, varvid de heterocykliska grupperna av 5-ledad ringtyp inkluderar exempel- 456 161 vis tienyl, furyl, tiazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, de heterocykliska grupperna av 6-ledad ringtyp inkluderar t.ex. pyranyl, pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl; de heterocykliska grupperna av kondenserad ringtyp inkluderar t.ex. bensotíenyl, bensofuryl, kromenyl. Acylgrupperna för R5 avser exempelvis Cl_5-alkanoylgrupper, såsom acetyl, propio- nyl, butyryl och liknande; aroylgrupper såsom bensoyl, naftoyl och liknande och heterocykliska karbonylgrupper med en av de heterocyklíska grupperna beskrivna här ovan.
Alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl- och aralkylgrupperna för Rl, R2, R3 och R4, de heterocykliska grupperna, vilka Rl och R2 bildar tagna tillsammans med angränsande kväveatom, de heterocyk- liska grupper, vilka R3 och R4 bildar tagna tillsammans med angränsande kväveatom och cykloalkyl-, acyl- och heterocyk- 5 kan var och en vara substituerade med liska grupperna för R minst en substituent utvald bland halogenatomer, såsom fluor- atom, kloratom, bromatom, jodatom och liknande; hydroxylgrupp; aminogrupp; Cl_8-alkylgrupper, som t.ex. metyl, etyl, n-pro- pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och liknande; oxogrupp; Cl_8- alkoxigrupper, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- butoxi, isobutoxi, sek.-butoxi, tert.-butoxi, pentyloxi, he- xyloxi, heptyloxi, oktyloxi och liknande; fenyl och klor- fenyl; ar-C -alkyl-substituerade ar-C1_4-alkylgrupper, såsom bensyl, fenåtçl, naftylmetyl, (2,3,4- eller 3,4,5-)-trimetoxi- bensyl och liknande; amino-Cl_4-alkylgrupper, såsom amino- metyl, aminoetyl och liknande; di-Cl_4-alkylamino-Cl_4-alkyl- grupper, såsom dimetylaminometyl, dietylaminoetyl och lik- nande; (4-metylpiperazin-l-yl)metylgrupp; hydroxisubstituerade C1_4-alkylgrupper, såsom hydroximetyl, hydroxietyl och liknan- de; Cl_5-alkanoyloxigrupper, såsom acetoxi, propionyloxi, butyryloxi och liknande; 3,4,5-trimetoxistyrylkarbonyl; ar- Cl_4-alkyloxikarbonylaminogrupper, såsom bensyloxikarbonyl- amino och liknande; ar-Cl_4-alkyloxikarbonylamino-Cl_4-alkyl- grupper, såsom bensyloxikarbonylaminometyl och liknande; aroylamino- eller alkoxi-substituerade aroylaminogrupperh såsom bensoylamíno, 3,4,5-trimetoxibensoylamino och liknande 456 161 och heterocykliska karbonylalkylgrupper, såsom pyrrolidinyl- karbonylmetyl.
Alkylengrupperna för A inkluderar Cl_5-alkylengrupper, såsom metylen, etylen, propylen, trimetylen, tetrametylen och lik- nande. Alkenylengrupperna för A inkluderar C2_5-alkenylen- grupper som vinylen, propenylen, butenylen och liknande. Alka- dienylengrupperna för A inkluderar C4_6-alkadienylengrupper, såsom 1,3-butadienylen och liknande. Dessa grupper kan var och en vara substituerade med åtminstone en substituent utvald bland Cl_8-alkylgrupper, såsom metyl, etyl, propyl, butyl och liknande; hydroxylgrupp eller fenyl- När föreningen med den allmänna formeln (I) har en karboxyl- grupp, en hydroxylgrupp och/eller en aminogrupp kan dessa grupper vara skyddade med sedvanliga skyddande grupper.
Här inkluderar den skyddande gruppen för hydroxylgruppen samt- liga de grupper, vilka konventionellt kan användas som skyd- dande grupper för en hydroxylgrupp, och de exemplifieras t.ex. av lätt borttagbara acylgrupper såsom bensyloxikarbonyl, 4- nitrobensyloxikarbonyl, 4-brombensyloxikarbonyl, 4~metoxi- bensyloxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyloxikarbonyl, 4-(fenylazo)- bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)bensyloxikarbonyl, tert.-butoxikarbonyl, 1,l-dimetylpropoxikarbonyl, ísopropoxi- karbonyl, difenylmetoxikarbonyl, 2,2,2-trikloretoxikarbonyl, 2,2,2-tribrometoxikarbonyl, 2-furfuryloxikarbonyl, l-adamantyl- oxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, 8-kinolyloxikarbonyl, trifluoracetyl och liknande, såväl som bensyl, trityl, metoxi- metyl, o-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, etc.
Den skyddande gruppen för aminogruppen inkluderar samtliga 456 161 grupper, vilka sedvanligt kan användas som skyddande grupper för en aminogrupp, och exemplifieras t.ex. av lätt borttag- bara acylgrupper såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonyl, 2,2,2- tribrometoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, metansulfonyl, ben- sensulfonyl, p-toluensulfonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, p- brombensyloxikarbonyl, (mono-, di- eller tri-)kloracetyl, tri- fluoracetyl, acetyl, formyl, tert.-amyloxikarbonyl, metoxi- karbonyl, etoxikarbonyl, 2-cyanoetoxikarbonyl, tert.-butoxi- karbonyl, metoximetoxikarbonyl, acetylmetoxikarbonyl, p- metoxibensyloxikarbonyl, fenoxikarbonyl, 3,4-dimetoxibensyl- oxikarbonyl, 4-(fenylazo)bensyloxikarbonyl, 4-(4-metoxifenylazo)- bensyloxikarbonyl, (pyridin-1-oxid-2-yl)metoxikarbonyl, 2- furfuryloxikarbonyl, difenylmetoxikarbonyl, l,l-dimetyl- propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbo- nyl, ftaloyl, succinyl, l-adamantyloxikarbonyl, 8-kinolyloxi- karbonyl, bensoyl, p-nitrobensoyl, p-tert.-butylbensoyl och liknande såväl som lätt borttagbara grupper såsom trityl, bensyl, p-nitrobensyl, o-nitrofenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, bensyliden, p-nitrobensyliden, 2-hydroxibensyliden, 2-hydroxi- 5-klorbensyliden, (2-hydroxinaftalen-l-yl)-metyl, (3-hydroxi- pyridin-4-yl)metyl, 1-etoxikarbony1-l-propen-2-yl, l-morfo- linokarbonyl-l-propen-2-yl, l-dietylaminokarbonyl-l-propen-2- yl, l-metoxikarbonyl-2-propyliden, l-etoxikarbonyl-2-propyli- den, 3-etoxikarbonyl-2-butyliden, 1-acetyl-2-propyliden, l-ben- soyl-2-propyliden, l-/N-(2-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, l-/N-(4-metoxifenyl)karbamoyl/-2-propyliden, 2-etoxikarbonyl- cyklohexyliden, 2-etoxikarbonylcyklopentyliden, 2-acetyl- cyklohexyliden, 3,3-dimetyl-5-oxocyklohexyliden och liknande och andra skyddande grupper för en aminogrupp såsom di- eller tri-alkylsilyl och liknande. Vidare inkluderar den skyddande gruppen för karboxylgruppen samtliga grupper, vilka vanligen kan användas som en karboxylskyddande grupp, och dessa exemp- lifieras t.ex. av grupper såsom metyl, etyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, tert.-butyl, fenyl, indanyl, bensyl, fenetyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobensyl, p-metoxibensyl, bensoyl- metyl, acetylmetyl, p-nitrobensoylmetyl, p-brombensoylmetyl, p-metansulfonylbensoylmetyl, ftalímidometyl, 2,2,2-triklor- 456 161 etyl, 1,l~dimetyl-2-propenyl, l,l-dimetylpropyl, acetoxi- metyl, propionyloximetyl, pivaloyloximetyl, l-acetyletyl, 1-pivaloyloxietyl, l-pivaloyloxi-n-propyl, acetyltiometyl, pivaloyltiometyl, 1-acetyltioetyl, l-pivaloyltioetyl, metoxi- metyl, etoximetyl, n-propoximetyl, isopropoximetyl, n-butoxi- metyl, metoxikarbonyloximetyl, etoxikarbonyloximetyl, tert.- butoxikarbonyloximetyl, 1-metoxikarbonyloxietyl, l-etoxi- karbonyloxietyl, l-isopropoxikarbonyloxietyl, ftalidyl, 2- (ftalidyliden)etyl, 2-(5-fluorftalidyliden)etyl, 2-(6-kl0r- ftalidyliden)etyl, 2-(6-metoxiftalidyliden)etyl, 5-metyl-2- oxo-1,3-dioxol-4-yl, 5-etyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl, 5-propyl-2- oxo-l,3-dioxol-4-yl, l,l-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-bute- nyl, succinimidometyl, l-cyklopropyletyl, metyltiometyl, fenyltiometyl, dimetylaminometyl, (kinolin-l-oxid-2-yl)- metyl, (pyridin-l-oxid-2-yl)metyl, bis(p-metoxifenyl)metyl och liknande. Dessutom kan karboxylgruppen skyddas av en icke- metallisk förening såsom titantetraklorid eller liknande eller t.ex. med en silylförening, såsom dímetylklorsilan eller lik- nande, vilket beskrives i japansk patentansökan Kokai (publi- cerad) nr. 7 073/71 och holländsk patentansökan (publicerad) nr. 7 105 259.
Salterna av föreningen betecknade med den allmänna formeln (I) inkluderar sedvanliga kända salter vid basiska grupper, såsom en aminogrupp, och salter vid sura grupper, såsom en karboxyl- grupp. Salterna vid sura grupperna inkluderar t.ex. salter med alkalimetallsalter, såsom natrium, kalium och liknande; sal- ter med alkaliska jordartsmetaller såsom magnesium, kalcium och liknande; ammoniumsalter; salter med kvävehaltiga orga- niska baser såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-B-fenetyl- amin, l-efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, tri- metylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metyl- piperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande. Salterna vid basiska grupper inkluderar t.ex. salter med mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror, såsom oxal- syra, bärnstenssyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluor- 456 161 ' ättiksyra och liknande; salter med sulfonsyror, såsom metan- sulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfonsyra, toluen-2-sulfon- syra, toluen-4-sulfonsyra, mesitylensulfonsyra (2,4,6-tri- metylbensensulfonsyra), naftalen-1-sulfonsyra, naftalen-2- sulfonsyra, fenylmetansulfonsyra, bensen~l,3-disulfonsyra, toluen-3,5-disulfonsyra, naftalen-1,5-disulfonsyra, naftalen- 2,6-disulfonsyra, naftalen-2,7-disulfonsyra, bensen-l,3,5-tri- sulfonsyra, bensen-l,2,4-trisulfonsyra, naftalen-l,3,5-trisul- fonsyra och liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (I) har en asymmetrisk kolatom och följaktligen D-, L- och DL-konfigurationer. När den har en dubbelbindning har den cis-trans-isomerer, tauto- merer och liknande, och dessa isomerer och blandningar därav är samtliga inkluderade i föreliggande uppfinning. Vidare är också hydrater och solvater av föreningen med den allmänna formeln (I) inkluderade i föreliggande uppfinning.
Enligt föreliggande uppfinning kan den nya föreningen beteck- nad med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav, som är användbart som antiulcermedel, framställas enligt något av de följande framstållningsförfarandena: Framställningsförfarande /A/: Ett förfarande för framställning av ett nytt N-acyl~ aminosyradiamidderivat betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav: 1 RB R \ / 2 / N-CO (CHZ) nCHCC-N\ (I) R R4 NHCO~A-RS i 456 161 vari Rl, R2, R3, R4, R5, A och n har ovan angiven betydelse, vilket innefattar att man omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln (II) eller ett salt därav: 1 R3 _ /f 2>N-co (cnz) ncnco yN\R4 R (II) NH2 vari Rl, R2, R3, R4 och n har ovan angiven betydelse, med en förening betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: äfñ 5 R -A-COOH (III) vari R5 och A har ovan angiven betydelse.
Framställningsförfarande /B/: Ett förfarande för framställning av ett nytt N-acyl- aminosyradiamidderivat betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav, vilket innefattar att man omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: 3 / R Hooc (CHZ) ncHco-N \ 4 (IV) NHCO-A-R vari R3, R4, Rs, A ooh n har ovan angiven betydelse, med en 4565 161 10 amin betecknad med den allmänna formeln (V): 1 R \ 2/,NH (V) R vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse.
Framställningsförfarande /C/: Ett förfarande för framställning av ett nytt N-acyl- aminosyradiamidderivat betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav, vilket innefattar att man omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln eller ett reak- tivt derivat i dess karboxylgrupp: Rl\\ /' R2 N-co(cH2)nïHC00H~ (VI) Nnco-A-R5 vari Rl, R2, R5, A och n har ovan angiven betydelse, med en amin betecknad med den allmänna formeln (VII): *\ (V11) vari R3 och R4 har ovan angiven betydelse. 456' 161 ll Framställningsförfarande /D/: Ett förfarande för framställning av ett nytt N-acyl- aminosyradiamidderivat betecknat med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav: Rl~\ ,fRl R2/,N-co(cH2)ncHco-N\\R2 (Ia) Nnco-Afns vari Rl, R2, RS, A och n har ovan angiven betydelse, vilket innefattar att man omsätter en förening betecknad med den all- männa formeln (VIII) eller ett reaktivt derivat 1 dess kar- boxylgrupp: nooc(ca2) cncoon “I 5 (VIII) Naco-A-R vari R5, A och n har ovan angiven betydelse, med en amin be- tecknad med den allmänna formeln (V).
Som saltet av föreningen med den allmänna formeln (II) kan exemplifieras salter med syror såsom saltsyra, bromvätesyra och liknande.
Föreningarna med de allmänna formlerna (II), (IV), (VI) och (VIII), vilka bildar utgångsmaterialen i ovan nämnda fram- ställningsförfaranden /A/, /B/, /C/ respektive /D/f kan exempelvis framställas enligt följande reaktionsvägar: 456 161 12 Förfarande för framställning av föreningen med den allmänna formeln (II) Skydd av aminogruppen HOOC (CH ) CHCOOH > 1100M03 ) CHCQQH 2 n' 2 n' NH2 NHR (IX) ~ (x) l R )Nx 2 Paraform- O R 1 alaenya ,, (v) R \ f ----_> soocmnflncfi-c --> 2,N-co(CH2) cH-c / \ R n/ \ N O N 0 / \ / / \ / R CH2 R CH2 (XI) (XIII) R3 4:)NH eller ett reaktivt derivat R i dess karboxylgrupp (VII) 1 3 “~ \\ NH NH R2/I R4// 3 /R (v) x (VII) HOOC(CH2)nCHC0-N\\R4 , NHR (XII) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp 'jaa 161 13 1 3 Borttagande av den amino- R \N CCHCH ) CHCO N/R skyddande gruppen ,, _ _ R2 2 nl \\R4 NHR (XIV) RI \ / R3 _ :m2 (II) Förfarande för framställning av föreningen med de allmänna formlerna (IV) och (VIII) R5~A-COOH (III) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp uooc (C112) ncfncooa ---------> HOOC (GHz) n°|2HC00H m2 NHco-A-RS (IX) (VIII) Karbøxylsyra- (CH2)n anhydrid 5 *\\C=° c-o/ \ R -A-CONH-CH \/ (XV) 456 161 ' 14 R3\\ 4/NH R (VII) R3 -w--------9 HOOC(CH2)nCHCO*N\\ 4 R NHCO-Ä-Rs (IV) Förfarande för framställning av föreningen med den allmänna formeln (VI) Skydd av a-karboxylgruppen och a-aminogruppen HOOC(CH2)nïHCOOH rf HOOC(CH2)n$HCO0X N32 NHR (Ix) (XVI) eller ett reaktivt derivat 1 dess karboxylqrupp Rl\\ 2,/NH Avlägsning av den Q- R karboxylskyddande gruppen och den a-aminoskyddande (V) gruppen l Rl\ o <------ R \N-co cn ) cncoox R2/N'C°(°H2)nfHC° H Rz/ ( 2 ni NH2 NHR (XVIII) (XVII) 'I 456 161 15 RS-A-COOH (III) Avlägsning av den a-eminoskyddande eller ett reaktivt derivat gruppen i dess karboxylgrupp 2,,N-co(cH2)ncHcoou R2,,N-C0(CH2)n?HC00X R I Nnco-A-RS NH2 (VI) (XIX) Avlägsning av den 5 arkarboxylskyddande R -A-COOH gruppen (III) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp V R1\\ X R2,,N-co(cx2)neHcoo NHCO-A-Rs (XX) I ovanstående reaktionsformler har Rl, R2, R3, R4, Rs, A och n ovan angiven betydelse; R betecknar en aminoskyddande grupp och X betecknar en karboxylskyddande grupp. 456 161 16 Den karboxylskyddande gruppen för X kan exemplifieras av de beskrivna som karboxylskyddande grupp förklarade i förening (I) och särskilt föredragna sådana är alkylgrupper, såsom metyl, etyl, tert.-butyl och liknande; aralkylgrupper, såsom bensyl, fenetyl och liknande, etc. Den aminoskyddande gruppen för R kan exemplifieras av samma aminoskyddande grupper som beskrivits i förening (I) ovan.
I det följande beskrives ytterligare förfarandena för fram- ställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning och framställningsstegen för utgångsmaterialen mer i detalj. l. Förfarande för framställning av föreningen med den all- männa formeln (II) och framställningsförfarande /A/ (1) En förening med den allmänna formeln (IX) (aspartinsyra när n är l, glutaminsyra när n är 2 och 2-aminoadipinsyra när n är 3) användes som ett utgångsmaterial, och amino- gruppen i föreningen med den allmänna formeln (IX) skyddas med en aminoskyddande grupp använd i vanlig syntes av en pep- tid, t.ex. en bensyloxikarbonylgrupp, en substituerad bensyl- oxikarbonylgrupp, en tosylgrupp eller liknande i syfte att uppnå en förening med den allmänna formeln (X). Den erhållna föreningen genomgår dehydratiserande kondensation med para- formaldehyd i närvaro av en katalysator, såsom p-toluensulfon- syra, svavelsyra eller liknande, genom att man som lösnings- medel använder ett halogenerat kobkäe, såsom kloroform, 1,l,2-trikloretan eller liknande eller ett aromatiskt kol- väte såsom bensen, toluen eller liknande, för att erhålla en förening med den allmänna formeln (XI). Den mängd katalysator, som skall tillsättes, är företrädesvis cirka 2 till 5% (volym/ volym) beräknat på föreningen med den allmänna formeln (X) och denna omsättning är avslutad på l till 10 timmar, även om den erforderliga tiden för den avslutade reaktionen varierar något beroende på använt lösningsmedel.
Föreningen med den allmänna formeln (XI) eller (XIII) omsät- 456 161 17 tes med en amin med den allmänna formeln (VII) för att er- hålla en förening med den allmänna formeln (XII) resp. (XIV).
I denna omsättning är mängden amin med den allmänna formeln (VII), som skall användas, tillräckligt cirka 2,5 mol eller cirka 1,5 mol per mol förening med den allmänna formeln (XI) resp. (XIII), och som lösningsmedel kan man använda de, vilka inte menligt påverkar reaktionen, t.ex. halogenerade kolväten, såsom kloroform, l,l,2-trikloretan och liknande; estrar, så- som etylacetat, butylacetat och liknande; etrar, såsom tetra- hydrofuran, dioxan och liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen och liknande, etc. och det är även möjligt att använda ett överskott på amin som lösningsmedel såväl som reaktant. Aminen med den allmänna formelm (VII) inkluderar t.ex. mono- eller di-Cl_8-alkylaminer, såsom metylamin, etyl- amin, n-propylamin, isopropylamin, n-butylamin, tert.-butyl- amin, n-amylamin, isoamylamin, n-hexylamin, dimetylamin, di-(B-hydroxietyl)amin, dietylamin, di-n-propylamin, di-n- butylamin och liknande; C -alkenylaminer, såsom allylamin, 2-4 (3-metyl-2-butenyl)-amin och liknande; C3_6-cykloalkylaminer, såsom cyklohexylamin och liknande; substituerade Cl_4~alkyl- aminer, såsom (3-acetoxi-n-propyl)amin, 2-kloretylamin och liknande; ar- -alkylaminer, såsom bensylamin och liknande C 1-4 och heterocykliska aminer, såsom pyrrolidin, piperidin, mor- folin, N-metylpiperazin och liknande.
Föreningen med den allmänna formeln (XI) eller (XII) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp omsättes med en amin med den allmänna formeln (V) för att erhålla en förening med den allmänna formeln (XIII) resp. (XIV). När föreningen med den allmänna formeln (XI) eller (XII) genomgår reaktionen om- sättes den med aminen med den allmänna formeln (V) i närvaro av ett kondensationsmedel, t.ex. dicyklohexylkarbodiimid, N,N'- karbonyldimidazol eller Woodwards reagens-K och när ett reak- tivt derivat i karboxylgruppen i föreningen med den allmänna formeln (XI) eller (XII) genomgår reaktionen omsättes det konventionella reaktiva derivatet, såsom blandad syraanhydrid (med en monoalkylester av karbonsyra, såsom etylklorkarbonat 456 161 18 eller liknande; syraazid eller liknande med aminen med den allmänna formeln (V) för h)-amidering, varvid en förening med den allmänna formeln (XIII) eller (XIV) erhålles. Som amin med den allmänna formeln (V) kan i detta fall exempel ges av samma aminer som beskrivits ovan för aminen med formeln (VII). När ett kondensationsmedel användes i ovanstående reaktion kan reaktionsbetingelser för vanlig amidering användas, men i synnerhet är det föredraget att genomföra reaktionen vid cirka -25°C till 50°C genom att använda ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid eller liknande, som lösningsmedel. Också när den blandade syraanhydriden eller syraaziden användes i ovanstående omsättning förlöper reaktionen under väsentligen samma betingelser som ovan beskrivits.
Vad gäller borttagandet av den aminoskyddande gruppen från den så erhållna föreningen med den allmänna formeln (XIV) varierar borttagandebetingelserna beroende på det använda slaget av skyddande grupp, men borttagandet kan i samtliga fall genomföras enligt konventionell metod. När exempelvis den skyddande gruppen är en bensyloxikarbonylgrupp kan bort- tagandet lätt genomföras genom tillsats av vätebromid i ättik- syra eller genom katalytisk reduktion, varigenom en förening med den allmänna formeln (II) kan erhållas. (2) Därefter omsättes föreningen med den allmänna formeln (II) eller ett salt därav med en förening med den allmänna formeln (III) för att erhålla en önskad förening med den allmänna for- meln (I) eller ett salt därav. I detta fall användes ett kon- densationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid eller liknande.
I stället för föreningen med den allmänna formeln (III) kan ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp genomgå reaktionen.
Det reaktiva derivatet inkluderar t.ex. en syrahalogenid (såsom en syraklorid), en blandad syraanhydrid (t.ex. en blandad syraanhydrid med etylklorkarbonat), en aktiv ester (t.ex. en aktiv ester med N-hydroxi-succinimid), en syraazid, etc. och när dessa genomgår reaktionen användes reaktionsbe- tingelserna för vanlig amidering. 456 161 19 Som lösningsmedel i föreliggande omsättning användes företrä- desvis vilket som helst av alla de lösningsmedel, vilka inte menligt påverkar reaktionen, t.ex. halogenerade kolväten, så- som metylenklorid och liknande; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan och liknande och nitriler, såsom acetonitril och lik- nande. Reaktionstemperaturen kan vara -25°C till 50°C, även om den varierar beroende på de i reaktionen använda föreningarna.
Särskilt är det föredraget att åstadkomma reaktionen vid rums- temperatur i närvaro av ett syraborttagande medel, såsom tri- etylamin, pyridin eller liknande, när man använder en syra- halogenid, som utgör ett reaktivt derivat i karboxylgruppen av en förening med den allmänna formeln(III); vid rumstemperatur när en aktiv ester användes; vid -25°C till OOC när en blandad syraanhydrid användes; vid -5°C till rumstemperatur när en syraazid användes och vid cirka 0°C i närvaro av ett kondensa- tionsmedel när karboxylsyran användes. Omsättningen är av- slutad inom en period av 5 minuter till 20 timmar.
I en serie av reaktionerna i framställningsförfarandet be- skrivet ovan erhålles en önskad förening med DL-konfigura- tion, när man använder DL-formen av en aminosyra med den all- männa formeln (IX) som utgångsmaterial; en önskad förening med L-konfiguration när L-formen av aminosyran användes respektive en önskad förening med D-konfiguration när aminosyrans D-form användes. 2. Förfarande för framställning av föreningen med den allmänna formeln (IV) eller (VIII) och framställningsförfarande /B/ (l) En förening med den allmänna formeln (IX) och ett reaktivt derivat i karboxylgruppen av en förening med den allmänna for- meln (III) utsättes för Schotten-Baumann-reaktion för att er- hålla en förening med den allmänna formeln (VIII), vilken där- efter upphettas tillsammans med en karboxylsyraanhydrid, såsom ättiksyraanhydrid eller liknande, för att bilda en intramole- kulär anhydrid av en förening med den allmänna formeln (XV).
Därefter omsättes anhydriden med den allmänna formeln (XV) med 456 161 20 en amin med den allmänna formeln (VII) i vatten, vattenhaltig aceton eller vattenhaltig dioxan, företrädesvis i vatten vid -5°C till 5°C för att erhålla en förening med den allmänna formeln (IV). I detta fall bildas en ringa mängd zu-amider förutom a-amiderna men kan lätt separeras genom pH-uppdelning eller liknande. (2) Därefter omsättes föreningen med den allmänna formeln (IV) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp med en amin med den allmänna formeln (V) på samma sätt som vid omvandlin- gen av föreningen med den allmänna formeln (XI) eller (XII) tíll föreningen med den allmänna formeln (XIII) respektive (XIV), i ovan l-(1), varvid en förening med den allmänna for- meln (I) kan erhållas. Här inkluderar exempel på det reaktiva derivatet i karboxylgruppen i föreningen med den allmänna for- meln (IV) konventionella reaktiva derivat, såsom blandade syraanhydrider med en monoalkylester av karbonsyra, såsom etylklorkarbonat eller liknande; syraazider och liknande. I ovan beskrivna framställningsförfarande sker i vissa fall racemisering i steget för att erhålla föreningen med den all- männa formeln (IV) från föreningen med den allmänna formeln (VIII) och den önskade föreningen erhålles i DL-form. 3. Förfarande för framställning av föreningen med den allmänna formeln (VI) och framställningsförfarande /C/ (l) Aspargin, glutamin eller 2-amino-5-karbamoylvaleriansyra och ett reaktivt derivat i karboxylgruppen i en förening med den allmänna formeln (III) genomgår samma Schotten-Baumann- reaktion som beskrivits ovan i 2-(1), för att erhålla förenin- gen med den allmänna formeln (VI), vari Rl och R2 är väte- atomer. a-karboxylgruppen och a-aminogruppen eller aspartin- syran, glutaminsyran eller 2-aminoadipinsyran, skall skyddas med ovan nämnda skyddande grupper vanligen använda inom områ- det för att erhålla föreningen med den allmänna formeln (VI), vari Rl och R2 har annan betydelse än väteatomer. Föredragna skyddande grupper inkluderar karboxylskyddande grupper och 456 161 21 aminoskyddande grupper, vilka skiljer sig från varandra vad gäller borttagandebetingelser, och är exempelvis de inne- fattande kombination av en tert.-butylgrupp och en bensyloxi- karbonylgrupp, en kombination av en bensylgruppbch en tert.- butoxikarbonylgrupp eller liknande. Under skyddandet med dessa skyddande grupper erhålles en förening med den allmänna for- meln (XVI), varefter en omsättning med denna förening eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp åstadkommes med en amin med den allmänna formeln (V) under samma betingelser som vid amideringen i ovanstående l-(l) för att uppnå en förening med den allmänna formeln (XVII). Därefter avlägsnas den u- karboxylskyddande gruppen och den u-aminoskyddande gruppen för att erhålla en förening med den allmänna formeln (XVIII) eller borttages endast den d-aminoskyddande gruppen för att erhålla en förening med den allmänna formeln (XIX). Den så erhållna föreningen och en förening med den allmänna formeln (III) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp ut- sättes för acylering under samma betingelser som vid acyle- ringen i ovanstående 2 för att erhålla en förening med den allmänna formeln (VI) eller (XX). Föreningen med den allmänna formeln (XX) kan omvandlas till föreningen med den allmänna formeln (VI) genom att man med en konventionell metod bort- tar den a-karboxylskyddande gruppen. (2) Den så erhållna föreningen med den allmänna formeln (VI) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp och en amin med den allmänna formeln (VII) utsättes för amidering under samma betingelser, som beskrivits för amideringen i framställ- ningsförfarandet 2, varvid en förening med den allmänna for- meln (I) kan erhållas. 4. Förfarande för framställning av föreningen med den allmänna formeln (VIII) och framställningsförfarande /D/ (1) En aminosyra med den allmänna formeln (IX) omsättes med en förening med den allmänna formeln (III) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp under samma betingelser, som be- 456 161 22 skrivits ovan i 2-(l) för att erhålla en förening med den all- männa formeln (VIII). (2) Föreningen med den allmänna formeln (VIII) eller ett reak- tivt derivat i dess karboxylgrupp omsättes med en amin med den allmänna formeln (V) under samma amideringsbetingelser, som be- skrivits i framställningsförfarandet 1, med undantag för att aminen med den allmänna formeln (V) användes i en proportion av två eller fler mol per mol förening med den allmänna for- meln (VIII) eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp, för att erhålla en förening med den allmänna formeln (Ia).
I vart och ett av framställningsförfarandena beskrivna i ovan 1, 2, 3 och 4, kan vid amideringens genomförande aminen med den allmänna formeln (V) eller (VII) väljas beroende på ända- målen och omvandlas till en amid.
I det följande förklaras de farmakologiska effekterna av ty- piska föreningar enligt föreliggande uppfinning. l. Antiulceraktivitet (l) Varje förening enligt föreliggande uppfinning eller pro- glumid administrerades oralt till råttor av Wistar-stam (3 kroppsvikt 180 - 220 g, 8 råttor per grupp) som fastat i 24 timmar och efter l timme administrerades Indomethacin (re- gistrerat varumärke) oralt till dessa i en dos av 25 mg/kg. Å andra sidan administrerades Indomethacin ensamt oralt till en kontrollgrupp vid samma dos. Efter 5 timmar borttogs magen hos varje råtta och ulcerlängderna uppmättes, varjämte man bestämde doserna av föreningarna enligt föreliggande upp- finning och proglumid, vid vilka totalsumman av längderna ut- gör 50% av den uppmätt för kontrollgruppen (ED50-värden).
Resultaten ges i tabell 1. 4556 '161 23 Testförening: (EL) /cnzcnzcxg PICJQlUmid 2 HÜOC (C32) 2CHCON\ . cnzcnzcu3 NHCO 1 3 n \ , /R à 2/N-co(cæ12)ncuco-N\ 4 (I) R R NHco-A-n * asymxnetrisk kc latom 456 161 24 Sw mäaøäoflm.
WQW ._ : : a æ z : W N . w ._ _. ._ mmu~mo~mu| mmuwmowmu.. ._ ._ m Mum 2 = _. _. : .- Q m. .3 ._ _. _. man» mæuu ._ ._ m m : .. : ._ _. _. GNU! N ~ Amcmuuv O m N N | m N N I m I w w .E åunmu.. __ __. mv mo nu mo mo mo mo m H U U . å s. :ømflwww 4 mm .Nm mm Nm Hm .É GwUHW> u . mfififiwußw I om AHV damëuøm mflcmëflam Gwfl fl fionëhm |umwB DN H Hflmnmfi 1 456 161 25 (2) Varje förening enligt föreliggande uppfinning eller pro- glumid administrerades intraperitonealt till råttor av Wïstar-stam (Å kroppsvikt 180 - 220 g, 8 råttor per grupp) som fastat i 24 timmar i en dos av 50 mg/kg och efter 1 timme administrerades Indomethacin (registrerat varumärke) oralt till dessa i en dos av 25 mg/kg. A andra sidan administrerades enbart Indomethacin oralt till en kontrollgrupp vid samma dos. Efter 5 timmar togs magen ut ur varje råtta, varefter totalsumman av ulcerlängderna uppmättes och jämfördes med den uppmätt för kontrollgruppen, varvid den procentuella inhibe- ringen beräknades. Resultaten visas i tabell 2.
Testförening: Rl\ * /Ra m 2/,N-CO(CH2)nCHC0-N\\ 4 R R NHC0-A-RS * asymmetrisk kolatom 456 161 26 Tabell 2 Testföre- Symbol i den allmänna formeln (I) ning nr..
R2 R3 -CH3 -CHZCHZCH3 -CHZCHZCH3 10 ll 12 13 14 15 16 - forts. - 'l 456 161 27 _ _ Tabell 2 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Prgcentuell * inhibering 5 Konfigu- R A n ration n) (trans) '®' CHZNHZ Bindning " " 52 -@-c1-12NH2 mar " *' " 59 I"'\ -N NCH - zncl -cH - " " - 55 LJ 3 2 " -cflzcnz- " " 41 “ -cszcnzcnz- " " 47 r~\ _ -NLJN-CHZCH3 _ I " " _55 -NÜN " “ " 52 \...J -Q- Nnz " " " 51 -co ocH3 -cn=cn- " " 5 9 OCH3 (trans) - forts. - 4§e 161 28 Tabell 2 (førts.) Test- Symbol i den allmänna formeln (I) förening “f nl az R3 114 17 H - (C112) 3cn3 H - (C112) 3cH3 CH CH3 18 " -cH cn/ 3 " -cH cn/ 2 \\ 2 \\ C113 C113 19 " - (cfiz) 30A: " - (GHz) 30A: 20 " " “ -CHZCHZCHB 21 " H " " 22 " -cuzcnzcl " -çnzcnzcl CR CH 23 " -CH(: 3 " -CH<: 3 CH3 CH3 Proglumid - forts. - 29 Tabell 2 (forts.) 456 161 Symbol i den allmänna formeln (I) Procenfiuell * inhibering K fi - Rs A n râgiogu (%) JÜI '°“=°H' L 32 1 O (trans) 2 D ' u " " " 37 . 9 u " " " 5 3 . 0 n " " n 5 3 . 5 n " n n 7 Û . 9 u " 'I I' 5 6 . Û n " n u n 0 0 Z : en bensyloxikarbonylgrupp Ac : en acetylgrupp 456 161 30 (3) Varje förening enligt föreliggande uppfinning eller pro- glumid administrerades oralt till råttor av Wistar-stæn (É kroppsvikt 180 - 220 g, 8 råttor per grupp) som fastat i 24 timar i en dos av 10 mg/kg och efter 30 minuter administre- rades till dessa oralt 1,5 ml/råtta av en 0,2 N vattenhaltig natriumhydroxidlösning. Å andra sidan administrerades oralt till en kontrollgrupp enbart 1,5 ml/råtta av en 0,2 N vatten- haltig natriumhydroxidlösning. Efter 1 timme uttogs magen ur varje råtta, varefter totalsumman av ulcerlängderna uppmättes och jämfördes med den uppmätt för kontrollgruppen, varvid den procentuella inhiberingen beräknades. Resultaten visas i tabell 3.
Testförening l R3 R * \ _ cHco-N/ (I) R2/,N C0(CH2)n \\R4 NHCO-A-Rs * asymmetrisk kolatom Procentuell inhibering +: 280% t: 50-79% -: <50% 31 Tabell 3 456 161 Symbol i den allmänna formeln.(I) Test- före- ning RI R2 R3 R4 nr 2 -CH3 -CH3 -cnzcnzcna -ca2cn2cH3 17 H -(cH2)3cH3 H -(cH2)3cH3 19 " -(cH2)3oAc " -(cH2)3oAc 22 “ -cH2cH2c1 “ -cnzcxzcl ca ca 23 " -caíí 3 " -cníi 3 cH3 CH3 24 " -cH2cH2cH3 " -cnzcxzcna ca ca 25 " -cH2cH=c<: 3 “ -cn2cn=c<: 3 cn cn 3 3 26 " -(cn2)4cH3 " -(cH2)4cx3 27 « <9 -- <9 29 " -(cn2)3oa " -cH2cn2ca3 456 161 32 Tabell 3 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Procentuell _ inhibering RS A n Konfzgu-* ration (%) l I -CH=CH- O (trans) 2 DL + ll ll ll ll + Il ll ll Il + II Il ll ll + lI ll ll Il + Il ll lI II + ll II ll ll + |I Il ll ll i n n v n t Il ll Il ll + ll ll ll ll i - forts. - 33 Tabell 3 (forts.) 456 161 Test- Symbol 1 den allmänna formeln (I) före- ning 1 2 3 4 nr_ R R R R 30 -CHZCHZCH3 -CHZCHZCH3 -CHZCHZCH3 -CHZCHZCH3 31 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 Proglumid Symbol i den allmänna formeln (I) Procentuell inhibering 5 Konfigu-* R A n ration (%) -CH=CH- *fl:;¶ (trans). 2 DL + II II ll II + Anm) Ac: en acetylgrupp 456 161- 34 2. Akut toxicitet Var och en av föreningarna i testföreningarna nr 2, 3, 4, 5, 6, 17, 23, 30 och 31 administrerades intraperitonealt till möss av ddY-stæn (3 kroppsvikt 2312 g, 10 möss per grupp) och LD -värdena uppmättes och visade att samtliga var 50 600 mg/kg eller högre.
