LU87648A1 - Nouveaux derives de la thiouree,leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de la thiourée, leur préparation et leur utilisation comme médicaments.
Selon un premier aspect, l'invention concerne les composés de formule I
(I) dans laquelle
Ri signifie un halogène ou un groupe alkyle en ci_c4/ phényle, benzyle, benzyloxy éventuellement substitué, nitro, cyano, trifluorométhyle, for-mylamino ou alcoxy en Ci-Ci6, r2 signifie l'hydrogène ou a l'une quelconque des significations données pour Ri, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 et R5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1-C5 éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, C.OOH, COORg ou CONR9Ri0 où R8 signifie un groupe alkyle en Ci-Cs et R9 et Rio signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci—C5 ,
Rs et R7, indépendamment l'un de l'autre, ont les significations indiquées pour R4 et R5 ou forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un groupe cyclo-alkyle en C3-C7 éventuellement substitué, R signifie 0, S ou NH et X signifie -(CH2 )n- ou -(CH2)a-CH»CH-(CH2)r- où n signifie 1, 2 ou 3 et chaque m et r signifie, indépendamment l'un de l'autre, 0 ou un nombre entier de 1 à 3, et les esters ou amides physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
Les composés de formule I dans laquelle X signifie -(CH2 )a-CH»CH-(CH2 )r- peuvent exister sous les deux formes isomères cis ou trans, c'est-à-dire sous forme d'isomères Z et E. L'invention comprend les isomères cis et trans individuels ainsi que leurs mélanges.
Le groupe benzyloxy substitué représenté par Rj comprend le groupe benzyloxy substitué par un halogène OU par un groupe phényle. Les substituants peuvent être situés par exemple en position 2 et/ou 4 du groupe benzyloxy. Le groupe benzyloxy est avantageusement monosubstitué. Le groupe benzyloxy est monosubstitué de préférence en position 4.
Les groupes alkyle représentés par Rx à Ri0 ainsi que les restes alkyle des groupes alcoxy représentés par Ri ou R2, peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. De tels groupes et restes alkyle sont de préférence à chaîne droite.
Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Les groupes aryle préférés représentés par r4 à r7 sont les groupes phényle et naphtyle. De tels groupes peuvent être éventuellement substitués, par exemple mono-, di- ou trisubstitués. Les substituants préférés sont choisis parmi les halogènes et les groupes hydroxy, amino et carboxy. Les groupes aryle spécialement préférés représentés par R4 à R7 sont les groupesphényle et phényle substitué.
Un groupe de composés de formule I comprend les composés dans lesquels Ri est tel que défini plus haut excepté un groupe benzyloxy substitué, et R, R2 à Ri g et X sont tels que définis plus haut.
Dans les composés de formule I, les significations suivantes sont préférées individuellement ou dans n'importe quelle combinaison ou sous-combinaison: 1. Ri signifie un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en Ci-Cifi ou benzyloxy éventuellement substitué, spécialement un halogène ou un groupe alcoxy en Ci-Ci 5 ou benzyloxy éventuellement substitué. Lorsque Ri signifie un groupe alcoxy en
Ci—Ci g, il s'agit avantageusement du groupe n-octyloxy. Lorsque Rx signifie un groupe benzyloxy substitué, il s'agit avantageusement d'un groupe halo- ou phényl-benzyloxy, spécialement un groupe 4-halo- ou 4-phényl-benzyloxy. Ri est situé de préférence en position 4.
2. R2 signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle. en C1-C4, spécialement l'hydrogène ou un halogène. Lorsque R2 a une signification autre que l'hydrogène, il est situé de préférence en position 2.
3. R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, avantageusement un groupe méthyle.
4. R4 à R7 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, alkyle en C1-C5 substitué par OH ou NH2, phényle ou (alkyl en Ci-C5)phényle. De préférence, au moins un des symboles R4 à R6 signifie l'hydrogène. Plus préférablement, au moins trois des symboles R4 à R7,.par exemple R4, R5 et R6, signifient l'hydrogène.
