EA005918B1 - Производные триптамина и их аналоги, и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Производные триптамина и их аналоги, и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA005918B1
EA005918B1 EA200300436A EA200300436A EA005918B1 EA 005918 B1 EA005918 B1 EA 005918B1 EA 200300436 A EA200300436 A EA 200300436A EA 200300436 A EA200300436 A EA 200300436A EA 005918 B1 EA005918 B1 EA 005918B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diseases
alkyl
melatonin
disorders
compound
Prior art date
Application number
EA200300436A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300436A1 (ru
Inventor
Нава Зисапель
Моше Лаудон
Original Assignee
Неурим Фармасьютикалз (1991) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неурим Фармасьютикалз (1991) Лтд. filed Critical Неурим Фармасьютикалз (1991) Лтд.
Publication of EA200300436A1 publication Critical patent/EA200300436A1/ru
Publication of EA005918B1 publication Critical patent/EA005918B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Это изобретение касается новых замещенных триптаминов и родственных производных, а также фармацевтических композиций, приготовленных из них. Эти соединения, композиции и их соли могут применяться для получения лекарственных средств для взаимодействия с мелатонинэргической системой. Эти соединения и условия могут применяться для лечения нескольких типов медицинских состояний, таких как заболевания центральной нервной системы и психические расстройства (нарушения сна, эпилепсия и другие судорожные синдромы, страх, нейродегенеративные болезни), нарушения биологического ритма (синдром смены часовых поясов, синдром позднего засыпания, нарушения сна при ночной работе по сменному графику, сезонные эмоциональные расстройства), неопластические состояния и состояния, связанные с физиологическим старением.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение касается новых соединений, которые представляют собой производные триптамина и их аналоги, фармацевтических композиций, содержащих их, и применения этих соединений для получения лекарственных средств для лечения различных заболеваний.
Предпосылки изобретения
Мелатонин является основным гормоном, секретируемым шишковидным телом у всех позвоночных. У всех изученных в настоящее время млекопитающих, включая человека, доказано ночное увеличение продукции мелатонина шишковидным телом; продукция мелатонина в организме резко тормозится светом. Мелатонин вовлечен в координацию процессов, зависимых от светового периода, а также физиологических процессов. Способность животных или людей отвечать на мелатониновый сигнал зависит от рецепторов мелатонина. Мелатонин воздействует на невральные механизмы в ЦНС через рецепторы, локализованные в мозгу. Кроме того, множество исследований показывают наличие прямого воздействия мелатонина на периферические органы через периферические рецепторы мелатонина. Рецепторы мелатонина присутствуют в сердце, легких, предстательной железе, половых железах, лейкоцитах крови, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почках, в кишечнике и кровеносных сосудах. Паттерны удерживания (сорбции) инъецированного крысам радиоактивного мелатонина демонстрируют накопление мелатонина в мозге, гипофизе, легких, сердце, половых железах и придаточных половых органах (Αίΐΐινасйитпагпки1 е! а1., ЫГе 8е1 12:1757-65, 1986).
В синтезе и секреции мелатонина наблюдается суточный ритм, который изменяется в зависимости от времен года и с возрастом, например, при половом созревании и старении. Существует строгое доказательство, что мелатонин важен для регуляции множества нервных и эндокринных функций, особенно тех функций, которые проявляют суточную и годичную ритмичность.
Мелатонин играет роль во многих заболеваниях человека. Известно, что некоторые заболевания связаны с нарушениями биологического ритма (регулярности цикла сон-бодрствование). Мелатонин вводят для синхронизации суточных ритмов, которые не совпадают с фазой локального фотопериодического цикла. Например, пациентам с нарушениями ритма чередования сна и бодрствования, связанными с быстрым пересечением часовых поясов ()е1 1ад, синдром смены часовых поясов), или с синдромом позднего засыпания (йе1ауей к1еер рНаке купйготе, Ό8Ρ8), с нарушениями сна при ночной работе по сменному графику или с нарушениями, испытываемыми слепыми людьми, могут вводиться мелатонин или аналоги мелатонина (см. Патенты И8 4600723 и 4666086 Шорта (8Ног1) с соавт. и 5242941 Леви (Ье^у) с соавт.).
Однако, очевидно, что мелатонин обладает также прямым седативным/гипнотическим воздействием на нормального человека (например, Аа1ййаикег е! а1., РкусйорНагтасо1оду, 100:222-226, 1990; Уо11га!й е! а1., Вюкшепсе, 29:327-329, 1981: ОоШпк е! а1., Ргос. №11. Асай. 8сг, 99:1824-1828, 1994, Патент И8 5403851 Д'Орландо (Э'0г1апйо) с соавт.). До сих пор были идентифицированы всего лишь три подтипа рецепторов мелатонина: т!-1, МТ-2 и Ме11с (Вагге!! е! а1., Вю1. 81дпа1к Кесер!, 1999, 8:6-14). МТ-2 локализуется главным образом в центральной нервной системе, т!-1 локализуется в ЦНС, а также в периферических органах, таких как почки и мочеполовой тракт (ОпЬососюН е! а1., ГОРНАЯ тей1а, Ьопйоп, ИК, 187-93, 1998). Известные в настоящее время подтипы не достаточны для оценки большого количества эффектов мелатонина, и дополнительные подтипы рецепторов ждут своего открытия.
Как было показано во множестве экспериментов на грызунах, мелатонин обладает как анксиолитической (против страха) (Со1ик апй Ктд, РНагтасо1. ВюсНет. ВеНау., 41:405-408, 1992, №гап)о-Койпдие/ е! а1., 8ос. №игокс1. АЬк!. 18:1167, 1992; Со1отЬек е! а1., Еиг. 1. РНагтасок 237:231-236, 1993), так и антиэпилептической активностью (Вга11о^кку, Е1ес1гоепсерНа1о. С1ш. №игорНукю1. 41:314-319, 1976; Еапе11о е! а1., №иго1оду, 27:567-570, 1977; Яийееп е! а1., Ерйерыа 21:149-154, 1980; 8идйеп, 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 227:587-591, 1983; Со1ошЬек е! а1., Еиг. 1. РНагтасо1., 210:253-258,1992).
Мелатонин эффективен в лечении сильной приступообразной головной боли с периодическими рецидивами и мигрени (С1аик1га! е! а1., НеайасНе, 29:241-4, 1989). Мелатонин может играть роль в лечении психических расстройств, в частности, депрессий, а также маний и шизофрении (см., ОоЬосоуюН Ап!1йергеккап! Адеп!к, Патент И8 5093352; Мйек апй РНйЬпск, Вю1. РкусЫайу, 23:405-425, 1988; 8апйук апй Кау, БсЫхорНг. Ви11. 16:653-662, 1990). В некоторых случаях психические расстройства могут иметь в основе хронобиологическую этиологию (например, сезонные расстройства) и являются кандидатами для мелатониновой терапии.
Мелатонин вовлечен в регуляцию суточных (циркадных) и годичных изменений температуры тела. Введение экзогенного мелатонина людям уменьшает температуру тела (8!гаккшап е! а1., 1. Арр1. Рйукю1, 71:2178-2182, 1991; Садпаса е! а1., 1 С1т. Епйосгто1. МегаЬ. 75:447-452, 1992). Мелатонин может обладать также анальгезирующими свойствами (8идйеп, 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег. 227:587-591,1983).
Поэтому мелатонинподобные соединения могут использоваться в качестве альтернативных нестероидных противовоспалительных жаропонижающих лекарственных средств, таких как аспирин, ацетаминофен и ибупрофен.
Известно, что уровни мелатонина уменьшаются с возрастом (8аск е! а1., 1. Ршеа1 Кек. 4:379-388, 1986; Аа1ййаикег е! а1., 1. С1ш. Епйосппо1. Ме!аЬ., 66:648-652, 1988; Уап Соауогйеп е! а1., Ат. 1. Рйукю1.
- 1 005918
260: Е651-661, 1991), что может являться причиной некоторых болезней. Нейродегенеративные заболевания, часто связанные со старением, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, можно лечить с помощью мелатонинэргических соединений (Μαιιιϊζί. Меб. НуроШекек 31:233-242, 1990; 8апбук, Ιηΐ. I. №игокст 50:37-53, 1990; 8кепе е! а1., Вгат Неу., 528:170-174,1990).
Было показано, что нарушения сна отвечают на лечение мелатонином (СагПпке1 е! а1., Ьапсе!, 346:541-543, 1995, Патент И8 5498423 Зисапеля (21каре1)). О снотворных эффектах мелатонина (0,3-240 мг) сообщалось после внутривенного, интраназального и перорального введения его людям. Кроме снотворных эффектов, экзогенный мелатонин может воздействовать на сон, через его воздействие на биологические часы, которое регулирует (восстанавливает) фазы сна. Введение мелатонина улучшало сон у пациентов с синдромом позднего засыпания и синхронизировало сон в соответствии с суточным циклом (день/ночь) у слепых пациентов. Эффективность мелатонина (0,3-5 мг/перорально) для лечения бессонницы была показана в исследованиях, проведенных в основном на пожилых пациентах, пациентах, обработанных атенололом, и пациентах с хроническими сердечными болезнями, большая часть которых имеет медленные или нарушенные ритмы мелатонина. В некоторых из этих исследований использовали композиции, которые высвобождают мелатонин в течение ночи, для того чтобы преодолеть быстрое выведение гормона и имитировать (воспроизвести) его эндогенный профиль (Νυΐήΐίοη, 1998, 14: 1-2; Тйе Адшд Ма1е, 1998, 1: 1-8). 3 мг мелатонина, даваемые пациентам с расстройствами сна и деменцией в течение 21 дня, значительно улучшало качество сна и уменьшало количество эпизодов бодрствования, при этом возбужденное поведение ночью (бродяжничество, кипботеЫпд) существенно уменьшалось (ΒίοΙ. 81§па1к Несер!. 1999, 8(1-2): 126-31).
Недавно авторы обнаружили, что мелатониновая терапия может быть полезна не только для улучшения качества сна, но может также приводить к улучшению общего состояния пациентов-диабетиков, как показано с помощью уменьшения в уровнях НЬА1с после долговременного лечения.
Ежедневное добавление мелатонина самцам крыс линии 8ргадие-Оате1еу, начиная со среднего возраста (10 месяцев) и продолжая в пожилом возрасте (22 месяца), с питьевой водой в дозе 4 мг/мл, восстанавливало связанные со старением повышенные уровни относительного (% от веса тела) забрюшинного и эпидидимального жира, а также уровни инсулина и лептина до уровней, наблюдающихся у молодых (4-месячных) животных (Кактиккеп е! а1., Епбосппо1оду, 1999, 140(2): 1009-12).
Даже остеопороз может иметь мелатонинэргическую компоненту (8апбук е! а1., 1п!. I. №игокст 62:215-225, 1992). Фактически, как предполагают, мелатонин является гормоном против старения, против стресса (Агшк!гопд апб Кебтап, Меб. НуроШекек 34:300-309, 1991; Кейег, Вюаккаук, 14:169-175, 1992). Это может определяться его активностью в качестве ловушки свободных радикалов (Роодде1ег е! а1., I. Р1пеа1 Кек. 14:151-168, 1993) или его взаимодействием с иммунной системой (Маекйош апб Сопй, I. №иго1ттип. 28:167-176, 1990; БгаксЫЫ е! а1., Ас!а. Опсо1. 29:775-776, 1990, биеггего апб Кейег, Епбосг. Кек. 18:91-113, 1992). Мелатонин может защищать от приступа ишемии (Сйо е! а1., Вгат Кекеагсй, 755:335-338, 1997), уменьшать гибель клеток при болезни Альцгеймера (Рарро1а е! а1., I. №игокст, 17:1683-90, 1997) и снижать риск возникновения синдрома внезапной смерти новорожденных (8ΙΌ8) у младенцев с низкими уровнями эндогенного мелатонина (Израильский Патент 115861/2 и Патент и 8 5500225 Лаудона (Ьаибоп) с соавт.).
К вышесказанному относятся исследования, которые показывают, что мелатонин обладает онкостатическими свойствами для множества опухолей, при этом наиболее изученным является его положительное влияние на эстрогенные рецепторы раковых клеток молочной железы (В1акак апб Н111, I. №ига1. Тгапкт. 8ирр1., 21:433-449, 1986; Сопха1ех е! а1. Ме1апота. Кек., 1:237-243, 1991; Ыккош е! а1. Еиг. I. Сапсег, 29А: 185-189, 1993; 8йе11агб е! а1. Вг. I. Сапсег, 60:288-290, 1989; РЫ1о апб Вегкотейх, I. Игок, 139:1099-1102, 1988; см. Патенты И8 5196435 Клеменса (С1етепк) с соавт. и 5272141 Фрашини (БгаксЫш) с соавт.). Возможно также, что мелатонин обладает антипролиферативным воздействием на нераковые клетки и может использоваться для лечения доброкачественных опухолей или связанных с повышенной пролиферацией клеток заболеваний, таких как ВРН (доброкачественная дисплазия простаты) (Патент И8 5750557 и Патент ЕР 0565296В Зисапеля (21каре1)) и псориаз.
Основная часть исследований, касающихся мелатонина, была посвящена исследованию его влияния на репродукцию, в частности, сезонно размножающихся видов животных (таких как хомяки и овцы), у которых мелатонин, как известно, регулирует плодовитость (фертильность) и половое созревание, зимнюю спячку и цвет меха. Это влияние мелатонина имеет очевидное значение для его применения в отношении сельскохозяйственных животных. Что касается воздействия мелатонина на репродуктивные эндокринные железы человека, то его используют в контрацептивных и фертильных препаратах, для лечения преждевременного созревания, для лечения предменструального синдрома и гиперпролактинемии (Реуге е! а1., I. С1ш. Епбостшок Ме!аЬ., 47:1383-1386, 1978; Риггу е! а1., Ат. I. РкусЫайу, 144:762-766, 1987; ^а1бйаикег е! а1., С1ш. Епбостшок Ме!аЬ., 73:793-796, 1991; В1кршк е! а1., Ршеа1 Кек., 8:97-106, 1990; Садпасст е! а1., I. С1ш. Епбосппо1. Ме!аЬ., 73:210-220, 1991; Уоогбоите е! а1., I. С1ш. Епбосппо1. Ме!аЬ., 74:107-108, 1992; см. Патенты И8 4855305 и 4945103 Коэна (Сойеп) с соавт., и 5272141 Фрашини (БгаксЫш) с соавт.). Очевидно, что соединения мелатонина могут применяться и для лечения других эндокринных расстройств, в частности, тех, в которые вовлекается гормон роста (Сгатег е! а1., Агхепейп
- 2 005918
Еогксй 26:1076-1078,1976; Агщ111 е1 а1., С1ш. Епйосгшо1., 24:375-382, 1986; РассоЛ е1 а1., СЬгопоЫо1од1са, 15:279-288, 1988; Уа1са\'1 е1 а1., Сйп. ЕпйосппоС 39:139-199, 1993). Мелатонин может использоваться для уменьшения разрастания предстательной железы (см. указанные выше Патенты И8 и ЕР Зисапеля (Ζίδηре1)). Пероральное введение мелатонина кастрированным молодым крысам ингибировало андрогензависимый рост брюшной простаты и семенных везикул (Сйай е1 а1., 1. о£ Ито1. 159:1069-73, 1998). Недавно авторы продемонстрировали высокую аффинность рецепторов мелатонина в эпителиальных клетках доброкачественной опухоли простаты человека, что может воздействовать на клеточный рост и жизнеспособность (Епйостшо1оду, 137:1412-17, 1996).
Кроме шишковидного тела мелатонин синтезируется также в глазах. Недавно было показано, что мелатонин участвует в контроле внутриглазного давления и может использоваться для лечения глаукомы (8атр1ек е1 а1., Сигг. Еуе Кек., 7:649-653, 1988; Кйойе е1 а1., ОрЫйаОшс. Кек., 25:10-15, 1993).
Рецепторы мелатонина экспрессируются также в почках, и было показано, что мелатонин оказывает влияние на вазопрессин и мочевыделение (8опд е1 а1., ЕА8ЕВ 1 11:93-100,1997, Уакш е1 а1., Вташ Кек. Ви11., 39:1-5,1997).
Очевидно, что существует широкий диапазон терапевтических применений мелатонина. Соответственно, существует необходимость идентификации новых соединений, которые взаимодействуют с мелатонинэргической системой, в качестве возможных терапевтических агентов. Эти соединения могут обладать более длительным периодом воздействия, избирательной локализацией и большей эффективностью по сравнению с мелатонином.
Новые соединения, касающиеся мелатонина, но по фармакологическим или фармакокинетическим профилям отличные от мелатонина, возможно, окажутся новыми важными лекарственными средствами. Например, см. Патент И8 5403851, который раскрывает применение замещенных триптаминов, фенилалкиламинов и родственных соединений для лечения множества симптомов, требующих фармацевтического вмешательства, включая расстройства сна, эндокринные болезни, иммуно-системные болезни и т.д. Патентная Заявка РСТ АО 87/00432 описывает композиции для лечения или профилактики псориаза, которые содержат мелатонин или родственные соединения. Европейская Патентная Заявка 03 30625А2 раскрывает получение мелатонина и его аналогов для различных терапевтических целей, включая введение мелатонина в сочетании с азидотимидином для лечения СПИД. Аналоги мелатонина на основе биоизостерических свойств нафталинового кольца и индольного кольца, были раскрыты в 1. Мей. Сйет., 1992. 35:1484-1485, ЕР 662471 А2 950712 Депре (Бергеих) с соавт., АО 9529173 А1 951102 Ладлоу (Ьай1о\у) с соавт., Патенты И8 5151446 Хорна (Ногп) с соавт., 5194614 Адрье (Айпеих) с соавт. и 5276051 Лезье (Ьек1еиг) с соавт.
Ингибирование мелатонином высвобождения дофамина из определенных участков мозга было показано шуйто у крыс ^1каре1 е1 а1., Вташ Кек., 1982, 246(1):161-3; Вташ Кек., 1982, 246(1): 161-3), овец и хомяков (Ма1раих е1 а1., Кергой. Νυίτ. Беу. 1999;39(3):355-66). Кроме того, мелатонин был способен уменьшать возбудимость нейронов из черного вещества полосатого тела (Ексатек е1 а1., №игогерой, 1996, 7(2):597-600) и увеличивать аффинность Б2 дофаминовых рецепторов в полосатом теле крыс (Натй1, ЬИе δοΐ., 1998, 63:2115-20). Таким образом, мелатонин можно использовать для лечения заболеваний, связанных с повышенным высвобождением дофамина или дофаминовой гиперчувствительностью, например, для подавления дискинезии и/или кокаиновой наркомании.
Антагонисты мелатонина также могут использоваться для терапевтических целей. Уменьшение дофаминэргической активности в черном веществе полосатого тела (шдток!па1а1), которая вызывается мелатонином, могло бы привести к усилению побочных эффектов при паркинсонизме и акатизии, что в свою очередь подтверждается исследованиями болезни Паркинсона на животных моделях (А1Шк апй Атткйопд, Вташ Кек. Вташ Кек. Кеу., 1998, 27(3): 177-242). Таким образом, антагонисты мелатонина могут использоваться для предотвращения воздействия эндогенного мелатонина на пациентов с болезнью Паркинсона. Антагонисты мелатонина могут использоваться также для предупреждения усталости и сонливости у людей, работающих в ночную смену, которые обусловлены ночным повышением эндогенного мелатонина; у слепых людей, суточный ритм которых не совпадает с окружающим свето-темновым циклом, у пациентов с синдромом позднего засыпания, у которых мелатонин секретируется в течение дневного времени, и у пациентов с синдромом смены часовых поясов.
Существуют данные, которые позволяют предположить, что агонисты и антагонисты мелатонина могли бы применяться для лечения множества нарушений и болезней. Настоящее изобретение направлено на терапевтически более избирательные соединения, по сравнению с мелатонином.
Соединения №(2,4-динитрофенил)-5-метокситриптамин (МЬ-23) и №(2,4-динитрофенил)-2-йод5-метокситриптамин, как известно, проявляют антагонистическое воздействие на мелатонин ^1каре1 е1 а!., 1989, Патент И8 4880826, Ьаийоп е1 а1., 1. Епйосппо1., 1988, 116:43-53, Оакшп-Вепйайап е1 а1., №итотерой, 1995, 27, 6:785-8, №гйю е! а1., Ргос. 8ос. Ехр. Вю1. Мей., 1989, 191:321-5, Ζ^каре1 е! а1., Еиг. 1. РйагшасоС 1987:136, 259-60). Для лучшего понимания настоящего изобретения следует знать, что ранее никто не предполагал, что другие №(2,4-динитрофенил)-5-метокситриптамины или их эфирные или тиоэфирные аналоги, могут применяться для взаимодействия с мелатонинэргической системой.
- 3 005918
Предполагается, что полное содержание указанных выше патентов, патентных заявок и литературных статей включено здесь посредством ссылки.
Краткое изложение изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение представляет соединения формулы (I)
являющиеся основными, где каждый из Κι, К2 и К3, независимо, представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, ΝΚ'Κ, Ы(К')С(:О)К°, нитрогруппу, арил, арил-С1-4-алкил или арил-С1-4-алкокси, Ко представляет собой С1-4-алкил или арил, и каждый из К' и К являются, независимо, Н или С1-4-алкилом, или К' = К = С1СН2СН2, или ΝΒΈ представляет собой насыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо; т означает 0-4; 1 означает 0-3 и Х означает ΝΗ, №С1-4-алкил, О или 8; при условии, что Х не является ΝΗ, если (К1)т является 5-метокси, К2 является Н или 1 и 1 = 0, и их соли присоединения кислот.
Термин арил означает моновалентный остаток незамещенного или замещенного ароматического ядра, предпочтительней, бензольного кольца, но он может быть также, например, другим моновалентным карбоциклическим арильным остатком, таким как нафтил, или моновалентным остатком гетероциклического ароматического кольца, таким как фуран, тиофен, пиррол, пиридин, бензофуран или бензотиофен. В случае замещенного арила, заместителем могут быть, например, одна или более гидроксигрупп, С1-4-алкокси, галоген, цианогруппа, нитрогруппа, карбоновая кислота, ее эфир или амид, сульфоновая кислота, ее эфир или амид, сульфон, сульфоксид или галогенированный С1-4-алкил, такой как хлорили дихлорметил, или СР3, аминогруппа, моно(С1-4-алкил)аминогруппа, ди(С1-4-алкил)аминогруппа или С1-4-алкил.
В другом аспекте изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, консервант, солюбилизатор, эмульгатор, адъювант, и/или носитель, и по меньшей мере одно соединение изобретения, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Еще в одном аспекте, изобретение представляет применение по меньшей мере одного соединения изобретения, определенного выше, и его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для взаимодействия с мелатонинэргической системой, например, лекарственного средства, применяемого для репродукции (селекции) животных, или для профилактики или лечения болезней предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых болезней, болезней центральной нервной системы и психических расстройств, нарушений биологического ритма, эндокринных болезней, неопластических состояний, болезней иммунной системы, нарушений, связанных со старением, офтальмологических болезней, сильной приступообразной головной боли с периодическими рецидивами и мигрени.
Еще в одном аспекте, изобретение представляет способ лечения медицинского состояния у млекопитающего (человека или животного), которое поддается лечению лекарственным средством, взаимодействующим с мелатонинэргической системой, включающий лечение этого состояния с помощью эффективного количества по меньшей мере одного соединения из группы соединений, охарактеризованных в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
Подробное описание изобретения
Без ущерба для общего определения соединений данного изобретения, предпочтительными подгруппами соединений, имеющих указанную выше формулу, являются следующие соединения:
соединения, в которых т = 0, 1 = 1, К3 означает Ы(К')С(:О)К° в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, ХН-С1-4-алкил или О;
соединения, в которых т = 1, 1 = 1, К1 означает метил или метоксигруппу в 5-положении индольного кольца, К3 означает Ы(К')С(:О)К° в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, ХН-С1-4-алкил или О;
соединения, в которых т = 0, 1 = 1, К3 означает ΝΗ2 в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, ХН-С1-4-алкил или О;
соединения, в которых т = 1, 1 = 1, К1 означает метил или метоксигруппу в 5-положении индольного кольца, К3 означает ΝΗ2 в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, ХН-С1-4-алкил или О;
соединения, в которых т = 0 или 1, 1 = 0, и если т = 1, К1 является метилом в 5-положении индольного кольца.
Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению, отличающаяся по меньшей мере одним из следующих признаков:
- 4 005918 (ί) она представлена в форме, пригодной для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного (например, путем ингаляции) или трансдермального введения;
(ίί) она представлена в виде унифицированной лекарственной формы, причем каждая унифицированная доза содержит такое количество указанного выше по меньшей мере одного соединения, которое находится в диапазоне от 0,0025 до 1000 мг, (ίίί) она представляет собой композицию с контролируемым высвобождением, где указанное выше по меньшей мере одно соединение высвобождается с предопределенной контролируемой скоростью.
В фармацевтических композициях данного изобретения используются такие фармацевтически приемлемые растворители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, адъюванты и носители, которые обычно используются в фармацевтических и ветеринарных композициях. Представленные фармацевтические композиции предназначены для введения людям и/или животным.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут использоваться, например, в виде таблеток, капсул, эмульсий, растворов, сиропов или суспензий. Для парентерального введения, композиции могут использоваться в виде ампул или же в виде суспензий, растворов или эмульсий в водных или масляных носителях. При необходимости суспендирования, стабилизации и/или диспергирования агентов будет, конечно, учитываться растворимость или другие характеристики активных соединений, в носителях, которые используются в частных реализациях. Эти композиции могут дополнительно содержать, например, физиологически совместимые консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические композиции могут использоваться в виде суппозиториев со стандартной для них основой, такой как масло какао или другие глицериды. Альтернативно, эти композиции могут быть доступны в форме депо, которое будет медленно высвобождать эту активную композицию в организме в течение предопределенного периода времени.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться с помощью трансбуккальных, внутрилегочных или транодермальных систем доставки.
Авторы дополнительно уточняют или определяют состояния, которые, как предполагается в настоящее время, могут поддаваться лечению путем введения соединений данного изобретения. Такие состояния включают доброкачественный и злокачественный рост простаты и импотенцию; сердечнососудистые заболевания, включая гипертензию, предупреждение свертывания крови и защиту от приступов ишемии; болезни центральной нервной системы и психические расстройства, например, нарушения сна, эпилепсию и другие судорожные синдромы, страх, психические болезни, нейропатию, нейродегенеративные болезни, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, лихорадочное состояние и анальгезию; нарушения биологического ритма, например, синдром смены часовых поясов, суточные нарушения сна, такие как синдром позднего засыпания, проблемы, связанные ночной работой по сменному графику, и сезонные расстройства, например, сезонные эмоциональные расстройства (8АЭ); эндокринные нарушения, например, контрацепцию и бесплодие, преждевременное созревание, предменструальный синдром, гиперпролактинемию и дефицит гормона роста; неопластические состояния, включая, например, рак и другие, связанные с повышенной пролиферацией клеток, болезни; болезни иммунной системы, включая СПИД; состояния, связанные со старением; офтальмологические болезни; сильную приступообразную головную боль с периодическими рецидивами, мигрень; позднюю дискинезию, стабилизацию диабета и нарушения, связанные с увеличением веса (лептинопосредованное ожирение), а также селекцию (репродукцию) животных, например, регуляцию плодовитости, созревания, цвета меха.
Более того, настоящее изобретение касается композиций для защиты кожи и косметических целей для местного применения, таких как (большей частью в качестве иллюстративных примеров) мази, кремы, бальзамы и лосьоны, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I), обладающее антиоксидантной активностью или радикал-улавливающей активностью, и по меньшей мере один растворитель, носитель и адъювант.
Изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. Х-(2,4-Динитрофенил)триптамин(МЬ-25)
ммоль триптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью 2,5 моль бикарбоната натрия (ЫаНСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитрофторбензола в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 90% выходом, и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (Βί = 0,84), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
- 5 005918
Пример 2. Х-(2,4-Динитрофенил)-5-метилтриптамин(МЬ-28)
ммоль 5-метилтриптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью
2,5 моль бикарбоната натрия (№НСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитрофторбензола в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 85% выходом, и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КЕ = 0,8), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 3. 2,4-Динитро-5-триптиламиноацетанилид (триптиламиноацетанилид) (МЬ-26)
ммоль триптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью 2,5 моль бикарбоната натрия (№НСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторацетанилида в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 80% выходом, и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КЕ = 0,76), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 4. 2,4-Динитро-5-(5'-метилтриптил)аминоацетанилид(МЬ-29)
ммоль 5-метилтриптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью
2,5 моль бикарбоната натрия (№НСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторацетанилида в 200 мл этанола, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 95% выходом и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КЕ = 0,7), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 5. 2,4-Динитро-5-(5'-метокситриптил)аминоацетанилид(МЬ-30)
ммоль 5-метокситриптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью 2,5 моль бикарбоната натрия (№НСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторацетанилида в 200 мл этанола, и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 85% выходом и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КЕ = 0,57), которое хорошо отделяется от ис ходных веществ в тех же условиях.
- 6 005918
Пример 6. Ы-(2,4-Динитро-5-аминофенил)триптамин(МЕ-27)
ммоль триптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью 2,5 моль бикарбоната натрия (ЫаНСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторанилина в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 90% выходом, и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КГ = 0,57), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 7. Ы-(2,4-Динитро-5-аминофенил)-5'-метилтриптамин (МЬ-31)
моль 5-метилтриптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью
2,5 моль бикарбоната натрия (ЫаНСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторанилина в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 90% выходом и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КГ = 0,59), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 8. Ы-(2,4-Динитро-5-аминофенил)-5'-метокситриптамин(МЬ-32)
ммоль 5-метокситриптамина растворяли в 100 мл воды и рН раствора подводили до 8,3 с помощью 2,5 моль бикарбоната натрия (ЫаНСО3). Добавляли 1,5% раствор 2,4-динитро-5-фторанилина в 200 мл этанола и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Целевой продукт осаждают, промывают и высушивают. Продукт получают с 95% выходом и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяют одно желтое пятно (КГ = 0,57), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях.
Пример 9. О-2,4-Динитрофенил-5'-метокситриптофол(МЬ-33)
К раствору 5-метокситриптофола 1 (700 мг, 3,7 ммоль) в 3 мл дихлорметана (ДХМ) добавляли по каплям раствор 2,4-динитро-5-фторбензола (205 мг, 4,0 ммоль) в ДХМ и смесь перемешивали в атмосфере аргона. Медленно добавляли триэтиламин (410 мг, 4,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, после чего растворитель выпаривали и с помощью ТСХ (хлороформ, пластины с силикагелем) определяли одно желтое пятно (КГ = 0,80), которое хорошо отделяется от исходных веществ в тех же условиях. Грубый продукт растворяли в хлороформе (200 мл) и промывали с помощью 0,1 N НС1 (2х200 мл), 1Ν ЫаОН (2х200 мл) и воды (1х200 мл). Органический слой высушивали над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на силикагеле, с хлороформом в качестве элюента, давала чистый 5метокситриптофил-2,4-динитрофениловый эфир (890 мг, 2,5 ммоль, выход 67%) в виде ярко-желтого порошка.
- 7 005918
Биологическое тестирование соединений изобретения
Эксперимент 1
Таблица 1: Влияние МЬ соединений изобретения на глутамат-индуцированную окислительную токсичность в клеточной линии из гиппокампа (НТ22).
Изменения в потенциале митохондриальной мембраны оценивали с помощью флуоресцентной пробы 5,5',6,6'-тетрахлор-1,1',3,3'-тетраэтилбензимидазолкарбоцианинйодида (1С-1) согласно Νυγάβηδ с соавт. (И о£ №иго8С1епсе, 92, 1999, 153-9). Иммортализованные клетки из гиппокампа мыши (НТ-22) поддерживали в модифицированной Дульбекко минимальной среде фМЕМ) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и пересевали путем трипсинизации. Клетки (3000 на 96-луночную плату) культивировали в течение 24 ч в ^МΕМ, содержащем 5 тМ глугамат, и обрабатывали 10-7 М МЬ соединения. Клетки затем нагружали ЭС-1 путем замены культуральной среды на фосфатно-солевой буфер (РВ8), содержащий 1г/л глюкозы и 10 мкМ 1С-1, в течение 10 мин при 37°С и промывали один раз. Флуоресценцию затем измеряли в счетчике для плат при длинах волн возбуждения/излучения 480/530нм и 530/590нм. Отношение интенсивностей флуоресценции при двух длинах волн 530/590:480/530 определяет потенциал митохондриапьной мембраны. Уменьшение этого отношения указывает на деполяризацию митохондриальной мембраны благодаря повреждению, индуцированному с помощью бескислородной или других патологических ситуаций, приводящих к апоптозу клеток. Эти результаты (табл. 1) демонстрируют пониженное отношение флуоресценции благодаря глутамату, что указывает на нарушение потенциала митохондриальной мембраны в клетках гиппокампа. Мелатонин, МЬ-23 и четыре соединения изобретения (МЬ-25, МЬ-27, МЬ-26, МЬ-30) в значительной степени защищали против глутамат-опосредованного повреждения в митохондриях, так что отношение флуоресценции оставалось высоким, по сравнению с клетками, обработанными глутаматом. Среди этих соединений, три соединения (МЬ-23, МЬ-25, МЬ-26) не уменьшали мембранный потенциал контрольных клеток, в то время как другие соединения (МЬ-27 и МЬ-30) уменьшали его. Другие соединения в этой группе, представленные в табл. 1 (МЬ-29, МЬ-32, МЬ31), уменьшали потенциал митохондриальной мембраны в контрольных клетках, не обеспечивая защиту против глутамата, а одно соединение (МЬ-28) увеличивало потенциал в контрольных клетках, но не защищало против глутамат-индуцированного повреждения.
Этот эксперимент демонстрирует прямое ингибирующее действие соединений изобретения на потенциал митохондриальной мембраны, который сходен с эффектом мелатонина.
Таблица 1
контрольные условия +глутамат 5 тМ
Х-1 отношение А ϋθ-1 отношение В ис-1 отношение В/А (%)
Контроль 2.46 Контроль 2.09 85
Мелатонин 2.48 Мелатонин 2.44 98
ΜΙ.-23 2.19 МЬ23 1.97 90
МЬ-25 2.21 МЬ-25 2.01 91
МЬ-26 2.16 ΜΙ-26 2.11 98
МЬ-27 1.80 ΜΙ-27 1.83 102
МЬ-28 2.77 М1-28 2.28 82
МЬ-29 2.28 МЬ-29 1.79 78
МЬ-30 1.83 МЬ-30 2.13 116
МЬ31 1.93 МЬ-31 1.57 81
МЬ32 2.15 МЬ-32 1.76 82
Эксперимент 2. Связывание 1251-мелатонина в мембранах мозга хомяка
Два целых мозга хомяка гомогенизировали с помощью тефлон-стеклянного гомогенизатора в 10 объемах/г ткани ледяного Тг18-НС1 буфера (50 ммоль/л Тпз, 5 ммоль/л СаС12, рН=7,4) и центрифугировали при 10000д в течение 10 мин. Супернатант центрифугировали при 100000д в течение 2 ч для получения грубого синаптосомального осадка (Р2).
Аликвоты суспендированного осадка Р2 (20 мкл) инкубировали при 37°С в присутствии 1251мелатонина (250 пкМ) в течение 60 мин в Тг18-НС1 буфере в присутствии или в отсутствие 1нМ-100мкМ исследуемых соединений (МЬ соединения и мелатонин). Реакцию связывания прекращали путем добавления 4 мл ледяного Тпз-НС1 буфера. Мембраны затем собирали с помощью вакуумной фильтрации, используя ОТ/С стеклянно-волокнистные фильтры, и промывали 3х4 мл ледяного буфера. Фильтры, содержащие связанный 1251-мелатонин, анализировали в γ-счетчике для определения количества радиоактивности. Результаты (табл. 2) демонстрируют конкуренцию МЬ соединений за специфическое связывание 1251-мелатонина с мембранной фракцией из мозга крысы. МЬ-29, МЬ-30 и МЬ-31 (10-6М) ингибировали (>20%) специфическое 1251-связывание мелатонина. МЬ-27, МЬ-28 и МЬ-23 уменьшали специфическое 1251-связывание мелатонина в меньшей степени (~13%). Мелатонин (10-6М) также уменьшал специфическое связывание 1251-мелатонина в той же степени (20%).
- 8 005918
Таблица 2
Концентрация конкурентного соединения 0 10*М % связанного 10‘7М % связанного
Мелатонин 424 335 79 377 89
МБ-23 463 403 87 435 94
МБ-25 429 390 91 396 92
МБ-26 417 411 99 435 104
МБ-27 486 426 87 448 92
МБ-28 418 365 87 381 91
МБ-29 447 358 80 404 90
МБ-30 509 409 80 488 96
МБ-31 464 334 72 438 94
МБ-32 452 419 93 408 90
Несмотря на то, что данное изобретение описано в отношении определенных реализаций, специалистам в данной области понятно, что могут существовать и другие модификации и варианты. Поэтому данное изобретение не следует ограничивать только раскрытыми реализациями, а следует воспринимать в соответствии с духом и объемом формулы изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) являющееся основным, где каждый из К1, К2 и К3 независимо представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, ΝΚ'Κ, И(К')С(:О)К°, нитрогруппу, арил, арил-С1-4-алкил или арил-С1-4-алкокси, К° представляет собой С1-4-алкил или арил, и каждый из К' и К являются, независимо, Н или С1-4-алкилом, или К' = К = С1СН2СН2, или ΝΚ'Κ представляет собой насыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо; т означает 0-4; ΐ означает 0-3 и Х означает ΝΗ, И-С1-4-алкил, О или 8, при условии, что Х не является ΝΗ, если (К1)т, является 5-метокси, К2 является Н или 1 и ΐ = 0, и Х не является 8, если К2 является Н и т==0, и его соли присоединения кислот.
  2. 2. Соединение по п.1, где т = 0, ΐ = 1, К3 означает И(К')С(:О)К° в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, КН-С1-4-алкил или О.
  3. 3. Соединение по п.1, где т = 1, ΐ = 1, К1 означает метил или метоксигруппу в 5-положении индольного кольца, К3 означает И(К')С(:О)К° в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, КН-С1-4-алкил или О.
  4. 4. Соединение по п.1, где т = 0, ΐ = 1, К3 означает ΝΗ2 в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, КН-С1-4-алкил или О.
  5. 5. Соединение по п.1, где т = 1, ΐ = 1, К1 означает метил или метоксигруппу в 5-положении индольного кольца, К3 означает ΝΗ2 в 3-положении неконденсированного бензольного кольца и Х означает ΝΗ, ИН-С1-4-алкил или О.
  6. 6. Соединение по п.1, где т = 0 или 1, ΐ = 0, и если т = 1, то К1 означает метил в 5-положении индольного кольца.
  7. 7. Соединение по п.1, которое выбрано из следующих соединений:
    И-(2,4-динитрофенил)триптамин
    И-(2,4-динитрофенил)-5-метилтриптамин
    2.4- динитро-5-триптиламиноацетанилид
    2.4- динитро-5-(5'-метилтриптил)аминоацетанилид
    2.4- динитро-5-(5'-метокситриптил)аминоацетанилид
    И-(2,4-динитро-5-аминофенил)триптамин
    И-(2,4-динитро-5-аминофенил)-5'-метилтриптамин И-(2,4-динитро-5-аминофенил)-5'-метокситриптамин О-2,4-динитрофенил-5'-метокситриптофол.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для репродукции (селекции) животных, или профилактики или лечения болезней предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней центральной нервной системы и психических расстройств, нарушений биологического ритма, эндокринных болезней, неопластических состояний, болезней иммунной системы, нарушений, связанных со ста
    - 9 005918 рением, офтальмологических болезней, сильной приступообразной головной боли с периодическими рецидивами или мигрени, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель, консервант, солюбилизатор, эмульгатор, адъювант и/или носитель, и по меньшей мере одно соединение формулы (I) охарактеризованное в п.1, где каждый из Κι, К2 и К3 независимо представляет собой водород, галоген, С14-алкил, С1-4-алкокси, ΝΚ'Κ, Ы(К')С(:О)К0, нитрогруппу, арил, арил-С1-4-алкил или арил-С1-4-алкокси, Κ0 представляет собой С1-4-алкил или арил, и каждый из Κ' и Κ является, независимо, Н или С1-4-алкилом, или Κ' = Κ = С1СН2СН2, или ΝΚ'Κ представляет собой насыщенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо; т означает 0-4; ΐ означает 0-3 и Х означает ΝΗ, №С1-4-алкил, О или 8; при условии, что Х не является ΝΗ, если (К1)т является 5-метокси, К2 является Н или 1 и ΐ = 0, или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся по меньшей мере одним из следующих признаков:
    (ΐ) она представлена в форме, пригодной для перорального, ректального, парентерального, трансбуккального, внутрилегочного (например, путем ингаляции) или трансдермального введения;
    (ΐΐ) она представлена в виде унифицированной лекарственной формы, причем каждая унифицированная доза содержит от 0,0025 до 1000 мг по меньшей мере одного соединения формулы (I);
    (ϊίί) она представляет собой композицию с контролируемым высвобождением, где по меньшей мере одно соединение формулы (I) высвобождается с предопределенной контролируемой скоростью.
  10. 10. Композиция для защиты кожи и косметических целей для местного применения, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) охарактеризованное в п.8, обладающее антиоксидантной активностью или радикал-улавливающей активностью, и по меньшей мере один растворитель, носитель и адъювант.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) охарактеризованного в п.8, и его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, пригодного для репродукции (селекции) животных, или для профилактики или лечения болезней предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней центральной нервной системы и психических расстройств, нарушений биологического ритма, эндокринных болезней, неопластических состояний, болезней иммунной системы, нарушений, связанных со старением, офтальмологических болезней, сильной приступообразной головной боли с периодическими рецидивами или мигрени.
  12. 12. Способ профилактики или лечения болезней предстательной железы, импотенции, сердечнососудистых заболеваний, болезней центральной нервной системы и психических расстройств, нарушений биологического ритма, эндокринных болезней, неопластических состояний, болезней иммунной системы, нарушений, связанных со старением, офтальмологических болезней, сильной приступообразной головной боли с периодическими рецидивами и мигрени, или лечения млекопитающих (животного) с целью репродукции (селекции) животных, включающий лечение млекопитающего эффективным количеством по меньшей мере одного соединения формулы (I)
    - 10 005918 охарактеризованного в п. 8, или его фармацевтически приемлемой соли.
EA200300436A 2000-10-03 2001-09-25 Производные триптамина и их аналоги, и содержащие их фармацевтические композиции EA005918B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL138825A IL138825A (en) 2000-10-03 2000-10-03 Pharmaceutical preparations containing tryptamine derivatives and similar compounds, and such new compounds
PCT/IL2001/000898 WO2002028347A2 (en) 2000-10-03 2001-09-25 Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300436A1 EA200300436A1 (ru) 2003-10-30
EA005918B1 true EA005918B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=11074694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300436A EA005918B1 (ru) 2000-10-03 2001-09-25 Производные триптамина и их аналоги, и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (40)

Country Link
US (2) US6780884B2 (ru)
EP (1) EP1331935B1 (ru)
JP (1) JP2004533986A (ru)
KR (1) KR100855385B1 (ru)
CN (1) CN100518735C (ru)
AR (1) AR035587A1 (ru)
AT (1) ATE409474T1 (ru)
AU (1) AU9416201A (ru)
BG (1) BG107759A (ru)
BR (1) BR0114464A (ru)
CA (1) CA2423628C (ru)
CL (1) CL2001002303A1 (ru)
CR (1) CR6968A (ru)
CY (1) CY1110417T1 (ru)
CZ (1) CZ301098B6 (ru)
DE (1) DE60136003D1 (ru)
DK (1) DK1331935T3 (ru)
EA (1) EA005918B1 (ru)
EE (1) EE05192B1 (ru)
ES (1) ES2315307T3 (ru)
GT (1) GT200100197A (ru)
HK (1) HK1074163A1 (ru)
HN (1) HN2001000218A (ru)
HU (1) HU227163B1 (ru)
IL (1) IL138825A (ru)
IS (1) IS2607B (ru)
MX (1) MXPA03002612A (ru)
NO (1) NO20031396L (ru)
NZ (1) NZ525587A (ru)
PA (1) PA8529801A1 (ru)
PE (1) PE20020411A1 (ru)
PL (1) PL365679A1 (ru)
PT (1) PT1331935E (ru)
SI (1) SI1331935T1 (ru)
SK (1) SK4042003A3 (ru)
TW (1) TWI270544B (ru)
UA (1) UA75091C2 (ru)
UY (1) UY26946A1 (ru)
WO (1) WO2002028347A2 (ru)
ZA (1) ZA200303113B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750989C2 (ru) * 2016-03-14 2021-07-07 Сомалоджик, Инк. Композиции и способы синтеза 5-(n-защищенного триптаминкарбоксамида)-2'-дезоксиуридинфосфорамидита для включения в нуклеиновую кислоту

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007515429A (ja) * 2003-12-19 2007-06-14 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 障害を治療する方法
CA2556753C (en) * 2004-02-20 2014-11-25 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
AU2006257815A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Bipar Sciences, Inc. PARP modulators and treatment of cancer
US7622495B2 (en) * 2006-10-03 2009-11-24 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents
KR101760139B1 (ko) 2007-06-29 2017-07-31 클라렌슈 피티와이 리미티드 안투여를 통한 신경 또는 신경정신 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물
WO2012164393A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Clarencew Pty.Ltd Methods for preventing and treating motor-related neurological conditions
PT2291659E (pt) * 2008-05-13 2016-01-22 Univ Yale Moléculas quiméricas pequenas para o recrutamento de anticorpos contra células cancerosas
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
WO2013063492A1 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel compositions and methods for treating cancer
CN102816103B (zh) * 2012-08-20 2014-05-07 冉瑞琼 硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79264A0 (en) 1986-06-27 1986-09-30 Univ Ramot Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
US6310085B1 (en) * 1997-10-03 2001-10-30 Clarencew Pty Ltd. Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2750989C2 (ru) * 2016-03-14 2021-07-07 Сомалоджик, Инк. Композиции и способы синтеза 5-(n-защищенного триптаминкарбоксамида)-2'-дезоксиуридинфосфорамидита для включения в нуклеиновую кислоту

Also Published As

Publication number Publication date
IL138825A (en) 2006-06-11
SK4042003A3 (en) 2003-09-11
PL365679A1 (en) 2005-01-10
TWI270544B (en) 2007-01-11
WO2002028347A2 (en) 2002-04-11
AR035587A1 (es) 2004-06-16
IS6752A (is) 2003-03-21
NZ525587A (en) 2005-03-24
BR0114464A (pt) 2004-01-20
EA200300436A1 (ru) 2003-10-30
CA2423628C (en) 2011-04-26
MXPA03002612A (es) 2004-04-02
JP2004533986A (ja) 2004-11-11
EE200300135A (et) 2003-08-15
EP1331935A4 (en) 2004-12-01
CN100518735C (zh) 2009-07-29
GT200100197A (es) 2002-05-08
HUP0302616A2 (hu) 2003-11-28
IL138825A0 (en) 2001-10-31
ATE409474T1 (de) 2008-10-15
PE20020411A1 (es) 2002-05-16
NO20031396D0 (no) 2003-03-27
EP1331935A2 (en) 2003-08-06
HK1074163A1 (en) 2005-11-04
PT1331935E (pt) 2009-01-19
KR20030051689A (ko) 2003-06-25
CY1110417T1 (el) 2015-04-29
US6780884B2 (en) 2004-08-24
ES2315307T3 (es) 2009-04-01
HU227163B1 (en) 2010-09-28
DK1331935T3 (da) 2009-02-02
CA2423628A1 (en) 2002-04-11
EP1331935B1 (en) 2008-10-01
SI1331935T1 (sl) 2009-04-30
CN1582147A (zh) 2005-02-16
US20040029950A1 (en) 2004-02-12
HN2001000218A (es) 2002-05-09
US20050020664A1 (en) 2005-01-27
CR6968A (es) 2004-02-25
CL2001002303A1 (es) 2010-06-25
ZA200303113B (en) 2004-07-23
UY26946A1 (es) 2001-11-30
EE05192B1 (et) 2009-08-17
IS2607B (is) 2010-04-15
UA75091C2 (en) 2006-03-15
CZ2003940A3 (cs) 2003-10-15
AU9416201A (en) 2002-04-15
KR100855385B1 (ko) 2008-09-04
WO2002028347A3 (en) 2002-07-04
CZ301098B6 (cs) 2009-11-04
DE60136003D1 (de) 2008-11-13
PA8529801A1 (es) 2002-12-30
NO20031396L (no) 2003-03-27
BG107759A (bg) 2004-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7355054B2 (en) Indole derivatives
EA005918B1 (ru) Производные триптамина и их аналоги, и содержащие их фармацевтические композиции
AU2001294162B2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU