FR2654429A1

FR2654429A1 - Nouveaux derives du methyl-2-propionate de 3,3,5-trimethylcyclohexanol, leur procede de preparation ainsi que compositions therapeutiques les contenant.

Info

Publication number: FR2654429A1
Application number: FR8914832A
Authority: FR
Inventors: Laruelle Claude; Lepant Marcel
Original assignee: Panmedica SA
Current assignee: Panmedica SA
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1989-11-13
Publication date: 1991-05-17
Anticipated expiration: 2009-11-13
Also published as: WO1991007373A1; JPH05501561A; GR930300004T1; EP0500713A1; US5310757A; KR927003506A; ES2052483T1; FR2654429B1

Abstract

Dérivés du méthyl-2 propionate de 3,3,5-triméthylcyclohexanol, leur procédé de préparation, ainsi que les compositions thérapeutiques les contenant. Ces dérivés répondent à la formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés du méthyl-2 propionate de 3,3,5triméthylcyclohexanol, à leur procédé de préparation, ainsi qu'aux compositions thérapeutiques les contenant.

Les acides phénoxylsobutyriques et leurs esters des premiers termes sont connus depuis longtemps comme hypolipémiants et sont utilisés en thérapeutique pour corriger les troubles de la lipidémie. Le Brevet US 3 907 792 décrit le fénofibrate ou (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy isobutyrate d'isopropyle, et est employé en thérapeutique pour soigner les hypercholestérolémies et les hypertriglycéridémies. D'autres analogues, tel le bézafibrate ou acide ((chloro-4 benzamido)-2 éthyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionique, décrit dans le Brevet US 3 781 328, le ciprofibrate ou acide (dichloro-2,2 cyclopropyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionique décrit dans le Brevet selon US 3 948 973 ou encore le gemfibrozil décrit dans le Brevet US 3 674 836, sont utilisés comme médicaments et prescrits dans les désordres de la lipidémie.

Le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, d'autre part, est connu pour ses propriétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices, et est utilisé dans le cyclandélate, à l'étant d'ester mandélique. La Demande de Brevet européen 157 151, pour sa part, enseigne le nicotinoyl-2 mandélate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, un autre vasodilateur.

D'autres esters simples ont été décrits dans ce même domaine d'activité. On peut citer notamment les bis phénoxy-acétiques (DE 2 326 061) et les biphénylcarboxyliques-4 (EP 57 141).

La présente invention s'est donné pour but de pourvoir à de nouveaux composés hypolipémiants qui présentent, de manière inattendue, une activité hypolipémiante très supérieure à celles des acides méthyl-2 pro panoïque correspondants ou de leurs esters tant sur les triglycérides que sur le cholestérol.

C'est également un but de l'invention de pourvoir à un procédé de préparation desdits composés.

La présente invention a pour objet des dérivés du 3,3,5-triméthylcyclohexanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale

dans laquelle ;
n = 0,1,2,3,4 ou 5
R1 et R2 sont identiques ou différents et représen
tent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des substi
tuants suivants:
-CH3, -OCH3, -F, -CF3, éthyle, propyle, hydroxy
propyle, propionyle, acétyle-cyclopropyle, dichloro
2,2 cyclopropyle ; un groupe benzoyl-4 dans lequel le
cycle benzoyle peut être substitué par un ou plu
sieurs des motifs suivants:Cl-, F-, Br-, CF3-,
CH3-, CH30-; un groupe phénylacétyl-4 ; un groupe
ment phényle ; un groupement parachlorobenzoylamino
éthyl-4 ; ou un groupement (phénoxy-3 propyl)-4 dans
lequel le cycle phényle peut être substitué par un ou
plusieurs motifs choisis parmi Cl, Br, F, CF3, OCH3,
CH3.

Les composés préférés conformes à l'invention sont - le (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, - le (dichloro-2,2 cyclopropyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, - le (fluoro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, - le ((diméthyl-2,5 phenoxy)-3 propyl)-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, - le ((chloro-4 benzamido)-2 éthyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol.

Au sens de la présente invention, le terme triméthyl-3,3,5 cyclohexanol englobe, aussi bien le mélange de ses isomères CIS et TRANS, que l'un de ces isomères enrichi CIS ou TRANS ou encore chacun de ces isomères à l'état pur. On entend évidemment, pour chacune de ces formes CIS ou TRANS chaque isomère optique de configuration (R) ou (S), eu égard à la chiralité du carbone en position 3 de la fonction alcool ou encore de leur mélange racémique.

Les composés selon la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques hypolipémiantes intéressantes et s'avèrent utiles dans le traitement des dysfonctionnements de la lipidémie ou de la cholestérolémie tant chez l'homme que chez l'animal.

En effet, la demanderesse a trouvé que les esters de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de l'acide méthyl-2 propanoique substitué en 2 présentent des activités antihypertriglycéridémiantes, hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes, trés supérieures à celles des acides méthyl-2 propanoiques correspondants ou à leurs esters d'alkyle simples. Les produits conformes à la présente invention ont l'avantage de présenter des activités modulatrices des systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse du cholestérol, leur donnant, par voie de conséquence, un intérêt particulier dans le traitement de l'athérosclérose.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des esters conformes à l'invention, caractérisé en ce qu'on fait réagir le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol avec une forme réactive d'un acide carboxylique approprié, de formule II, ci-après

<SEP> R1 <SEP> CH3
<tb> <SEP> R, <SEP> CH,
<tb> dans <SEP> laquelle <SEP> n, <SEP> R1 <SEP> et <SEP> R23 <SEP> vnL
<tb> (Il) les mêmes significations que précédemment et R représente un halogène, un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est en C1-6, un groupe O-CO
R', dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe

n, R1 et R2 ayant les mêmes signitications que ci-dessus, ou un groupe OH, en présence d'un solvant inerte et éventuellement d'un accepteur d'hydrogène.

Lorsque R est un halogène (brome, chlore, iode notamment), le dérivé réactif est un halogénure d'acide ; lorsque R est un groupe alkoxy, le dérivé réactif est un ester d'alkanol ; lorsque R est un groupe O-CO-R', le dérivé réactif est un anhydride d'acide.

Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé, le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et le dérivé réactif sont en quantités stoechiométriques.

Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé, le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est en excès.

Selon encore un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé, lorsque R est un halogène, la température de réaction est comprise entre 0 et la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température d'ébullition du solvant.

Lorsque le triméthyl-3,3-5 cyclohexanol est en excès, l'excès d'alcool peut ensuite être éliminé par distillation sous vide et récupéré. La réaction est menée dans un solvant inerte vis à vis des réactifs comme le diméthylformamide ou des haloalkanes comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane. La présence d'un accepteur d'hydrogène, non indispensable, favorise cependant l'accomplissement de 1' estérification.

On pourra à cet effet, utiliser des bases minérales peu solubles comme la magnésie ou de préférence des amines tertiaires comme la triéthylamine ou la diméthylaminopyridine.

Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé, lorsque R est un groupe alkoxy, la température de réaction est comprise entre 60 et 110"C, ladite réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur approprié.

Le catalyseur est par exemple, représenté par des traces de métaux alcalins, leurs hydrures, ou leurs alcoolates ou encore leurs carbonates. On utilisera de préférence le sodium ou l'hydrure de sodium. La réaction peut être menée dans un grand excès de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol qui sert de milieu solvant, ou conduite avec des rapports de réactifs voisins de la stoechiométrie mais en opérant cette fois dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. On le choisira de préférence, capable de donner un mélange azéotropique avec l'alkanol de l'ester de départ, par exemple pour un ester méthylique on choisira l'octane, le toluène, le benzène, le cyclohexane pour un ester éthylique l'éthylbutyl ether, l'heptane, l'hexane, le toluène, le benzène, le cyclohexane. Après isolement des produits bruts par un solvant non miscible et lavage à l'eau, les produits sont purifiés par les méthodes conventionnelles à savoir la cristallisation pour les produits de point de fusion élevé ou la chromatographie d'absorption sur silice ou alumine pour les produits huileux ou à bas point de fusion.

Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du procédé, lorsque R est un groupe OH, la température de réaction est comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, de préférence vers 0 C au début de la réaction puis à température ambiante ensuite et ladite réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl
N'-(diméthylaminopropyl)carbodiimide dans un solvant inerte.

Les proportions des réactifs employés sont celles de la stoechiométrie- et les solvants choisis sont le diméthylformamide ou les dérivés halogénés comme le chloroforme ou le dichlorométhane. La dicyclohexylurée formée est éliminée par filtration puis après une première évaporation, une reprise à l'acétate d'éthyle permet d'éliminer totalement l'urée. Le produit est ensuite purifié par les techniques habituelles déjà mentionnées pour les essais précédents.

En variante, lorsque R est un groupe OH, la réaction d'estérification est conduite par réaction directe de l'acide carboxylique et de triméthylcyclohexanol à température légèrement inférieure au point d'ébullition du triméthylcyclohexanol dans les conditions de pression utilisées.

On opère de cette façon notamment quand l'acide carboxylique choisi présente une bonne stabilité thermique et un pKa suffisamment faible. On utilise dans ce cas un excès de triméthylcyclohexanol allant de 1 à 4 fois la stoechiométrie. Si l'on opère à pression atmosphérique, on réalise la réaction entre 100 C et 190 C, de préférence vers 150"C, afin d'éliminer l'eau formée dans la réaction par entraînement avec le triméthylcyclohexanol. Cette température pourra être abaissée si l'on opère sous pression réduite.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.

I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.

EXEMPLE 1 : ((CHLORO-4 BENZOYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS) PAR REACTION DU CHLORURE D'ACIDE.

A 50 ml de chloroforme pur, on ajoute 5 g (35 mMole) de TRANS triméthyl-3,3,5 cyclohexanol puis 3,5 g (35mMole) de triéthylamine dissoute dans 10 mL de chloroforme. La solution est agitée à froid puis additionnée de 12 g (35 mMole) de chlorure de l'acide ((chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionique dilué dans 100mL de chloroforme. On porte à ébullition pendant trois heures puis laisse au repos 24 heures. On lave ensuite successivement par l'acide chlorhydrique normal, puis par une solution bicarbonatée et enfin à l'eau.Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, la solution chloroformique évaporée est recristallisée dans l'éthanol J on obtient de beaux cristaux blancs de pF=129 C constituant le dérivé du titre, ne présentant qu'un spot en C.C.M. sur plaque de Silice Kieselgel de Rf= 0.80 (pour 0.40 pour le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol) dans le système solvant:éther de pétrole 85 %, acétate d'éthyle 15 %. La révélation peut être faite par exposition en lumière U.V.

254 nm ou par pulvérisation de la plaque par une solution de vanilline sulfurique (spot bleu-violet pour le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et son ester).

Le spectre I.R.(enregistré dans K Br) présente les bandes caractéristiques suivantes : 2950 à 2850 cm-l, -CH2- et -CH3 ; trois bandes fortes à 1735, 1660 et 1600 cm-1 des esters carboxyliques.

EXEMPLE 2 : ((CHLORO-4 BENZOYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL(CIS).

A 50 ml de chloroforme pur, on ajoute 5 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol forme CIS puis 3.5 g de triéthylamine dissoute dans 10 ml de chloroforme. La solution est ensuite additionnée lentement à basse tempé rature de 12 g de chlorure de l'acide ((chloro-4benzoyl)-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionique dilué dans quelques ml de chloroforme. On porte à reflux trois heures, puis, après refroidissement, lave la couche organique avec successivement une solution normale d'acide chlorhydrique ,de soude puis à l'eau distillée.On évapore sous pression réduite puis on chromatographie sur colonne de silice par un mélange d'ether de pétrole et d'acétate d'éthyle et finalement recristallise dans l'éthanol. On obtient le dérivé du titre sous forme de beaux cristaux blancs de pF= 65 C présentant en Chromatographie sur Couche Mince dans le système solvant décrit à l'exemple 1, un seul spot de Rf = 0.45.

Le spectre I.R. enregistré dans le K Br possède les mêmes bandes caractéristiques à 2950-2850, 1735, 1660, 1600 cm-1 que celui de l'exemple précédent mais montre des différences significatives entre 1000 et 600 cm-l.

EXEMPLE 3 : (((CHLORO-4 BENZAMIDO)-2 ETHYL)-4 PHENOXY)-2
METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS)
On dissout 12.5 g (0.034 mole) d'acide ((para chlorobenzamido-2-éthyl) -4-phénoxy) -2-méthyl-2-pro- pionique dans 100 ml de diméthylformamide anhydre et ajoute 4.8 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (forme trans) (0.034 mole) et 0.5 g de diméthylaminopyridine.

Après solubilisation, on ajoute lentement à température voisine de 0 C une solution de 7 g de dicyclohexylcarbodiimide (0.034 mole) dans 20 ml de diméthylformamide. On laisse réagir 24 heures à température ordinaire et filtre le précipité de dicyclohexylurée, après évaporation du filtrat sous pression réduite, on chromatographie sur colonne de silice dans un mélange ether de pétrole et d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant on obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux blancs avec un pF = 100"C : le rendement est de 45 %. Ce produit chromatographié dans les conditions de l'exemple 1 montre un seul spot de Rf = 0.2.Le spectre I.R. enregistré dans le K Br présente les bandes caractéristiques suivantes; une bande large à 3250 cm-l un ensemble de bandes fines à 3000-2840 cm-l,et deux bandes fortes à 1750 cm-1 et 1640 cm-l,
EXEMPLE 4 : (((CHLORO-4 BENZAMIDO) -2 ETHYL)-4 PEIENOXY)-2 -2
METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3, 3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

On opère dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 3 et avec les mêmes proportions de réactifs.

Après chromatographie sur colonne de silice on peut recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le dérivé du titre sous forme de cristaux blancs de pF=122UC (capillaire). La chromatographie sur Couche
Mince dans les conditions déjà décrites révèle un seul spot dont le Rf =0.2 est identique à celui du produit selon l'exemple 3. Le spectre I.R.enregistré dans le K Br présente les mêmes bandes caractéristiques principales qutà l'exemple 3, par contre les bandes fines entre 1000 et 600 cm-l sont nettement différentes.

EXEMPLE 5 : (DIMETHYL-2,5 PHENOXY)-3 PROPYL-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL ( forme CIS ).

On ajoute 25 g de chlorure de l'acide (diméthyl-2,5 phénoxy)-3 propyl-2 méthyl-2 propionique à 14 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (cis) dissout dans 100ml de toluène. On porte à reflux trois heures puis évapore à sec. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur colonne de silice par le chloroforme. Le produit selon la description, est obtenu à l'état amorphe, il présente un seul spot en Chromatographie sur Couche Mince dans les conditions précédentes, les bandes caractéristiques de son spectre I.R. enregistré dans le K Br sont les suivantes : 3000-2850 cm-l, groupe de bandes fines ; 1730 cm-l bande forte du carbonyl.

EXEMPLE 6 : (DIMETHYL-2,5 PHENOXY)-3 PROPYL-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL (forme TRANS).

En opérant dans les conditions de l'exemple ci-dessus et avec les mêmes proportions de réactifs mais en utilisant cette fois du triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (forme TRANS ),on obtient le produit selon le présent exemple à l'état amorphe présentant les mêmes caractéristiques physiques et chromatographiques que le produit de l'exemple précédent.Le spectre I.R.présente les mêmes bandes caractéristiques que le dérivé selon l'exemple 5, des différences sont notées seulement au niveau de 1000 à 600 cm-l.

EXEMPLE 7 : (PHENYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

A 14,2 g de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (trans) (0,1 mole ) dissous dans 500 ml d'heptane on ajoute 27 g de (phényl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de méthyle ( 0,1 mole ) et 0,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. On porte le mélange agité à l'ébullition dans un appareil à distiller, convenablement équipé, pour séparer progressivement le mélange binaire heptane/méthanol qui bout à 59"C, l'opération nécessite 4 à 5 heures , on refroidit puis lave soigneusement à l'eau alcaline puis acide enfin à l'eau pure.Après chromatographie sur colonne de silice par un mélange d'acétate d'éthyle et d'ether de pétrole et recristallisation dans l'isopropanoî à 90 % on obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux soyeux de pF=96oC. La C.C.M. pratiquée dans les conditions précédentes donne un seul spot de Rf = 0,90. Le spectre I.R. présente les bandes caractéristiques à 2950-2850, 1745, et 1640 cm-l.

EXEMPLE 8 : (PHENYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

On utilise le mode opératoire de l'exemple précédent en utilisant cette fois de l'isomère cis. On obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux gras de pF compris entre 76 et 80-C.Le spectre I.R. est identique à celui de l'exemple précédent à l'exception des bandes fines vers 1000 à 800 cm-l.

En utilisant les conditions de l'exemple précédent avec l'ester méthylique approprié, on aboutit aux dérivés suivants.

EXEMPLE 9 : (PROPIONYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE
DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 10 (PROPIONYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE
DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 11 : (ACETYL-4 CHLORO-2 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 12 : (ACETYL-4 CHLORO-2 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 13 : (ACETYL)-3 PHENOXY-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 14 : (ACETYL)-3 PHENOXY-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 15 (ACETYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 16 (ACETYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 17 : (PHENYLACETYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 18 : (PHENYLACETYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL ( CIS ).

EXEMPLE 19 (PHENOXY)-4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).

EXEMPLE 20 : (PHENOXY)-4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 21 : ((DIMETHYL-2,4 PHENOXY)-4 BUTYL)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

EXEMPLE 22 : ((DIMETHYL-3,5 PHENOXY)-4 BUTYL)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).

Les composés selon la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité pratiqués chez la souris pesant de 20 à 25 grammes. Les voies d'administration ont été la voie orale et la voie intrapéritonéale . Les DL50 selon la méthode de Miller et
Taister sont toutes supérieures à 2000 mg/Kg.

Les activités hypolipidémiantes, antihypercholestéro-lémiantes, antihypertriglycéridémiantes et inhibitrices des systèmes enzymatiques synthétisant le cholestérol se sont révélées supérieures aux produits de référence. Le Tableau suivant résume les résultats des études pharmacologiques réalisées notamment par le test d'hyperlipémie provoqué au TRITON 1339. Le protocole expérimental a été celui publié par J.C. FRUCHARD et colt,(
Gaz.Med. France 3e coll inter. 1982 Dijon 18-22 ). Les tests sont pratiqués sur des groupes de 7 rats pesant de 280 à 290 g. Après administration par voie orale pendant six jours à raison de 0.5 millimole par kilo de poids corporel on réalise le test au Triton.Les paramètres lipidiques suivants sont mesurés cholestérol total, triglycérides, lipides totaux et cholestérol H.D.L. Les résultats sont résumés dans le Tableau I ci-après.
TABLEAU I

<tb> <SEP> Lot <SEP> Chol. <SEP> Tot <SEP> Trigl. <SEP> Lip. <SEP> Tot. <SEP> HDL <SEP> Chol.
<tb>

<SEP> mmol/l <SEP> mmol/l <SEP> g/l <SEP> mmol/l
<tb> Témoin <SEP> 2 <SEP> 0.15 <SEP> 1 <SEP> 0.3 <SEP> 3.5 <SEP> 0.4 <SEP> 0.7 <SEP> 0.1
<tb> Triton <SEP> 9 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> <SEP> 7 <SEP> 20 <SEP> <SEP> <SEP> 10 <SEP> 0.8 <SEP> <SEP> 0.1
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> 3.5 <SEP> <SEP> 1.4 <SEP> 0.8 <SEP> 0.1 <SEP> 3.6 <SEP> <SEP> 0.5 <SEP> 1.5 <SEP> <SEP> 0.4
<tb> Ex. <SEP> 2 <SEP> 3.0 <SEP> <SEP> 0.4 <SEP> 0.5 <SEP> <SEP> 0.15 <SEP> 3.6 <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> 2.1 <SEP> <SEP> 0.5
<tb> Ex.<SEP> 3 <SEP> 1.2 <SEP> t <SEP> 0.7 <SEP> 1.2 <SEP> t <SEP> 0.4 <SEP> 3.8 <SEP> t <SEP> 0.5 <SEP> 1.6 <SEP> t <SEP> 0.4
<tb> Ex. <SEP> 4 <SEP> 2.6 <SEP> t <SEP> 0.3 <SEP> 2.5 <SEP> t <SEP> 0.5 <SEP> 4.8 <SEP> t <SEP> 0.7 <SEP> 2.2 <SEP> + <SEP> 03
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> 5.0 <SEP> + <SEP> 0.8 <SEP> 2.0 <SEP> t <SEP> 0.3 <SEP> 3.0 <SEP> t <SEP> 0.4 <SEP> 1.0 <SEP> t <SEP> 0.3
<tb> Ex. <SEP> 6 <SEP> 2.0 <SEP> i <SEP> 0.2 <SEP> 1.7 <SEP> t <SEP> 0.3 <SEP> 8.0 <SEP> t <SEP> 3 <SEP> 0.9 <SEP> t <SEP> 0.3
<tb> Ex.<SEP> 7 <SEP> 2.2 <SEP> t <SEP> 0.4 <SEP> 1.1 <SEP> t <SEP> 0.5 <SEP> 3.0 <SEP> t <SEP> 0.5 <SEP> 1.5 <SEP> t <SEP> 0.4
<tb> Ex. <SEP> 8 <SEP> 3.0 <SEP> t <SEP> 0.2 <SEP> 6.0 <SEP> t <SEP> 4 <SEP> 3.6 <SEP> t <SEP> 0.2 <SEP> 1.1 <SEP> t <SEP> 0.2
<tb> Ex. <SEP> 9 <SEP> 2.5 <SEP> 0.6 <SEP> 1.6 <SEP> <SEP> 0.3 <SEP> 5.0 <SEP> <SEP> 0.2 <SEP> 2.0 <SEP> <SEP> 0.6
<tb> Ex. <SEP> 11 <SEP> 1.8 <SEP> t <SEP> 0.4 <SEP> 1.0 <SEP> t <SEP> 0.1 <SEP> 11 <SEP> t <SEP> 5 <SEP> 1.0 <SEP> t <SEP> 0.1
<tb> Ex.<SEP> 14 <SEP> 3.0 <SEP> t <SEP> 0.3 <SEP> 6.0 <SEP> t <SEP> 3.0 <SEP> 4.8 <SEP> t <SEP> 0.6 <SEP> 2.1 <SEP> t <SEP> 0.1
<tb> Ex. <SEP> 15 <SEP> 2.8 <SEP> i <SEP> 0.2 <SEP> 1.7 <SEP> t <SEP> 1.2 <SEP> 3.0 <SEP> t <SEP> 0.3 <SEP> 1.7 <SEP> t <SEP> 0.1
<tb>
La biosynthèse du cholestérol dans un système enzymatique isolé ou dans une culture cellulaire à partir d'organes prélevés sur des animaux expérimentaux est inhibée par la limitation de l'activité de l'enzyme hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl-CoA réductase. Ces produits conformes à l'invention se révèlent actifs dans le traitement de l'hypercholestérolémie chez l'homme ou l'animal et de ce fait, également dans le traitement de l'athérosclérose.

La détermination de l'activité inhibitrice des produits suivant la présente invention a été réalisée par la méthode de Kuroda et Coll.(Biochemica et Biophysica
Acta Vol. 486 pp.70-81 (1977)), modification de la méthode de Shapiro et Coll. ( Analytical Biochemistry Vol.

31 pp.383-390 (1969). Les résultats sont résumés dans le
Tableau II dans lequel IC50 est la concentration de produit dans le milieu experimental, nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de l'activité hydroxy-3 méthyl-3 glutarylCoA reductase exprimée en nanomoles.

TABLEAU II
Composé de l'exemple : IC50
2 37.2
3 39
4 25.6
5 30.1
7 42.5
10 37.6
12 21.9
13 35.7
16 45.9
18 - 32.9
20 40.5
22 30.2
De surcroît, l'administration chronique des dérivés les plus actifs in vitro, à des rats par voie intrapéritonéale permet de mesurer l'activité H M G Co A red."ex vivo".

Le Tableau III ci-aprés montre les résultats obtenus quant à l'inhibition de l'activité HMG CoA par rapport au produit de référence qu'est le fénofibrate.

Les doses d'administration ont été de 50 mg/kg pendant 6 jours, six rats ont été utilisés dans chaque série, ils sont sacrifiés sans anesthésie et les microsomes de foie sont isolés pour le dosage, qui est réalisé selon le protocole cité précédemment.

TABLEAU III
Produit selon : Mévalonate formé Inhibition %
Exemple 1 4.44 74
Exemple 2 7.3 57
Exemple 5 6.71 60
Exemple 6 6.01 65
Exemple 17 8.66 50
Exemple 19 5.2 70
Exemple 21 3.8 78
Fénofibrate 4.16 75
Témoin 17 0
Compte tenu de ces propriétés pharmacologiques intéressantes et des faibles toxicités enregistrées, ces composés peuvent être utilisés efficacement en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour les traitements des déréglements de la lipidémie, cause fréquente de la maladie athéromateuse et par conséquent des accidents vasculaires. Les produits selon l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec un émulsionnant ou un solvant pharmaceutiquement acceptable, ils peuvent également être préparés en utilisant un artifice galénique, permettant de moduler leur vitesse d'assimilation. Les compositions pharmaceutiques contenant ces produits peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale ou encore par voie transcutanée. Le pourcentage de principe actif dans les compositions pharmaceutiques peut varier dans de larges limites selon le patient, le mode d'administration et la fréquence des prises. La posologie journalière peut varier de 1 mg à 1000 mg/ kg de poids corporel de préférence de 1 à 30 mg par kilo de poids corporel.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS

1e) Dérivés du 3,3,5-triméthylcyclohexanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale

dans laquelle ;

n = 0,1,2,3,4 ou 5

R1 et R2 sont identiques ou différents et

représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des

substituants suivants

-CH3, -OCH3, -F, - -CF3, éthyle, propyle,

hydroxypropyle, propionyle, acétyle-cyclopropyle,

dichloro-2,2 cyclopropyle J un groupe benzoyl-4 dans

lequel le cycle benzoyle peut être substitué par un

ou plusieurs des motifs suivants:Cl-, F-, Br-,

CF3-, CH3-, CH3O- J un groupe phénylacétyl-4; un

groupement phényle ; un groupement parachloro

benzoylaminoéthyl-4 ; ou un groupement (phénoxy-3

propyl)-4 dans lequel le cycle phényle peut être

substitué par un ou plusieurs motifs choisis parmi

Cl, Br, F, CF3, OCH3, CH3.

2 ) Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est sous une des formes pures cis ou trans ou sous forme de mélange plus ou moins enrichi en l'une desdites formes.

3') Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est sous la forme d'un de ses diastéréoisomères L ou D ou du produit racémique correspondant.

4 ) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.

5 ) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (dichloro-2,2 cyclopropyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.

6 ) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (fluoro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.

7 ) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (diméthyl-2,5 benzoyl)propyl-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.

8 ) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du ((chloro-4 benzamido)-2 éthyl)-4 phénoxy-2 méthyl2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou

TRANS.

9 ) Procédé de préparation des dérivés selon les revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol avec une forme réactive d'un acide carboxylique approprié, de formule II, ci-après

dans laquelle n, R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R représente un halogène, un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est en C1-6, un groupe O-CO

R', dans lequel R' est un groupe alkyle en C1-6 ou un groupe

n, R1 et R2 ayant les mêmes significations que ci-dessus, ou un groupe OH, en présence d'un solvant inerte et éventuellement d'un accepteur d'hydrogène.

10-) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et le dérivé réactif sont en quantités stoechiométriques.

11') Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est en excès.

12 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un halogène, la température de réaction est comprise entre 0 et la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température d'ébullition du solvant.

13 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe alkoxy, la température de réaction est comprise entre 60 et 110 C, ladite réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur approprié.

14") Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe OH, la température de réaction est comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, de préférence vers 0 C au début de la réaction puis à température ambiante ensuite et ladite réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl N' (diméthylaminopropyl)carbodiimide dans un solvant inerte.

15 ) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe OH, la réaction d'estérification est conduite par réaction directe de l'acide carboxylique et de triméthylcyclohexanol à température légèrement inférieure au point d'ébullition du triméthylcyclohexanol dans les conditions de pression utilisées.

16 ) Médicament contenant au moins un des dérivés suivant les revendications 1 à 8 employé seul ou avec des adjuvants ou solvants pharmacologiquement acceptables destinés à des administrations orales parentérales rectales ou transdermiques, capable de corriger les déréglements de la lipidémie chez l'homme et l'animal et de prévenir la maladie athéromateuse.