5. R signifie -0-.
6. X signifie -(CH2)„- où n a la signification in- diquée plus haut, n signifie de préférence 1 ou 2, spécialement 2.
7. X signifie -(CH2)a-CH»CH-(CH2)r- où l'un des symboles m et r signifie 0 et l'autre signifie 1. Les deux symboles m et r signifient de préférence • 0. Plus préférablement, de tels groupes représentés par X se présentent sous forme isomère Z.
Un groupe spécialement préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels X a les significations indiquées sous 6 plus haut et spécialement les composés dans lesquels Ri et R2 sont tels que définis plus haut sous 1 et 2. Un autre groupe préféré de composés de formule I comprend ceux dans lesquels X a les significations indiquées sous 6 plus haut et chaque symbole R4 à R7 signifie l'hydrogène, spécialement les composés dans lesquels R2 et R2 sont tels que définis sous 1 et 2 plus haut.
Par l'expression "esters ou amides physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables", on entend les esters (par exemple les composés de formule I dans laquelle un ou plusieurs des symboles R4 à R7 signifie -COOH et/ou R3 signifie l'hydrogène) ou les amides qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques pour donner des acides ou des alcools qui sont eux-mêmes non toxiques, c'est-à-dire qui ne donnent pas d'effets secondaires véritablement indésirables aux doses administrées. De tels esters comprennent les esters avec des acides mono- et di-carboxyliques, par exemple les esters des composés de formule I où le groupe 3-hydroxy est acétylé et les esters avec des alcanols inférieurs, par exemple les alcanols en C1-C4 . De tels amides comprennent ceux dérivés d'acides carboxyliques organiques, par exemple les amides de l'acide acétique, y compris les amino-acides, par exemple les amides de la glycine.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés, amides, esters et sels de l'invention, procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de formule il
(II) dans laquelle R, Ri à R7 et X sont tels que définis plus haut, avec l'hydrazine; b) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un composé de formule I ayant un groupe amino protégé, c) pour la préparation d'un ester ou d'un amide physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie ou on amide un composé de formule I, par exemple dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, par réaction avec respectivement un agent d'acylation ou d'amidation approprié, d) pour la préparation d'un composé de formule I où X signifie -(CH2)a-CH=CH-(CH2)r- sous forme isomère Z, on isomérise un composé de formule I dans laquelle X signifie -(CH2)„-CH»CH-(CH2)e- sous forme isomère E, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme libre ou sous forme d'un sel.
L'étape a) du procédé peut être effectuée de manière analogue aux méthodes connues, par exemple par réaction d'un composé de formule II avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant ou un diluant inerte, par exemple un alcane/alcanol, à la température ambiante ou à des températures élevées, par exemple à une température comprise entre 0eC et la température de reflux.
L'étape b) du procédé peut être effectuée selon les techniques classiques connues dans l'état de la technique pour éliminer les groupes protecteurs des groupes amino. Comme groupes protecteurs appropriés des groupes amino, on peut citer les groupes p-toluène-sulfonyle, benzyle, formyle et trifluoroacétyle.
L'étape c) du procédé peut également être effectuée selon les méthodes habituelles d'acylation ou d'amidation, par réaction avec par exemple un halo-génure ou un anhydride d'acide approprié.
Les isomères trans des composés de formule I dans laquelle X signifie -(CH2)a-CH»CH-(CH2)r- peuvent être transformés en isomères cis (Z) selon les méthodes habituelles, par exemple par irradiation. Les isomères individuels cis et trans peuvent être obtenus selon des techniques connues dans l'état de la technique, par exemple par séparation des mélanges d'isomères cis/trans, par exemple par chromatographie.
Les composés de formule II utilisés comme produits de départ dans l'étape a) du procédé, peuvent être préparés selon l'un des 2 schémas réactionnels A et b suivants:
SCHEMA REACTIONNEL· A
dans lequel R, Rx à R7 sont tels que définis plus haut, Y signifie un halogène, par exemple le brome, et R' signifie O ou S.
Les composés de formule VIII, dans laquelle R signifie O, sont décrits ainsi que leurs procédés de préparation par exemple dans la demande de brevet britannique 2 206 347A. D'autres composés de formule VIII peuvent être préparés de manière similaire ou analogue aux composés connus.
Dans le schéma réactionnel B de la page suivante, R, Ri à R7 et X sont tels que définis plus haut et Y signifie un halogène, par exemple le brome.
Les produits intermédiaires des schémas réactionnels A et B de formule II, III, V, VI, VIII et X, sont nouveaux et font également partie de l'invention.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être préparés de manière analogue à des méthodes connues.
Les composés de formule I tels que définis plus haut, peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sel. Pour une utilisation selon l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables et appropriés des composés de formule I, par exemple où l'un ou plusieurs des symboles R4 à R7 signifient -COOH, comprennent par exemple les sels de sodium, de potassium et de calcium, ainsi que les sels de tri-éthylammonium. De tels sels comprennent également les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels avec des acides organiques ou minéraux tels que l'acide chorhydrique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide citrique et l'acide benzoïque.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1; N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxy-benzyl]-Nf [2-(4-chlorophényl)-éthyl1thiourée
Dans un ballon à fond rond, on met en suspension dans 10 ml d'éthanol 2,0 g de N-[4-(2-phtalimidoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-chlorophényl) éthyl] thiourée (0,0038 mole) et on chauffe à 60°C jusqu'à ce que la solution devienne homogène. On ajoute 0,10 ml de 1-hexène et 0,95 ml d'une solution aqueuse à 64% d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange pendant 90 minutes. Au bout de 15 minutes, il se forme un précipité blanc et on ajoute une petite quantité d'éthanol pour maintenir le mélange fluide. On refroidit le mélange réactionnel, on le transfère dans une ampoule à décantation et on ajoute 10 ml d'éther de méthyle et de butyle, 5 ml d'eau, 5 ml de NaOH IN et 0,5 ml de NaOH à 50%. On agite à fond le mélange résultant, on extrait la phase organique deux fois comme indiqué ci-dessus et on la lave ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur Na2S04/ on la filtre et on élimine le solvant par évaporation. On purifie le résidu par chromatographie rapide, en éluant en premier avec un mélange CH2Cl2:MeOH (10:1) et ensuite avec du MeOH. On évapore le.s fractions du produit et on les sèche sous vide (30°C, 0,1 mm Hg) pour obtenir le produit du titre sous forme d'un solide vitreux.incolore.
On peut obtenir les composés suivants de formule I en procédant de manière analogue:
Exemple R Ri R2 R3 R< â R? X .2 0 4-F H. CH3 H (CH2)2 3 0 4-Cl 2-C1 CH3 H (CH2)2
et également Tes composés· suivants de -formulé I
(I) EXEMPLE Ru n 4 benzyle 2 5 4-bromobenzyle 2 6 n-octyle 2 7 n-octyüâ 1 8 4-chlorobenzyle 2 9 4-phénylbenzyle 2
DONNEES CARACTERISTIQUES
1. SPECTRE ]H RMN (40Q-„HHz)
Exemple U- [DeDMSO] S2,80<2H,t,J-7,2Hz), 2,99(2H,t,J-5,5HZ), 3,61(2H,S,large), 3,75(3H,s), 4,00(2H,t,J«5;5Hz), 5,57(2H,s,large), 6,79<1H,8Hz), 6,94<lH,d,J=8,lHz), 6,96(lH,d,J-l,6Hz), 7,26(2H,d,J=8,2Hz), 7,34(2H,d,J=8,lHz), 7,75(lH,s,large), 7,99(lH,-s, large)
Exemple 2: [cdc13] 51,55(3H,s,Jargé), 2,84(2H,t,J-6,9Hz), 3,10<2H,t,J-5,3Hz), 3,74(2H,s,large)» 3,83(3H,s), 4,02(2H,t,J-5,3Hz), 4,41<2H,s;}arge), 5,72(lH,s,largé), 6,18(lH,s,large), 6,70-6,81(2H,m), 6,93-6,98(2H,m), 7,06-7,10(2H,m)
Exemple 3: [CDC13] 51,52(3H,s, large), 2,99(2H,t,H«7,0Hz), 3,ll(2H,t,J-5,3Hz), 3,75(2H,s, large), 3,84(3H,s), 4,03(2H,t,J«5,3Hz), 4,45(2H,s,large.), 5,82(lH,s, larg^, 6,17(lH,s, large), 6,79-6,84(4H,ra), 7,10-7,17(3H,m), 7,35(2H,d,J»l,8Hz)
Exemple 4: [CD3OD] 52,80(2H,t,J=7,lHz), 3,09(2H,t,J=5,lHz), 3,68(2H,s, large), 3,83(3H,s), 4,06(2H,t,J=5,1Hz), 4,60(2H,s,large.), 5,04(2H,s), 6.80- 7,13(5H,m), 7,29-7,43(4H,m)
Exemple 5: [CD3OD] S2»78(2H,t,J=7,15Hz), ,13(2H,t,J=5,lHz), 3,68(2H,s, .large), 3,84(3H,s), 4,08(2H,t,J=5,1Hz), 4,60(2H,s,large), 5,01(2H,s), 6.81- 7,12(7H,m), 7,43(4H,dd,J=8,3Hz,J=64,5Hz)
Exemple 6: [CD3OD] 50,92(3H,m), 1,28-1,38(8H,m), l,46(2H,m), l,75(2H,m), 3,27(2H,t,J»5,0Hz), 3,83(3H,s), 3,94(2H,t,J*6,4Hz), 4,16(2H,t,J»5,0Hz), 4,63(4H,s, larg$, 6,82-7,90(5H,m), 7,19-7,21(2H,m)
Exemple 7: [CD3OD] S0,90(3H,m), l,28-l,35(8H,m), l,46(2H,m), l,74(2H,m), 2,79(2H,t,J=7,25Hz), 3,16(2H,t,J«5,15Hz), 3,68<2H,s,large), 3,85(3H,s), 3,92(2H,t,J-6,45Hz), 4,ll(2H,t,J«5,15Hz), 4,63(2H,s,largé), 6,70-7,ll(7H,m)
Exemple 8: [CD30DJ
52,8<2H,t,J-7,15Hz), 3,02(2H,t,J-5,25Hz), 3,68<2H,s,large), 3,83(3H,s), 4,03<2H,t,J-5,25Hz), 4,59(2H,s, large), 5,03(2H,s), 6,80-6,97(5H,m), 7,ll(2H,d,J*8,45Hz), 7,38(4H,dd,J-8,5Hz,J-13,4Hz)
Exemple 9: [dfiDMSO] S2,74(2H,t,J-7,3Hz), 2,94<2H,t,J-5,65Hz), 3,56(2H,s,;largè), 3,74(3H,s), 3,95(2H,t,J«5,65Hz), 4,56(2H,s, large), 5,12(2H,s), 6,78(lH,m), 6,80-6,97(4H,m), 7,15(2H,d,J-8,5Hz), 7,37(lH,m), 7,45-7,54(5H,m), 7,66-7,69(4H,m)
Le composé de l'exemple 9 a un point de fusion de 90-92°C.
Temps de rétention par chromatographie en phase liquide (HPLC)
Les temps de rétention des composés des exemples 1 à 9 ont été mesurés par chromatographie à phase inversée sur C-18 Microbondapak R en utilisant les gradients et les conditions suivants:
Solution A: acide trifluoroacétique^ 0,1¾
Solution B: acetonitrile
TEMPS DEBIT *A %B
• (min) (ral/min) 0 2,25 90 10 2 2,25 90 10 6 2,25 45 55 22 2,25 40 60 29 2,25 0 100 31 2,25 90 10
On obtient, les résultats suivants: exemple: TEMPS DE RETENTION, (min) 1 9,404 2 9,415 3 9,740 4 9,752 5 10,297 6 10,827 7 11,317 8 10,080 9 10,482
Suivant les étapes du schéma réactionnel B, les composés utilisés comme produits de départ peuvent être préparés de la manière suivante: a) t-Boc-vanillylamine
Dans 250 ml d'eau on dissout 18,0 g de chlorhydrate de vanillylamine (0,095 mole) et 10,6 g de triéthylamine (0,11 mole) et on place le mélange dans un ballon à fond rond de 1 litre. Sous agitation et en l'espace de 15 minutes, on ajoute 20,5 g de dicarbonate de di-tert,-butyle (0,095 mole) dans 200 ml de dioxanne. On agite le mélange résultant pendant la nuit à la température ambiante.
On élimine le dioxanne sous vide et on extrait le résidu aqueux avec du CHCl3 (5x10 ml). On sèche les extraits réunis sur MgS04, on les filtre et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne une huile brune que l'on purifie par chromatographie rapide (cyclohexane:EtOAc / 5:2)? on obtient ainsi une huile incolore qui cristallise au repos, (chromatographie en couche mince: cyclohexane : EtOAc / 1:1; R.f. - 0,5 J - b) t-Boc-[4-(2-bromoéthoxy)]-3-méthoxybenzylamine
Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on réunit 21,0 g de t-Boc-vanillylamine (0,083 mole), 250 ml de 1,2-dibromoéthane, 66 ml de KOH à 40% et 6,6 ml d'hydroxyde de tétrabutylammonium à 40% et on chauffe le mélange résultant à 50°C pendant 3 heures sous agitation rapide.
On refroidit le mélange, on le dilue avec 200 ml de CH2Cl2, on le lave avec de l'eau (3x200 ml) et on extrait les eaux de lavage réunies une fois avec 600 ml de CH2Cl2. On lave les phases organiques réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur MgS04, on les filtre et on élimine le solvant sous vide pour obtenir un solide blanc que l'on utilise sans purification ultérieure pour la réaction suivante, [chromatographie en couche mince: cyclohexane : EtOAc / 1:1; R.f. -0,6].
c) t-Boc-(4-(2-phtalimidoéthoxy)—3-méthoxybenzylamine
Dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, on met en suspension 23,0 g de t-Boc-(4-(2-bromoéthoxy)-3-méthoxybenzylamine (0,064 mole) et 11,8 g de phtalimide de potassium (0,064 mole). On chauffe la suspension résultante à 50°C pendant 2 heures sous agitation rapide. Au bout de 30 minutes sous chauffage et agitation, le mélange devient homogène. On le refroidit ensuite et on élimine le diméthylformamide sous vide poussé. On purifie le résidu solide résultant par chromatographie rapide (cyclohexane: EtOAc /1:1) pour obtenir un solide blanc, [chromatographie en couche mince (cyclohexane:EtOAc / 1:1) R.f. » 0,45], d) 4-(2-phtalimidoéthoxy)3-méthoxybenzylamine, trifluoroacétate
Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on dissout 26,5 g de t-BOC-(4-(2-phtalimidoéthoxy)-3-méthoxybenzylamine (0,062 mole) dans 200 ml de CH2C12. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte 15 ml d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante (la réaction est terminée lorsqu'il ne reste plus de produit de départ (cyclohexane:EtOAc, 1:1). On élimine le solvant sous vide, tout d'abord sous le vide de la trompe à eau et ensuite sous vide poussé. L'huile incolore résultante se solidifie au repos et est utilisée sans purification ultérieure pour la réaction suivante.
e) N-[4-(2-phtalimidoéthoxy)-3-méthoxybenzyl)-N-[2-(4-chlorophényl)-éthyl]thiourée
Sous une atmosphère d'azote sec et dans 30 ml de EtOAc anhydre, on met en suspension 2,0 g de 4-(2-phtalimidoéthoxy)-3-méthoxybenzylamine, trifluoroacétate (0,005 mole) et 0,5g de Et2N (0,005 mole). On ajoute goutte à goutte 0,9 g d'isothiocyanate de 2-(4-chlorophényl)éthyle (0,0045 mole) dans 10 ml d'EtOAc anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures.
On élimine l'EtOAc sous vide, on met en suspension le résidu dans 50 ml d'eau et on l'extrait ensuite avec 3x50 ml de CH2Cl2. On sèche les phases organiques réunies sur MgS04, on les filtre et on élimine le solvant sous vide pour obtenir une huile brune que l'on purifie par chromatographie sur colonne [chromatographie en couche mince (cyclohexane:EtOAc, 1:1) R.f. - 0,2]. F » 59-61°C.
Les composés, les amides et les esters de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Ils exercent en particulier une activité analgésique et anti-inflammatoire comme il ressort des essais suivants:
1. RETRAIT DE LA QUEUE CHEZ LA SOURIS
Cet essai est basé sur le protocole de D'Amour et coll., J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941), mais en utilisant des souris non à jeun (o + o, 16-25 g) que l'on répartit en groupes témoins et groupes d'essai, les premiers reçevant une seule injection du véhicule. On place chaque animal dans un cylindre de perspex, la queue dépassant dans une rainure. On expose la queue de chaque animal à une chaleur radiante à environ 35 mm de la base de la queue, à l'aide d'une lampe de puissance et de température connues que l'on place directement sous la queue. On administre la substance à essayer par voie orale ou par voie sous-cutanée 30 minutes après l'introduction de chaque animal dans le cylindre. 15 à 30 minutes avant l'administration de la substance à essayer, on enregistre le temps en secondes jusqu'à ce que la souris retire sa queue. Les animaux dont les temps de réaction diffèrent de plus de 25% sont écartés de l'essai. Le temps de réaction est déterminé à nouveau 15 et 30 minutes après administration de la substance. On considère qu'une substance exerce un effet anal gésique lorsqu'elle prolonge le temps de réaction de plus de 75% par rapport aux valeurs moyennes de prétraitement chez le même animal. On utilise trois doses par substance à essayer et 10 animaux par dose. La dose efficace {DE50) est déterminée selon la méthode de Litchfield et wilcoxon et représente la dose prolongeant le temps de réaction de plus de 75% chez 50% des animaux soumis à l'essai.
Les composés, les amides et esters de l'invention sont actifs dans cet essai à des doses comprises entre environ 1,0 et environ 120,0 yt/M/kg, après administration par voie sous-cutanée.
2. ESSAI D'INFLAMMATION PROVOQUEE PAR LA LEVURE CHEZ LA SOURIS
On injecte 20 μΐ d'une suspension de levure fraîche à 20% dans la région plantaire de l'une des pattes postérieures et on injecte une solution physiologique dans l'autre. On évalue le degré d'inflammation par l'augmentation relative du poids de la patte (injection de levure/solution physiologique) 2 heures après l'injection. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée à diverses doses au moment du traitement levure/solution physiologique. On utilise 5 animaux pour chaque dose, l'essai étant répété 2 à 3 fois pour chaque dose. On compare statistiquement les valeurs témoins et les valeurs d'essai en procédant comme décrit plus haut. La dose efficace (DE) -est la dose nécessaire pour produire une réduction de 50% de l'inflammation par rapport aux animaux témoins et est déterminée en établissant la courbe dose/réponse du pourcentage d'inflammation en fonction de la dose. Les composés, les amides et esters de l'invention sont actifs dans cet essai à des doses comprises entre environ 2,5 et 100 yt/M/kg après administration par voie sous-cutanée.
Les composés, esters, amides et sels pharma- ceutiquement acceptables de 1'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments, par exemple comme analgésiques pour le traitement des douleurs d'origine ou d'éthiologie diverses, par exemple pour les douleurs odontalgiques et les céphalées, en particulier les céphalées vasculaires telles que la migraine, les algies vasculaires de la £ace et les syndromes vasculaires mixtes, ainsi que les céphalées non vasculaires et les céphalées de tension, et comme agents anti-inflammatoires pour le traitement de maladies ou de conditions inflammatoires, par exemple pour le traitement de l'arthrite et des rhumatismes, de la maladie de Raynaud, des troubles inflammatoires des intestins, des névralgies du trijumeau ou herpétiques, des troubles inflammatoires des yeux, par exemple de l'uvéite, du psoriasis ou de la cystite, ainsi que d'autres conditions inflammatoires chroniques.
Grâce à leur profil analgésique/anti-in-flammatoire, les composés de l'invention sont utiles en particullier pour le traitement des douleurs d'origine inflammatoire, le traitement de l'hyperalgie et, en particulier, de douleurs chroniques graves, par exemple pour le traitement des douleurs de désafférentation afin d'éviter des interventions chirurgicales.
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule I, leurs esters, amides et sels pharmaceutiquement acceptables, sont également utiles pour le traitement prophylactique et curatif des lésions ou d'un dysfonctionnement des tissus de l'épithélium, par exemple de lésions spontanées, et pour le contrôle des troubles de la motilité viscérale au niveau respiratoire, génito-urinaire, gastro-intestinal et vasculaire, par exemple pour le traitement de blessures, de brûlures, de réactions dermiques allergiques, de prurit et de vitiligo, pour le traitement prophylactique ou curatif de troubles gastrointestinaux tels que l'ulcération gastrique, les ulcères du duodénum et les diarrhées, pour le traitement prophylactique ou curatif de lésions gastriques provoquées par des agents nécrosants, par exemple l'éthanol, pour le traitement de la rhinite vasomotrice ou allergique et pour le traitement des troubles des bronches ou de la vessie. L'utilité des composés de l'invention dans ~le traitement des lésions ou du dysfonctionnement des tissus de l'épithélium, peut être mise en évidence par exemple dans l'essai suivant:
LESIONS GASTRIQUES PROVOQUEES PAR L'ETHANOL
Les essais sont effectués avec des rats mâles (200-250 g) que l'on fait jeûner pendant la nuit, mais qui ont libre accès à de l'eau. On administre la substance à essayer par voie sous-cutanée ou par voie orale à l'aide d'un tube en métal placé dans l'estomac. On administre de l'éthanol absolu par voie orale 30 minutes après administration de la substance à essayer et on sacrifie les animaux 1 heure plus tard. On découpe l'estomac le long de la grande courbure et on le maintient aplati à l'aide de pinces. On quantifie les érosions hémorragiques en fonction de deux paramètres: la zone et la longueur des érosions.
Après administration des composés de formule I à une dose comprise entre environ 0,1 et 20 mg/kg, on obtient une inhibition substantielle des lésions gastriques provoquées par l'éthanol, par rapport aux résultats obtenus avec les groupes témoins reçevant le placebo à la place de la substance à essayer.
Pour les utilisations susmentionnées, la dose requise dépend bien entendu du mode d'administration, de la condition particulière à traiter et de l'effet désiré. La dose quotidienne appropriée pour une administration par voie orale est comprise entre environ 2 et environ 1000 ou 2000 mg, par exemple entre environ 75 et 750 ou 1500 mg pour une utilisation comme analgésique, et entre environ 10 et environ 2000 mg, par exemple d'environ 75 à 1500 mg pour une utilisation comme anti-inflammatoire, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération prolongée ou retardée. Les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale comprennent par conséquent entre environ 0,5 et environ 500 ou 1000 mg, par exemple entre environ 20 et environ 375 ou 750 mg (pour une utilisation comme analgésique) et d'environ 2,5 à environ 1000 mg, par exemple entre environ 20 et environ 750 mg (pour une utilisation comme anti-inflammatoire) de substance active (c'est-à-dire un composé, un ester, un amide ou un sel pharmaceutiquement acceptable de l'invention), en association avec un diluant ou un véhicule approprié solide ou un liquide pharmaceutiquement acceptable.
En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I pu un ester ou amide physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable.de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de comprimés ou de gélules.
Conformément à ce qui précède, l'invention concerne également: A. Un composé de formule I ou un ester ou amide physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé, tel que défini plus haut, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, pour l'utilisation coramme médicament, par exemple pour le traitement des maladies et conditions mentionnées précédemment, B. Une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I ou un ester ou amide physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable de ce composé tel que défini plus haut, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les sels appropriés pharmaceutiquement acceptables des composés et des esters de 1'invention comprennent par exemple les sels de sodium et de potassium.
Claims (7)
- 2. Un composé, un ester, un amide ou un sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que: Ri signifie un halogène , un groupe alcoxy en Ci-Ci 6 ou un groupe benzyloxy éventuellement substitué, R2 signifie l'hydrogène ou un halogène, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, R4 à R7 signifient l'hydrogène, R signifie -0-, et X signifie -(CH2)n- où n signifie 1 ou 2.
- 3. Un composé, un ester, un amide ou un sel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Rx a une signification autre qu'un groupe benzyloxy substitué.
- 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: a) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-thiourée, b) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-fluorophényl)éthyl]-thiourée, c) La N—[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]—N'—[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]thiourée, d) La N-[4-(2-aminoéthoxy)—3—méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-benzyloxyphényl)-éthyl]thiourée, e) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-bromobenzyloxy)-phényl)éthyl]thiourée, f) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4- n-octyloxy-phényl)éthyl]thiourée, g) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[4- n-octyloxybenzyl]thiourée, h) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-chlorobenzyloxy)phényl)éthyl]thiourée, et i) La N-[4-(2-aminoéthoxy)-3-méthoxybenzyl]-N'-[2-(4-(4-phénylbenzyloxy)phényl)éthyl]thiourée.
- 5. Un procédé de préparation d'un composé de formule X tel que défini à la revendication 1 ou d'un esterV d'un amide ou d'un sel de ce composé, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II
(II) dans laquelle R, Ri à R7 et X sont tels que définis plus haut, avec l'hydrazine; b) on élimine au moins un groupe protecteur présent dans un composé de formule I ayant un groupe amino protégé, c) pour la préparation d'un ester ou d'un amide physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable d'un composé de formule I, on estérifie ou on amide un composé de formule I par réaction avec respectivement un agent d'acylation ou d'amidation approprié, d) pour la préparation d'un composé de formule I où X signifie -{CH2)ra-CH=CH-(CH2)r- sous forme isomère Z, on isomérise un composé de formule I dans laquelle X signifie -(CH2)n-CH=CH-{CH2)r- sous forme isomère E, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, sous forme libre ou sous forme d'un sel. - 6. Un composé, un ester, un amide ou un sel, tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à '4, pour l'utilisation comme médicament.
- 7. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un ester ou amide physiologiquement hydroly-sable et physiologiquement acceptable ou un sel pharma-ceutiquement acceptable de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- 8. Un composé de formule II, III, V, VIII ou X
(II)
dans lesquelles R, Rx a R7 et X ont les significations indiquées à la revendication 1, Y signifie un halogène et R' signifie 0 ou S.
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