CZ301098B6 - Deriváty tryptaminu a analogických sloucenin a farmaceutické prípravky, které je obsahují - Google Patents
Deriváty tryptaminu a analogických sloucenin a farmaceutické prípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301098B6 CZ301098B6 CZ20030940A CZ2003940A CZ301098B6 CZ 301098 B6 CZ301098 B6 CZ 301098B6 CZ 20030940 A CZ20030940 A CZ 20030940A CZ 2003940 A CZ2003940 A CZ 2003940A CZ 301098 B6 CZ301098 B6 CZ 301098B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- melatonin
- alkoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 2,4-dinitro-5-aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N cyano nitroformate Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)OC#N XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- FAVQUYHPGBZYDL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC=C1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FAVQUYHPGBZYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- ATMPNDLPCHRMNR-ATNAJCNCSA-N (4S)-2,4-diamino-5-(5-methyl-1H-indol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpentanamide Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C(=O)NC3=CC=CC=C3)N)C2=C1 ATMPNDLPCHRMNR-ATNAJCNCSA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910014291 N—Cu Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 abstract 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 83
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ODQMCTXUHFTMIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ODQMCTXUHFTMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- LZBXUWOTXPNTNQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoro-2,4-dinitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LZBXUWOTXPNTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 3
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 3
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWVTVFYFAAKGOE-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4,6-dinitrobenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1[N+]([O-])=O AWVTVFYFAAKGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Natural products O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- DVMBDPMSHUSHMM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NCCC1=CNC2=CC=CC=C12 DVMBDPMSHUSHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000018238 Primary Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000001463 effect on reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- IXRLRQDXFMQXPI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-iodo-5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(I)=C1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O IXRLRQDXFMQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000247 oncostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004999 sex organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká substituovaných tryptaminu a jejich derivátu obecného vzorce I a jejich použití pro lécbu centrálního nervového systému a psychiatrických poruch (poruchy spánku, epilepsie a jiné záchvatovité onemocnení, úzkostné poruchy, neurodegenerativní onemocnení), a chronobiologicky podmínených nemocí, stavu novotvaru a stavu spojených se stárnutím.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů tryptaminu a jeho analogů, a farmaceutických přípravků, které je obsahují, a užití sloučenin při průmyslové výrobě léků pro léčbu různých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Melatonin je základním hormonem produkovaným šišinkovými žlázami všech obratlovců. U všech savců, studovaných do současnosti, včetně lidí, noční zvýšení tvorby melatoninu v šišinkových žlázách je zjevné; tělní produkce melatoninu je intenzivně potlačena vlivem světla, is Melatonin je potřebný pra koordinaci světloěasových závislostí a fyziologických procesů.
Schopnost živočichů a lidí odpovídat na melatoninové signály může být závislá na melatoninových receptorech. Melatonin působí na centrální nervový systém (CNS) a mnoho výzkumů ukazuje existenci přímých účinků melatoninu na vnitřní orgány cestou periferních melatoninových receptorů. Melatoninové receptory se nacházejí v srdci, plících, prostatě, zárodečných žlázách, bílých krvinkách, sítnici, hypoťyze, štítné žláze, ledvinách, střevech a v cévách. Retenční vzorky radioaktivního melatoninu podávané krysám ukázaly akumulaci melatoninu v mozku, hypoťyze, střevech, srdci, zárodečných žlázách a souvisejících pohlavních orgánech (Withyachumnamkul et al., Life Sci. 12: 1757 - 65, 1986).
Syntéza a vylučování melatoninu je vystavena dennímu rytmu, který se mění s roční dobou a věkem, např. při dospívání a stárnutí. Je více než zjevné, že melatonin je významný pro řízení různých nervových a endokrinních funkcí, zvláště těch, které vykazují denní a roční rytmus.
Melatonin má souvislosti s mnoha lidskými onemocněními. Některé jsou známy ve spojitosti s chronobio logickými abnormalitami. Melatonin byl podáván k resynchronizaci circadiálního rytmu, který se odchýlil od místního světloěasového cyklu. