CN1198747A - 作为金属蛋白酶和tnf释放抑制剂的硫取代的肽 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的肽化合物。这些肽是(基质)金属蛋白酶如胶原酶和溶基质素的抑制剂。它们抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。

Description

作为金属蛋白酶和TNF释放抑制剂的硫取代的肽
本发明涉及一类新的肽衍生物，其制备方法及其在医学中的应用。
WO-A-9611209(其内容列为参考文献)中公开了金属蛋白酶、(人成纤维细胞)胶原酶、明胶酶和肿瘤坏死因子(TNF)和它们的作用方式，及其抑制剂和它们的临床效应。
在正常组织中，细胞组缔组织合成因细胞外基质降解而被抵销，两个相反效应存在于动力学平衡中。基质降解是因从固有组缔组织细胞和浸入的炎症细胞释放的蛋白酶的作用引起的，并且部分地是由于至少四组金属蛋白酶的活性引起的。这个四组金属蛋白酶是胶原酶(间质胶原酶，MMP-1；PMN胺原酶，MMP-8，胶原酶3，MMP-13)，明胶酶(明胶酶A，MMP-2，72kDa明胶酶，IV型胶原酶；明胶酶B，MMP-9，92kDa明胶酶，IV型胶原酶)，溶基质素(蛋白聚糖酶，MMP-3，溶基质素-1，转移素(transin)；溶基质素-2，MMP-10；溶基质素3，MMP-11)及膜型基质金属蛋白酶(MT-1，MMP-14；MT-2，MMP-15；MT-3，MMP-16和MT-4，MMP-17)。正常情况下这些分解代谢酶是在其合成和分泌水平上以及在其细胞外活性水平上受到紧密调节的，后者是通过特异性抑制剂的作用，如TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与金属蛋白酶形成无活性复合物，以及更常见的蛋白酶抑制剂例如α2巨球蛋白。
由金属蛋白酶催化的细胞外基质吸收而引起结缔组织的加速的、不受控制的破坏是许多病理状况如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎、角膜、上皮或胃遗疡形成；肿瘤转移或侵入；牙周病、蛋白尿、与动脉粥样斑块破裂相关的冠状血管血栓形成及骨病的一个特征。本文要求专利保护的抑制剂也可用于预防会导致永久性残疾的创伤性损伤后的病理性squaelae。这些化合物也可能通过抑制排卵和植入而用作节育工具。可望通过给予金属蛋白酶抑制剂和为此目的而提出的许多化合物，以有益的方式调节这些疾病的病因(如参见R.C.Wahl等，药物化学年报(Ann.Rep.Med.Chem)，25：175-184，Academic Press Inc.，San Diego(1990))。
已描述了许多抑制金属蛋白酶的小肽样化合物。其中最值得注意的也许就是与血管紧张肽转化酶(ACE)相关的化合物，这些药剂可阻断十肽血管紧张肽I向血管紧张肽II(一种强有力的加压物质)的转化。EP-A-0012401中描述了这种类型的化合物。另外，已显示相关的巯基酰胺肽衍生物在体外和体内有ACE抑制剂活性(H.N.Weller等，生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem，Biophys.Res.Comm.)，125(1)：82-89(1984))。
TNF是一种最初作为细胞相关的28kD前体产生的细胞因子。它是作为有活性的17kD形式释放的(D-M Jue等，生物化学(Biochemistry)，28：8371-8377(1990))，可在体内介导大量的有害效应。当给动物或人服用时，其可引起如在感染和休克状态中见到的炎症、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应。长期服用还可引起恶病质和厌食。TNF的过度积累可以引起死亡。
动物模型研究中有相当多的证据表明，用特异性抗体阻断TNF的作用对于急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病是有利的。TNF还是一种某些骨髓瘤和淋巴瘤的自分泌生长因子，并可抑制患有这些肿瘤的病人的正常血细胞生成。
因此，预计阻止TNF的产生或作用是许多炎症、感染、免疫病或恶性疫病的有效治疗策略。这些疾病包括但不只限于脓毒性休克、血动性休克和脓毒综合症(Mathiso等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，81：1925-1937(1988)，Miethke等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)175：91-98(1992))、局部缺血后的再灌注损伤、疟疾(Grau等，免疫学综述(Immunol.Rev.)112：49-70(1992))、分枝杆菌感染(Barnes等，感染免疫学(Infect.Imm.)60：1441-6(1992))、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、癌症、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、幅射损伤、服用总疫抑制性单克隆抗体如OKT3或CAMPATH-1之后的毒性，以及氧性小肺泡损伤。
目前临床上的抗TNF策略涉及使用皮质类固醇如地塞米松，以及使用环孢菌素A或FK506等细胞因子基因转录的非特异性抑制剂。已显示磷酸二酯酶抑制剂如己酮可可豆碱是TNF基因转录的更为特异的抑制剂(Endres S.，免疫学(Immunol.)72：56-60(1991)；Schandene等，免疫学76：30-34(1992)；Alegre，ML等，移植(Rransplantation)52：674-679(1991)，Bianco等，血液(Blood)78：1205-1221(1991))。也已证明沙利度胺通过白细胞抑制TNF产生(Sampajo等，实验医学杂志173：699-703(1991))。在实验中，已表明抗TNF单克隆抗体、可溶性TNF受体和可溶性TNF受体/免疫粘附素可特异地抑制TNF作用的效应(Bagby等，感染疾病杂志(J.Infect.Dis.)163：83-88(1991)；Charpentier等，Pressmed.20：2009-2011(1991)；Silva等，感染疾病杂志162：421-427(1990)；Franks等，感染免疫学59：2609-2614(1991)；Tracey等，自然(Nature)330：662-664(1987)；Fischer等，PNAS USA(1992)；Lesslauer等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)21：2883-2886(1991)；Ashkenazi等，PNAS USA 88：10535-10539(1991))。
最近的研究显示，TNF的效应是由两种肽即TNFα和TNFβ介导的。虽然这些肽彼此只有30％同源性，但它们都激活相同的受体，并且是由直接相邻的基因编码的。因此，本文使用的术语肿瘤坏死因子或TNF是指肿瘤坏死因子α和与TNFα有高度序列同源性或生理学效应基本相似的肽，例如TNFβ。
本发明的一个目的是提供实质上抑制TNF从细胞中释放，并因而可用于治疗由TNF介导的病理状态的化合物。这些用途包括但不只限于治疗炎症、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应及自身免疫病。
已显示对参予结缔组织分解的金属蛋白酶如胶原酶、溶基质素和明胶酶的作用有抑制特性的化合物可在体外和体内抑制TNF的释放(AJHGearing等，自然370：555-557(1994)；GM McGeehan等，自然370：588-561(1994)；WO93/20047)。已报导的所有这些抑制剂都含有异羟肟酸锌结合基团。
如本领域技术人员可以理解到的，人成纤维细胞胶原酶、溶基质素和明胶酶之间的相当比例的同源性将导致这样一种可能性，即抑制一种酶的化合物可在一定程度上抑制所有这些酶。
抑制胶原酶的化合物包括美国专利No.4,511,504(公告日1985年4月16日)和美国专利No.4,568,666(公告日1986年2月4日)所公开的那些化合物。美国专利No.4,771,037(公告日1988年9月13日)公开了抑制溶基质素(蛋白聚糖酶)有相关结构的化合物。
据信溶基质素和胶原酶抑制剂可用于预防与脓毒性关节炎相关的关节软骨损伤。关节的细菌感染可引发炎症反应，然后该炎症反应可持久存在超出消除感染因子所需要的时间范围，从而导致结构组件的永久性损伤。已在动物模型中使用细菌因子引发显现有蛋白溶解活动的关节炎反应(参见J.P.Case等，临床研究杂志，84：1731-40(1989)；R.J.Williams等，类风湿性关节炎(Arth.Rheum.)，33：533-41(1990))。
据信溶基质素、胶原酶和明胶酶的抑制剂可用于控制肿瘤转移，并可与目前的化学疗法和/或放射疗法联合使用。参见L.M.Matrisian等，美国国家科学院院报(Pro.Natl.Acad.Sci.，USA)  83：9413-7(1986)；S.M.Wilbelm等，上述文件84：6725-29(1987)；Werb等，细胞生物学(J.Cell Biol.)，109：872-889(1989)；L.A.Liotta等，Lab.Invest.，49：636-649(1983)；Reich等，见肿瘤转移(Metatasis)，Ciba基金论文集，Viley，Chicester，第173-210页(1988))。
分泌的蛋白酶例如溶基质素、胶原酶和明胶酶在涉及转移性肿瘤侵入期间细胞运动的过程中起着重要作用。确实，也有证据表明在某些转移瘤细胞系中有基质金属蛋白酶的过量表达。在这种情况下，酶的作用下穿透相关的基底膜，使肿瘤细胞逃离原发肿瘤形成的部位并进入循环。粘附到血管壁上之后，肿瘤细胞利用同样的金属蛋白酶穿透相关的基底膜并透入其他组织，从而导致肿瘤转移。抑制这一过程将会阻止转移，并改善目前使用的化学治疗和/或放射治疗的效果。
这些抑制剂也应能用于控制牙周病，例如齿龈炎。已从来自于发炎牙龈的成纤维细胞中分离到胶原酶和溶基质素活性(Uitto等，牙周病杂志(J.Periodontal Res.)，16：417-424(1981))。已证明了酶水平与牙龈病相关(C.M.Overall等，牙周病杂志，22：81-88(1987))。
已经观察到碱烧伤后角膜溃疡形成中的蛋白水解过程(S.I.Brown等，Arch.Opthalmol.，81：370-373(1969))。含巯基肽抑制分离目碱烧伤的兔角膜的胶原酶(F.R.Burns等，Invest.Opthalmol，30：1569-1575(1989))。将这些金属蛋白酶的抑制剂与柠檬酸钠或抗坏血酸钠和/或抗微生物剂合用，治疗碱烧伤的眼睛或因感染导致的眼睛角膜溃疡，在阻止角膜退化中可能是有效的。
溶基质素与肾脏肾小球基底膜(GBM)结构成分的降解有关，这些结构成分的主要功能是限制血浆蛋白质通过该膜进入尿中(W.H.Baricos等，生物化学杂志(Biochem.J.)，254：609-612(1989))。蛋白尿作为肾小球病的一种表现，是由于增加了GBM对血浆蛋白质的通透性而引起的尿中出现过量蛋白质。GBM通透性增加的根本原因尚不明了，但包括溶基质素在内的蛋白酶可能在肾小球病中起重要作用。抑制该酶可缓解与肾功能失常相关联的蛋白尿症状。
有人提示抑制基质金属蛋白酶活性可阻止动脉粥样斑块的破裂而导致冠状血管血栓的形成。动脉粥样斑块的撕裂或破裂是造成冠状血管血栓形成的最常见事件。有人已提出由浸润性炎性细胞释放的蛋白水解酶或细胞因子使围绕这些斑块的结缔组织基质不稳定和降解是斑块破裂的原因。如种斑块撕裂可引起急性溶栓，致使血液迅速流出血管。已发现在外科手求时从心脏移植病人体内除去的动脉粥样斑块中的个别细胞上有高水平的溶基质素mRNA(A.M.Henney等，美国国家科学院院报，88：8154-8158(1991))。用这些化合物抑制溶基质素可有助于防止或延迟可稳定动脉粥样斑块的结缔组织基质的降解，从而防止可导致急性冠脉血栓形成的事件。
最近在猪的充血性心力衰竭(CHF)模型中显示，在CHF期间心脏的形态学结构有明显的改变。因改变细胞外基质引起的心室扩展和室壁变薄导致心肌细胞间的胶原蛋白连接减少，并且总胶原蛋白较少。在这种情况下，收缩力减弱而使得心室不能有效地工作。据信基质金属蛋白酶的特异性抑制剂在稳定细胞外基质中将起关键性作用，因此在治疗和/或预防CHF中是十分重要的。
最近已表明(WO96/0204)，基质金属蛋白酶如胶原酶和溶基质素的抑制剂也抑制人可溶性CD23的形成。CD23是在各种成熟细胞，包括B和T淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、朗氏细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板的表面上表达的45kDaII型整合蛋白(Delespesse等，免疫学进展(Adv.Immunology)，49：149(1991)；Grangette等，免疫学杂志，143：3580(1989))。已将人体内几种活性解释为由可溶性CD23造成的，所有这些都涉及LgE调节作用。特定的活性包括：i)抗原呈递ii)IgE介导的嗜酸性细胞细胞毒性iii)B细胞归巢于淋巴结和脾脏iv)IgE合成的下调
可溶性CD23的总体过量产生牵连到IgE的过量生成，体现了外因性哮喘、关节炎、变应性结膜炎、湿疹、遗传过敏性皮炎和过敏反应等变应性疾病的特征(Sutton等，自然366：421(1983))。在患有慢性β淋巴细胞白血病病人的血清中(Safarti等，血液，71：94(1988))和患类风湿性关节炎病人的滑液中(Chomarat等，关节炎和风湿症(Arthritis andRheumatism)，36：234(1993))也已观察到可溶性CD23水平的升高。
最近的报导提示，MMP家族的新酶也介导粘着分子如选择蛋白(例如L-选择蛋白)的散发。这些可溶性粘着分子牵涉到包括肿瘤、自身免疫病在内的许多疾病及炎性反应中。有人认为，选择蛋白一旦被剪切就结合到特定配体上并发挥其生物学活性。可见干扰或阻止配体与选择蛋白的结合的药物将可用作治疗上述各种疾病的药物。因此，本发明的再一个目的是提供抑制某些粘着分子散发的化合物，并因而提供生产用于治疗或预防肿瘤、自身免疫病或炎性疾病(如炎性肠疾病和多发性硬化)的药物的方法。
还相信溶基质素和胶原酶的特异性抑制剂可用作生育控制剂。有证据表明，在未受精的卵和合子中以及在进一步的卵裂阶段观察到包括溶基质素和胶原酶在内的金属蛋白酶的表达，并且胚胎发育的胚泡期和随着内胚层分化而进一步增加(C.A.Brenner等，基因和发展(Genes&Develop.)，3：848-59(1989))。与肿瘤侵入相似，在植入期间，为了穿过子宫壁的细胞外基质，胚泡可表达金属蛋白酶。在这些早期发育过程中，抑制溶基质素和胶原酶可能会阻止正常胚胎发育和在子宫中的植入。这种介入方法将构成一种新的生育控制方法。此外，还有胶原酶在排卵过程中起重要作用的证据。在这个实例中，卵子为了排出，必须穿透复盖在卵泡顶端区域上的胶原蛋白。已检测了此过程中的胶原酶，并显示抑制剂在阻止排卵中是有效的(J.F.Woessner等，类固醇(Steroids)，54：491-499(1989))。排卵期间可能还有溶基质素活性在起作用(C.K.L.Too等，内分泌(Eudocrin.)，115：1043-1050(1984))。
也已在营养不良性表皮水疮症中观察到胶原溶解和溶基质素活性(A.Kronberger等，皮肤学研究杂志(J.Invest.Dermatol.)，79：208-211(1982)；D.Sawamura等，生物化学和生物物理学研究通讯，184：1003-8(1991))。抑制金属蛋白酶可限制皮肤结缔组织成分的迅速破坏。
除了包括构成分的细胞外基质以外，溶基质素还可于体内降解包括α1蛋白酶抑制剂在内的其他底物，因此可影响其他蛋白例如弹性蛋白酶的活性(P.G.Winyard等，FEBS Letts.，279，7：91-94(1991))。抑制基质金属蛋白酶可增强这些内源性抑制剂的抗蛋白酶活性。
据最近一些出版物报导表明，已鉴定了MMP家族中的几种新的酶，其中有些可能在疾病中有重要作用。乳腺癌细胞所特有的胶原酶3在乳腺癌中可能有实用价值(JMP Freije等，生物化学杂志，269(24)：16766-16773(1994))。同时显示MMP家族的另一个成员，MT-MMP是明胶酶A激活中的一个关键酶(H.Sato等，自然，370：61-65(1994))。明胶酶A是肿瘤(如上文限定的)生长和转移中的重要酶。
已显示b-淀粉样前体蛋白(APP)的降解可产生见于阿尔茨海默氏病(AD)患者的老年斑的主要成分，即淀粉样斑。最近的两篇出版物报导已鉴定了裂解APP产生淀粉样斑的金属蛋白酶(CR Abraham等，生物化学，33：192-199(1994)；G.Huber等，生物化学和生物物理学研究通讯，201(1)：45-53(1994))。
如本领域技术人员可理解到的，这些新酶和其他MMP之间的相当比例的同源性可导致这样一种可能性，即某种抑制一种酶的化合物可在某种程度上抑制所有这些新的酶。因此，本发明的抑制剂可以用于治疗与这些新酶相牵连的疾病。
因此本发明的再一个目的的是提供除抑制TNF释放，还抑制MMP的作用，并因而可用于治疗由TNF和/或MMP介导的病理状态的化合物。
因此本发明的再一个目的是提供抑制人可溶性CD23的生成的化合物，用于生产治疗或预防例如上述那些变态反应和自身免疾病等疾病的药物，这些疾病中牵涉到可溶性CD23的过度产生。
本发明包括式(I)的新的巯烷基肽化合物，这些化合物可用基质金属蛋白酶和/或TNFα介导的疾病的抑制剂，所说的疾病包括退化性疾病(例如上文和WO-A-9611209中限定的)和某些肿瘤。
本发明第一个方面是提供以下通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和水合物：
Figure A9619743700131
式中：R1可以是C1-7烷基、C2-6链烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂芳基或C1-6烷基-AR9基团，其中A是O、NR9或S(O)m-其中m＝0-2，且R9是H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-杂芳基；如果A＝NR9，R9可以相同或不同；R2是氢或C1-6烷基；R3是[Alk]nR6基团，其中Alk是C1-6烷基或C2-6链烯基，且n是零或1；X是杂芳基或基团CONR4R5，其中R4是氢或C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环(C3-6)烷基、C1-6烷基-环(C3-6)烷基、杂环(C4-6)烷基或C1-6烷基-杂环(C4-6)烷基，且R5是氢或C1-6烷基；NR4R5也可形成环，例如吡咯烷-1-基，哌啶子基或吗啉代；R7是氢或基团R10CO，其中R10是C1-4烷基，(C1-4烷基)芳基、(C1-4烷基)杂芳基、环(C3-6)烷基、环(C3-6)烷基、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6链烯基芳基、或如上限定的芳基或杂芳基；R8和R16相同或不同，并且各自是C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或环(C3-6)烷基、环(C3-6)链烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧芳基、苄氧基芳基、芳基、杂芳基，(C1-3烷基)杂芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11是COR13或NHCOR13或下示的任何基团其中p和q各自是0或1，它们相同或不同，但当p＝q＝1时，Y不能是H；R和S是CH或N，且它们可相同或不同；W是O、S(O)m，其中m＝0、1或2，或NR12；Y和Z各自是H或C0-4烷基R14，其中R14是NHR2、N(R2)2(其中各R2可以是相同或不同的)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不是H)、NHSO2R2(其中R2不是H)或NHCOR2；Z可以连接到环的任何位置上；R12是氢、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不是H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不是H)；R13是(C1-4烷基)R15；R15是N(R2)2(其中各R9可以相同或不同)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可以相同或不同)或SO2R9(其中R9不是H)、苯二酰亚氨基或下式基团
应理解到的是，本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子，例如式(I)中标有星号的碳原子。式(I)化合物中存在一个或多个这样的不对称中心即可产生立体异构体。在每种情况下，都应认为本发明涉及所有这些包括对映体和非对映异构体在内的立体异构体，以其包括外消旋混合物再内的混合物。
在本文所示的结构式中，～线用在潜在的不对称中心处代表可能的R-和S-构型，＜线和…线代表不对称中心处的独特构型。
如本说明中单独或联合使用的，术语“C1-7烷基”是指具有1至6碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。“C1-6烷基”是指有多达6个碳原子的同样基团，例如已基。“C1-4”烷基是指多达4个碳原子的同样基团，例如丁基或叔丁基。
术语“C2-6链烯基”是指具有2到6个碳原子并另外具有1个双键的直链或支链烷基部分，这些基团可采用于E或Z立体构型。该术语例如包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2丙烯基等。
术语“环(C3-6)烷基”是指具有3至6个碳原子的饱和脂环部分，并包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环(C3-6)链烯基”是指具有3至6个碳原子并另外具有1个双链的脂环部分。该术语包括例如环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环(C4-6)烷基”是指具有4至6个碳原子及1个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，并包括例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基等。
术语“芳基”是指可以被例如选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、烷氧基、苯基等的取代基取代的苯基或萘基基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“保护的氨基”和“保护的羧基”是指以本领域技术人员熟知的方式保护的氨基和羧基基团。例如，可由苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等基团保护的氨基，或以苯二酰亚氨基或类似基团的形式保护的氨基。可以以能迅速裂解的酯的形式保护羧基基团，例如甲基、乙基、苄基或叔丁基酯。
术语“烷氧基”是指含有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“杂芳基”是指5至10个原子的且其至少一个原子是选自O、N和S的芳环体系，例如包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。
式(I)化合物的盐包括药学上可接受的盐，例如衍生于无机或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲基磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可以与碱形成盐。这样的盐包括从无机或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐，如镁或钙盐，及有机胺盐，例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
当本发明的化合物中“保护的羧基”是酯化的羧基时，其可以是代谢上不稳定的式CO2R17的酯、其中R17可以是乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰氧基甲基。
可以按照本领域已知的任何适当的方法和/或按照下述方法(其本身构成本发明的一部分)制备通式(I)中的化合物。
根据本发明的第二个方面，提供了一种制备如上限定的通式(I)化合物的方法。将会理解到，当需要一特定的立体异构体时，可使用适当的同手性起始材料按本文描述的合成方法制备，和/或使用常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分出异构体。
可按下述方法制备本发明的化合物。在下面的说明和结构式中，除另有说明外，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、A、B、C、R、S、W、X、Y和Z的定义同上。将会理解到，在开始任何反应之前，存在于下述各种化合物中的并且期望保留的功能性基团，例如氨基、羟基或羧基基团，可能需要呈现被保护的形式。在这些情况下，特定反应中的最后步骤可能是去除保护基团。这些功能性的适当保护基团对于本领域技术人员来说将是很显然的。有关详细描述可参见“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，PGMWutts。
制备通式(I)化合物的方法包括使式R7S-CHR8-CO-NR16-CHR1-CO-NR2-CHR3-X(II)的化合物去保护，式中R7代表适当的保护基团(例如叔丁基、三苯甲基、苯甲酰基或乙酸基)。
将会理解到，当需要式(I)的特定立体异构体时，可用常规拆分技术例如高效液相层析获得。但必要之，可在偶联反应中使用适当的同手性起始材料产生式(I)的特定立体异构体。有关实例举例如下。
可以将结构式R7S-CHR8-COOH(III)的酸(其中R7和R8定义同上)或其活性衍生物与结构式R16NH-CHR1-CO-NR2-CHR3-X(IV)的胺偶联，制得通式(II)的中间产物。式(III)酸的活性衍生物可包括酸酐或酰卤例如酰氯。
可使用这种类型胺化反应的标准条件进行偶联反应。可于例如-30℃至室温的低温度下，例如-20℃到0℃，有或没有碱例如胺类或环胺类有机碱，如三乙胺或N-甲吗啉存在下，在溶剂例如惰性有机溶剂中完成该反应，惰性有机溶剂可以是醚，例如四氢呋喃等环醚、酰胺例如二甲基甲酰胺等被取代的酰胺、或卤代烃例如二氯甲烷。在使用式(III)的酸时，可以另外于缩合剂例如N，N′-二环己基碳化二亚胺等二酰亚胺存在下，最好在1-羟基苯并三唑等三唑存在下完成该反应。另外，也可以在与式(IV)的胺反应之前，使酸与氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯反应。
可以使式R16NH-CHR1-COOH(V)的酸或其活性衍生物与式R2NH-CHX-R3(VI)的胺偶联，然后除去保护基团制备通式(IV)的胺。
式(V)酸的活性衍生物包括例如酸酐或酰卤，例如上文提到的酰氯。
可以以手性或外消旋形式获得如通式(V)和(VI)描绘的氨基酸或其衍生物。以手性形式，它们提供手性合成通式(I)化合物的不对称结构单元。可使用本领域技术人员已知的方法从市售的原料很容易制得许多这种衍生物(参见M.Bodanszk等人的“肽合成实践”，Spring Verlag，New York，1984；WO92/21360)。
可以使用如WO90/05719中举例的本领域技术人员已知的标准条件，用式R7SH(VIII)的硫醇对式R8R18C-CO-NR16-CHR1-CO-NR2-CHR3-X(VII)-其中R18代表适当的离去基团(例如溴等卤素，或甲磺酸酯等烷基磺酸酯)的化合物进行亲核取代以制备通式(II)的化合物。
式(VIII)的硫醇可使用本领域技术人员已知的方法，从市售的原料制得。有许多式(VIII)的硫醇也可以从市场上购得。
可以使用如制备式(II)化合物所述的相似偶联条件，使式R18R3CH-COOH(IX)的酸与式(IV)的胺-其中R18和R8定义同上-或其被保护的变体或其活性衍生物进行偶联，以制得式(VII)的化合物。
可以制得手性或外消旋形式的式(III)和(IX)中描绘的结构的化合物。可使用本领域技术人员已知的方法(参见WO90/05719)从市售原料容易地制得许多这样的衍生物。
可以按以前描述的方法，使式R7S-CHR8-CO-NR16-CHR1-COOH(X)的酸-其中R1、R7和R8定义同前-或其活性衍生物与式(VI)的胺偶联，以制得式(II)中间体。
可以使式(III)的酸或其活性衍生物与式(V)的胺或其被适当保护的衍生物偶联，然后去除保护基团，制得通式(X)的酸。
式(X)酸的活性衍生物可包括酸酐或酰卤，例如上文提到的酰氯。
也可以从式(I)的其他化合物转变，制得式(I)的化合物。例如，可以氢化其中R1是C2-6链烯基基团的式(I)化合物(使用加在适当溶剂如乙醇等醇中的Pd/C)，制得其中R1为C1-6烷基的式(I)化合物。其他例子包括可酰化(在溶于适当溶剂如二氯甲烷等氯化溶剂中的三乙胺等碱的存在下，使用适当的酰氯R10COCl)其中R7为H的式(I)化合物，以制得其中R7为基团R10CO的式(I)化合物。
可以按照PCT/GB96/01137中描述的方法制备其中X为杂芳基的化合物。
例如可使用层析、蒸馏、分级结晶，或在适当或可能的条件下生成盐的方法，基于各组成部分的理化性质差异，将所得到的终产物或中间体的混合物按已知方式分离或纯化为终产物或中间体。
本发明的化合物于体外显示对溶基质素、胶原酶和明胶酶的抑制活性。本发明的化合物也于体外表现对TNFα释放的的抑制作用。可使用例如下文实施例A中和WO-A-9611209中所述的适当的酶抑制试验来确定化合物的活性和选择性。该申请还给出了其他一些适于试验本发明化合物的试验(实施例B至G)。
本发明还涉及治疗患有如上述因基质金属蛋白酶和/或TNFα引起的功能紊乱或疾病的病人(包括人和/或牛奶、肉类或皮毛工业中饲养的哺乳动物或宠物)的方法，具体地说，即涉及服用作为活性成分的式(I)基质金属蛋白酶抑制剂的治疗方法。
因此，式(I)化合物尤其可用于治疗骨关节炎和类风湿关节炎，以及如见于某些转移瘤细胞系中的因这些基质金属蛋白酶过度表达所引起的疾病和病症。
如上文提到的，因为式(I)的化合物有作为TNFα和MMP抑制剂的活性，所以它们可用于人或兽医学中。因此，另一个方面，本发明涉及：
处理(指治疗或预防)哺乳动物特别是人的由TNFα和/或MMP介导的疾病或状态的方法，该方法包括给哺乳动物服用有效量的上述式(I)的化合物或其药学上可接爱的盐；
用于人或兽医学中的，特别是用于处理(指治疗或预防)由TNFα和/或MMP介导的疾症或病理状态的式(I)化合物；以及
式(I)化合物在制备用于处理(指治疗或预防)由TNFα和/或MMP介导的疾病或病理状态的药剂中的应用。
上面提到的疾病或病理状态包括炎性疾病，自身免疫病，肿瘤，心血管病，涉及组织破坏的疾病如炎风湿关节炎、骨关节炎、骨质疏松、神经退化、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、中风、脉管炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠类、多发性硬化、牙周炎、牙龈炎，及与组织破坏相关的病症如骨吸收、出血、凝血、急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、HIV感染、发烧、休克状态、移植物抗宿主反应、皮肤病、外科伤口愈合、牛皮癣、遗传过敏性皮类、表皮水疱症、肿瘤生长、血管发生和继发转移瘤的侵入、眼科疾病、视网膜病、角膜溃疡、灌注损伤、偏头痛、脑膜炎、哮喘、鼻炎、变应性结膜炎、湿疹和过敏反应。
为了治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和例如见于某些转移瘤细胞系中的因基质金属蛋白酶的过度表达引起的疾病或症征，或由基质金属蛋白酶或TNFα过多产生介导的其他疾病，可经口服、局部、胃肠道外、喷雾吸入或直肠等途径、以含有医药上可接受的无毒载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂的形式给予式(I)的化合物。本文所用的术语“胃肠道外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或灌注技术。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊狗、猫等外，本发明的化合物对人也是有效的。
含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、水或油悬液、可分散粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。可按照药物组合物生产领域中已知的方法制备供口服使用的组合物，并且这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂的添加剂，以提供医药上精致的和可吃的制剂。片剂含有与适于制造片剂的医药上可按受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂例如可以是碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠等惰性稀释剂；例如玉米淀粉、或藻酸等成粒和崩解剂；例如淀粉、明胶或阿拉伯胶等粘结剂；以及例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉等润滑剂。片剂可以是未包衣的，或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而达到在较长时间内的缓释作用。例如，可利用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酸作为缓释材料。也可以用美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术进行包衣，以制成可控制释放的渗透治疗片剂。
也可以将口服使用的制剂中的活性成分与碳酸钙、磷酸钙或高呤土等惰性固体稀释剂相混合制成硬明胶胶囊，或者将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄揽油相混合制成软明胶胶囊。
水悬液含有与适于生产水悬液的赋形剂相混合的活性物质。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯如聚氧乙烯与衍生于脂肪酸和脱水己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水悬液还可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种香味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可以将活性成份悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或矿物油例如液体石蜡中配成油悬液。油悬液可含有蜂蜡、硬石蜡或鲸醇等增稠剂。可以加入如上列出的甜味剂及香味剂以提供可口的口服制剂。可以加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
适用于加加入水后制备水悬液的可分散粉末和颗粒是以活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物形式提供的。作为实例列举了适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，例如也可以含有甜味剂、香味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂形成的。油相可以是橄榄油或花生油等植物油，也可以是液体石蜡等矿物油，或其混合物。适用的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂例如大豆卵磷酯，和衍生于脂肪酸和脱水己糖醇的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和所说的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和香味剂。
可与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制成糖浆和酏剂。这样的制剂也可含有缓和剂、防腐剂、香味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射含水或含油悬液。可使用上文提到的那些适当的分散剂或润湿剂及悬浮剂，按本领域已知方法配制该悬液。无菌可注射制剂也可以是加在无毒性胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可利用的有水、林格氏液及等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常规被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可利用包括合成的单或二甘油酯在内的任何温合的固定油。此外，在制备可注射制剂时可使用脂肪酸例如油酸。
也可以以适于直肠给药的栓剂形式投用式(I)的化合物。可以将药物与适当的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所说的赋形剂在常湿下是固态，但在直肠温度下是夜体的，因而在直肠中可熔融而释放出药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
为局部用药，可使用含有式(I)化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬液等(为此应用目的，局部施用应包括口腔冲洗和嗽口)。
用于治疗上述病症的剂量水平为每天每公斤体重大约0.05mg到140mg(约每个病人每天2.5mg到7g)。例如，每天每公斤体重给药大约0.01到50mg(约每个病人每天0.5mg到3.5mg)化合物可有效地治疗炎症。
可与载体材料合用产生单一剂量的活性成分的量，将根据被治疗宿主和特定给药方式的不同而有所变化。例如，一个用于口服使用的制剂中，活性成分的量可占总组合物的大约5至95％。单位剂量形式一般含有大约1mg至500mg的活性成分。
但应知道，任何特定病人的特殊剂量水平将取决于所使用特定化合物的活性、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、用药时间、给药途径、排泄速率、合用药物及正在治疗的特定疾病的严重程度等多种因素。
下列非限制性的实施例意在举例说明式(I)化合物的制备，而不是限制权利要求中限定的本发明。实施例中，使用下列缩写：
TNFα  肿瘤坏死因子α
LPS    脂多糖
ELISA  酶联免疫吸附试验
RT    室温
EDC    1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
中间体1[(2R)-溴-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
于3℃下将EDC(1.47g，7.71mmol)加到[(2R)-溴-5-苯二酰亚氨基]戊烯酸(见WO-A-9611209，中间体117，2.40g，7.35mmol)和N-羟基苯并三唑(1.04g，7.71mmol)在四氢呋喃(40ml)中形成的溶液内。加入L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺(见WO-A-9611209，中间体116，1.86g，7.35mmol)，使混合物缓慢升到室温并搅拌过夜。使混合物分配于乙酸乙酯和水之间并用乙酸乙酯提取水相。用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗合并的有机相、干燥(MgSO4)并真空蒸发得到白色泡沫状的标题化合物(3.93g，95％)，然后不作进一步纯化即将其用于下一步骤。
TLC Rf 0.25(5％MeOH-CH2Cl2)。
中间体2[(2S)-三苯甲硫基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰-叔亮氨酸N-甲酰胺。
于3℃下将叔丁醇钾(677mg，6.03mmol)加到三苯甲基硫醇(1.66g，6.03mmol)在二甲基甲酰胺(70ml)的搅拌溶液中。搅拌20分钟后加入中间体1(3.25g，5.75mmol)，使混合物缓慢升到RT并搅拌过夜。然后将混合物倒入水(200ml)中，过滤收集所得到的沉淀物并真空干燥，得到浅黄色固体标题化合物(3.12g，71％)。
TLC Rf 0.47(5％MeOH-CH2Cl2)。
中间体3[(2S)-三苯甲硫基-5-氨基]戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
室温下将40％甲胺水溶液(10ml，116mmol)加到中间体2(1.13g，1.48mmol)在甲醇(20ml)中的溶液内。将所得悬液室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水洗，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到桔黄色泡沫状标题化合物(850mg，91％)。
TLC Rf 0.27(5％MeOH-CH2Cl2)。
中间体4[(2S)-三苯甲硫基-5-[(N，N-二甲氨基)乙酰]氨基戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
于3℃下将EDC(65mg，0.34mmol)加到中间体3(200mg，0.32mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(33mg，0.32mmol)和N-羟基苯并三唑(46mg，0.34mmol)在四氢呋喃(15ml)中。使混合物缓慢升至室温并搅拌过夜。然后使混合物分配于乙酸乙酯和水之间并用乙酸乙酯提取水相。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗合并的有机提取物、干燥(MgSO4)并真空干燥，得到无色油状粗产物。用快速柱层析法纯化，用2-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(163mg，0.23mmol，71％)。
TLC Rf 0.36(5％MeOH-CH2Cl2)。以相似方法制备：
中间体5[(2S)-三苯甲硫基-5-[(N-甲基-N-(1，1-二甲基乙氧羰基)氨基乙酰)]氨基戊酰-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
从中间体3(250mg，0.40mmol)、N-(1，1-二甲基以氧羰基)肌氨酸(76mg，0.40mmol)、EDC(77mg，0.4mmol)和N-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)制备之。得到无色油状粗产物。用快速柱层析法纯法，用2-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(260mg，0.32mmol，81％)。
TLC Rf 0.47(5％MeOH-CH2Cl2)。
中间体6 5-溴丁酸叔丁酯
室温下将醚合三氟化硼(2ml)加到5-溴丁酸(8.3g，50mmol)和2，2，2-三氯乙亚胺酸叔丁酯(10.5g，50mmol)在二氯甲烷(15ml)和己烷(50ml)中制成的混合物中。RT下将混合物继续搅拌18小时，然后加入碳酸氢钠(5g)终止反应。通过硅藻土过滤混合物并在真空中蒸发滤液，得到无色油状标题化合物(7.2g，64％)。
TLC Rf 0.72(25％乙醚-己烷)。
中间体7 1，5，5-三甲基-3-(3-叔丁氧基羰基丙基)乙内酰脲
0℃下将氢化钠(60％，1.3g，32mmol)加到1，5，5-三甲基乙内酰脲(4.0g，28.2mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中制成的溶液内，并于氮气下将混合物搅拌30分钟。然后加入中间体7(7.1g)的溶液，并于RT下将所得混合物搅拌过夜，然后倒入水(100ml)中并用叔丁基甲醚(100ml)提取。用水和盐水洗有机相，干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到无色油状标题化合物(3.7g，46％)。
TLC Rf 0.25(2∶1乙醚-己烷)。
中间体8 1，5，5-三甲基-3-(3-羧丙基)乙内酰脲
RT下将三氯乙酸(10ml)加到中间体7(3.6g)在二氯甲烷(10ml)中制成的溶液中并将所得溶液搅拌18小时。真空蒸发所得溶液并将残留三氟乙酸与甲苯(3×50)共沸，得到无色粘稠油状标题化合物，将其直接用于下一步骤。
TLC Rf 0.45(乙醚)。
中间体9 1，5，5-三甲基-3-(3-溴-3-羧丙基)乙内酰脲
将溶于含有亚硫酰氯(1.1ml)的二氯甲烷(10ml)中的粗中间体8的溶液搅拌3小时，然后于80℃加热30分钟。加入三氯化磷(0.11ml)，然后加入溴(2.5g)并将混合物于80℃加热3小时。冷却该溶液，小心加入水(10ml)并将此两相混合物于50℃搅拌72小时。然后再加入水(100ml)并且碳酸氢钠碱化混合物，然后用乙醚洗。用2M盐酸将含水相酸化至pH2，并用二氯甲烷提取混合物。干燥(MgSO4)合并的提取物并真空蒸发，得到无色粘稠油状标题化合物(3.5g，87％)。
TLC Rf 0.45(乙醚)。
中间体10 1，5，5-三甲基-3-(3-乙酰硫基-3-羧丙基)乙内酰脲
室温下用硫代乙酸钾(1.56g)处理中间体10(3.5g)在甲醇(20ml)中的溶液。然后将混合物搅拌18小时，真空蒸发并使残留物分配于0.5M盐酸和二氯甲烷之间。用水和盐水洗有机相，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到橙黄色固体标题化合物(3.0g，88％)。
TLC Rf 0.52(乙醚)。
按照制备L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺(WO-A-9611209中的中间体116)的方法制备：
中间体11 L-(S-甲基)半胱氨酰-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺；和
中间体12L-正缬氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺。
实施例1[(2S)-巯基(sulphanyl)-5-(N，N-二甲氨基)乙酰]氨基戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
将中间体4(150mg，0.21mmol)溶解于三氟乙酸(90％)、苯硫基甲烷(5％)、三异丙基甲硅烷(2.5％)和水(25％)的混合物(10ml)中，并于室温下将溶液搅拌过夜。真空中蒸除挥发性物质得到黄色固体粗产物。在硅胶上快速柱层析纯化，用2-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(59mg，0.12mmol，59％)。
TLC Rf 0.30(5％MeOH-CH2Cl2)。
用相似的方法制备：
实施例2[(2S)-巯基-5-[(N-甲氨基)乙酰]氨基戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺]
从中间体5(220mg，0.27mmol)制备。得到黄色固体粗产物。以快速柱层析法纯化并使用2-3％甲醇-二氯甲烷洗脱，得到白色固体标题化合物(92mg，0.16mmol，59％)。
TLC Rf 0.21(5％MeOH-CH2Cl2)。
实施例3 N-[2-(乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰-叔亮氨酸N-甲酰胺
用EDC(0.3g)处理L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺(0.4g)和中间体10(0.4g)在二氯甲烷(20ml)中制成的溶液，并将此混合物室温搅拌18小时。用0.5M盐酸和碳酸氢钠洗此溶液，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到米色泡沫状标题化合物(65％)。
TLC Rf 0.42(10％MeOH-CH2Cl2)。
实施例4 N-[2-(乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L(S-甲基)半胱氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
从中间体10和中间体11制得，为米色泡沫(73％)。
TLC Rf 0.37(10％MeOH-CH2Cl2)。
实施例5 N-[2-(乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
从中间体10和中间体12制得，为米色泡沬(68％)。
TLC Rf 0.35(10％MeOH-CH2Cl2)。
实施例6 N-[2-巯基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
室温下用氢氧化铵(SG 0.88，1ml)处理实施例3化合物(0.4g)在甲醇(10ml)中形成的溶液3小时。真空蒸发该混合物，分配于二氯甲烷和水之间，干燥(MgSO4)并真空下蒸发，得到米色固体粗产物。在硅胶上快速柱层析纯化残留物，用溶于二氯甲烷中的5％甲醇洗脱得到无色固体标题化合物(0.35g，83％)。
TLC Rf 0.35(10％MeOH-CH2Cl2)。
实施例7 N-[2-巯基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺
从实施例5的化合物制得，为无色固体(85％)。
实施例8 N-[2-巯基-4(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺
从实施例6的化合物制得，为无色固体(88％)。
实施例A
胶原酶抑制试验
用Cawston和Barrett(Anal.Biochem.99：340-345，1979)的方法检测通式(I)的化合物作为胶原酶抑制剂的效力，借助该方法将待测抑制剂的1mM溶液或其稀释液与胶原蛋白或胶原酶(用含有5mM CaCl2、0.05％Brij 35、60mM NaCl及0.02％NaN3的50mM Tris，pH7.6缓冲)37℃保温16小时。胶原蛋白是按照Cawston和Murply(酶学方法(Methods in Enzymology)，80：711，1981)的方法制备的乙酰化的3H或14C-胶原蛋白。选择放射标记并不改变胶原酶降解胶原蛋白底物的能力。离心样品以沉淀出未被消化的胶原蛋白，取出放射活性上清的等分样品，在闪烁计数器上检测以分析水解程度。将在1mM抑制剂或其稀释液存在下测得的胶原酶活性与没有抑制剂时测得的对照组活性相比较，并以对胶原酶造成50％抑制时的抑制浓度(IC50)来表示试验结果。
实施例B
溶基质素抑制活性
使用Nagase等人(酶学方法254卷，1994)的方法检测通式(I)化合物作为溶基质素抑制剂的效力，借助该方法将待测抑制剂的0.1mM溶液或其稀释液与溶基质素和3H运铁蛋白(用含有10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的50mM Tris，pH7.6缓冲)37℃保温16小时。用3H碘乙酸使运铁蛋白羧甲基化。将1mM抑制剂或其稀释液存在下测得的溶基质素活性与没有抑制剂时测得的对照组活性相比较，并以对溶基质素活性造成50％抑制时的抑制剂浓度(IC50)来表示试验结果。
实施例C
明胶酶抑制活性
使用Harris和Krane(Biochem.Biophy.Acta，258：566-576，1972)的方法测定通式(I)的化合物作为明胶酶抑制剂的效力，其中将待测抑制剂的1mM溶液或其稀释液与明胶酶和加热变性的3H或14C-乙酰化的胶原蛋白(用含有5mM CaCl2、0.05％Brij 35和0.02％NaN3的50mM Tris，pH7.6缓冲)37℃保温16小时。经于60℃下保温30分钟，变性处理按照Cawston和Murphy(酶学方法，80：711，1981)的方法制备的3H或14C-胶原蛋白，制备3H或14C-明胶。加入三氯乙酸并离心沉淀未被消化的明胶。将于1mM抑制剂或其稀释液存在下测得的明胶活性与没加抑制剂的对照组中的活性相比较，并以对明胶酶造成50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50)来表示试验结果。
实施例D
MMP抑制活性-荧光测定法
使用下述方法测定通式(I)化合物作为胶原酶1(MMP-1)、胶原酶2(MMP-8)、明胶酶A(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)和溶基质素1(MMP-3)的抑制剂的效力：将抑制剂溶解于含有0.02％β-巯基乙醇的二甲基亚砜中并制备系列稀释液。在有和没有抑制剂的情况下，于含有50mM Tris，pH7.4，5mMCaCl2，0.002％NaN3和Brij 35的试验缓冲液中保温活化的酶。将样品于37℃下预保温15分钟，然后加入荧光底物(Mca-Pro-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)至终浓度10mM。将试验混合物于37℃保温90分钟，然后在Fluoroscan II中读出λex(355nm)和λem(460nm)处吸光度。
将如此测得的酶活性与没有抑制剂的对照组的酶活性相比较，并以造成溶基质素50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50)来表示试验结果。
实施例E
对TNFα产生的抑制作用
使用下述方法确定通式(I)的化合物作为TNFα生成抑制剂的效力。将1mM待测抑制剂的溶液或其稀释液与悬浮在RPMl1640培养基中的THP-1细胞(人单核细胞)和20μMα-巯基乙醇于37℃和含5％CO2的空气环境中保温，其中细胞密度为1×106/ml并且用终浓度5μg/ml的LPS刺激。18小时后，使用市售ELSA试剂盒(R&D Systems)检测上清中的TNFα水平。
将0.1mM抑制剂或其稀释液存在下测得的活性与没加抑制剂的对照组的活性相比较，并以对TNFα产生造成50％抑制所需的抑制剂浓度来表示结果。
实施例F
佐剂关节炎大鼠模型
基于B.B.Newbould(英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，L1，127-136，1963)和C.M.Pearson与F.D.Wood(Arthritis Rheum，2，440-459，1959)所使用的方法，在大鼠佐剂关节炎模型中评价通式(I)化合物。简单地说，在尾的根部给雄性Wistar大鼠(180-200g)注射弗氏佐剂。12天后将产生反应的动物随机分成几个实验组。从第12天到第22天实验结束，每天给动物口服加在1％甲基纤维素中的通式(I)的化合物，或腹腔内注射加在0.2％羧甲基纤维中的式(I)化合物。从第12天以后每两天测后爪体积，并在实验完成时摄取后足X光片。结果用后足体积比12天时的百分增加值来表示。
实施例G
小鼠卵巢癌异种移植模型
基于B.Davies等人(癌症研究(Cancer Research)，53，2087-2091，1993)所述的方法，在卵巢癌异种移植肿瘤模型中评价通式(I)化合物。简单地说，该模型的制备包括在雌性nu/nu小鼠腹腔内接种1×109个OVCAR3-icr细胞。作为在1％甲基纤维素中的悬液以口服途径，或作为含0.01％吐温-20的磷酸盐缓冲盐水中的悬液经腹腔内注射给予通式(I)的化合物。实验结束时(4-5周)，计数腹腔细胞数并称实体瘤的重量。在某些实验中，经检测肿瘤特异性抗原来监测肿瘤发展。
实施例H
大鼠乳腺癌模型
在肿瘤的HOSP.1大鼠乳腺癌模型(S.Eceles等，癌症研究，1995)中评价通式(I)的化合物。制备该模型包括在雌性CBH/cbi大鼠的颈静脉内接种2×104个肿瘤细胞。作为加在1％甲基纤维素中的悬液以口服途径给予通式(I)的化合物，或者作为加在含0.01％吐温20的磷酸盐缓冲盐水中的悬液经腹腔内注射。实验完结时(4-5周)杀死动物，取出肺脏，并在Methacarn中固定24小时后计数肿瘤点(tumopurs)。

Claims (15)

1.通式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和水合物：
Figure A9619743700021
式中：R1可以是C1-7烷基、C2-6链烯基、C1-6烷基-芳基、芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂芳基或C1-6烷基-AR9基团，其中A是O、NR9或S(O)m-其中m＝0-2，且R9是H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-杂芳基；如果A＝NR9，则R9可以相同或不同；R2是氢或C1-6烷基；R3是[Alk]nR6基团，其中Alk是C1-6烷基或C2-6链烯基，且n是零或1；X是杂芳基或基团CONR4R5，其中R4是氢或C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环(C3-6)烷基、C1-6烷基-环(C3-6)烷基、杂环(C4-6)烷基或C1-6烷基-杂环(C4-6)烷基，且R5是氢或C1-6烷基；NR4R5也可形成环，例如吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代；R7是氢或基团R10CO，其中R10是C1-4烷基，(C1-4烷基)芳基、(C1-6烷基)杂芳基、环(C3-6)烷基、环(C3-6)烷基、C1-4烷基、C2-6链烯基、C2-6链烯基芳基、或如上限定的芳基或杂芳基；R8和R16相同或不同，并且各自是C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6代表AR9或环(C3-6)烷基、环(C3-6)链烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧芳基、苄氧基芳基、芳基、杂芳基、(C1-3烷基)杂芳基、(C1-3烷基)芳基、C1-6烷基-COOR9、C1-6烷基-NHR10、CONHR10、NHCO2R10、NHSO2R10、NHCOR10、脒或胍；R11是COR13或NHCOR13或下述任何基团其中p和q各自是0或1，它们相同或不同，但当p＝q＝1时，Y不能是H；R和S是CH或N，且它们可相同或不同；W是O、S(O)m，其中m＝0、1或2，或NR12；Y和Z各自是H或C0-4烷基R14，其中R14是NHR2、N(R2)2(其中各R2可以是相同或不同的)、COOR2、CONHR2、NHCO2R2(其中R2不是H)、NHSO2R2(其中R2不是H)或NHCOR2；Z可以连接到环的任何位置上；R12是氢、C1-4烷基、COR9、CO2R9(其中R9不是H)、CONHR9或SO2R9(其中R9不是H)；R13是(C1-4烷基)R15；R15是N(R2)2(其中各R9可以相同或不同)、CO2R9、CONHR9、CON(R9)2(其中各R9可以相同或不同)或SO2R9(其中R9不是H)、苯二酰亚氨基或下式基团
2.权利要求1的化合物，其中X是COHR4R5；R4是H，烷基或芳基；R6不是脒或胍；R11不是NHCOR13或所给基团的最后一个；R15不是N(R2)2或所给出的基团中的最后一个；且R16是H。
3.权利要求1的化合物，其选自：
[(2S)-巯基-5-[(N，N-二甲氨基)乙酰]氨基戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺，
[(2S)-巯基-5-[(N-甲氨基)乙酰]氨基戊酰基-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺。
4.权利要求1的化合物，其选自：
[(2S)-乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺、
[(2S)-乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺、
[(2S)-乙酰硫基)-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰-叔亮氨酸N-甲酰胺、
N-[2-巯基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-亮氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺、
N-[2-巯基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-(S-甲基)半胱氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺、
N-[2-巯基-4-(1，5，5-三甲基乙内酰脲基)丁酰基]-L-正缬氨酰-L-叔亮氨酸N-甲酰胺。
5.前述任一项权利要求的化合物，其呈单一对映体或非对映异构体，或这种异构体的混合物的形式。
6.一种用于治疗的药物组合物，其包含前述任一项权利要求的化合物，及药学上可接受的稀释剂或载体。
7.权利要求1至5中任何一项的化合物在制造用于治疗或预防与基质金属蛋白酶相关的病理状态或由TNFα或L-选择蛋白散发酶介导的病理状态的人用药或兽药中的应用。
8.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自肿瘤、炎症和炎性疾病、组织退化、牙周病、眼科病、皮肤病、发烧、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、HIV感染、休克状态、移植物抗宿主反应、自身免疫病、再灌注损作、脑膜炎和偏头痛。
9.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自肿瘤生长、血管发生、肿瘤侵入和扩散、肿瘤转移、恶性腹水和恶性胸膜渗漏。
10.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自类风湿关节炎、骨关节炎、哮喘、多发性硬化、神经退化、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、中风、脉管炎、克罗恩氏和溃疡性结肠炎。
11.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自角膜溃疡、视肉膜病或外科伤口愈合。
12.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自牛皮癣、遗传过敏性皮炎、慢性溃疡、表皮水疮症。
13.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自牙周炎和牙龈炎。
14.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自关节炎、变应性结膜炎、湿疹和过敏反应。
15.根据权利要求7的应用，其中病理状态选自再狭窄(ristonosis)、充血性心力衰竭、子宫内膜异位、动脉粥样硬化和内膜硬化(endosclerosis)。
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