Som ovan beskrivits framgår att föreningen enligt föreliggan- de uppfinning har mycket hög antiulceraktivitet jämfört med proglumid, som är ett kommersiellt tillgängligt antiulcer- medel.
Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan användas för att läka ulcer i människa och djur, och kan för detta mål användas i farmacevtiska former vanligt använda inom detta område, t.ex. i form av kapslar, tabletter, granuler och lik- nande, och i syfte att bereda dessa kan olika tillsatser till- föras, t.ex. excipienterf smörjmedel, sockerarter och liknande.
När antiulcermedlet enligt föreliggande uppfinning administre- ras till människa är det i allmänhet tillräckligt att ad- ministrera det oralt till en vuxen i en dos av l mg till 1.000 mg per dag i en till flera portioner, även om dosen, administrationssättet, administrationstiden och liknande korrekt kan väljas beroende på patientens symtom.
I det följande beskrives exempel och framställningsexempel för föreningen enligt föreliggande uppfinning, men avser inte att begränsa uppfinningen. 456 161 ss Exemgel 1 CH DI' ca cH ca framställning av 3>Ncocn2cx¶2ÉHcoN< 2 2 3 H cnzcnzcna NHCOCH=CHJK;¶ (l) Till 1 liter toluen sattes 300 g DL-N-bensyloxikarbonyl- glutaminsyra, 48 g paraformaldehyd och 12 g p-toluensulfon- syraamonohydrat och azeotrop dehydratisering genomfördes där- efter i l timme. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösnings- medlet genom destillation under reducerat tryck och den så er- hållna oljiga substansen löstes 500 ml eylacetat, varefter den resulterande lösningen tvättades med vatten och därefter tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat, och lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge oljig DL-3-bensyloxikarbonyl-4-(2-karboxietyl)oxazolidin-5-on.
Denna produkt löstes i 600 ml toluen och 420 g di(n-propyl)- amin tillsattes, varefter azeotrop dehydratisering genomför- des i 2 - 3 timmar. Efter avslutad reaktion avlägsnades lös- ningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och 500 ml etylacetat sattes till återstoden. När den resulterande lösningen tvätmns med 300 ml utspädd saltsyra, tillsattes 500 ml av en 10%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning, och den resulterande blandningen skakades noga, varefter det vat- tenhaltiga skiktet separerade. Därefter justerades det vatten- haltiga skiktet till pH 6 med utspädd saltsyra och 500 ml etylacetat tillsattes, och den resulterande blandningen skaka- des noga, varefter det organiska skiktet separerade. När det separerade organiska skiktet torkats över vattenfritt magne- siumsulfat avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under 456 161 36 reducerat tryck för att ge 272 g (utbyte 70%) DL-N2-bensyloxi- karbonyl-Nl,Nl-di-n-propyl-a-glutamylamid med smältpunkt los - 11o°c. (2) I 500 ml metylenklorid löstes 36,4 g DL-N2-bensyloxi- karbonyl-Nl,N1-di-n-propyl-a-glutamylamid och 25,2 g trietyl- amin och 12 g etylklorkarbonat tillsattes droppvis vid -20°C till -l5°C, varefter den resulterande blandningen omrördes vid samma temperatur i 30 minuter och 7,4 g metylaminhydro- klorid därefter tillsattes i portioner. Sedan omrördes den resulterande blandningen vid samma temperatur i 2 timmar, var- efter reaktionsblandningen successivt tvättades med 100 ml ut- spädd saltsyra, 100 ml 5%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlös- ning och 100 ml vatten för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck för att ge 35,8 g (utbyte 95%) DL-2-bensyloxikarbonylamino-N5-metyl-N1,Nl-di(n-propyl)-pen- tan-1,5-diamia med smäitpunkt 75 - 7e°c. (3) I 50 ml isopropanol löstes 9,3 g DL-2-bensyloxikarbonyl- amino-NS-metyl-Nl,Nl-di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid, varefter 2,2 ml konc. saltsyra och 0,5 g 10%-ig palladium-kol till- sattes och katalytisk reduktion genomfördes vid rumstemperatur under atmosfärstryck. Efter avslutad reaktion avlägsnades palladium-kol med filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 6,7 g (utbyte 97%) DL-2-amino-N5-metyl-Nl,Nl-di(n-propyl)-pentan- 1,5-diamidhyarokioria med smältpunkt 125 - 127°c. (4) I 75 ml metylenklorid löstes 1,5 9 B-(2~furyl)akrylsyra och 2,7 g trietylamin och 1,3 g etylklorkarbonat sattes successivt droppvis därtill vid -25°C till -20°C. Efter 30 minuter sattes 3 g DL-2-amino-NS-metyl-Nl,Nl-di(n-propyl)* pentan-l,5-diamidhydroklorid till ovanstående lösning och den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter och vid rumstemperatur i 30 minuter. Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsblandningen successivt med 30 ml .lg u* 4456 16“l 37 av en 5%-ig vattenhaltig natriurmydroxidlösning, 30 m1 utspädd saltsyra och 30 ml vatten och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck för att 3,1 g (utbyte 80%) nL-2-/ß-(2-fury1>akrylamiao/-NS-metyl-ul.nl-ai(n-propy1)- pentan-1,5-aiamia med smältpunkt 112 - 113°c.
Elementaranalysvärden (Cl9H29N3O4) C (%) H (%) N (%) Beräknat 62,78 8,04 11,56 Funnet 62,85 8,23 11,62 NMR (CDCl3) 6-värdenz 0,85 (3H, t, -CH3), 0,97 (BH, t, -CH3), 1,25 - 2,60 (8H, m, >CH2 x 4), 2,87 (3H, d, -CH3) 3,05 - 3,90 (4H, m, >CH2 x 2), 5,15 (1H, m,>CH), 6,45 - 6,67 (2H, m, furanring H x 2), 6,66 (lH, d, -CH=), 7,05 - 7,45 (lH, m, >NH), 7,54 (lH, d, -CH=), 7,57 (lH, s, furanring H), 7,83 (1H, d, >NH) IR (KBr) cm-l: vNH 3300 '- vC=O 1635, 1615 Exemgel 2 DL Frams tällning av CHB \ CHZCHZCH n- / 3 CH3/,NcocH2ca2cHcøN cH2cn2cH3 NHCOCEFCH-Ü \ 456 161 38 I 75 ml metylenklorid löstes 1,7 g B-(2-furyl)akrylsyra och 3 g trietylamin och 1,5 g etylklorkarbonat sattes droppvis där- till successivt vid -25°C till -20°C, åtföljt av tillsats därtill av 4 g DL-2-amino-N5,N5-dimetyl-Nl,N1-di(n-propyl)- pentan-1,5-diamidhydroklorid erhållen på väsentligen samma sätt som i exempel l (l) till (3). Den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 30 minuter samt vid rumstempera- tur i 30 minuter. Därefter genomfördes efter-behandling på samma sätt som i exempel 1 (4) för att ge 3,5 g (utbyte 76%) DL-2-/B-(2-furyl)akrylamido/-N5,N5-dimetyl-Nl,Nl-di(n-propyl)- pentan-1,5-diamid med en smältpunkt av 114 - l16°C.
Elementaranalysvärden (C20H31N304) C (%) H (%) N (%) Beräknat 63,63 8,28 ll,l3 Funnet 63,43 8,38 11,08 NMR (cDc13) 6 -värden 0,85 (3H, t, ~CH3), 0,99 (3H, t, -CH3), 1,25 - 2,70 (BH, m, ;>CH2 x 4), 2,95 (6H, s, -CH3 x 2), 3,10 - 4,95 (4H, m, >>CH2 x 2), 5,19 (IH, m, 5)-CH), 6,41 - 6,57 (ZH, m, furanring H x 2), 6,62 (lH, d, -CH=), 7,46 (lH, d, -CH=)f 7,48 (lH, s, furanring H), 8,07 (lH, d, )>NH) IR (KBr) cm_l: vNH 3370 vc=o 1665, 1645, 1610 Exempel 3 __ _ 0:13 ÉL /cx3 Framstallning av \NCQCH CH CHCQN 1/ 2 2 \\ C33 CH3 NHCOCI-FCH-E OH l 456 161 39 (I) I 75 ml vatten suspenderades 6,5 g DL-glutaminsyra och 5,2 g natriumhydroxid tillsattes, varefter den resulterande blandningen kylaee till -lo°c till -7°c och en lösning av s g B-(2-furyl)akrylsyraklorid i 75 ml dietyleter sattes droppvis därtill över en period av l timme. Efter tillsatsen fick den så erhållna blandningen reagera vid sama temperatur i 5 tim- mar, varefter det vattenhaltiga skiktet separerade och juste- rades till pH 5,5 med utspädd saltsyra. Det vattenhaltiga skiktet tvättades med tvâ portioner om 50 ml etylacetat och det vattenhaltiga skiktet separerade. Detta vattenhaltiga skikt justerades till pH 2 med utspädd saltsyra och extrahera- des sedan med l00 ml etylacetat och det organiska skiktet se- parerade. Detta organiska skikt torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destilla- tion under reducerat tryck för att ge 5,5 g (utbyte 52%) DL-N-/ß-(2-furyl)akryloyl/-glutaminsyra med smältpunkt 174,5 - 17s,s°c. (2) I 100 ml metylenklorid suspenderades 5 g DL-N-/6-(2-furyl)- akryloyl/glutaminsyra och 7 g trietylamin tillsattes för att lösa den. Därefter kyldes den resulterande lösningen till -20°C till -l5°C, varefter 4,6 g etylklorkarbonat tillsattes droppvis och den resulterande blandningen fick reagera i 30 minuter. Därefter tillsattes 3,1 g dimetylaminhydroklorid och den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 2 timmar. Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsbland- ningen successivt med 50 ml av en 5%-ig vattenhaltig natrium- hydroxidlösning, 50 ml utspädd saltsyra och 50 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 3,5 g (utbyte 55%) DL-2-/ß-(2-furyl)akrylamido/- Nl,N1,N5.NS-cetremetyl-pentan~l,5-diemla med emaltpunkt 178 - lao°c. 456 161 ' 40 Elemantaranalysvärden (C16H23N304) C (%) H (%) N (%) Beräknat 59,79 7,21 13,08 Funnet 59,93 7,32 13,09 NMR (CDCI3) å-värden: 1,5 - 2,7 (4H, m,2>-CH2 X 2), 2,93 (6H, s, -CH3 x 2), 3,00 (BH, s, -CH3), 3,24 (s, -CH3), 5,61 (lH, m,§;>CH), 6,34 - 6,52 (2H, m, furan- ring H x 2), 6,55 (lH, d, -CH=), 7,34 (lH, d- -CH=), 7,41 (1H, s, furanring H), 7,74 (lH, d, >NI-I) IR (KBr) cm_l: vNH 3310 vC=0 1660, 1640, 1615 Exemgel 4 EL /,cn2cn ca Ncocnzcn cHcoN\ 2 3 cn ca ca 2 2 2 3 NHCOCH=CHJ¶;¶ Framställning av H2 (l) I en blandad lösning av 45 ml av en 1 N vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 50 ml dietyleter löstes 6,5 g L- glutamin ocn en lösning av 9 g B-(2-fury1)akrylsyraklorid i 25 ml dietvleter och 60 ml av en 1 N vattenhaltig natrium- hydroxidlösning tillsattes droppvis på samma gång med kraftig omrörning vid -l5°C till -1000 över en period av l timme.
Efter tillsatsen fick den resulterande blandningen reagera 456 161 41 vid lo°c till ls°c i 1 timme och det vattennaltlga skiktet separerade. Det vattenhaltiga skiktet justerades till pH 5,5 med 6 N saltsyra, tvättades med tre portioner om 50 ml etyl- acetat, justerades därefter till pH 4,5 med 6 N saltsyra för att sedan tvättas med 50 ml etylacetat. Därefter justerades den så erhållna lösningen till pH 2 med 6 N saltsyra och extraherades med två portioner om 50 ml etylacetat. När det så erhållna organiska skiktet torkats över vattenfritt magne- siumsulfat avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck för att ge 1,2 g (utbyte 10%) L-N2-/ß-(2- furyl)akryloyl/glutamin med smältpunkt 163 - 164°C. (2) I en blandad lösning av 27,5 ml vattenfri metylenklorid och 0,69 ml friefylamin löstes 1,1 g L-N2-/ß-(2-furyl)- akryloyl/glutamin och 0,44 ml etylklorkarbonat tillsattes vid -20°C till -1500. Den resulterande blandningen fick reagera vid samma temperatur i 1 timme, varefter 0,68 ml di(n-propyl)- amin tillsattes och den så erhållna blandningen fick reagera vid samma temperatur i 1 timme och därefter vid rumstemperatur i 2 timmar. Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsbland- ningen successivt med 10 ml vatten, 10 ml 0,5 N saltsyra, 10 ml av en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 10 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge ø,2s q (utbyte 17%) nL-2-/ß-(2-furyl)akrylamiao/-N1,n1-di(n- propyl)-pentan-1,5-diamid med smältpunkt 152,5 ~ l53°C.
NMR (coc13) Å-värden 0,86 (3H, t, -CH3), 0,93 (3H, t, -CH3), 1,20 - 2,65 (8H, m, ;>CH2 x 4), 2,65 - 3,85 (4H, m, >CH2 x 2), 5,20 (lH, m, äCfl), 6,45 - 6,75 (2H, m, furanring H x 2), 6,69 (1H, d, -cH=), 7,07 (za, us, -NH2), 7,55 (la, d, -cH=), 7,58 (1H, s, furanring H), 8,11 (1H, d,j>-NH) 456 161 42 IR (Kax) cm'1= v 34001 3260, 3190 nu vc_0 1670, 1630 Exemgel 5 DL c H cn ca en Framställning av 2 5:>NcocH2cH2åHcoN<: 2 az 3 czns cazcnzcns NHCOCH=CHJ;¶ (l) I 20 ml ättiksyraanhydrid löstes 5 g DL-N-/ß~(2-furyl)- akryloyl/glutaminsyra och den resulterande lösningen upp- hettades vid l00oC i 15 minuter, varefter överskottet av ättiksyraanhydrid avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck för att ge DL-N-/B-(2-furyl)akryloyl/-glutamin- syraanhydrid. Denna produkt sattes till en blandad lösning av 5 ml di(n-propyl)-amin och 5 ml vatten med iskylning och den resulterande blandningen fick reagera i 2 timmar. Efter av- slutad reaktion justerades reaktionsblandningen till pH 4 med utspädd saltsyra och extraherades med två portioner om 20 ml etylacetat, och de organiska skikten kombinerades för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck för att ge 4 g (utbyte 62%) DL-NZ'/ß'(2-furyl)akryloyl/- Nl,Nl-di-n-propyl-a-glutamylamid med smältpunkt 130 - l3l°C. (2) I 100 ml metylenklorid löstes 4 g DL-N2-/ß-(2-furyl)- akryloyl/-Nl,Nl-di-n-propyl-Q-glutamylamid, varefter 1,3 g trietylamin och 1,4 g etylklorkarbonat successivt sattes dropp- vis därtill vid -25°C till -20°C och den resulterande bland- ningen fick reagera i 30 minuter. Därefter tillsattes l g di- 43 456 161 etylamin droppvis vid samma temperatur och den så erhållna blandningen fick reagera i 1 timme. Sedan genomfördes efter- behandling på samma sätt som i exempel l-(4) för att erhålla 3,2 g (utbyte 70%) DL-2-/B-(2-furyl)akrylamido/-N5,N5-dietyl- Nl,Nl-di(n-propyl)-pentan-1,5-diamid med smältpunkt 117 - 117,s°c.
Elementaranalysvärden (C22H35N3O4) C (%) H (%) N (%) Beräknat 65,16 8, 70 10, 36 Funnet 65,45 8,85 10,42 NMR (CDCl3) 6 -värden: o,eo - 1,40 (lzn, m, -cH3 X 4), 1,4o - 2,7n (8H, nu ;>CH2 x 4), 2,70 - 4,40 (8H, m, >CH2 x 4), 5,20 (IH, m, äCl-I), 6,52 ~ 6,65 (2H, m, furanring H x 2), 6,59 (lH, d, -CH=), 7,52 (lH, d, -CH=), 7,57 (lH, s, furanring H), 7,65 (ln, d,;>NH) IR (KBr) cm'1= VNH 3250 vC=0 1625 Exemgel 6 CH3 Framställning av :>C=CHCH2 EL CH3 H:)NcocH2cH2cHcoN CH / 3 CH CH=C\ / 2 \ CH H 3 NHCOCH=CH U 4556 1651 44 (l) I 1 liter metylenklorid suspenderades 65 g B-(2-furyl)- akrylsyra och 105 g trietylamin och 56 g etylklorkarbonat sattes successivt därtill droppvis vid -l5°C till -l0°C, var- efter den resulterande blandningen fick reagera vid l0°C till l5°C i 30 minuter och vid rumstemperatur i 30 minuter. Därefter tillsattes 100 g dimetyl-DL-glutamathydroklorid i portioner.
Vid samma temperatur omrördes den resulterande blandningen i 1 timme och omrördes därefter ytterligare vid rumstemperatur i 3 timmar. Sedan tvättades reaktionsblandningen successivt med 300 ml utspädd saltsyra, 300 ml av en 5%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 300 ml vatten för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 100 g (utbyte 81%) dimetyl-DL-N-/ß-(2-furyl)akryloyl/glutamat med smältpunkt 93 - 96oC. (2) Till en blandning av 400 ml vatten, 80 ml metanol och 45 g natriumhydroxid sattes 100 g dimetyl-DL-N-/B-(2-furyl)- akryloyl/glutamat och den resulterande blandningen upphettades vid 60°C till 65°C i 4 timmar för att hydrolysera estern.
Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och surgjor- des med saltsyra, varefter de fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 80 g (utbyte 90%) DL-N-/ß-(2- furyl)akryloyl/glutaminsyra med smältpunkt 166 - l70°C. (3) I 300 ml metylenklorid löstes 5 g DL-N-/B-(2-furyl)- akryloyl/glutaminsyra och därtill sattes successivt 5,4 g N- hydroxisuccinimid, 5 9 (3-metyl-2-butenyl)aminhydroklorid, 5 g trietylamin och 9,6 g dicyklohexylkarbodiimid vid rumstempera- tur, och den resulterande blandningen omrördes i 6 timmar.
Därefter avlägsnades utfälld dicyklohexylkarbamid genom filtre- ring och det så erhållna filtratet tvättades successivt med 100 ml utspädd saltsyra, 100 ml av en 5%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 100 ml vatten för att därefter tor- kas över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 4 g (utbyte 51%) nL-z-/ß-(z-furyl)akryiamidø/-NÅNS-biua- Å 456 161 45 metyl-2-butenyl)-pentan-1,5-diamid med smältpunkt 199 - 203°C. -l IR (KBI) Cm : v 3290 Na vc=o lsso-lsoo Exempel 7 DL .. . * Frflmstallnlng av cH3coo(ca2)3NHcocH2cH2cHcoNH(cH2)3ococn3 (l) I 300 ml metylenklorid löstes 50 g 3-aminopropanol och därtill sattes successivt och droppvis 33 g trietylamin och 57 g bensyloxikarbonylklorid vid -l0°C till -5°C. Den resul- terande blandningen omrördes i l timme vid samma temperatur och därefter i ytterligare l timme vid rumstemperatur. Där- efter tvättades reaktionsblandningen successivt med 100 ml utspädd saltsyra och 100 ml vatten för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck för att ge 60 g (utbyte 86%) 3-(bensyloxikarbonylamino)-propanol med smält- punkt 55 - 56°c. (2) I 200 ml metylenklorid löstes 21 g 3-(bensyloxikarbonyl- amino)propanol och ll g trietylamin sattes därtill, varefter 8,6 g acetyikioria tillsattes droppvis vid -1o°c till -s°c.
Den resulterande blandningen fick reagera vid samma tempera- tur i l timme. Därefter tvättades reaktionsblandningen vid rumstemperatur successivt med 50 ml utspädd saltsyra, 50 ml av en mättad vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 50 ml v 456 161 46 vatten för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 28 g oljig 1-acetoxi-3-(bensy1oxi- karbonylamino)-propan. (3) I 200 ml isopropanol löstes 28 g l-acetoxi-3-(bensy1oxi- karbonylamino)propan och 2,5 g 5% palladium-kol och 10 ml konc. saltsyra sattes därtill, varefter den resulterande blandningen reducerades katalytiskt vid rumstemperatur. Där- efter avlägsnades palladium-kol genom filtrering och lösnings- medlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge 12 g oljig l-acetoxi-3-aminopropanhydroklorid. (4) I 200 ml metylenklorid löstes 1,5 g DL-N-/B-(2-furyl)- akryloyl/glutaminsyra och av 2 g l-acetoxi-3-aminopropan- hydrokloriden, 1,5 g N-hydroxisuccinimid och 3,2 g dicyklo- hexylkarbodimid sattes successivt därtill, varefter den resul- terande blandningen fick reagera vid rumstemperatur i 2 tim- mar. Därefter behandlades reaktionsblandningen på samma sätt som beskrivits i exempel 6-(3) för att ge 2 g (utbyte 36%) DL-Nl,N5-bis(3-acetoxipropyl)-2~/B-(2-furyl)akrylamido/- pentan-1,5-aiamia med smäitpunkt 132 - 134°c.
IR (KBr) cm_l: vNH 3280 vC=0 1730, 1630, 1610 Exempel 8 DL Framställning av cH3coo(cn2)3NacocH2cH2ÉHcoNH(cH2)Zcn 3 456 161 47 (1) Till 300 ml toluen sattes 100 g DL-N-bensyloxikarbonyl- glutaminsyra, 20 g pulverformig paraformaldehyd och 4 g p- toluensulfonsyramonohydrat och den resulterande blandningen dehydratiserades azeotropt i 3 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den så erhållna oljiga produkten löstes i 200 ml etylacetat, varefter den resulterande lösningen tvättades med vatten. Det så bildade organiska skiktet separerades därefter och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation under reducerat tryck för att ge oljig DL-3-bensyloxikarbonyl-4-(2-karboxietyl)oxazolidin-5-on. Pro- dukten löstes i 250 ml toluen under upphettning och 120 g n- propylamin sattes därtill, varefter den resulterande bland- ningen upphettades under återflöde i 3,5 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation under reducerat tryck och den resulterande återstoden löstes i 250 ml etyl- acetat, varefter den resulterande lösningen tvättades med tre portioner om 100 ml utspädd saltsyra. Det resulterande orga- niska skiktet separerade och dess pH justerades till 10 med en 3%-ig vattenhaltig natriumhydroxidlösning, varefter det resulterande vattenhaltiga skiktet avskildes. Det vattenhal- tiga skiktets pH justerades till 6 med utspädd saltsyra och de så fällda kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 87 g (utbyte 76%) DL-N?-bensyloxikarbonyl-Nl-n-propyl-a- giutamyiamid med smäitpunkt 132 - 135°c. (2) I 500 ml metylenklorid löstes 14 g DL-N2-bensyloxikarbo- nyl-Nl-n-propyl-a-glutamylamid och därtill sattes droppvis 13,1 ml trietylamin och trietylamin och 4,9 g etylklorkarbonat vid -20°C till -l0°C, varefter den resulterande blandningen om- rördes i 30 minuter. Till blandningen sattes 7,5 g l-acetoxi- -3-aminopropanhydrokloriden framställd i exempel 7-(3) i por- tioner. Därefter omrördes den resulterande blandningen vid samma temperatur och omrördes ytterligare i l timme vid rums- temperatur. Den så erhållna reaktionsblandningen hälldes i 500 ml vatten och det resulterande organiska skiktet separerade.
Detta organiska skikt tvättades successivt med 200 ml utspädd .EI 4s6:1e1 48 saltsyra och 200 ml av en mättad vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck för att ge 14,6 g (utbyte 81%) DL-N5-(3-acetoxi- propy1)-2-(bensyloxikarbonylamino)-Nl-n-propy1pentan-l,5- alamid med smältpunkt 98 - 1o2°c. (3) I 200 ml metanol löstes 14,6 g DL-NS-(3-acetoxipropyl)-2- (bensyloxikarbonylamino)-Nl-n-propylpentan-l,5-diamid och där- till sattes 1,5 g 5% palladium-kol och 8 ml konc. saltsyra, varefter den resulterande blandningen katalytiskt reducerades vid rumstemperatur. Därefter avlägsnades palladium-kol genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge oljig DL-N5-(3-acetoxi- propyl)-2-amino-Nl-n-propylpentan-l,5-diamidhydroklorid. Denna produkt löstes i 50 ml metylenklorid och den resulterande lös- ningen sattes aroppvie vid -2o°c till -1o°c till den blandade syraanhydriden i metylenklorid separat framställd på samma sätt som i exempel 8-(2) från 4,3 g B-(2-furyl)akrylsyra, 10 ml trietylamin och 3,7 g etylklorkarbonat, varefter den resulterande blandningen omrördes vid samma temperatur i 30 minuter. Därefter omrördes blandningen ytterligare i 30 minu- ter vid rumstemperatur och tvättades successivt med 50 ml ut- spädd saltsyra, 50 ml av en mättad vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning och 50 ml vatten för att sedan torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades sedan genom destillation under reducerat tryck för att ge 4,2 g (utbyte 24%) DL-N5-(3-acetoxipropyl)-2-/B-(2-furyl)akry1amido/- Nl-n-propylpentan-l,5-diamid med smältpunkt 154 - l56°C.
IR (xßr) em'1= vNH 3280 vcgo 1730, 1630, 1610 4516461 49 Exemgel 9 Föreningarna visade i tabell 4 erhölls enligt samma framställ- ningsförfaranden /A/ till /D/ som använts i exempel l till 8.
Anm. - 3 al R * (I) co(cH2)ncHco-N<:R4 \\ N..
R2/I Naco-Afas * asymmetrisk kolatom Me: en metylgrupp, Et: en etylgrupp, n-Pr: en n-propyl~ grupp, i-Pr: en isopropylgrupp, n-Bu: en n-butylgrupp, i-Bu: en isobutylgrupp, t-Bu: en tert.-butylgrupp, n-Am: en n-amylgrupp, i-Am: en isoamylgrupp, n-Hex: en n-hexylgrupp, Ph: en fenylgrupp, Z: en bensyloxi- karbonylgrupp, QIUPPI tetrametylengrupp,_ /^\ : en metylengruPP, /\ef : en etylen- /^vf»/: en /~4?: en allylgrupp. /\,ß\: en trimetylengrupp, 456 161 50 Tabell 4 Symbol i den allmänna formeln (I) Rl Rz R3 R4 Rs A Me Me n-Pr n-Pr -CO-@-0Me /\/ ,, ,, ,, ,, -CO OMe -ïI-ICHZ ~ OMe OH " ” " " -©I B i ndning I' II ll Il o o 'Û __ lšLjN-Et II N II II o I I' - forts . - Else 161 51 6 F Tabell 4 (forts.) âïššï- IR (cm-1) Anm.
Konfigu- ration* (°C) - v 3400 L 121-123 NH *1 vC=o 1635 N _ vNH 3400 *I vC=o 1610 v 3305 - " 1oa-110 NH *1 vc: 1640, 1620 v 3300 " 56-58 NH *l vc: 1718, 1685, 1637 3400 3270 ,, _ “NH ' 1, l vc: 1635 “ 132-134 *l vczo 1730, 1680 - v 3320 " .eo-92 NH *l _v :O 1620 v 3260 “ 78-so NH *l vC=O 1635 3400 " Amorf vNH *l vc: 1620 v 3260 " Amorf NH *l vc: 1635 - forts. - 456 161 ' 52 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) 1:1 Rz 113 114 Rs A Me Me n-Pr n-Pr :I:;[:: Bindning . O II II II N -Ü N O u u u u I I W O Il Il Il II -[š¶-Me I (trans) u u u u N O u u u u Û -C-:CH- O Me (trans) n n n u u _C=CH" Ph (trans) u u u n II -CH=CHCH=CH_ (trans-trans) II II II Il ~[š¶ (trans) II Il II Il N II -@ - forts. - 53 Tabell 4 (forts.) 456 161 Smält- -1 IR (cm ) Anm.
Konfigu- Punkt ration* (°C) -- 0 3330 L 124-126 NH *1 vc=o 1710, 1610 n _ vNH 3300 *I vc: 1620 v 3300 n _ NH *l vc: 1620 32 0 .. _ ”NH 9 *I 0 :O 1620 n _ vNH 3270 *I vc: 1660, 1640, 1620 3350 u _ VNH Q l ' 0C=o 1630 3400 H _ “NH ,l vcgo 1630 v 3250 n _ NH *I vcso 1605 v 3250 " 135-137 NH *1 0c=0 1630, 1610 v 3260 -- 02-64 NH *1 vc: 1635 - forts. 456 161 54 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Rl R2 R3 R4 R5 Ä Me Me n-Pr n-Pr 'c° Om -cn=cu- QMQ (trans) få - " " f' -co-N me " \_J u u II II _CO_Q " n n n n _COMe N " " Me Me I-O “ Ü " “ Ö " " II ll ß N íïj O “ " n-Pr n-Pr -CO-Ph " n n n u _N,_\NMe . Hcl B ifldning \._J f_\ " “ " " *N NME - ZHCI /\ \__/ - forts. - 4556 16'\ ss Tabell 4 (forts.) s "1t- - Kon:igu_ pflâkt IR (cm 1) Anm. ration* (°C) 3270 L _ “NH *l vC:O 1620 0 3240 ~ 96-101 “H fl vC:o 1620 H _ vNH 3260 *l vC:O 1660-1620 v 3270 .. _ NH * l vc: 1630 v 3290 DL 209-210 NH *2 vc: 1610 v 3300 " 145-146.5 NH «1 vc: 1610 . 0 3260 " 160-162 NH *1 0C:o 1610, 1640, 1600 0 3300 L _ NH * l 0C:O 1140, 1600, 1630 v 3500 " >2a0 NH *1 vc: 1640 0 3400-3200 " Amorf NH *l vc: 1660, 1640 - forts. - 456 161 56 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Rl R2 R3 R4 Rs FW Me Me n-Pr n-Pr -NLJNMe n n II II n n n u u W /""'\ " " " " - -NUN-Et ' /_\ n u u n _N\_JN_n_Pr /_\ " -' " " -N N-n-ßu \_J ' - r-x ll li II II _ /_\ u n u n _N¥_,N_CH2 _Ph OMe u u u u _N:NCH2 One OMG u u n Il H \_J 456 161 57 Tabell 4 (forts.) Smält- -l IR (cm ) Anm.
Konfigu- Punkt ration* (°C) v 3300 L _ NH *l v :O 1630 n _ vNH 3300 *I vc: 1620 - 2 " _ vNH 3360 3 80 *I vc: 1630 3290 .. _ “NH *l vc=o 1635 3290 .. _ “NH .l vC=o 1630 3300 II _ “NH i l vC=O 3640 3290 .. _ “NH .l vC=O l630 3250 u _ vNH 'k l vczo 1710, 1600 2 H _ vNH 3 90 *l vC=o 1620 3 0 -3200 " _ vNH 5 0 *I vc=O 1620 - forts. - 456 161 58 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) RI Rz R3 2.4 Rs A one Me Me n-Pr n-Pr -NCNCHZ one /\ OMe Meo one II II II II m II -Nuucnz one one " " " " -NCNCOCIFCH Me " (trans) OMe II II II II I' n u ll u _Ü N l| II N II _N O II u Il u II _N3 fl one " " " " -N Hqnco-(ëí-ome-Hcl " OMe -N OMe Il ll II II Il one - forts. 456 161 59 Tabell 4 (forts.) Smält- IR (cm-1) A Konfigu- Punkt um. ration* (°C) v 3350 L Amorf NH *1 v :O 1630 H N vNH 3500-3350 *l vc: 1640 v 3470-3340 _ II || * l vc: 1610 - 25 n u vNH 3450 3 0 *l VC: l620 " H “NH 3350 *l vc=O 1635 3350 .. .. “NH .l vC=O 1640 H N vNH 3350 *l v :O 1640 3450-3250 u u “NH 'k l VC: 1620 vNH 3500-3300 ll N v l 6 2 0 f l =o - forts. - 456 161 60 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) nl 122 113 2,4 Rs A Me Me n-Pr n-Pr -á:)F-NH2-2HCl /”\/^\ Il Il II OI _N3_ II II Il Il H O I (trans) n H II ll II II u u M e u II I' Et Et E t Et " " Me Me n n I' " " n-Pr n-Pr " -Ü-Ph - forts. - 61 Tabell 4 (forts.) 4!56 1651 Smši:_ In (cm'1) Anm Konfigu- Pu ' n ration* (°C) 0 3400 2 L Amorf "H *1 vc=0 1620 3290 n n _ “NH *l 0c=o 1710, 1620 0 3260 ~ DL 170-171 NH *1 0 :O 1640, 1600 0 3305 H " 206-207 NH *1 vc: 1645, 1610 0 3290 « " 210-220 NH 6 *2 0C=0 1640. 1605 3260 ~ « 147-150 vNH *2 0C=o 1670, 1610 ' 0 3300 « H 166-170 NH *1 vc: 1660 V 3260 « « 163-165 NH *1 0C=o 1640, 1610 3270 H « 120-129 “NH *l 0C=o 1660, 1640, 1615 3290 H H 132-133 vNH *1 vc: 1665, 1630, 1620 - forts. - 456 161 Tabell 4 62 (forts.) Symbol i den allmäpna formeln (I) Me Me n-Pr n-Pr cl :girig- Me u n N N I " Cl n u n u - . " O n n n II " 0Me u u II " n OH Me n ll I! I' n n ' S u u “_ Bu n- Bu u 0 I n vi u 'I " N O O m - forts. ~ 63 Tabell 4 (forts.) 466 161 Smält- -1 IR (cm 1 Anm.
Konfigu- punkt ration* (°C) 0 3260 0L 161-166 “H *1 0C=, 1660, 1640, 1615 vNH 3250 " 132'l34 vC=° 1640, 1610 *1 3275 " 123-127 vNH *1 vc: 1660, 1636, 1612 0 3260 " 104-100 NH *1 0C=0 1610 0 3250 " 144-146 NH *l 0C=0 1640. 1610 0 3250 " 129-131 “H *1 0c=0 1640. 1600 " 124-126 vNH 3250 *1 vc: 1650, 1610 00 " 159-161 vNH 33 *1 0C=o 1670, 1620 3220 " 146-149 v“H *l 0c=O 1655, 1615 3290 " 190-190.5 “NH *1 vc: 1645, 1610 - forts. 456 161 “ 64 Tabell 4 (forts.) Symbol i.den allmänna formeln (I) l 2 3 R R R R4 RS -CH=CH- (trans) Me Me íïp n-Pr n-Pr Me Me " " n-Pr n-Pr Me II II Bindning 65 Tabell 4 (forts.) 4456 '161 smält- IR (cm'l) Anm-- Konfigu- punkt ration* (°C) 0 3300" 01 169-171_ NH *1 vC=O 1660, 1620 v 3300 " 176-180 NH *1 0c=0 1630, 1610 v 3250 H 116-119 NH *1 vc: 1660, 1620 v 3250 " 156-157 NH *1 vC=o 1630 0 3240 " 121.5-123 NH *2 vc: 1670, 1625 v' 3260 0 133-134 NH *1 0 :O 1670, 1640, 1610 v 3260 L 133-134 NH *1 0C= 1670, 1640, 1610 0 3260 DL 150-151 NH *1 0C=o 1660, 1635, 1610 v 3290 L _ NH *I vc: 1610 0 3290 -' 62-72 NH *1 0c=O 1660, 1620 - forts. - ;4s6 161 66 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Rl R2 R3 R4 Rs A Me i Me n-Pr n-Pr -@-cnznnz.nnr Bindfliflä H " H Me J] OH '°H=CH' (trans) Il II OI Il " Me “ n-Pr " " || ll ll II II n H n u u ri “ n-Pr " “ " “ " 1-pr " 1-Pr ” “ " n-Bu “ n-Pr " “ n n u n__Bn I' N - forts. ~ 4536 1151 67 Tabell 4 (forts.) âïïï' IR (cm-l) Anm.
Konfigu- ration* (°C) L _ vNH 3400 *I vc: 1620 v 3290 DL 210-220 NH "2 - vc: 1640, 1605 v 3300 H 229-233 NH *2 vc: 1620 v 3305 - NH . fl " 20 6-2Û7 _ vC:0 1645, 1610 _ v 3270 _ H 200-211 NH *1 vc: 1640, 1610 v 3260 H 175-170 NH *l vc: 1650, 1600 ' v 3270 H 205-207 NH *2 v :O 1630, 1610 v 3200 H 269-272 NH *2 vc: 1620 v 3200 H 200-202 NH *l v :O 1640, 1610 v 3260 - NH w H 197-200 2 vC:0 1620 - forts. - 456 161 68 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) az 113 114 Rs A i-ßu H i-su .[5] '°H=°”' (trans) t-su " c-su " " n_-Am u n_Am n 'I u 1-Am " 1-Am " " n-Hex " n-Hex " " /V\OH " AA n - forts. - i4s6 161 69 Tabell 4 (forts.) lsäläïï' :R (cnfl) Anm- Konfigu- ration* (°C) 0 3290 DL 213-216 NH lo *2 0c=o 1650-16 0 3300 ~ 105-100 NH *2 0 :O 1650, 1610 0 : 3260 " 182-165 NH *2 _ vC=0 1620 0 3300 " 164-167 NH *2 0C= 1640, 1620 0 3310 ß 176-177 NH *2 0C= 1620 0 3300 ~ 202-205 NH *2 vc=o 1620 v 3300 H 200-203 NH *2 0C= 1620 0 3300 ~ 164-186 NH *2 0C= 1640, 1610 0 3300 ~ 102-166 NH *2 0 :O 1680, 1620 6 0 3230 0 150-163 NH *2 0C= 1640, 1610 - forts. - 456 161 - 70 Tabell 4 (forts.) Symbol i den allmänna formeln (I) Rl R2 R3 R4 R5 A H Mon H n-Pr .HJ 'CH'°H' (trans) rv u n_Pr u n u n-Pr n-Pr H /v\OH ” “ n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu " " AAOM? H H u u n I O li Il Il I! \_J Mana H " ^^oMe " " H " " n-Bu " " - forts. - * 466 161 71 Tabell 4 (forts.) Konfigu- punkt cm ) n ration* (°C) v 3280 . 2 nn 165-167 NH *1 vc: 1630, 1600 v 3250 H H 97-100 “H *1 vC=o 1660, 1600 2 0 H H 123-124 vNH 3 8 *1 vC=0 1650, 1605 3260 H H 70-so vNH *2 vc_O 1670, 1650, 1610 H H 217-220 vNH 3280 *1 _ vc=o 1630, 1610 3300 3250 H H 150-153 v“H ' *1 vc=O 1650, 1610 3280 H H 144-146 vNH *2 0C=o 1630, 1610 3200 0 u 210-212 VNH *l vczo 1630, 1610 Anm: l: Dessa föreningar erhölls enligt framställningsförfarandena /A/ till /C/. 2: Dessa föreningar erhölls enligt framställningsförfarandena /A/ till /D/_ 456 161 f 72 Beredningsexempel 1 1 1 5 5 10 g DL-2-/B-(2-furyl)akrylamído/-N ,N ,N ,N -tetramety1- pentan-1,5-diamid, 140 g laktos, 45 g stärkele och 5 g talk blandades och bereddes till 1.000 kapslar.
Beredningsexempel 2 10 g DL-2-/B-(2-bensofuryl)akrylamido/-N5,N5,dimetyl-Nl,Nl- di(n~propy1)-pentan-1,5-diamid, 25 g majsstärkelse, 10 g kristallin cellulosa, 100 g laktos och 1,5 g magnesíumstearat blandades och bereddes till 1.000 tabletter.
Bredningsexempel 3 10 g DL-Nl,N5-di-n-butyl-2-/ß-(2-furyl)akrylamido/-pentan- 1,5-diamid, 140 g laktos, 45 g stärkelse och 5 g talk blanda- des och bereddes till 1.000 kapslar.
Beredningsexempel 4 10 g DL-Nl,N5-di-n-butyl-2-/B-(2-furyl)akrylamido/-pentan- 1,5-diamid, 25 g majsstärkelse, 10 g kristallin cellulosa, 100 g laktos och 1,5 g magnesiumstearat blandades och be- reddes till 1.000 tabletter.
Beredningsexempel 5 10 g DL-2-/B-(2-furyl)akrylamido/-Nl,N5-di(isopropyl)- pentan-1,5-diamid, l40 g laktos, 45 g stärkelse och 5 g talk blandades och bereddes till 1.000 kapslar. n Beredningsexempel 6 10 g DL-2~/B-(2-furyl)akrylamido/-Nl,N5-di(isopropy1)- pentan-1,5-diamid, 25 g majsstärkelse, 10 g kristallin cellu- losa, 100 g laktos och 1,5 g magnesiumstearat blandades och 456 161 73 bereddes till 1.000 tabletter.

Claims (4)

456 161 7% PATENTKRAV l. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror åskåd- liggjorda av den allmänna formeln R1\ /Ra RyN-co (cnz) ncHco-N\R4 s Nnco-A-R eller ett salt därav, vari var och en av R1 och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C1_8- alkylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxi eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo~ alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl, eller Rl och R2, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en morfolinogrupp; var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkyl- grupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxi eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl eller R3 och R4, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en pyrrolidinyl-, piperidino- eller morfolinogrupp: R5 betecknar en C -cykloalkyl, C 3-7 l-5 zinylkarbonyl, bensoyl, tienyl, furyl, tiazolyl, tetra- -alkanoyl, furoyl, pipera- hydrofuryl, pyridyl, pyranyl, piperidyl, piperazinyl, benso- furyl, bensotienyl, pyrrolidinyl, morfolino eller kromenyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent utvald bland en halogenatom, amino, hydroxyl, Cl_8-alkyl, oxo, fenyl, 4-klorfenyl, aryl-Cl_4-alkyl, Cl_8-alkoxi, hydroxi- Cl_4-alkyl, 3,4,5-trimetoxistyrylkarbonyl, (4-metylpipera- zin-1-yl)mety1, di-Cl_4-alkylamino-Cl_4-alkyl, (2,3,4- eller 3,4,5-)~trimetoxibensyl, aryl-Cl_4-alkyloxikarbonylamino, aryl~Cl_4-alkyloxíkarbonylamino-Cl_4-alkyl, amino-C1_4-alkyl, 3,4,5-trimetoxibensoylamino och pyrrolidinylkarbonylmetyl; A 456 161 75 betecknar en bindning eller en Cl_5-alkylen-, C2_5-alkeny- len- eller C4_6-alkadienylengruPP. som kan vara substituerad med hydroxyl, Cl_8-alkyl eller fenyl; och n är l eller 2. 2. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 3. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 4. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e t e c k- n a t därav, att R3 OCH R4 tagna tillsammans med den angrän- sande kväveatomen bildar en pyrrolidinyl-, piperidino- eller morfolinogrupp. 5. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att var och en av Rl, R2, R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C3_7-cykloalkyl~, C2_4-alkenyl- eller fenyl-Cl_4-alkylgrupp. 6. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e - t e c k n a t därav, att A betecknar en C2_5-alkenylengrupp, som kan vara substituerad med substituenten definierad i patentkravet l. 7. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet 6, k ä n n e t e c k n a t därav, att A betecknar en vinylengrupp. 8. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt något av patentkraven l-7, k ä n n e - 456 161 7'6 t e c k n a t därav, att R5 betecknar en tienyl-, furyl-, tiazolyl-, tetrahydrofuryl-, pyridyl-, pyranyl-, piperidyl-, piperazínyl-, bensofuryl-, bensotienyl-, pyrrolidinyl~, morfolino- eller kromenylgrupp, som kan vara substituerad med åtminstone en substituent definierad i patentkravet l. 9. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a t därav, att RS betecknar en furylgrupp. 10. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt något av patenktraven l-9, k ä n n e - t e c k n a t därav, att n är 2. ll. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä nn e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamido/-N5-metyl- Nl,Nl-di(n-propyl)-pentan-l,5-diamid. 12. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)akrylamido/-N5,N5-di- metyl-Nl,Nl-di(n-propyl)pentan-l,S-diamid. 13. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamido/~N1,Nl, NS,N5-tetrametyl-pentan-l,5-díamid. 14. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är z-/ß-(z-furylnarkrylamiaø/-NÄNS-di- (n-propyl)-pentan-l,5~diamid. l5. Ett N~acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är Nl,N5-di(n-butyl)-2-/ß-(2-furyl)- akrylamido/-pentan-l,5-diamid. 7-7 _ 16. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamido/-Nl,N5- di(isoamyl)-pentan-1,5-di¿mid_ l7. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamido/-Nl,N5- bis(3-metyl-2-butenyl)-pentan-l,5-diamid. l8. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är Nl,N5-bis(3-acetoxipropyl)-2-/ß- (2-furyl)-akrylamido/-pentan-l,5-diamid. l9. Ett N~acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamido/-Nl,N5- di(isopropyl)pentan-1,5-diamid. 20. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är Nl,Nl,N5,N5-tetra-n-butyl-2-/ß- (2-furyl)-akrylamido/-pentan-l,5-diamid. 21. Ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror eller ett salt därav enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningen är 2-/ß-(2-furyl)-akrylamído/-Nl,Nl, N5,N5-tetra(n-propyl)-pentan-l,5-diamid. 22. Förfarande för framställning av N-acylerade diamidderi- vat av sura aminosyror âskådliggjorda av den allmänna formeln 1 3 R \ Rz/N-co (CHZ) ncfxco-N\R4 NHCO-A-Rs 456 161 ' "78 eller ett salt därav, vari var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8- alkylgrupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxi eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4ealkenyí- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl, eller R och R¿, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, 3 och R4, som kan vara bilda en morfolinogrupp; var och en av R lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkyl~ grupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller hydroxyl, Cl_8-alkoxi eller Cl_5-alkanoyloxi, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl eller R3 och R4, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en pyrrolidinyl-, piperidino- eller morfolinogrupp; R5 betecknar en C3_7~cykloalkyl, Cl_5-alkanoyl, furoyl, pipera- zinylkarbonyl, bensoyl, tienyl, furyl, tiazolyl, tetra- hydrofuryl, pyridyl, pyranyl, piperidyl, piperazinyl, benso- furyl, bensotienyl, pyrrolidínyl, morfolino eller kromenyl- grupp, som kan vara substituerad med minst en substituent utvald bland en halogenatom, amino, hydroxyl, Cl_8-alkyl, oxo, fenyl, 4-klorfenyl, aryl-Cl_4-alkyl, Cl_8-alkoxi, hydroxi- Cl_4-alkyl, 3,4,5-trimetoxistyrylkarbonyl, (4-metylpipera- zin-l-yl)metyl, di-Cl_¿~alkylamino-Cl_4-alkyl, (2,3,4- eller 3,4,5-)-trimetoxibensyl, aryl-Cl_4-alkyloxikarbonylamino, aryl-C -alkyloxikarbonylamino-Cl_4-alkyl, amíno-Cl_4-alkyl, 3,4,5-åråmetoxibensoylamino och pyrrolidinylkarbonylmetyl; A betecknar en bindning eller en Cl_5-alkylen-, C2_5-alkeny- len- eller C4_6-alkadienylengrupp, som kan vara substituerad med hydroxyl, Cl_8-alkyl eller fenyl; och n är 1 eller 2; k ä n n e t e c k n a t därav, att man (A) omsätter en förening med den allmänna formeln eller ettf salt därav: 1 /R3 \ _ O CH CHCO-N NHZ 456 161 7? vari RI, R2, R3, R4 och n har den ovan angivna betydelsen, med en förening betecknadned den allmänna formeln eller ett reak- tivt derivat i dess karboxylgrupp: RS-A-COOH vari RS och A har ovan angiven betydelse, (B) omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: R3 HOOC(CH )nCHCO-N/ 2 \R4 NHCO-A-RS vari R3, R4, R5, A och n har ovan angiven betydelse; med en amin betecknad med den allmänna formeln R 1 \ ynn R vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse, (C) omsätter en förening representerad av den allmänna formeln eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: l R \ oon WN-co (GHz) “CH-C R 5 NHCO-A-R vari RL, R2, R5, A och n har ovan angiven betydelse, med en- förening betecknad med den allmänna formeln: 456 161 80 vari R3 och R4 har ovan angiven betydelse, eller (D) omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: Hooc(cfl2)nCHC00H NHCO-A-Rs vari Rs, A och n har ovan angiven betydelse, med en amin be- tecknad med den allmänna formeln: R _\NH R2/ vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse: 23. Förfarande enligt patentkravet 22 för framställning av ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror betecknat med den allmänna formeln eller salt därav: Rl /R3 Rz/N-CO(CH2)nCHCO-N\R4 NHCO-A~R5 vari Rl, R2, R3, R4, R5, A och n har den i patentkravet 22 angivna betydelsen, innefattande att man omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln eller salt därav: l 3 R *\ Rz/N-co(cH2)ncHco-N NH2 2 3 vari Rl, RI, R , R4 och n har ovan angiven betydelse, med en förening betecknad med den allmänna formeln eller ett reaktivt 'gšig 91 456 161 derivat i dess karboxylgrupp: R5-A-COOH vari Rs och A har den ovan angivan betydelsen. 24. Förfarande enligt patentkravet 23, vari vardera av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 25. Förfarande enligt patentkravet 23 eller 24, vari var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 26. Förfarande enligt något av patentkraven 23-25, vari A betecknar en C2_5 -alkenylengrupp. 27. Förfarande enligt patentkravet 26, vari A betecknar en vinylengrupp. 28. Förfarande enligt något av patentkraven 23-27, vari R betecknar en furylgrupp. 29. Förfarande enligt något av patentkraven 23-28, vari n är 2. 30. Förfarande enligt något av patentkraven 23-29, vari reaktionen utföres vid -25 till 50°C. 31. Förfarande enligt patentkravet 22 för framställning av ett N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror betecknat med den allmänna formeln eller ett salt därav: l R3 R\ Om; y caco N N-c _ - Rgf 2 H \R4 5 NHCO-A-R 456 161 vari Rl, R2, R3, R4, Rs, A och n har den i patentkravet 22 angivna betydelsen, innefattande att man omsätter en före- ning betecknad med den allmänna formeln eller ett reaktivt derivat i dess karboxylgrupp: 3 / Hooc(c1-12),,CHco-N\R4 NHCO-A~R5 vari R3, R4, Rs, A och n har den ovan angivna betydelsen, med en amin betecknad med den allmänna formeln: 1 R\ R2/ NH vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse. 32. Förfarande enligt patentkravet 31, vari var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 33. Förfarande enligt patentkravet 31 eller 32, vari var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 34. Förfarande enligt något av patentkraven 31-33, vari A betecknar en C2_5-alkenylengrupp. 35. förfarande enligt patentkravet 34, vari A betecknar en vinylengrupp. 36. Förfarande enligt något av patentkraven 31-35, vari R betecknar en furylgrupp. 37. Förfarande enligt något av patentkraven 31-36, vari n är 2 . ' f 23 , 456 161 38. Förfarande enligt något av patentkraven 31-37, varvid reaktionen utföres vid -25 till 50°C. 39. Förfarande enligt patentkravet 22 för framställning av ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror betecknat med den allmänna formeln eller ett salt därav: Rrs /Rs ¿,N-co(cH2)ncHco-N\ 4 R R s Naco-A-R vari Rl, R2, R3, R4, RS, A och n har den i patentkravet 22 angivna betydelsen, innefattande att man omsätter en före- ning betecknad med den allmänna formeln eller det reaktiva derivatet i dess karboxylgrupp: R N-co(cn )ncHcoon R 2 I 5 Nnco-A-R “f/H vari Rl, R2, R5, A och n har den ovan angivna betydelsen, med en amin med den allmänna formeln: 3 R _ :ÄH R vari R3 och R4 har den ovan angivna betydelsen. 40. Förfarande enligt patentkravet 39, vari var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C 8-alkylgrupp.
1. l- 41. Förfarande enligt patentkravet 39 eller 40, vari var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 42. Förfarande enligt något av patentkraven 39-41, vari A 456 161 ' 5"! t' betecknar en C 5-alkenylengrupp. 2... 43. Förfarande enligt patentkravet 42, vari A betecknar en vinylengrupp. 44. Förfarande enligt något av patentkraven 39-43, vari R5 betecknar en furylgrupp. 45. Förfarande enligt något av patentkraven 39-44, vari n är 46. Förfarande enligt något av patentkraven 39-45, vari reaktionen utföres vid -25 till 50°C. 47. Förfarande enligt patentkravet 22 för framställning av ett N-acylerat diamidderivat av sura aminosyror betecknat med den allmänna formeln eller ett salt därav: l Ræ\N CO(CH ) CHCO~N/R Rg/ 2 n \R2 NHCO-A-RS vari Rl, R2, R5, A och n har den i patentkravet 22 angivna betydelsen, innefattande att man omsätter en förening betecknad med den allmänna formeln eller ett reaktivt deri- vat i dess karboxylgrupp:_ cncoon HooC(CH2)n 5 Nnco-A-R vari RS, A och n har den angivna betydelsen, med en amin betecknad med den allmänna formeln: vari Rl och R2 har den ovan angivna betydelsen. 1 456 161 _' 85 _ 48. Förfarande enligt patentkravet 47, vari var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkylgrupp. 49. Förfarande enligt patentkraven 47 eller 48, vari A be- tecknar en C -alkenylengrupp.
2. -5 50. Pörfarande enligt patentkravet 49, vari A betecknar en vinylengrupp. 51. Förfarande enligt något av patentkraven 47-S0, vari RS betecknar en furylgrupp. 52. Förfarande enligt något av patentkraven 47-Sl, vari n är 2. 4 5
3. Förfarande enligt något av patentkraven 47-52, varvid reaktionen utföres vid -25 till 50°C. 5
4. Ett antiulcermedel innefattande ett N-acylerat diamid- derivat av sura aminosyror betecknad med den allmänna formeln Rl\ /R3 N-coæn ) cHco-N Rz/ 2 H \R4 s Nnco-A-R eller ett salt därav, vari var och en av Rl och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8- alkylgruPP, Som kan vara substituerad med en halogenatom eller l-8 1-5 alkylgruppf en aryl-Cl_4-alkylgrupp eller en C2_4-alkenyl-' hydroxyl, C -alkoxi eller C -alkanoyloxi, en C3_7~cyklo- grupp, som kan vara substituerad med Cl_8-alkyl, eller Rl och R2, kan tagna tillsammans med den närliggande kväveatomen, bilda en morfolinogrupp; var och en av R3 och R4, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en Cl_8-alkyl- grupp, som kan vara substituerad med en halogenatom eller
SE8406141A 1984-06-12 1984-12-04 N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror, forfarande for deras framstellning samt antiulcermedel innehallande nemnda derivat SE456161B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59120584A JPS611651A (ja) 1984-06-12 1984-06-12 Ｎ−アシル酸性アミノ酸ジアミド類およびその製造法並びにそれらを含有する抗潰瘍剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8406141D0 SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
SE8406141L SE8406141L (sv) 1985-12-13
SE456161B true SE456161B (sv) 1988-09-12

Family

ID=14789891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8406141A SE456161B (sv) 1984-06-12 1984-12-04 N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror, forfarande for deras framstellning samt antiulcermedel innehallande nemnda derivat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4610983A (sv)
JP (1) JPS611651A (sv)
KR (1) KR870000339B1 (sv)
AU (1) AU556097B2 (sv)
BE (1) BE901229A (sv)
CA (1) CA1265801A (sv)
CH (1) CH663019A5 (sv)
DE (1) DE3444046A1 (sv)
DK (1) DK168005B1 (sv)
ES (4) ES8605470A1 (sv)
FI (1) FI81563C (sv)
FR (1) FR2565587B1 (sv)
GB (1) GB2160197B (sv)
NL (1) NL193022C (sv)
SE (1) SE456161B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
AU3737289A (en) * 1988-06-06 1990-01-05 Okamoto, Shosuke Agent for treating pancreatitis or the like
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9200245D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US6610329B2 (en) * 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
DE19505932B4 (de) 1995-02-21 2005-06-23 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinonen, neue Oxazolidinone sowie Verwendung von Oxazolidinonen
PT1299348E (pt) * 2000-06-29 2008-05-12 Emisphere Tech Inc Compostos e composições para administração de agentes activos
US7488841B2 (en) * 2002-08-27 2009-02-10 Asahi Kasei Chemicals Corporation Composition containing acyl group
JP4564375B2 (ja) * 2004-08-18 2010-10-20 太陽化学株式会社 テアニンの製造方法
WO2006054793A1 (ja) * 2004-11-19 2006-05-26 The New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
CN101784516B (zh) * 2007-06-13 2014-07-02 百时美施贵宝公司 作为凝血因子抑制剂的二肽类似物
JP5374058B2 (ja) * 2008-03-12 2013-12-25 株式会社 資生堂 グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物
JP2013065011A (ja) * 2011-09-09 2013-04-11 Rohm & Haas Electronic Materials Llc マルチアミド成分を含むフォトレジスト
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
CA3072735A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Celgene Corporation Processes for the preparation of (s)-tert-butyl 4,5-diamino-5-oxopentanoate
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1513257A (en) * 1975-02-03 1978-06-07 Stauffer Chemical Co Bis-substituted succinamides and the use thereof as herbicides
JPS57134452A (en) * 1981-02-14 1982-08-19 Toyama Chem Co Ltd N-acyl acidic amino acid diamide, its preparation, and antiulcer agent containing the same
US4517378A (en) * 1983-06-30 1985-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Curing agent for fluorocarbon polymer coating compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DK563684A (da) 1985-12-13
ES8702341A1 (es) 1986-12-16
GB2160197A (en) 1985-12-18
CH663019A5 (de) 1987-11-13
ES8702342A1 (es) 1986-12-16
ES8605470A1 (es) 1986-03-16
AU3639884A (en) 1985-12-19
NL193022B (nl) 1998-04-01
NL8403716A (nl) 1986-01-02
KR870000339B1 (ko) 1987-03-04
KR860000248A (ko) 1986-01-27
SE8406141D0 (sv) 1984-12-04
DE3444046C2 (sv) 1990-11-29
FI844852A0 (fi) 1984-12-07
DE3444046A1 (de) 1985-12-12
US4610983A (en) 1986-09-09
ES538349A0 (es) 1986-03-16
CA1265801A (en) 1990-02-13
SE8406141L (sv) 1985-12-13
FI844852L (fi) 1985-12-13
ES548221A0 (es) 1986-12-16
NL193022C (nl) 1998-08-04
JPS611651A (ja) 1986-01-07
GB8430081D0 (en) 1985-01-09
JPH0466230B2 (sv) 1992-10-22
GB2160197B (en) 1988-02-17
FI81563C (sv) 1990-11-12
DK168005B1 (da) 1994-01-17
AU556097B2 (en) 1986-10-23
ES548222A0 (es) 1986-12-16
ES548220A0 (es) 1986-12-16
BE901229A (fr) 1985-06-06
FI81563B (fi) 1990-07-31
FR2565587B1 (fr) 1989-03-17
ES8702343A1 (es) 1986-12-16
FR2565587A1 (fr) 1985-12-13
DK563684D0 (da) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE456161B (sv) N-acylerade diamidderivat av sura aminosyror, forfarande for deras framstellning samt antiulcermedel innehallande nemnda derivat
AU2002255077B2 (en) Derivatives of N-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
AU2005278962B2 (en) Isoindolin-1-one derivatives
CS245754B2 (en) Production method of 7beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyl acids
SK14598A3 (en) 4-mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors
MXPA03011336A (es) Inhibidores de proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih), composiciones que los contienen, sus usos farmaceuticos y materiales para su sintesis.
JPH06501919A (ja) 新規チオフェン誘導体
JP5640002B2 (ja) 抗腫瘍活性を有する、ｈｓｐ９０調節性５−フェニル−イソオキサゾール−３−カルボキシアミド
RU2261860C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
AP823A (en) Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase.
JPS60199870A (ja) プルロムチリン誘導体、その製法および用途
KR20120105041A (ko) 시클로필린의 신규 억제제 및 이의 용도
FR2500832A1 (fr) Composes de derives de bis (carboxamide) et composition pharmaceutique comprenant ces composes
AU6853798A (en) Novel epoxysuccinamide derivative or salts thereof
EP0016296A1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Präparate und Zwischenprodukte sowie deren Herstellung
IE61437B1 (en) Anticonvulsant composition containing amino acid derivative and use of said amino acid derivative
JPS6383082A (ja) テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
JPH0460983B2 (sv)
PL141582B1 (en) Method of obtaining novel cephalosporine derivatives
US4841044A (en) Cephalosporin derivatives
GB1593851A (en) N-(4-piperidyl)-benzamides and pharmaceutical compositions containing them
ZA200410292B (en) Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-D3 ligands for the treatment of CNS diseases.
Pandeya et al. Synthesis and evaluation of some novel schiff's and mannich bases of indole-2, 3-diones as potential antibacterial, analgesic and antiinflammatory agents
FR2496665A1 (fr) Nouveaux derives de penicilline et composition pharmaceutique les contenant
SE466347B (sv) Aminderivat och dess salt, foerfarande foer framstaellning daerav och medel mot saar innehaallande desamma

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8406141-5

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8406141-5

Format of ref document f/p: F