PT92674A - Processo para a preparacao de derivados de capsaicina - Google Patents

Description

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«m *ue β X podem ci^aifiear o* suTmtituiatea* | indicados na» reivinâioaçõeSj-.qLue empreende faaer-ββ reagir com bi-tossias -m composto de ftomula {11)

e se recuperar o composto âe ítomula (X) assis ©fctido.

Os compostos de fírnmla (x) possuem propriedades smaiGdsicas e podem aer utilizados na preparação da composições farmacêuticas* á presente invenção referc-se a um processo para a preparação- de »«-troe compostos com propriedades farmacêuticas a-composições farmacêutica* que cont&s os referidos compostos e & sua utilização como ían~ «acos. B* noordo ccm um primeiro aspecto ia presente invenção proporciona ! compostos do fdrmula 1 s

m m que E^ significa Iialogéneo, alquilo e» ^s^°» benzilo, benailoxl substituído ou aão substituído* nt fcro, ola-ιθ, triflttorestilo, fomílal mino ou alcoxL ο® 0χ-0^.

Hg significa fcidrogéneo m im m& das significados referidas pwt %· significa hidrogénio ou alquilo era R^e R*. significam, cada m indapendentasenta, HâxeçSmo, alquila «1 alquilo ora ¢,^ subctitufdo, anilo, ariio substituído ou aio substituído, 0OTÍ, OHORgôu cie ojj» Mq significa alquilo «a

Cj-G^ « cada um dos símbolos « ãjC, íudapendentemeuta m do ' outro, significa hidrogénio ou alquilo «m « Βγ ináapendentemente a® do outro, ttm as significações indicadas para os símbolos e E^ ou formam iantamtmte eas o dtoRo de carbono ao qual estão ligados, ura gropo cicloalquilo cíj» 0^-C^ substituído ou não substituído,

H significa O, S ou BE 0 I X significa «t OHg )n~ ou «(CS^)m ** d.SSSlKçB^)^ em que n signifioa 1, 2 ou 3 e cada um dos símbolos mor significa, indapendantameu-fc* ; -«

de outro, soro ou to s&as?o inteiro Cs 1 a 3» e os dsteres ou ami*

Stuê fisiologiesmeaie Mdrolisdjeis c fipí*logicam«ftie noeitdveia « os sais fawnacciiticaaente aceitiveis dos referidos compostos* 0· compostos do iteula 2 oa que Z sâ^aâfica «-3ãa2Ií-(3jg) ~ podem existir sãs duas fornas leon&icae cis ou trans£ ou sei'?.·, como isdaeros Z e 3* A presente invenção deve ser entendida no .sentido de abranger tanto os is&tr-ros cis e irans individuais como tembfe as suai misturas#

Oa grupos bensiloxi apropriados, representado» por H- empreende» o»

X grupos bensilosi subsiiaidos por Mlogdneo ou por fanile · % substituições poderá estar situadas, por oxar^lo, na posição Z c/ou na poeiro 4 do grupo bensiload# Smvoniontemxnte, o -grupo fcenzilosd ê mono-subs·-tltuído* Do preferência, o grupo bensiload é mono-substituído na .-p#» sição 4* 0» grupos alquilo representados pelos símbolos E^ a E^, aseis como 08 r!' ,iOTi8 ^11° íoe ^08 8180,4 *«*«**·«« 3® 2X ou Sg podem ser lineares ou ramificados* 5kis grupos & radicais alquila mo, âè preferência, lineares#

Par halogíneo entendo-se o fldor, o cloro, o broma- ou o iddo* 0» grupos arilo proferidos representados por B^aS^ são os grupos fenilo e naftilo# fiais urunos podem ser substituídos ou não substituí·· dos tratando-se por exemple^ do grupos fenito ou, naftilo, meno-substi*· tuídoc diesulstituldo» ou trissubstituídos* €» ííubstituintes proferid m são aeleccionados de entre balogénao, MdroadL, fmino, e carbosi# 0» grupos arilo representados por E^ a B| espeeialsiente preferidos são o grupo fenilo ou um grupo fonilo oubstitufdo*

Us grupo de compostos de tSmvãs, t compreendo os compostos cm que tes a significação anteriorjaent^ defenidr exospto o áô benziloxi substituído * os símbolos B, Bg a # t tis. as significações defenidas antorionsents»

Ho* compostos de fdmula I, s*o proferidas os seguintes significações, quer indiridualmente quer e» qualquer combinação ou suVeembinaçãoi 1* E^ significa halogSneo, alquilo ea ^3,^4» «* ^1^16 011 £rupo fceiiziloai substituído ou não substituído» m **&>·"' ciai, halogêneo* aloo:Ei em ott b^rtiloxi substituído ou »** substituído* Qnandc significa m grupo alooxi irai»-·*, oonvônieniemeute, de n-octiioxi* ^ardo 8^ significa m grupo bewi-loxi substituído» traia-ββ eonvenientemente le un grupo lialogonobear’* ziloxi ou iciiil^ienailoxif eia especial âe um grupo 5~hsl*gSss* bewi** loxi ou 4«*fená l-banzilosá* encontre-S3; :íc preferencia* na posição 4. 2« Bg significa Md^ogéneo, Tialopéneo ou alquilo m 83*64§ em. especial hidrogénio ou lialogêneo#

Quando Eg tem ma signifiaBçSa diferente de hidrogénio* encontra··, de preferencia, m posição 2* 3* ii^ significa hidrogénio ou neiilc, convonieniement* ·*» tilo· 4*84 a 8| significam, cada u®, indopendoniemente tas* do* outros, hidrogénio, metilo, etilo, alquilo em substituído p*r OK ou por Hdg, fenilo ou (alquilo· em ç^G^)forálts^ irais preferênoi-alment*, pelo menos um dos símbolos a Bg, significa bidrogisi**

Be maior preferência, pelo menos três dos símbolos 84 a 8^, por «*MMh pio, S^, · 8g significam -hidrogénio* de maior preferimcl* tode* os símbolos 84 a significa® hidrogénio* 5* S significa *0·*

- - δ* X signifio» « W * tse * significação ad*a indi«ad«}a significa, de preferência» 4 m 2$ m especial, 2* ?* X significa *(δ%}β ^ίΜΗ-4'SIIg}^- «ϋ qus m dos simfcolwi » * r significa «ero # o- 01 tro significa l* Oa dois sírios « * r significa»» de preferênoi*, saro* -23» »siv preferência, -tais .grupos representados por X mim na forna isoaérioa J3* ; ! th grupe especialmente preferido de compostos do íéraula -I compreende J os composto» mm Σ i%M m significações indicadas na alínea 6 noiam e» «a «apecial, o» compostos m que B^ e R> esc tal como iefoniáos nos parágrafos 1* o 2# acima* Um ulterior grupo preferido dos compostos de féraula 1 cotipreei.de cs compostos o» que X.tsa as significações * aateriormente indicadas no parágraío 6* e ©Λ* um cios símbolos m significa, hidrogénio» em especial, os compostos em qus lí^ e Rg t8m significações defsaidaa aatarioroanta nos parágrafos 1. e 2# feia orpresão n ésteres on aoiêas fisiologicâmonte hiárolisâvois « fi-siologicamonte aceitáveis*1 tal. como aqui usados, entcndem-se os ésteres ( por exemplo, os compostos de férmula I em qus m ou vfrios doa síhloloe E^ a significa» -tíOOH e/ou significa hidrogénio) oa as «sidas susceptlveis de sorera Márolisaâas em condições fisiolégieaa para dar ácidos ou álc oois que são» em si mesmos» não-tdxicos, quer dizer que nos níveis cs dosagm dcssáâsos não produzem efeitos secundários verdadeiramonte inieso^éveir* *ais ésteres compreendem os áat·» rss com os éeiâoc nono-carhcxilicos « àx-esrhoxilicos» por exemplo» os ésteres dos compostos da fâmvtln t m que o grupo 3-tidroxL é «estilado e os ésteres com os alcaaois inferiores, por exemplo» os aloa-noi» m 0»«**0«* fais metidas compreendem as «saídas -.eorivdaas de áoides í — ’** j carhoxilico» orgânico/*, por exemplo» as snidas--do doido acético ineSte-indo os amino-áoidoe» por exemplo, as «aidas da glicir.a*

â presaaia imm$O--peúpi&Gíom· mm$m m pii&m&m «a&mtotf mMm$ #sttum * m&it #fe «a 3Ρβ$β faale de* * wep&mg&e «$ c^acierl*. para a produção de tstt composto da MvmMst, x9 f&&wg& reagir tas oc«** P«rto da fdatóa $1*

í») a» tua a* tr» Rj a S «te ** sl^maãpea aeima &£M3ft»i C0!3 Mirins, %) para «t fatigantes*, da ura eorapoata da mmtâ® it eiiffi£m~aet pa&e ae* **»* t» grupo p3?atacte presepe mm-mnm^ à» ffaea» 1# taa ta* «* grupa áraino protegido* ojpara m preparação da ara £sier ou ia 1¾¾ smíâs ês-m composto d* f$r** *®X* X# álaiologiearaeata lãdgalíaitei: a ££sâoXosicSffi@sie ac^$£m£# «sia»lfto^ò om sraiâa*«e «® composto ê» fdrmcla -I* pcaf-axeapla,,. ©« toa B| -significa M&regéat©* por reaccao cera* respactitmraenta, 3¾¾ aganj* ia da acilâção 011 3» ámíi&gm apropriado, d) P®» * preparado ia ura composto t!e fffiwsrala X era *gae £ significa 4e%)a -GlMíií-((JEg)^ na itaa-iBOrairiaa % i»oraarisra^se-«m; composto a© têmm. zt wm*x 40¾) ^1024¾¾}^ w& «ea» i«e- mériea B* e rseiiperÃ-s© A ocàposto ta ffltauâ* I assira 0MM0 aa fossara

Mm» m m forrara é» raal#

â Isase do pr©o#ss%. pode aer-âsfsia« «tfte ea sssio^a «θβι mitodos omMcidoe, pm. mm0mP por- reaegao do «ttgMe da £$ms«|u II «g* o Mdrat® a» Mdro^r% W Si'3SôIVG&ie- ou âilueate inerte*.por am alcaro/âloaaôl* & temperatura m & temperaturas elevadas, por esamplOj a uma temperatura compreendida ente ;©% o & temperatura, de refluxo* â face 1b) dôpr©eí?ss% mm ser ofteotaste & acor&s cem as técnica* eláscicací Gcm&eciãas as apto, utilizadas m. eliminado ds gtaigm prô«* tecicres dos grsp>s aslsse» Gomo grupes p?eteetoa?ss apropriados dos grupos amiao, podem ser referidos - os grupos p-tolpoae^sulfottilo, Imo» silo, formil© o ta&flueraeetiXo* - v \ * fsm o) do processo* pitt ser sfeofessâ» tea&Ês de acordo com o» mi-táfôos de ao&apss «4»-Μβ*$&» moalo* por «ssspis, por roaeglo eo® Ht Mlogonsto om m tsMw is doido %r®triaãSf per eássagâo# halo* gessto de aoUm em ai anldrldo*

Os iedaerostrãns dm compostos da fârmata X* na tas X significa *<GH2)m ^ pode» mt aos isõaeros cisU) , \ de acordo cm aátodo» MMiuais,por exemplo* por irrMíssie* Os â*&* meros individuais eis ò troas pedem Ser ot>tMos de acordo cota ©as conhecidas naarte# por por separaçao das misturas dos isteees cie/tmaSf por e^mple, por ermatografia*

Op compostos ds fêmtâm II Utilizados -como materiais de partida ** face aj do processe* podem ser preparados por çpmlfuer dos Z Bfcw»* mas de líeac#o I st S seguintes*

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m crtte a e X ;i% ms significações iefejiiâsg stóetlj5í®sesli» ϊ Bigaifioa |)92» STE&npiOf ISTOtaS # *

B Mgrufioa C em S

Qs compostos de fdj*mla TSSIy em cpe-íí sipiifics <3, assim «ame íaja— Hm oh prnmmm pm& a sna pi?Qpa?agSci;#. .isetão &eas£iafl*. pm· ®xmpX&§ ao Fedido ds patente !s?iii»ie& pm%Mesda 2#2Cl>* 347 1* tmiroe «asai*©»* íftwatíta 2ll% psâsi* usa prepm^afíos de mmim ssaeisaate em «»£>* Ioga h miilisMa aa prep^spe ie compostos $m%mM®$*

Se Ismiema de mgtáni&x m Bãrâmlm B$ fiy ô-S^ 9 S Wa m significações defenidas egsieaiersemt® e f sigalfioa Miogáfeoo* per exemplo* Mame» Ç» produtos intermédios dam fdrjat&as 1$* 1% VLf ¥UX e í£* mt£3UL·* sados Steguemas.-fo teaeçãe á * % me aows « tarabára forma» parte da presente psr se# _

It

Ateadeado a <iue & preparado dos produtos âo partida sã» eeW? parti*. «β*ΒΜβ*· âasaril% este podo® «ar 'jpKga&ate da fatias análoga a métodos coakecidtos*, ^ coaposio» ds f&ssâs, Σ* M, «as» «u&sCfatfM-JUdta· pode» apamsil» tsr-«se aa fôrma I&õm* m. m fora® ta jssâ* 8cm» sai» apropriados» far*. mBcettticaaonte aceitáveis^ ãm *mpostos d& Mmvfè& It por ss^apl## mm». m rnúrnmãm m mtm iitiiisaâos a® ^oori# m «t p?ese«te insi&^h? pode© arafta&NBp per exmpX»» os sais as siai% m o 3». eáMt»*. «we MMb o» saâs a» BmânàOf poa? ossapio*, os gsie ia m ·&Φβ&** âm màm «^p^eniem Mt-sg£&-éte sôi-gib is áeiSa ticarnsuia aosilfeis* pp ssraplo os safe %tm &Mm m§Su&vm m mtemstmMs Ms ee»a o «c&b mrnm^h», e «eiáto acdtióc, o ácido fs*~ «fe&» o ácido citricso 0 0- £oife taMeo* 0* Basmplos saguistes 41¾¾½¾ o processo -ia presente iarsa^o* S3Ebsp1o_. It s4 ~ma$rf mme&&

WmiWím âo-faate mdmios m ti si â» «4ΜΙ« t*o i^tr lí^ít*4»al3®i^^ *« VM 4«olorofsaii) em/ 4£ea&m^Q»ti03& isoles} # gf&eis^ea éiftf ati ®e«s m ϋ!«ρ «o *nm- tmn&fos** êãâísâmmmm %10w%. de feftsggeft o C*95 si da sua sola^b atiioísa, a ¢4¾ da Mdmto- M Mâpmzm -s &taece-se a «jfstara teaa^ §0 sinatos* -lo fte da $$ mÈmkm ceeaega a formarpea-sEi precipitado .. fcraacos para mmsãm a mistura ^ai^aata-se^llé ama pegaeaa 4«a&t£&** de ií> «tasfiOU í**e®WBWSa a sÉstea reacoionat* transfera^se mm fa~ ail de sepaaagsb e áâicicaãa-sa-a.iio 10 ai ds ê%m metflíso o de te-tilo» 5 ai da $$&*»/$ ®1 ds OE W a 0#5 ffil da. lfe. m % 5@β* Snt- ~ seguida %lta-se- cuiclad^s^eute ^ sisturã remitaate^ satrai«se »..#»► so jsrgSuioa â® irnses* tal m» «Alm isãioaao j o Issm^ss «qb a»a solagão HBtoMl· do cloreto di sdaio*- Secasse ãi» ·ο3?#κ1οα sotes- 13 ϊ * ί

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Exemplo 5*. ô2*78C2H#,3-7«^)* 3#'8C2H,s, 2asg»>» 3*84(31,4* 4*e8C:ai#*,|--3*lBí;5* 4*46(2S?s,laafgò}t 5*81(23#}* 2(71#}, 7*43(4M%J^*3^4^4*5í&} ο·

Sxeaplô is /βΊ}0?/ 1*46(2%# x»7fC2%»|* 3*27(23*Μ#.*0Η8>* 3*S3Í3h#, 3*94t%%4HM&3# 4*XiC2lI,t*«*^sJ* 4»fi3t4^«#íawÍ5 i*82#*pCS%#* ' ' ?,19*7,21(.2Η*# ΒΧδί®®0 x £01ψ%/' · - . ..-,.. O0.9GÍ 3%#* 1*28*4*35(81»#* X*|6(g%# » 2*14ít«i# * 2*79C2%tfJ^*2|S#? 3*3tóCiB*$*|-^^t 3*68(ί%%Χ?^* 'â«Q9(3M) 3*92(2®,t*J^*4SS#* 4*11(2!!^,.3*5*151#* 4*6&z%9Uf%szmh i*|s^*nCli#ê saósqpl# is £00/ . _ Í2*ÍC2S^*M#15^·# - 3*02(2%%ã-P#* 3,88,3,1^30) * 3*83(3®,#* 4*Μ^3#ε$4* ^eateMI* Í*8G^*97{5%#, |w3iC2%i*jà*4$I#* ?*38C^*iS*â^Sa*|*4j*4E# Sasaplo f /¾ mm/ o2*74Í2Il*t33«7*3í#í 2*94|21%%^*8|Ι#* 3*56t2H,e*X^S#» 3*74(3%#* 3*95C2I*t*á#*â## 4*5Í(2Hss,lsa?g0}, 5*12(21*#* €*78(21*#, 6,80-6*97(4%#, 7,25( 2%%3-%5B# * 7.37(1%#, 7*45#*54(5%#» 7*66*89(4®,# O saspos-f;® âo f tos* ttst poKiô â« J&íiam métm 90° : * # 92%#· 'geapo ds- Befeagls SEXO -·( W&sr m- £mm

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«Mlta*!» -#$&$M ( mm motkj /ifl) para se ofcter % sdlidô íirejaco / <a?omatogr*£is «a «amada fim Ç ©ioisisssaíío s noi^/ M) a*f *

Iek fcalic d* -láte d* fuadc· reâoade, ãm 5GG al, dimsolvem-i», em 200 «3. de 08ρ Glg* 2l#| g ás t*Bôo-(44 S^íteliad^is^^B-^ojcIVbeaziJLs * aiaa (0,062 mole*)* Segsââameai* jantm*m$, gota~« gota, wb agitagib, 15 *1 d* -doido i^ifliioyg-o^iíoo* fl«*“çbz leaM-iasât * sdâ^s# agita»*· a mista»* áuraate outras #*** hora» d tsmjssisttsm!1* aeMent*11 & j*eá««* são estd completa qpaado mo m podo defectar ®^mu«r «aiária de partida £ s®i&mwm * ΐϋ©;^/ 1*1)* &Μ*μνι* # 4&β**$μΙ* «m wKeuBAg ABic*aime&ií* soore doo* d* o» agua m 0® segaia* em vwm&~mwwmsm o o*se 4»»wwt«wa resultante ao repousar seedo utilizado m*m posteri» : «r imrtfi«*#o par* * reaoçiç segaiute* ri K-/4Í Ζ-Γ^ΙΙηΙίΜ^^Β-ΜΐοιΗΜΜίΙ^-^ 4-olOTtfenll^retil/ ticarsi*

Suspendem-ee 2,0 g d» ^^^imidoeld^^B-^etosi^eiizIlamiaa* Ui,* fluaracataio £o,00 $- mole») # 0,5 * de t§| 1(0,005 ««!«*) «*-30 *1 d« EtO*^ aaidrc ssa* atmosfera âe azoto anSM» íoalsm^ee segaidaseate* gol* * gota, 00 g de isociotiaaai» de2^4«c3u^ofenil} «tilo (0,0045 ad«i$ m $®m mlêm « agita*»» % mistura iasami* 1 Ise?**, % temberaiura <»μα«ϊ». mimiaa-se o EtQâQ *çfc prssi»a--;rtó«usite e saspenâe-se o resfdao em 50 *1 d« %a* e, d* *^ϋ% «gftó&iir «iixsedl; â* 0¾ G^» 2#oa^* -e« as fasoe oa?giaie*« cemMasáa*, mlim HgSO^, íilt»«s-*· .* a%ísâm* ~m o diesolimate #0¾ psal yedaaidã, coe o ouaO. m mm m ®m otemm%o9 ® <pal ê p<a? oa?omal;ografia a« ooloa* [ oj?oealo« gçarfi* ee causada fiaa. C oiolobesaao t WM.J l#t| nz O0j« Poa* lo d* ftiwúo t 59 *&Í?0* 0* composto*, assim obtidos aeidas e cs 4MS produzidos ds acordo

«o® a ixma&fop vgewufim propítototo»; ^amamtê^mu m parMotãast m& «etísitoto maÊ&Ísí$;G& « aatJMInÊXaffiattoia sento» pm{ mnmgvâní&t intocados-para sor m&ãm mm $&ana*mt por essmpl©* m terapia* Os composto» apresentam w» acíiritoto -f«Mt®-)· «o&Sgica, de aeôrcta am o indicado aos modelo* -citeiess fio ensaio* por earmpio* aos seguintes ensãioss 1* tocellia do oauda ao rate C tasto :í «) Ã esperitooia baseia**©© ao método d® B* tomu? 0¾ r&« j* Ffea^âool* Ea^* ffc.es* |2S 74-79 (3941)» oois ©ascep$s® do ser sfeotoia cosa raio» $u$ dão foram satatidÇÊ: a.'to$e$s® ( maoM© o ffeaea» M*S5 g)« Mi&toriSN' -»» os animais ç» grupos d® controlo o grupos de· ensaios* recefento οφ grupos to conteúM apenas asa in^ocdao de agente weimãm* Goloca-ser cato animal nttm mlinãm intotodual porspox* para Impedir os asas mo-iristentos & eoloca-sa-X&es a cauto rum sulco esirõito* 2ssto-sc a coada de cato &a&ae$, m m toior irratooM©» a aprosásTSéfessa.tc 35 mm da raia to cauda cm a-ajuda do uma Xtopato da poder e.-temperatorst oMos, %m se còloca torectameat© 1« M& to «auto* âtomíistra-e© a suMitacia a ensaiar» por ria oral m%-m® «1» a®e&ts&a»* aos 30-miauf· to* posteriores & iatrotoçio to &tãst>mto&H m 30 a If minutos anteriores â atoialsiraeSc to ©uMttncia 0 ©nsaiar* regista-s^ o tempo cm segundo© $£& o fit# retirar a m cauda to irrstoa#© to toXer*

Itetiapem-e© to e^sritocia os' entoai* «ajo* tempo© to rsaogS© 'MSmm em b$íu to 29$* 0 tempo to rcacgSo 4 totor«iaato*-uo-vaaoate ao* 15 # 3)3-nfcwttcs postsrioms & stoiatotratio· to çutssttocto*·- úemà$m&«m ga* ma sufcsttoeia -a&sra m ofoitt aaalgtoico guardo esta prolonga 0 tasf po to reacflo· «* sai© to !f$ «ss ralaeio aos nroStom médios to paNMa» taaento no mesmo animal» UtiXisam-a© trto toses para cato sutotiaela » ensaiar e 10 snárnsãs para cato tose* & tose afies® ( ®,0) * minato to aeorto com o métoto to litclficld 0 IlilcoaoE e rspsêsenta a tose susosptirol to prolengar o tompo to reaccão em sais to 755¾ em 5*P to» animai© suMetítos S espari^této*

0* ecmposto*» m amldas e os deteres* da invenção sm aoiivos nesta esperifneia, m doses compreendidas entre aproximadaraente 1,0 $ apro-ximadamente 120,0 ^Hf/Kgf aÉnánisiradee por vi» sufcoutSnea· *» laflw»w> Mwaeta» ccr lwrtto» no rrto

Xnjsetm***# §Ojxl d* nu suepeaeSto de levedar*-freaoa-a 20$, na regi* ão plaater d* ma Sm patas traseiras * infecta·**» ma solução fÍ«l<H Idgloa na «mira» Avalia-se o grau d» inflamação pala aumento relativo d» pana da pat* ( in^ecção d* levedura / solução fisiolígioa) # 2 horae depois da injeos*0* Administrasse a sulbsttncia a ensaiar, per iria *ufc-> eutlaea, «m diversas doses* no momento do tratamento ( levedm^/soluf pão fieioldgica de sódio}* Utilisem-se f anisais par* onda dose, mg»*· tindo o ensaio 2 a 3 v#*ts, para onda dose · eomparam-se eetatistien* seate os valores de controlo e os valore# de ensaio, prooedendo tal -ooso dssorito sais acima» A dose «fios# (IE), sendo a dose neoessdrla para proausir ma reoupao a# 51¾¾ ss infiimapao em reiaçao aos anisa*» de oontrolo e -deteraàna"*e »- «eema estatteleoendo a ourva does/rsspo#*· ta da peroentagea de infl/siapÕe en fosção da dose* Os o»pe*fto*, as na amidat-· e os diteres da invento no aotivos neste ensaio ea doses oorm» preeuiiidas entre 2,5 e 100 )H0&» depois da administração por via iub·* eutSnea»

Os compostos, dsteres, amidas e sais taraaoeutioameate aoeitdveis, prsperado* de aoerdo cem a invenção podem, por oonsegiute, aer utili-aados em terapeutic* oomo sedicanentos, por esemplo, oomo analgdsloo* para o tratamento ds dores de origem ou de etiologia âXvorms, per exemple, pera as deres odcmtilgíoa# e as eefaieiast em particular as oefalslae vasculares tais coso a enxaqueca* as slgias vasculares da face e os síndromas vasccâare* mistos, assim oomo as oefaleiss não vasculares e as oefaleáas de teem* « oomo agentes anti-infl«natdri-os para 0 tratamento d» doenças m de estados lntlamatdrl.ee, por «» pio, para 0 tratamento da artrite · d» doenças reumáticas, da doença de BsyaauA, de transtornos inflanatdrios dos intestinos, das nevral-gias do trigdmio ou lierpdtioes, dos transtorno# inflaáatdrioe dos «llle* por exemplo da uverts* da peo.ndee ou da cistite, assim oomo de outro* 21

•9iiáoe'iBflmtevioe crónicos.

Oraçss ao wm perfil awRlgl*ioo/fcati»infl««aiôrÍ©# os compostos I» invenção m» dteie, m particular, para © tratamento de dores de-origem inflamatória, para o ímtmmip da fciperalgia #, em particular, de deres crónica» graves, per exemple, para o tratamento de dores de 11 dessfemtação * para evitar intervenções eirdrgioas* 9« aoordo ooa outro aspecto da invenção o o composto* d» fórmula X, os seus deteres, ae suas amidas » os seus sais farrasoeuticemente aoeitá-vsis «eo taablm dteis para o tratamento profilático ou. curativo de da* »0t ou disfunção do tecido do spitllio, por exemplo, de lesões espoo-t*aeas et para o controlo de motilidade visceral n uivei respiratdrie, teaito-urindrio, gastolnteatlnal e vascular, per exemple para o· trata* «ento de feridas, de queimaduras, de reacçoes dirmioas uldrgicas, do prurido « do vltíligo, para -o tratamento· profilático, «u curativo do transtornos gaetro-intastinai*, -tais ocao a uioera^b gSstrioa, as Sloerae do duodeno e as diarreias k« para o tratamento profilático ou ourativo de lesões gástricas provocadas por agentes neordsioos, por exemplo, o etsnol, para o trav-anto da rinite vasomotora ou alérgica e para o tratamento de transtornos dos brônquios ou de transtornos da vesícula* A utilização dos compostos da invenção no tratamento is lesões eu da disfunção dos tecidos do epitdlio, pode ser demonstrada, por exemplo, nos modelos de ensaio, oomo o seguintes maSa Mangas mmoBima pob í MM! k

Usem-se os ensaios com ratazanas machos ( 200-250 g) mantidos em jejum durante a noite, mas cota livre acesso & égua» Administra-se a substância de ensaio por via subcutânea, ou por via oral, oom a ajuda de m tubo de metei introduzido ao estftaago. !Tos 30 minutos seguinte* à administração da substancia a ensaiar, administra-se-lbss, por via oral, etanol absoluto e saorifiosetrse os- animais uma bera maia tarde. Abre-se-lhea o «sttasjg» ao longo da curvatura maior e aantSs-se este nivelado em plano cora % ajuda de pinças* ^uantifitm-se as erosões

J hsmorrégioa» m função de dois par^metroei a zona · a «ztiuM das ere)· sõee*

Apó* a «^ini«tração dos oomposto* de fdrmtâa I come oorapozt© d» ensai» nuaa dosagem compreendida *prexi»ada»enta entre 0,1 2 2o sg/kg, obzer-v*-ee uma inibição «ubsttaoial da* lesões gástrica* induzida* pelo «ta» aol, mb ôoaparaçio ocn m resultado* obtido* com oe grupos do controlo um recebem» pluoebo m ves do composto a onsaiar* .

Para s« in&ioaçoes acima referidas, » do«« requerida dependerá, natu* ralmente, do aedo do administração da» condições partioulare* a tratar • do afoito desejado» Uma doso diária apropriada eatá compreendida oa* tr* aproximaàamente Z o aproximadament# 1000 m 2000 mg por ria oral, por exemplo,de aproximadamente 75 a 750 ou 1500 mg por via oral para a utilização cceso analgésico, « «atro aproximadament* 10 o aproxinada-aente 200 mg, por exemplo, do aproxima&amittte 75 a 1500 mg para a utilização como anti-iaflowatério, administrada convenienteinent* «n dni-oa via ao dia, ou em- doses fracoíenadas 2 a 4 vaze» ao dia, ou na forna de libertação retardada* As fornas do dosagon apropriada* para a administração por iria oral compreendo·!, por conseguinte, de aproxSaa-demente 0,5 a aproximadataemie 500 ou 100 mg, por exenplo, do aprazia*» demente 20 a aproximadeaento 375 eu 750 mg (para uaa utilizado oomo analgésico) e do aproximadamente 2,5 a aprexioadament* 1000 mg por o*· i-pie do aproxiasdaaenta 20 a aproxámadamente 750 *g, ( para una utilizado como anti-infl&nniôrio) do substância activa, ou seja, de oompos-to, da éster,de smida-ou de sei farmaceutioamente aceitável, e» asseei- . açaooom u» agente veicular ou diluente apropriado, sólido m liquide e farmaoeutiosBenie aoeitével#

De acordo οοβ o descrito anteriormenie, a presente invenção ofereoe deste aodo, tnt método* a. i) para o tratamento de dores de diversa erige» ou etiologia, per exemple, para o tratamento de qualquer doença ou «atado tal como descritos anterioímoatej

ii) pagft o tratamento d* doenças inflamatória· %/m daria infiamaté-tím*$ par exemplo, para a tratamento 4» «mOqw doença ou talada *» acorda com oa referido· anteriormenlej iil) para a tratamento profilático m curativo dt tuna lesão ou ditfm-ção do ieoido epitelial, d« transtorne* gastrointestinais ou. da lesõei gástrica» produsida* por agentes neorÓsioosj iv) para o controlo da trastoraos da motilidade visceral a nível res»· piratdriOf genito-ur xnário, gastrointestinal e vascularj ou v) para o trataaeato da rlnite e doa traatorno» dos Irénquíos ou da vesícula, nua doente que necessite de tal tratamento, compreendendo o referida «étodo a administração ao referido pacienta de uma quantidade efioaa de um composto ds fórmula 1 ou de um éster ou amida fisiologioamsnt* hidrolifivel c fisiologicamente aceitável do referido oosçoate ooafor-me acima definido, ou um sal farmacsuticamente aceitável do composto, do éster ou da amidaf B* Um composto de férmula I ou um éster, ou uma amida fisiologieemen-te hidroliísdvel t fisiologicamente aceitável do referido composto tal ooao definido anteriormente, ou um sal farmaoeuticaaente aceitável do referido composto, para a utilisação como fáraaco, por exemplo, pera » utilização uum método oonforais definido anteriormente em qualquer--dos parágrafos A(i) a A(V) anteriores, ou para a uiilisaçie na prepa* ra^o de uma composição farmacêutica para o uso num método ooao o da* fiaido m qualquer doe parágrafos A(i) a A(?}$ acima assim como C* Uma composição farmacêutica que compreende um composto d# fórmula ;t ou um éster ou ma amida do mesmo, fisiologioaments Mdrolisávsl e fi· siologioemente aceitável, tal como descrito anteriormente, ou um sal farmaoeuticemente aceitável do referido composto, em asseeiagão oom «mi diluente ou agente veicular fermaoeuticamente «oeitávei#

Os ssis apropriado» far»acseuiioaa«ttt« sosltáimi* dos ooepostos « dos fstsrss 4a iavoag&o oospreóndem, por #»«aplof os ssis ds sddio · os ssis ds potássio·

Claims (1)

1. 25

   BBXVIUPIC ICIE 8 I*· Rraeaaeo para » d» daritradoa d* oapaaiciaa, de fôraula X

   R, m m qna Ej; significa halogéneo, alquilo era fenilo, heazile, hemilaxi - aUbvtituido ou não arubatituido, nitro* oiano, trifluorraotilo* faratil*·· nino ou alooxi ara 0£"°16* 3L eignifica hidrogénio ou te uma aae significações refarida» pum %» significa hidrogénio ou alquilo era K4 o R^ signifioa», independantamonte ta» do outro, hidrogénio, halo**» nao» alquilo, era Cj~G,»f alquilo ara «tóbatituido, «trilo, anila m* hstituido ou não stfbatiiuido* GOOBjCQQRg ou 001HV10 f» qpn Rg ligai· fica «aquilo era C^-O,. «. o«da ura doe s&rtolas R^ e R^* independant·^ »#mta um do outro, significa hidrogénio ou alquilo fia a ftp iadapandanteaat· ura do outro, tira as ligaiíicagõei indioadiwi

   para o* R^ e Sj ou ámtaoeate coe o átomo da carbono m qu*l •sim» ligados t*a grupe cicloalqnilo m 6^-C^ sufcstitttido ou não «aifa·» tttuido, 8 significa 0» S OU HH « X sigaifioa ο» *^%Ηη *S8sa8*(S%)* - «β Φ» » significa li 2 ou 3 * cada UB doe «ftAc&o* » # * significa» ind*peod«at«me»t* um d» outro» sero ou u» nuraoro inteiro de 1 a 3* ou ôsterea ou aaids* fisielogioamente fcidrolisáirsis o f isiologicmnent* aceitáveis * sai* faraaeeutioaaente aeeitavois âo referido composto» do deter m Ao a*i4 da» oaraoterizade polo facto d» a) paca m preparar urk composto d» ftauXaÇE) «o faaar oon Mdrasiaa um composto de ffdratula (li)

   (XX) a* qual 1» 8^* Hg* Uy R|* Bg* S|* ο X tíSte as aigttificsgõee acima referi» das* oem hidrwtna* lb) paca a preparado do m composto do fttonO» t, m eliminar polo «•aos m grupo do protao£e presente nua composto d» f&ratul* Çí) que tom o grupo amino protegido* o) pe» a preparação de as áater ou «e una aaida á* ua composto d» m tármãm (l), fieiologicment* Mdrolisdvel «aceitável «o ponto d» vista tisiologioo, «o eeterifioar «o «« «widar ae composto d» fdsnaUla Cl) eoat ti» *®«t# de aoilapio «u ê» amidagSo apropriado, ou d) pera & preparação d» m composto do fdwaul* X o» qu» X signific* 4CH2>m 2¾}^ * 80¾ b tosam- imntfriea 2, se isoiaerisar m oon·» poste de «mula (i) m $m Z significa -(¾)^ **0Η»δΗ4δ^^* 80¾ a f cansa isomérie* 2 * 88 recuperar o empasto de f&uula ζχ)« ( 2*» Processo de aoordo oca a reivindicação 1, earaeferiaado pele fao-te de, no coapoeto de fôwrala (X) eu no aen deter aeida eu sai, at«> gnifican Imlogêneo, alcoxi e&t ou Ίίβηζίϋϋχΐ mfcstítuidoou não substituído, significar hidrog&xia ou Palogdneo, S| significar Ihidrasfinto ou metilo, B|f Ejf o B| siipiifieairí^í inâsponfenteasente une doe outro», bidro·· gdnio, δ significar «0»| m X i4gnific*u? erc «p*e a significa X ou 2· 3*- Processo de aoordo oca aa reivináicaçõe* 1 ou 2y caraeteriaado polo faoto de, no- coeposto de férsuia X eu ao eeu éster, avi&a eu «d, o sin&olo ter ma significação diferente de benziloxi. 4»- Processo de acordo com a reivindicação 3, oaraeteriaado pelo fao-to de cono produto final de fArarala (l) se obter ts» doa seguinte* cm-peetoes a) lf*/4*C 2^^inc»to^5-3-«iet03dÍl3e«3ll/-íl 4~clorof enil) eiil/*» -tio-ureia, 1») Hr^Z*nmiaoetoxi)-3-««toxil»Rail/-^,-/244^uorfenil)etii/--tio-ureia» *) X-^2^iaoetoxi)-^eioxií>«iaii/-íí***/2-(4^1»iwilexÍÍ*ail)- *) Ι-/Φ-ί 2*»iaoetoxi) ~3-«β t orLfcen* il/^r»2»/444-tawol3^iÍo*i) --f«til) ^til/~tio*Har«i*f f) I«/4*C 2H»iao#toxi)**>íaetoxi1»nzii/-«*-*/2( 4*oatiloxt)-fwtií)» ff) 1-/4K 2-^ί»ο»ίθ3ΐ}*·3-»ηβΐοχ1ΐ3®οκ il/-íf* -/^^otiloxiteneil/’* k) »V^2^ia<»to^}»3*«êtoxi'bea25iV”ííf-*/2*C 4*C 4^3·ο»?οΤ»ϊ»ϋ«- i) »-/4-( 2-am inoetoxi) -*3-metoxílíeaa ilf-% *«£.{ 4-f«nill»a* lloxi)·» «•f«aii) -etil /^tio-ureiaj' m m ditar m m* aaid» fieiologicamda!· Mdyoliedwa * fisiologia*· »«&** aoaitSval do rafarida eonpoxrto «u «a aati ««1 fawiaoatttieieaitt· aoeitdY·!. 5§- Rtooismo paa» * preparação d* ooepoiiçõ*· ítaaKMsetttioa* oom aetirL-«tf» aailgdaioatj oaraoterisad© pelo fado 4e μ adaiiwar paio aaaoa «k oo«posto de fdreul* (l) a» aoordo oott a reivindicação I, mb M substancie* veicolarea a/οι* auxiliares faraaoeutiosaent· aeeitdveii* List*?*, 21 a» Daseafcre de ij^SjÉ 0 A*eate Oficial da prcppicdad* Indaatriai /' Américo da Silvs Carvalho Agente Oficial da Proprisdsde [ndotftial iRua Castilho, 201-3.° Esq. Telef. 651339 - 1000 LISBOA