HU206082B - Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU206082B
HU206082B HU896479A HU647989A HU206082B HU 206082 B HU206082 B HU 206082B HU 896479 A HU896479 A HU 896479A HU 647989 A HU647989 A HU 647989A HU 206082 B HU206082 B HU 206082B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
compound
broad
preparation
Prior art date
Application number
HU896479A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896479D0 (en
HUT56342A (en
Inventor
Derek John Reid
Christopher Simon Walpole
Roger Wrigglesworth
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888830143A external-priority patent/GB8830143D0/en
Priority claimed from GB898922440A external-priority patent/GB8922440D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU896479D0 publication Critical patent/HU896479D0/hu
Publication of HUT56342A publication Critical patent/HUT56342A/hu
Publication of HU206082B publication Critical patent/HU206082B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/10—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C335/12—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású új kapszaicinszármazékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására vonatkozik. Az (I) képletben
R] jelentése halogénatom; adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzil-oxicsoport; vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R jelentése oxigénatom; és
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2.
Ha Rj szubsztituált benzoil-oxi-csoportot jelent, akkor a szubsztituensek például a benzil-oxi-csoport 2-es és/vagy 4-es helyzetében kötődhetnek. A benzil-oxicsoport előnyösen monoszubsztituált, különösen 4-es helyzetben monoszubsztituált.
Ha R3 alkilcsoportot jelent, valamint ha R, alkoxicsoportot jelent, akkor e csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek; előnyösen azonban az ilyen alkilcsoportok egyenes szénláncúak.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik csoportjában R( jelentése a fentiekben meghatározott, a szubsztituált benzil-oxi-csoportot kivéve; és R, továbbá R2 és R3, valamint Xjelentése a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületekben előnyösek a betűszimbólumok alábbi jelentései önmagukban vagy bármilyen kombinációjukban:
1. R, jelentése halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport; adott esetben szubsztituált benziloxi-csoport; különösen halogénatom, 1-8 szénatomos alkoxicsoport. Ha Rt 1-8 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor ez célszerűen noktil-oxi-csoport. Ha Rt szubsztituált benziloxi-csoportot jelent, akkor ez célszerűen 4-halo- vagy 4-fenil-benzíl-oxi-csoport. R] előnyösen a 4-es helyzetben kapcsolódik.
2. Ha R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor előnyösen a 2-es helyzetben kötődik.
3. R3 célszerűen metilcsoportot jelent.
4. X -(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, ahol n értéke előnyösen 2.
Legelőnyösebb, ha az X általános képletű csoport Z-izomer alakjában van.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok a származékok, ahol X jelentése a fenti 4. csoportban meghatározott, és különösen azok a vegyületek, amelyekben R] és R2 jelentése a fenti 1. és 2. csoportban meghatározott.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R, az Rj-től R3-ig terjedő betűszimbólumok és Xjelentése a fentiekben meghatározott - hidrazinnal reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója alakjában elkülönítjük.
Az eljárást ismert módon hajthatjuk végre, például úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben vagy hígítószerben, például valamilyen albánban vagy alkanolban környezeti hőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 0 °C és a reakcióelegy Forráspontja közötti hőmérséklettartományban hidrazin-hidráttal reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta cisz- és transz-izomerjei ismert módon, például a cisz-transz izomerek keverékeinek kromatográfiás szétválasztása útján kaphatók.
Az eljárásban kiinduló anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek az A) vagy B) reakcióvázlaton bemutatott úton állíthatók elő. Az A) reakcióvázlaton R, az Rj-től R3-ig terjedő betűszimbólumok és X jelentése a fentiekben meghatározott, Y jelentése halogénatom, például brómatom, és R’ oxigénatomot jelent.
A (VIII) általános képletű vegyületeket, valamint azok előállítási eljárását ismertetik például a 2 206 347 számú nagy-britanniai közrebocsátási iratban.
A B) reakcióvázlatban R, továbbá az Rj-től R3-ig terjedő betűszimbólumok és X jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése halogénatom, például brómatom.
Az A) és B) reakcióvázlaton látható (X), (VIII), (VI), (V), (II) és (III) általános képletű vegyületek újak.
Amennyiben az alábbiakban a kiinduló anyagok előállítását konkrétan nem ismertetjük, akkor e vegyületek ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő.
Az (I) általános képletű, fentiekben meghatározott vegyületek szabad alakban vagy sóformában lehetnek. Ilyen sók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói - így szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, ecetsavval, fumársavval, citromsavval és benzoesavval alkotott sói - is.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
A példákban alkalmazott rövidítések az alábbiak: DMF: dimetil-formamid
VRK: vékonyréteg-kromatogram, vékonyrétegkromatográfia
HPLC: túlnyomásos folyadékkromatográfia.
1. példa
N-[4-(2-Amino-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N’-[2-(4klór-fenil)-etil]-tiokarbamid előállítása Kerekaljú lombikban 2,0 g (0,0038 mól) N-[4-(2ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil]-N’-(2-(4-klór-fenil)etil]-tio-karbamidot 10 ml etanolban szuszpendálunk, és 60 °C-on addig melegítjük, amíg homogénné nem válik. Ekkor 0,10 ml 1-hexént és 0,95 ml 64%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot adunk hozzá, és az elegyet 90 percig melegítjük. 15 perc elmúltával fehér csapadék kezd kiválni; ekkor csekély mennyiségű etanolt adunk hozzá, hogy az elegy hígabb legyen. Lehűtés
HU 206 082 Β után a keveréket választótölcsérbe, visszük át, és 10 ml metil-butil-étert, 5 ml vizet, 5 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatot és 0,5 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket alaposan összerázzuk, és a szerves réteget a fentiek szerint kétszer extraháljuk, majd telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk; eluálószerként előbb diklór-metán és metanol 10:1 arányú keverékét, majd metanolt alkalmazunk. A teiméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és 30 °C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. így színtelen, szilárd, üvegszerű tennék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket
A példa sorszáma R Rí r2 r3 R4-töl R7-ig X
2. 0 4-F H ch3 valamennyi H (CHjh
3. 0 4-C1 2-C1 ch3 valamennyi H (CH2)2
Hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket is:
A példa sorszáma Rí n
4. benzil 2
5. 4-bróm-benzil 2
6. n-oktil 2
7. n-oktil 1
8. 4-klór-benzil 2
9. 4-fenil-benzil 2
Az előbbi példákban előállított vegyületek jellemző adatai
1. 1 H-NMR színkép (400 MHz, δ ppm)
1. példa (DMSO-d6)
2,80 (2H, t, J-7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J=5,5 Hz), 3,61 (2H, S, széles), 3,75 (3H, s), 4,00 (2H, t, J-5 Hz), 5,57 (2H, s, széles), 6,79 (IH, d, J-1,8 Hz), 6,94 (IH, d, J-8,1 Hz), 6,96 (ÍH, d, J-1,6 Hz), 7,26 (2H, d, J-8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J - 8,1 Hz), 7,75 (IH, s, széles), 7,99 (IH, s, széles).
2. példa(CDCl3)
1,55 (3H, s, széles), 2,84 (2H, t, J-6,9 Hz), 3,10 (2H, t, J-5,3 Hz), 3,74 (2H, s, széles), 3,83 (3H, s), 4,02 (2H, t, J-5,3 Hz), 4,41 (2H, s, széles), 5,72 (IH, s, széles) 6,18 (IH, s, széles), 6,70-6,81 (2H, m), 6,936,98 (2H, m), 7,0H6-7,10 (2H, m).
3. példa (CDCl3)
1,52 (3H, s, széles), 2,99 (2H, t, H-7,0 H2), 3,11 (2H, t, J-5,3 Hz), 3,75 (2H, s, széles), 3,84 (3H, s),
4,03 (2H, t, J=5,3 Hz), 4,45 (2H, s, széles), 5,82 (IH, s, széles), 6,17 (IH, s, széles), 6,17 (IH, s, széles), 6,796,84 (4H, m), 7,10-7,17 (3H, m), 7,35 (2H, d, J=l,8Hz)
4. példa (CD3OD)
2,80 (2H, t, J=7,l Hz), 3,09 (2H, t, J-5,1 Hz), 3,68 (2H, s, széles), 3,83 (3H, s), 4,06 (2H, t, J-5,1 Hz),
4,60 (2H, s, széles), 5,04 (2H, s), 6,80-7,13 (5H, m), 7,29-7,43 (4H, m)
5. példa (CD3OD)
2,78 (2H, t, J-7,15 Hz), 3,13 (2H, t, J=5,lHz), 3,68 (2H, s, széles), 3,84 (3H, s), 4,08 (2H, t, J-5,1 Hz), 4,60 (2H, s, széles), 5,01 (2H, s), 6,81-7,12 (7H, m), 7,43 (4H, dd, J=8,3 Hz, J=64,5 Hz)
6. példa (CD3OD)
0,92 (3H, m), 1,28-1,38 (8H, m), 1,46 (2H, m), 1,75 (2H, m), 3,27 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,83 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6,4 Hz) 4,16 (2H, t, J=5,0Hz) 4,06 (4H, s, széles), 6,82-7,90 (5H, m), 7,19-7,21 (2H, m)
7. példa (CD3OD)
0,90 (3H, m), 1,28-1,35 (8H, ra), 1,46 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,79 (2H, t, J-7,25 Hz), 3,16 (2H, t, J-5,15 Hz), 3,68 (2H, s, széles), 3,85 (3H, s), 3,92 (2H, t, J=6,45 Hz), 4,11 (2H, t, J-5,15 Hz), 4,63 (2H, s, széles), 6,70-7,11 (7H,m)
8. példa (CD3OD)
2,8 (2H, t, J-7,15 Hz), 3,02 (2H, t, J=5,25 Hz), 3,68 (2H, s, széles), 3,83 (3H, s), 4,03 (2H, t, J-5,25 Hz), 4,59 (2H, s, széles), 5,03 (2H, s), 6,80-6,97 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=8,45 Hz), 7,38 (4H, dd, J=8,5Hz, J= 13,4 Hz)
9. példa (DMSO-dJ
2,74 (2H, t, J=7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J=5,65 Hz), 3,56 (2H, s, széles), 3,74 (3H, s), 3,95 (2H, t, J=5,65 Hz), 4,56 (2H, s, széles), 5,12 (2H, s), 6,78 (IH, m), 6,806,97 (4H, m), 7,15 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (IH, m), 7,45-7,54 (5H, m), 7,66-7,69 (4H, m)
A 9. példában előállított vegyület olvadáspontja 9092 °C.
2. A HPLC-vizsgálatban megfigyelt retenciós idő.
Az 1-9. példákban előállított vegyületek retenciós idejét C-18 MicrobondapakR fordított fázisú oszlopon mértük az alábbi gradiens és körülmények alkalmazásával:
„A” oldat: 0,1 %-os trifluor-ecetsav „B” oldat: acetonitril
Idő perc Áramlási sebesség ml/perc A% B%
0 2,25 90 10
2 2,25 90 10
HU 206 082 Β
Idő perc Áramlási sebesség ml/perc A% B%
6 2,25 45 55
22 2,25 40 60
29 2,25 0 100
31 2,25 90 10
Az alábbi eredményeket kaptuk:
A példa sorszáma Retenciós idő perc
1. 9,404
2. 9,415
3. 9,740
4. 9,752
5. 10,297
6. 10,827
7. 11,317
8, 10,080
9, 10,482
A fentebb említett B) reakcióvázlat lépéseit követve a kiinduló anyagokként alkalmazott vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) lépés: t-Boc-vanillil-amin előállítása
18,0 g (0,095 mól) vanillil-amin hidrokloridot és
10,6 g (0,11 mól) trietil-amint 250 ml vízben oldunk, az oldatot egyliteres gömblombikba öntjük, 200 ml dioxánban oldott 20,5 g (0,095 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk hozzá keverés közben 15 perc alatt, majd az így kapott elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük.
Másnap a dioxánt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot ötször extraháljuk 10 ml kloroformmal. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így kapott barna, olajszerű maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 5:2 arányú elegyét használjuk). így színtelen, olajszerű termékhez jutunk, amely állás közben megkristályosodik. (VRK-vizsgálatban ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegy ével kifejlesztve Rrértéke 0,5).
b) lépés: t-Boc-4-(2-bróm-etoxi)-3-metoxi-benzilamin előállítása
500 ml-es gömblombikba 21,0 g (0,083 mól) t-Bocvanillil-amint, 250 ml 1,2-dibróm-etánt, 66 ml 40%-os kálium-hidroxid oldatot és 6,6 ml 40%-os tetrabutilammónium-hidroxid oldatot mérünk be, és az így kapott elegyet erélyes keverés közben 50 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 200 ml diklórmetánnal hígítjuk, háromszor mossuk 200 ml vízzel, és az egyesített vizes mosófolyadékot 600 ml diklór-metánnal visszarázzuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott fehér, szilárd maradékot a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk (VRK-vizsgálatban 1: 1 arányú ciklohexán/etil-acetát rendszerben Rrértéke 0,6).
c) lépés: t-Boc-4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benzil-amin előállítása
23,0 g (0,064 mól) t-Boc-4-(2-bróm-etoxi)-3-metoxi-benzil-amin és 11,8 g (0,064 mól) ftálimidi-kálium 500 ml DMF-ban készült szuszpenzióját gömblombikban 2 órán át 50 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük. Keverés és melegítés közben az elegy 30 perc alatt homogénné válik. A reakció befejeződése után az elegyet lehűtjük, és a DMF-ot igen jó vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot „flash” oszlopkromatográfiával tisztítjuk (eluálóaszerként ciklohexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyét alkalmazzuk). így fehér, szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet (amelynek Rf-értéke VRK-vizsgálatban, 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát rendszerben 0,45).
d) lépés: 4-(2-FtáIimido-etoxi)-3-metoxi-benzilamin trifluor-acetát előállítása
26,5 g (0,062 mól) t-Boc-4-(2-ftálimido-etoxi)-3metoxi-benzil-amint 200 ml diklór-metánban oldunk 500 ml-es gömblombikban, majd keverés közben 15 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. (A reakció befejeződését a kiinduló anyag foltjának eltűnésével észlelhetjük VRK-vizsgálattal, 1: 1 arányú ciklohexán/etil-acetát rendszerben.) Az oldószert vákuumban előbb vízsugárszivattyúval, majd nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékként kapott színtelen olaj állás közben megszilárdul; a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazzuk.
e) lépés: N-[4-(2-Ftálimido-etoxi)-3-metoxi-benziljN-[2-(4-klór-fenil)-etil]-tiokarbamid előállítása
2,0 g (0,005 mól) 4-(2-ftálimido-etoxi)-3-metoxibenzil-amin trifluor-acetátot és 0,5 g (0,005 mól) trietil-amint 30 ml száraz etil-acetátban száraz nitrogéngáz alatt szuszpendálunk, 0,9 g (0,0045 mól) 2-(4klór-fenil)-etil-izotiocianát 10 ml száraz etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az etilacetátot vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, és háromszor extraháljuk 50 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajszerű, barna maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk (a cím szerinti termék Rf-értéke VRK-vizsgálatban ciklohexán/etil-acetát 1: 1 rendszerben 0,2), op.: 59-61 °C.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek; valamint amidjaik és észtereik farmakológiailag hatásosak, kiváltképpen fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, s ezért gyógyszerként!, például terápiás alkalmazásuk indokolt
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásait például az alábbi standard vizsgálati módszerekkel igazoltuk.
HU 206 082 Β
1. Farokelrántási módszer alkalmazása egereken
D’Amour és munkatársai [J. Pharm. Exp. Ther. 72, (1941)] módszerét alkalmaztuk, azonban nem éheztetett, 16-25 g testtömegű egereket használtunk. Az állatokat vizsgálati és kontrollcsoportokra osztottuk; a kontrollállatok csak vivőanyagot kaptak. Minden.egyes vizsgálati állatot perspex anyagból készült külön hengerbe helyeztünk, hogy szűk nyíláson át kihúzott farkának elmozdulását megakadályozzuk. Az állatok farkát a faroktőtől körülbelül 35 mm távolságban elhelyezett, ismert teljesítményű és hőmérsékletű, közvetlenül a faroktő alatt elhelyezett lámpából származó, sugárzó hő hatásának tettük ki. A vizsgálati vegyületet orálisan vagy szubkután úton az állatnak a hengerben való elhelyezése után 30 perccel adagoltuk. Megfigyeltük a vizsgálati anyag beadása előtt 30 perccel, majd 15 perccel, hogy az egér hány másodperc eltelte után rántja el farkát a sugárzó hő hatása elől. Azokat az állatokat, amelyeknek válaszideje több mint 25%-kal különbözött, a vizsgálatból kihagytuk. A válaszidőt az adagolás után 15 és 30 perccel ismét meghatároztuk. Fájdalomcsillapító válasznak tekintettük, ha ugyanazon állaton a kezelés előtti átlagos válaszidőhöz viszonyítva ez az érték több mint 75%-kal megnövekedett. Vizsgálati anyagonként 3 különböző adagot alkalmaztunk, és adagonként 10 állatot vizsgáltunk. Az ED^) értékeket Litchfíeld és Wilcoxon módszerével (95%-os megbízhatósági határokkal) értékeltük ki: ez az érték megfelel annak az adagnak, amely a vizsgálati állatok 50%-ában a válaszidőt 75%-nál nagyobb mértékben meghosszabbította.
A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálati módszer alkalmazása során szubkután úton adagolva körülbelül 1,0 gg-tól körülbelül 120,0 pg-ig terjedő dózistartományban bizonyultak hatásosnak.
2. Élesztővel előidézett gyulladás vizsgálata egereken
Az egerek egyik hátsó talpába 20 pg 20%-os friss élesztőszuszpenziót, másik hátsó talpába konyhasóoldatot fecskendeztünk. A gyulladás mértékét a talptömeg növekedésével (ennek során az élesztővel kezelt talp tömegét viszonyítottuk a konyhasóoldattal kezelt talp tömegéhez) a befecskendezés után 2 órával értékeltük. A vizsgálati anyagot változó adagokban szubkután úton, az élesztővel, illetve konyhasóoldattal végzett kezeléssel egyidejűleg adagoltuk. Adagonként 5 állatot alkalmaztunk, és a vizsgálatot minden egyes adaggal 2-3 ismétlésben végeztük; a kontrollállatok és a vizsgálati állatok értékeit a fentebb említett módon, statisztikai módszerrel hasonlítottuk össze. ED50-értéknek tekintettük azt az adagot, amely a gyulladás 50%os gátlásához volt szükséges a vizsgálati anyaggal nem kezelt kontrollállatokhoz képest. AZ ED50-értékeket a dózis-válasz görbékből állapítottuk meg: ezeken a görbéken a gyulladás százalékos mértékét a dózis függvényeként ábrázoltuk. A találmány szerinti vegyületek a fenti vizsgálati módszer alkalmazása során szubkután úton adagolva körülbelül 2,5 pM/kg-tól 100 pM/kg-ig terjedő dózistartományban hatásosnak bizonyultak.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik gyógyszerként, például fájdalomcsillapítószerekként alkalmazhatók különböző eredetű vagy etiológiájú fájdalmak például fogfájás, fejfájás, különösen ér-eredetű fejfájás, például migrén és vegyes vaszkuláris tünetcsoportú fejfájás, valamint nem vaszkuláris, feszülő érzéssel járó fejfájás - kezelésére; másrészt gyulladáscsökkentőszerekként alkalmazhatók gyulladásos betegségek vagy állapotok, például ízületi gyulladás, reumás betegségek, Raynaud-féle betegség, gyulladásos bélbetegségek, trigeminus- vagy herpeszes idegfájdalmak, gyulladásos szembetegségek, például uveitis, pszoriázis, hólyaggyulladás és más, krónikus gyulladásos állapotok kezelésére.
Fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatástani profiljuk alapján a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a gyulladásos fájdalmak, fokozott fájdalomérzés, és különösen súlyos, krónikus fájdalmak kezelésére, például deafferentációs fájdalom kezelésére sebészi beavatkozás alternatívájaként. A találmány révén lehetővé válik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása hámszöveti károsodások és hiányok - például spontán sérülések - megelőzésére és terápiás kezelésére; valamint a légzési, vizeleti és nemiszervek, gyomor-bélrendszeri szervek mozgási zavarainak befolyásolására, így például sebek, égési sebek, allergiás bőrreakciók, viszketés és vitiligo kezelésére; gyomor-bélrendszeri zavarok, így például gyomorfekély, duodenumfekély és hasmenés megelőzésére és terápiás kezelésére; nekrotizáló (elhalást előidéző) szerek, például etanol által előidézett gyomoikárosodások megelőzésére vagy terápiás kezelésére; vazomotoros és allergiás ormyálkahártyagyulladás kezelésére; valamint bronchusbetegségek és hólyagzavarok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek hámszöveti károsodások és hiányok kezelésére való alkalmassága standard vizsgálati módszerrel, például az alábbi módon igazolható.
Etanol-okozta gyomorkárosodás gátlása
E vizsgálatainkat 200-250 g testtömegű Mm patkányokon végeztük, amelyeket éjszakán át éheztettünk, de vizet szabadon ihattak. A vizsgálati vegyületet gyomorszondán át orálisan vagy szubkután úton adagoltuk. A vizsgálati vegyület adagolása után 30 perccel orálisan abszolút etanolt adagoltunk, majd az állatokat 1 óra eltelte után leöltük. Az állatok gyomrát a szerv nagyobb görbülete mentén felmetszettük, és síkban kiterítettük. A gyomorfalon keletkezett hemorrágiás, eróziós területeket mennyiségileg kétféle módon értékeltük: az erózió területével és hosszméretével.
Ha egy (I) általános képletű vizsgálati vegyületet körülbelül 0,1 mg/kg-tól 20 mg/kg-ig terjedő mennyiségben adagoltunk, akkor a vizsgálati vegyület helyett placébóval kezelt kontrollcsoporthoz képest az etanolokozta gyomorsérülések jelentős gátlását figyeltük meg.
A fenti célokra szükséges adag természetesen az adagolás módjától, a kezelésre szoruló konkrét kóros
HU 206 082 Β állapottól és az elérni kívánt hatástól függ. A javasolt napi adag orális alkalmazás esetén körülbelül 2 mg-tól körülbelül 1000 vagy 2000 mg-ig, például körülbelül 75 mg-tól 750 vagy 1500 mg-ig terjed, ha az adagolás célja fájdalomcsillapítás; és körülbelül 10 mg-tól körülbelül 2500 mg-ig, például 75 mg-tól körülbelül 1500 mg-ig terjed, ha a cél gyulladáscsökkentés. Ezeket a mennyiségeket célszerűen egyszerre, vagy naponta 2-4 részre elosztva, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagoljuk. Ennek megfelelően az orális használatra alkalmas adagolási formák körülbelül 0,5-500 vagy 1000 mg, például körülbelül 20-375 vagy 750 mg hatóanyagot tartalmaznak fájdalomcsillapítás céljára; és körülbelül 2,5-1000 mg, például körülbelül 20-750 mg hatóanyagot gyulladáscsökkentés céljára (itt hatóanyagon a találmány szerinti vegyületet vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóját értjük) megfelelő szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóvagy vivőanyaggal együtt.
A fentiek alapján a találmány révén a következő módszerek állnak rendelkezésünkre:
A) i) különböző eredetű és kórokú fájdalmak kezelése; például a fentebb említett betegségek és kóros állapotok kezelése;
ii) gyulladásos betegségek és/vagy gyulladásból eredő fájdalom kezelése, például a fentebb említett betegségek vagy kóros állapotok kezelése;
iii) hámszövet! károsodások és hiányok, gyomor-bélrendszeri zavarok és nekrotizáló szerek által előidézett gyomorkárosodások profilaktikus vagy terápiás kezelése;
iv) légzési, vizeleti- és ivarszervek, gyomor-bélrendszeri szervek és az érrendszer zavarainak befolyásolása; valamint
v) ormyálkahártyagyulladás, valamint bronchus- és hólyagzavarok kezelése egy ilyen kezelésre szoruló egyénen. E módszer abban áll, hogy ennek az egyénnek egy (I) általános képletű vegyület, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét adagoljuk.
B) Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása gyógyszerként, például a fentebb A(i)-A(v) pontokban meghatározott kezelési módszerek alkalmazása során; vagy a fentebb A(i)-A(v) pontokban meghatározott kezelési módszerekben alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására; valamint
C) gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületek és észtereik gyógyászati szempontból elfogadható sói például a nátriumvagy káliumsók.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    Rj jelentése halogénatom; adott esetben halogénatommal vagy fenilcsoporttal szubsztituált benzil-oxicsoport; vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R jelentése oxigénatom; és
    X jelentése -(CH2)„- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R, Rb R2, R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott - hidrazinnal reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1989.10.05.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R, jelentése halogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; benzil-oxi-csoport; vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
    R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R jelentése oxigénatom; és
    X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2 -, és azok gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R, Rb R2, R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott - hidrazinnal reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója alakjában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1988. 12. 23.)
  3. 3. Eljárás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R1-3 és X jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.12.08.)
HU896479A 1988-12-23 1989-12-08 Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU206082B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888830143A GB8830143D0 (en) 1988-12-23 1988-12-23 Improvements in or relating to organic compounds
GB898922440A GB8922440D0 (en) 1989-10-05 1989-10-05 Improvements in or relating to organic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896479D0 HU896479D0 (en) 1990-02-28
HUT56342A HUT56342A (en) 1991-08-28
HU206082B true HU206082B (en) 1992-08-28

Family

ID=26294772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896479A HU206082B (en) 1988-12-23 1989-12-08 Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (23)

Country Link
JP (1) JPH0764803B2 (hu)
AT (1) AT397797B (hu)
AU (1) AU628902B2 (hu)
BE (1) BE1003848A3 (hu)
CA (1) CA2006115A1 (hu)
CH (1) CH678621A5 (hu)
DE (1) DE3942729A1 (hu)
DK (1) DK657089A (hu)
ES (1) ES2021182A6 (hu)
FI (1) FI896192A0 (hu)
FR (1) FR2640971B1 (hu)
GB (1) GB2226313B (hu)
GR (1) GR1000460B (hu)
HU (1) HU206082B (hu)
IE (1) IE59336B1 (hu)
IL (1) IL92830A (hu)
IT (1) IT1237479B (hu)
LU (1) LU87648A1 (hu)
NL (1) NL8903132A (hu)
NZ (1) NZ231965A (hu)
PH (1) PH27571A (hu)
PT (1) PT92674A (hu)
SE (1) SE8904306L (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0327365B1 (en) * 1988-02-03 1994-06-15 Hybritech Incorporated Improvements in or relating to modified haptens useful as imaging and therapeutic agents
HU210683B (en) * 1990-06-18 1995-06-28 Sandoz Ag Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9519270D0 (en) * 1995-09-21 1995-11-22 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
GB9711962D0 (en) * 1997-06-10 1997-08-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Therapeutically active compositions
DE10019670A1 (de) * 2000-04-19 2001-10-31 Diego Palermo Heilmittel auf Paprika-Basis und Verwendung desselben
CN100439332C (zh) * 2000-08-21 2008-12-03 株式会社太平洋 硫脲衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
TWI283665B (en) 2001-09-13 2007-07-11 Smithkline Beecham Plc Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use
EP2033953A1 (en) 2002-02-15 2009-03-11 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AT413646B (de) * 2004-04-02 2006-04-15 Hammer Johann Dr Verwendung von capsaicin und/oder capsaicinoiden
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2012045729A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Glaxo Group Limited Imidazo [1, 2 -a] pyridine and pyrazolo [1, 5 -a] pyridine derivatives as trpv1 antagonists
WO2012072512A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine or -pyrazolopyridine carboxamides as trpv1 antagonists
US8754101B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Glaxo Group Limited N-cyclobutyl-imidazopyridine-methylamine as TRPV1 antagonists
CN111647537B (zh) * 2020-06-18 2022-04-26 浙江工业大学 一种耐盐辣椒素降解菌、应用及餐厨垃圾处理方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU795462A3 (ru) * 1975-03-14 1981-01-07 Эдьт Дьедьесерведьесети Дьяр (Фирма) Способ получени тиокарбамидныхпРОизВОдНыХ
ES474449A1 (es) * 1978-10-23 1979-05-01 Invest Tecnica Aplicada Procedimiento de obtencion de ureas y tioureas con actividad farmacologica.
US4460602A (en) * 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
ES2061624T3 (es) * 1987-03-09 1994-12-16 Procter & Gamble Compuestos fenilicos sustituidos con amino-etilo en posicion beta, y composiciones anti-inflamatorias o analgesicas que los contienen.
GB8715357D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Sandoz Inst For Medical Resear Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2640971B1 (hu) 1994-04-29
IT8948682A0 (it) 1989-12-21
GB8928581D0 (en) 1990-02-21
GB2226313A (en) 1990-06-27
NZ231965A (en) 1992-09-25
HU896479D0 (en) 1990-02-28
FI896192A0 (fi) 1989-12-21
LU87648A1 (fr) 1991-09-18
IL92830A (en) 1994-12-29
PT92674A (pt) 1990-06-29
GR890100859A (en) 1991-03-15
DE3942729A1 (de) 1990-07-05
DK657089A (da) 1990-06-24
JPH0764803B2 (ja) 1995-07-12
ATA290289A (de) 1993-11-15
ES2021182A6 (es) 1991-10-16
CH678621A5 (hu) 1991-10-15
BE1003848A3 (fr) 1992-06-30
HUT56342A (en) 1991-08-28
GR1000460B (el) 1992-07-30
AU628902B2 (en) 1992-09-24
CA2006115A1 (en) 1990-06-23
NL8903132A (nl) 1990-07-16
IL92830A0 (en) 1990-09-17
SE8904306L (sv) 1991-06-22
JPH02231469A (ja) 1990-09-13
IT1237479B (it) 1993-06-07
AT397797B (de) 1994-06-27
PH27571A (en) 1993-08-18
AU4717089A (en) 1990-06-28
IE59336B1 (en) 1994-02-09
IE894151L (en) 1990-06-23
SE8904306D0 (sv) 1989-12-21
FR2640971A1 (hu) 1990-06-29
GB2226313B (en) 1992-06-03
DK657089D0 (da) 1989-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5403868A (en) Capsaicin derivatives
HU206082B (en) Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO2005108370A1 (ja) ベンゼン化合物
DE69625506T2 (de) Schwefelsubstituierte peptide als inhibitoren für metalloproteinasen und der tnf-freisetzung
DE69624477T2 (de) Peptide, die metallproteinasen und die tnf-freisetzung hemmen, und ihre therapeutische verwendung
EP0540544A1 (en) SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES WITH CARDIOVASCULAR EFFECTIVENESS.
JPS61200975A (ja) プロスタグランジン拮抗性化合物
JP4224979B2 (ja) インターロイキン１２抑制剤
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
HU202211B (en) Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4904680A (en) Amino acid derivatives having anti-tumor activity and compositions containing them
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR860001887B1 (ko) 글루타민 유도체의 제조방법
JP2003300886A (ja) ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
KR0139201B1 (ko) 아미노벤젠술폰산 유도체
WO1998043638A1 (fr) Agent therapeutique pour maladies auto-immunes
PT100216B (pt) N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
CA2092152A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
AU644281B2 (en) Novel thiazole derivatives
KR102131331B1 (ko) 항암용 신규 약학 조성물 및 ano1 활성억제제
HUT61573A (en) Process for producing n-phenyl-n-alkoxycarbonyl alkyl glycineamides and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6245858B2 (hu)
PL160770B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kapsaicyny PL
JP2802778B2 (ja) ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee