DE3942729A1

DE3942729A1 - Capsaicin-derivate

Info

Publication number: DE3942729A1
Application number: DE3942729A
Authority: DE
Inventors: Derek John Reid; Christopher S J Walpole; Roger Wrigglesworth
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1989-12-22
Publication date: 1990-07-05
Also published as: IT8948682A0; ATA290289A; CA2006115A1; HU206082B; GR890100859A; HU896479D0; ES2021182A6; FR2640971A1; IL92830A; GB2226313A; IL92830A0; IT1237479B; SE8904306D0; CH678621A5; AT397797B; GR1000460B; FI896192A0; DK657089A; PT92674A; HUT56342A

Description

Die Erfindung betrifft Capsaicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Gegenstand der Erfindung sind Capsaicin-Derivate der allgemeinen Formel I

in der

R₁ Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formylamino oder C_1-16-Alkoxy bedeutet,
R₂ Wasserstoff bedeutet oder eine der für R₁ definierten Bedeutungen besitzt,
R₃ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, substituiertes C_1-5-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, COOH, COOR₈ oder CONR₉R₁₀ bedeutet, wobei R₈ C_1-5-Alkyl bedeutet und die Reste R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl bedeuten,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander die für R₄ und R₅ definierten Bedeutungen haben oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten C_3-7-Cycloalkylrest bilden,
R O, S oder NH bedeutet und
X -(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- bedeutet, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat und m und r jeweils unabhängig voneinander oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,

und physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Die Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- hat, können in den isomeren cis- oder trans-Formen vorliegen, d. h. als Z- und E-Isomere. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die einzelnen cis- und trans-Isomeren sowie die Gemische davon.

Zu den substituierten Benzyloxyresten im Rahmen von R₁ gehören durch Halogen oder Phenyl substituierte Benzyloxyreste. Die Substitutionen können beispielsweise in der 2- und/oder 4-Stellung des Benzyloxyrestes vorliegen. Vorzugsweise ist der Benzyloxyrest monosubstituiert. Vorzugsweise liegt die Monosubstitution in der 4-Stellung des Benzyloxyrestes vor.

Unter die Alkylreste im Rahmen von R₁ bis R₁₀ sowie unter die Alkylteile der Alkoxyreste im Rahmen von R₁ oder R₂ fallen verzweigte oder geradkettige Reste. Vorzugsweise sind die Alkylreste geradkettig.

Unter Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.

Bevorzugte Arylreste im Rahmen von R₄ bis R₇ sind Phenyl oder Naphthyl. Diese Reste können unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise kann es sich um mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Naphthyl handeln. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, Hydroxy, Amino und Carboxy. Besonders bevorzugte Arylreste im Rahmen von R₄ bis R₇ sind Phenyl oder substituiertes Phenyl.

Zu einer Gruppe von Verbindungen der Formel I gehören die Verbindungen, bei denen R₁ die vorstehende Bedeutung unter Ausnahme von substituiertem Benzyloxy hat und R, R₂ bis R₁₀ und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben.

In den Verbindungen der Formel I werden die folgenden Bedeutungen entweder einzeln oder in beliebigen Kombinationen oder Unterkombinationen bevorzugt:

1. R₁ bedeutet Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-16-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, insbesondere Halogen, C_1-16-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy. Wenn R₁ die Bedeutung C_1-16-Alkoxy hat, ist n-Octyloxy besonders bevorzugt. Wenn R₁ die Bedeutung substituiertes Benzyloxy hat, handelt es sich vorzugsweise um Halogen- oder Phenylbenzyloxy, insbesondere 4-Halogen- oder 4- Phenylbenzyloxy. R₁ steht vorzugsweise in der 4- Stellung.
2. R₂ bedeutet Wasserstoff, Halogen oder C_1-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder Halogen. Wenn R₂ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, steht dieser Substituent vorzugsweise in der 2-Stellung.
3. R₃ bedeutet Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Methyl.
4. R₄ bis R₇ bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C_1-5-Alkyl, substituiert durch OH oder NH₂, Phenyl oder C_1-5-Alkylphenyl. Vorzugsweise hat mindestens einer der Reste R₄ bis R₆ die Bedeutung Wasserstoff. Insbesondere bedeuten mindestens drei der Reste R₄ bis R₇, z. B. R₄, R₅ und R₆, Wasserstoff. Ganz besonders bevorzugt ist, daß sämtliche Reste R₄ bis R₇ die Bedeutung Wasserstoff haben.
5. R hat die Bedeutung -O-.
6. X hat die Bedeutung -(CH₂)_n- wobei n die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Vorzugweise hat n die Bedeutung 1 oder 2, insbesondere 2.
7. X hat die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r-, wobei mindestens einer der Indizes m und r den Wert 0 haben und der andere den Wert 1 hat. Vorzugsweise haben sowohl m als auch r den Wert 0. Insbesondere liegen derartige Gruppen X in der Z-isomeren Form vor.

In einer besonders bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I hat X die vorstehend unter 6. angegebenen Bedeutungen, wobei es sich insbesondere um Verbindungen handelt, bei denen R₁ und R₂ die vorstehend unter 1. und 2. angegebenen Bedeutungen haben. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel I hat X die vorstehend unter 6. angegebene Bedeutung, und die Reste R₄ bis R₇ bedeuten jeweils Wasserstoff, wobei besonders solche Verbindungen bevorzugt sind, in denen R₁ und R₂ die vorstehend unter 1. und 2. definierten Bedeutungen haben.

Unter dem Ausdruck "physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide" sind Ester (d. h. Verbindungen der Formel I, bei denen einer oder mehrere der Reste R₄ bis R₇ die Bedeutung -COOH haben und/oder R₃ Wasserstoff bedeutet) oder Amide zu verstehen, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung von Säuren oder Alkoholen, die selbst nicht toxisch sind, d. h. keine signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen in den gewünschten Dosisbereichen aufweisen, hydrolysierbar sind. Zu derartigen Estern gehören Ester mit Mono- und Dicarbonsäuren, z. B. Ester von Verbindungen der Formel I, in der die 3- Hydroxygruppe acetyliert ist, und Ester mit niederen Alkanolen, d. h. C_1-4-Alkanolen. Zu derartigen Amiden gehören solche, die sich von organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäureamide, oder von Aminosäuren, z. B. Clycinamide, ableiten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, Amide, Ester und Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel II in der R, R₁ bis R₇ und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, mit Hydrazin umsetzt,
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls mindestens eine Aminoschutzgruppe, die an einer aminogeschützten Verbindung der Formel I vorhanden ist, entfernt,
c) zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Amids einer Verbindung der Formel I eine Verbindung der Formel I, in der z. B. R₃ Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungs- oder Amidierungsmittel verestert bzw. amidiert,
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r in der Z-isomeren Form hat, eine Verbindung der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r in der E-isomeren Form hat, isomerisiert

und die auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform gewinnt.

Die Verfahrensstufe a) kann in Analogie zu bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Hydrazin-hydrat in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Alkan/Alkanol, bei Umgebungstemperaturen oder erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflußtemperatur.

Die Verfahrensstufe b) kann gemäß üblichen Techniken zur Entfernung von Aminoschutzgruppen durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen sind p- Toluolsulfonyl, Benzyl, Formyl und Trifluoracetyl.

Die Verfahrensstufe c) kann ebenfalls unter Anwendung herkömmlicher Acylierungs- oder Amidierungsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem geeigneten C_1-4-Acylhalogenid oder -anhydrid.

Die trans-Isomeren der Verbindungen der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- hat, lassen sich auf herkömmliche Weise, beispielsweise durch Bestrahlung, in die cis-(Z)-Isomeren umwandeln. Einzelne cis- und trans-Isomere lassen sich gemäß bekannten Techniken erhalten, beispielsweise durch Auftrennung von cis/trans- Isomerengemischen, z. B. durch Chromatographie.

Die als Ausgangsmaterialien in der Verfahrensstufe a) verwendeten Verbindungen der Formel II lassen sich nach einem der folgenden beiden Reaktionsschemata A oder B erhalten:

Reaktionsschema A

in der R, R₁ bis R₇ und X die vorstehend definierten Bedeutungen haben, Y Halogen z. B. Brom bedeutet, und R′ die Bedeutung O oder S hat.

Verbindungen der Formel VIII, in der R die Bedeutung 0 hat, sind zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beispielsweise in GB 22 06 347A beschrieben. Weitere Verbindungen der Formel VIII lassen sich in ähnlicher oder analoger Weise wie die bekannten Verbindungen herstellen.

Im folgenden Reaktionsschema B haben die Reste R, R₁-R₇ und X die vorstehend definierten Bedeutungen, und Y bedeutet Halogen, z. B. Brom.

In den Reaktionsschemata A und B sind die Zwischenprodukte der Formeln X, VIII, VI, V, II und III neu und somit ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Reaktionsschema B

Sofern die Herstellung der Ausgangsmaterialien nicht speziell beschrieben ist, lassen sich die jeweiligen Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren herstellen.

Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorstehenden Definition können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I, z. B. von Verbindungen, bei denen einer oder mehrere der Reste R₄ bis R₇ die Bedeutung -COOH haben, sind Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sowie quaternäre Ammoniumsalze, wie Triethylammoniumsalze. Zu diesen Salzen gehören pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z. B. Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie mit Salzsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Citronensäure und Benzoesäure.

Wie nachstehend näher ausgeführt wird, besitzen die Verbindungen der Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Therapie und Prophylaxe verschiedener Krankheiten und Störungen.

Nachstehend wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Beispiele näher erläutert.
Folgende Abkürzungen werden verwendet:
DMF = Dimethylformamid
TLC = Dünnschichtchromatographie

Beispiel 1 N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4-chlorphenyl)- ethyl]-thioharnstoff

2,0 g N-[4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4- chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff (0,0038 Mol) werden in einem Rundkolben in 10 ml Ethanol suspendiert und auf 60°C erwärmt, bis die Lösung homogen wird. 0,10 ml 1-Hexen und 0,95 ml einer 64%igen wäßrigen Lösung von Hydrazin-hydrat werden zugesetzt, und das Gemisch wird 90 Minuten erwärmt. Nach 15 Minuten beginnt die Bildung eines weißen Niederschlags. Eine geringe Menge an Ethanol wird zugesetzt, um das Gemisch beweglich zu halten. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, in einen Scheidetrichter gegeben, und mit 10 ml Methylbutylether, 5 ml Wasser, 5 ml 1 n NaOH und 0,5 ml 50% NaOH versetzt. Das erhaltene Gemisch wird gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird zweimal auf die vorstehende Weise extrahiert und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wird durch Flash- Säulenchromatographie gereinigt, wobei man zunächst mit CH₂Cl₂ : MeOH (10 : 1) und anschließend mit MeOH eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft und unter vermindertem Druck (30°C, 0,1 mm Hg) getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als festes, farbloses Glas.

Folgende Verbindungen der Formel I lassen sich in analoger Weise herstellen:

Ferner lassen sich folgende Verbindungen der Formel I herstellen:

Physikalische Daten der Verbindungen 1. ¹H-NMR-Daten [400 MHz] Beispiel 1: [d₆DMSO]

δ 2,80 (2 H, t, J=7,2 Hz), 2,99 (2 H), t, J=5,5 Hz, 3,61 (2 H, S, breit), 3,75 (3 H, s), 4,00 (2 H, t, J=5,5 Hz), 5,57 (2 H, s, breit), 6,79 (1 H, d, J=1,8 Hz), 6,94 (1 H, d, J=8,1 Hz), 6,96 (1 H, d, J=1,6 Hz), 7,26 (2 H, d, J=8,2 Hz), 7,34 (2 H, d, J=8,1 Hz), 7,75 (1 H, s, breit), 7,99 (1 H, s, breit).

Beispiel 2: [CDCl₃]

δ 1,55 (3 H, s, breit), 2,84 (2 H, t, J=6,9 Hz), 3,10 (2 H, t, J=5,3 Hz), 3,74 (2 H, s, breit), 3,83 (3 H, s), 4,02 (2 H, t, J=5,3 Hz), 4,41 (2 H, 1, breit), 5,72 (1 H, s, breit), 6,18 (1 H, s, breit), 6,70-6,81 (2 H, m), 6,93- 6,98 (2 H, m), 7,06-7,10 (2 H, m).

Beispiel 3: [CDCl₃]

δ 1,52 (3 H, s, breit), 2,99 (2 H, t, H=7,0 Hz), 3,11 (2 H, t, J=5,3 Hz), 3,75 (2 H, s, breit), 3,84 (3 H, s), 4,03 (2 H, t, J=5,3 Hz), 4,45 (2 H, s, breit), 5,82 (1 H, s, breit), 6,17 (1 H, s, breit), 6,79-6,84 (4 H, m), 7,10- 7,17 (3 H, m), 7,35 (2 H, d, J=1,8 Hz).

Beispiel 4: [CD₃OD]

δ 2,80 (2 H, t, J=7,1 Hz), 3,09 (2 H, t, J=5,1 Hz), 3,68 (2 H, s, breit), 3,83 (3 H, s), 4,06 (2 H, t, J=5,1 Hz), 4,60 (2 H, s, breit), 5,04 (2 H, s), 6,80-7,13 (5 H, m), 7,29-7,43 (4 H, m).

Beispiel 5: [CD₃OD]

δ 2,78 (2 H, t, J=7,15 Hz), 0,13 (2 H, t, J=5,1 Hz), 3,68 (2 H, s, breit), 3,84 (3 H, s), 4,08 (2 H, t, J=5,1 Hz), 4,60 (2 H, s, breit), 5,01 (2 H, s), 6,81-7,12 (7 H, m), 7,43 (4 H, dd, J=8,3 Hz, J=64,5 Hz).

Beispiel 6: [CD₃OD]

δ 0,92 (3 H, m), 1,28-1,38 (8 H, m), 1,46 (2 H, m), 1,75 (2 H, m), 3,27 (2 H, t, J=5,0 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,94 (2 H, t, J=6,4 Hz), 4,16 (2 H, t, J=5,0 Hz), 4,63 (4 H, s, breit), 6,82-7,90 (5 H, m), 7,19-7,21 (2 H, m).

Beispiel 7: [CD₃OD]

δ 0,90 (3 H, m), 1,28-1,35 (8 H, m), 1,46 (2 H, m), 1,74 (2 H, m), 2,79 (2 H, t, J=7,25 Hz), 3,16 (2 H, t, J=5,15 Hz), 3,68 (2 H, s, breit), 3,85 (3 H, s), 3,92 (2 H, t, J=6,45 Hz), 4,11 (2 H, t, J=5,15 Hz), 4,63 (2 H, s, breit), 6,70-7,11 (7 H, m).

Beispiel 8: [CD₃OD]

δ 2,8 (2 H, t, J=7,15 Hz), 3,02 (2 H, t, J=5,25 Hz), 3,68 (2 H, s, breit), 3,83 (3 H, s), 4,03, (2 H, t, J=5,25 Hz, 4,59 (2 H, s, breit), 5,03 (2 H, s), 6,80-6,97 (5 H, m), 7,11 (2 H, d, J=8,45 Hz), 7,38 (4 H, dd, J=8,5 Hz, J=13,4 Hz).

Beispiel 9: [d₆DMSO]

δ 2,74 (2 H, t, J=7,3 Hz), 2,94 (2 H, t, J=5,65 Hz), 3,56 (2 H, s, breit), 3,74 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J=5,65 Hz), 4,56 (2 H, s, breit), 5,12 (2 H, s), 6,78 (1 H, m), 6,80- 6,97 (4 H, m), 7,15 (2 H, d, J=8,5 Hz), 7,37 (1 H, m), 7,45-7,54 (5 H, m), 7,66-7,69 (4 H, m).

Die Verbindungen von Beispiel 9 weist einen Schmelzpunkt von 90 bis 92°C auf.

HPLC-Retentionszeit

Die Retentionszeiten der Verbindungen der Beispiele 1 bis 9 werden an einer C-18-Microbondapak®-Phasenumkehrsäule unter Anwendung des folgenden Gradienten und der folgenden Bedingungen gemessen:
Lösung A: 0,1% Trifluoressigsäure
Lösung B: Acetonitril

Folgende Ergebnisse werden erhalten:

Beispiel
Retentionszeit (min)
1
9,404
2	9,415
3	9,740
4	9,752
5	10,297
6	10,827
7	11,317
8	10,080
9	10,482

Gemäß den Stufen von Reaktionschema B lassen sich die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen folgendermaßen herstellen:

a) tert.-Boc-Vanillylamin

18,0 g Vanillylamin-hydrochlorid (0,095 Mol) und 10,6 g Triethylamin (0,11 Mol) werden in 250 ml Wasser gelöst und in einen 1 Liter fassenden Rundhalskolben gegeben. Innerhalb von 15 Minuten werden unter Rühren 20,5 g Di-tert.- butyldicarbonat (0,095 Mol) in 200 ml Dioxan zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Das Dioxan wird unter vermindertem Druck entfernt, und der wäßrige Rückstand wird mit CHCl₃ (5×10 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Das als Rückstand verbleibende braune Öl wird durch Flash-Säulenchromatographie (Cyclohexan : EtOAc/5 : 2) gereinigt. Man erhält ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert. TLC: Cyclohexan : EtOAc/1 : 1: Rf=0,5.

b) tert.-Boc-(4-(2-Bromethoxy)-3-methoxybenzylamin

21,0 g tert.-Boc-Vanillylamin (0,083 Mol), 250 ml 1,2- Dibromethan, 66 ml 40% KOH und 6,6 ml 40% Tetrabutylammoniumhydroxid werden in einem 500 ml fassenden Rundhalskolben vereinigt. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden unter raschem Rühren auf 50°C erwärmt.

Sodann wird das Gemisch abgekühlt, mit 200 ml CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser (3×200 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Waschflüssigkeiten werden einmal mit 600 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein weißer Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. TLC (Cyclohexan : EtOAc/ 1 : 1): Rf=0,6.

c) tert.-Boc-(4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzylamin

23,0 g tert.-Boc-(4-(2-Bromethoxy)-3-methoxybenzylamin (0,064 Mol) und 11,8 g Kaliumphthalimid (0,064 Mol) werden in einem Rundhalskolben in 500 ml trockenem DMF suspendiert. Die erhaltene Suspension wird 2 Stunden unter raschem Rühren auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird bei diesen Erwärmungs- und Rührbedingungen das Gemisch homogen. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und das DMF unter Hochvakuum entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird durch Flash- Säulenchromatographie (Cyclohexan : EtOAc/1 : 1) gereinigt. Man erhält einen weißen Feststoff. TLC (Cyclohexan : EtOAc/ 1 : 1): R_f=0,45.

d) 4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzylamin · TFA

26,5 g tert.-Boc-(4-(2-Phthalimidoethoxy)-3- methoxybenzylamin (0,062 Mol) werden in einem 500 ml fassenden Rundhalskolben in 200 ml CH₂Cl₂ gelöst. 15 ml Trifluoressigsäure werden tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (die Vollständigkeit der Umsetzung zeigt sich durch das Verschwinden des Ausgangsmaterials [Cyclohexan : EtOAc/1 : 1]). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, zunächst mit einer Wasserstrahlpumpe und anschließend unter Hochvakuum. Das erhaltene farblose Öl erstarrt beim Stehenlassen und wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.

e) N-[4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzyl)-N-[2-(4- chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff

2,0 g 4-(2-Phthalimidoethoxy)-3-methoxybenzylamin · TFA (0,005 Mol) und 0,5 g Et₃N (0,005 Mol) werden in 30 ml wasserfreiem EtOAc unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff suspendiert. 0,9 g 2-(4-Chlorphenyl)- ethylisothiocyanat (0,0045 Mol) in 10 ml trockenem EtOAc werden zugetropft, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das EtOAc wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert und sodann mit 3×50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verbleibt ein braunes Öl, das säulenchromatographisch gereinigt wird. TLC (Cyclohexan : EtOAc/1 : 1): R_f=0,2. F. 59-61°C.

Die Verbindungen der Erfindung (unter Einschluß der Amide, Ester und Salze) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine analgetische und antiphlogistische Aktivität. Sie eignen sich daher als Wirkstoffe in Arzneimitteln, die beispielsweise für therapeutische Zwecke eingesetzt werden.

Die pharmakolgische Wirkung der Verbindungen der Erfindung läßt sich beispielsweise mit folgenden Standard-Testmodellen nachweisen.

1. Schwanzwegziehtest bei Mäusen

Das Verfahren beruht auf dem Test gemäß D. Amour et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 72 (1941), Seiten 74 bis 79, wobei jedoch nicht-hungernde Mäuse (♀+♂, 16-25 g) verwendet werden. Die Tiere werden in Kontroll- und Testgruppen unterteilt. Die Kontrolltiere erhalten nur eine Injektion des Trägers. Die Testtiere werden jeweils in Einzel-Perspex-Zylindern gehalten, die eine Bewegung der Mäuse verhindern. Die Schwänze der Mäuse stehen aus einer kleinen Öffnung im Zylinder hervor. Die Schwänze der Testtiere werden einem Wärmestrahl ausgesetzt, wozu eine sich im Abstand von 35 mm von der Schwanzwurzel direkt unterhalb des Schwanzes angeordnete Lampe von bekannter Leistung und Temperatur verwendet wird. Die Testsubstanzen werden den Tieren peroral oder subkutan nach Einsetzen in den Zylinder verabreicht. Die Zeit in Sekunden, bis die Mäuse ihren Schwanz aus dem Lichtstrahl wegziehen, wird 30 bis 15 Minuten vor der Verabreichung der Testsubstanz aufgezeichnet. Tiere, deren Reaktionszeiten mehr als 25% variieren, werden nicht zum Test herangezogen. Die Reaktionszeiten werden 15 und 30 Minuten nach der Verabreichung erneut festgestellt. Eine Verlängerung der Reaktionszeit beim gleichen Testtier um mehr als 75% im Vergleich zum Wert vor der Behandlung wird als Anzeichen für eine analgetische Reaktion gewertet. Pro Testsubstanz werden drei Dosen pro Dosis 10 Testtiere herangezogen. Die ED₅₀-Werte (Vertrauensbereich 95%) werden gemäß dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon bestimmt. Diese Werte geben die Dosen wieder, bei denen bei 50% der Testtiere die Reaktionszeit um mehr als 75% verlängert wird.

Die Verbindungen der Erfindung sowie deren Amide und Ester erweisen sich bei diesem Testmodell in Dosen in der Größenordnung von etwa 1,0 bis etwa 120,0 µMol/kg bei subkutaner Verabreichung als wirksam.

2. Hefeinduzierter Enzündungstest bei Mäusen

20 µl einer 20%igen, frischen Hefesuspension werden in den plantaren Bereich einer Hinterpfote injiziert, während bei der anderen Hinterpfote eine Injektion von Kochsalzlösung vorgenommen wird. Das Ausmaß der Entzündung wird durch die relative Zunahme des Pfotengewichts (bei Hefeinjektion im Vergleich zu einer Injektion von Kochsalzlösung) 2 Stunden nach der Injektion ermittelt. Die Testsubstanz wird auf subkutanem Weg in unterschiedlichen Dosen gleichzeitig mit der Hefe/Kochsalzlösung-Behandlung verabreicht. Pro Dosis werden 5 Tiere verwendet. Die Tests mit den einzelnen Dosen werden jeweils 2- bis 3mal wiederholt, wobei die Kontrollwerte und Testwerte auf die vorstehend beschriebene Weise statistisch bewertet werden. Die ED₅₀-Werte geben die für eine 50%ige Hemmung erforderlichen Dosen im Vergleich zu Kontrolltieren ohne Testsubstanz an. Die Werte werden aus Dosis-Wirkungs-Kurven, bei denen die prozentuale Entzündung gegen die Dosis aufgetragen wird, ermittelt. Die Verbindungen der Erfindung einschließlich ihrer Ester erweisen sich bei diesem Testmodell in Dosen in der Größenordnung von etwa 2,5 bis 100 µMol/kg bei subkutaner Verabreichung als wirksam.

Demzufolge stellen die Verbindungen der Erfindung, einschließlich ihrer Ester, Amide und pharmazeutisch verträglicher Salze, wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar, z. B. Analgetika zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese oder Ätiologie, z. B. von Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, insbesondere vaskulären Kopfschmerzen, wie Migräne, Cluster und gemischte vaskuläre Syndrome, sowie nicht-vaskuläre Spannungskopfschmerzen. Ferner eignen sich die Verbindungen als antiphlogistische Mittel zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen oder Zuständen, beispielsweise zur Behandlung von arthritischen und rheumatischen Erkrankungen, Raynaud-Erkrankung, entzündlichen Harnstörungen, trigeminalen oder herpetischen Neuralgien, entzündlichen Augenstörungen, z. B. Uveitis, Psoriasis, Cystitis und anderen chronischen entzündlichen Zuständen.

Wegen ihres analgetischen/antiphlogistischen Profils eignen sich die Verbindungen der Erfindung insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Schmerzen, zur Behandlung von Hyperalgien und ganz besonders zur Behandlung von schweren chronischen Schmerzen, z. B. zur Behandlung von Deafferentierungsschmerzen als Alternative zu chirurgischen Verfahren.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform eignen sich die Verbindungen der Formel I, ihre Ester, Amide und pharmazeutisch verträgliche Salze auch zur Prophylaxe und Therapie von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes, z. B. von spontanen Läsionen, und zur Bekämpfung von Störungen der viszeralen Beweglichkeit im respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen und vaskulären Bereich, z. B. zur Behandlung von Wunden, Verbrennungen, allergischen Hautreaktionen, Pruritus und Vitiligo, zur Prophylaxe und Therapie von gastrointestinalen Störungen, wie Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Diarrhoe, zur Prophylaxe und Therapie von Magenläsionen durch nektrotisierende Mittel, z. B. Ethanol, zur Behandlung von vasomotorischer oder allergischer Rhinitis und zur Behandlung von bronchialen Störungen oder Blasenstörungen. Die Eignung bei der Behandlung von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes läßt sich durch folgende Standard-Testmodelle zeigen.

Durch Ethanol induzierte Magenläsionen

Tests werden mit männlichen Ratten (200 bis 250 g) durchgeführt, die über Nacht ohne Futter geblieben sind, aber freien Zugang zu Wasser haben. Die Testsubstanz wird subkutan oder oral durch einen Metall-Magenschlauch verabreicht. Absolutes Ethanol wird 30 Minuten nach der Verabreichung der Testsubstanz verabfolgt. 1 Stunde später werden die Tiere getötet. Der Magen wird entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und flach festgeheftet. Hämorrhagische Erosionen werden auf zweierlei Weise quantitativ ermittelt:
Fläche und Länge der Erosionen.

Bei einer Verabreichung einer Verbindung der Formel I als Testverbindung in einer Dosis von etwa 0,1 bis 20 mg/kg läßt sich eine wesentliche Hemmung der durch Ethanol induzierten Magenläsionen im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die anstelle der Testverbindung ein Plazebo erhalten haben, feststellen.

Bei den vorstehenden Anwendungsgebieten variiert die erforderliche Dosis selbstverständlich in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg, dem speziellen zu behandelnden Zustand und der gewünschten Wirkung. Geeignet sind Tagesdosen im Bereich von etwa 2 bis etwa 1000 oder 2000 mg p.o., z. B. etwa 75 bis 750 oder 1500 mg p.o. für analgetische Zwecke, und in der Größenordnung von etwa 10 bis etwa 2000 mg p.o., z. B. etwa 75 bis 1500 mg p.o., für antiphlogistische Zwecke, wobei diese Dosen in Einzeldosen, unterteilt in 2- bis 4fache Tagesdosen oder in einer Form mit verzögerter Wirkstoffabgabe verabreicht werden. Für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen enthalten somit etwa 0,5 bis etwa 500 oder 1000 mg, z. B. etwa 20 bis etwa 375 oder 750 mg (für analgetische Zwecke), oder etwa 2,5 bis etwa 1000 mg, z. B. etwa 20 bis etwa 750 mg (für antiphlogistische Zwecke), an Wirkstoff, d. h. eine erfindungsgemäße Verbindung (unter Einschluß von Estern, Amiden oder pharmazeutisch verträglichen Salzen) im Gemisch mit geeigneten festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der genannten Verbindung bei den nachstehend angegebenen therapeutischen und prophylaktischen Maßnahmen:

i) Zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese oder Ätiologie, z. B. zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder Zustände;
ii) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen und/oder entzündlichen Schmerzen, z. B. zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder Zustände;
iii) zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes, von gastrointestinalen Störungen oder gastrischen Läsionen durch nekrotisierende Mittel;
iv) zur Kontrolle von Störungen der viszeralen Beweglichkeit im respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen und vaskulären Bereich; oder
v) zur Behandlung von Rhinitis und Bronchial- oder Blasenstörungen.

Bei den vorstehenden Verwendungsmöglichkeiten wird dem zu behandelnden Subjekt eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren verträglichen Esters oder Amids davon gemäß der vorstehenden Definition oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht.

Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Erfindung und der Ester gehören die Natrium- und Kaliumsalze.

Claims

1. Verbindungen der Formel I in derR₁ Halogen, C_1-4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Formylamino oder C_1-16-Alkoxy bedeutet,
R₂ Wasserstoff bedeutet oder eine der für R₁ definierten Bedeutungen besitzt,
R₃ Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeutet,
R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-5-Alkyl, substituiertes C_1-5-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, COOH, COOR₈ oder CONR₉R₁₀ bedeutet, wobei R₈ C_1-5-Alkyl bedeutet und die Reste R₉ und R₁₀ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-5-Alkyl bedeuten,
R₆ und R₇ unabhängig voneinander die für R₄ und R₅ definierten Bedeutungen haben oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen substituierten oder unsubstituierten C_3-7- Cycloalkylrest bilden,
R O, S oder NH bedeutet und
X -(CH₂)_n- oder -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- bedeutet, wobei n den Wert 1, 2 oder 3 hat und m und r jeweils unabhängig vonenander 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten,und physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide und pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen Ester und Amide.

2. Verbindungen unter Einschluß von Estern, Amiden oder Salzen nach Anspruch 1, wobei
R₁ Halogen, C_1-16-Alkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzyloxy bedeutet,
R₂ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R₃ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R₄ bis R₇ Wasserstoff bedeuten,
R die Bedeutung -O- hat und
X die Bedeutung -(CH₂)_n hat, wobei n den Wert 1 oder 2 hat.

3. Verbindungen unter Einschluß von Estern, Amiden und Salzen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ keinen substituierten Benzyloxyrest bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, nämlich:

a) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4- chlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
b) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4- fluorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
c) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(2,4- dichlorphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
d) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4- benzyloxyphenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
e) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4-(4- brombenzyloxy)-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
f) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4-(N- octyloxy)-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff,
g) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[4-N- octyloxybenzyl]-thioharnstoff,
h) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4-(4- Chlorbenzyloxy)-phenyl)-ethyl]-harnstoff und
i) N-[4-(2-Aminoethoxy)-3-methoxybenzyl]-N′-[2-(4-(4- phenylbenzyloxy)-phenyl)-ethyl]-thioharnstoff,

oder physiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Amide davon oder pharmazeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen, Ester und Amide.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 unter Einschluß von Estern, Amiden und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel II in der R, R₁ bis R₇ und X die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt;
b) mindestens eine Aminoschutzgruppe entfernt, sofern es sich um eine aminogeschützte Verbindung der Formel I handelt;
c) zur Herstellung eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Amids einer Verbindung der Formel I die Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungs- oder Amidierungsmittel verestert bzw. amidiert;
d) zur Herstellung einer Verbindung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- in der Z-isomeren Form hat, eine Verbindung der Formel I, in der X die Bedeutung -(CH₂)_m-CH=CH-(CH₂)_r- in der E-isomeren Form hat, isomerisiert, und

die Verbindung der Formel I in der freien Form oder Salzform gewinnt.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 unter Einschluß von physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Estern oder Amiden und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.

7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 unter Einschluß von Estern, Amiden oder Salzen davon zur Behandlung von Schmerzen, zur Behandlung von Entzündungen, zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Schädigungen oder Dysfunktionen des Epithelgewebes, zur Bekämpfung von Störungen der viszeralen Beweglichkeit im respiratorischen, urogenitalen, gastrointestinalen und vaskulären Bereich, zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von durch nekrotisierende Mittel hervorgerufenen gastrointestinalen Störungen oder gastrischen Läsionen, zur Behandlung von vasomotorischer oder allergischer Rhinitis und zur Behandlung von bronchialen Störungen oder Blasenstörungen.

8. Verbindungen der Formeln X, VIII, V, II und III wobei R, R₁ und R₇ und X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Y Halogen bedeutet.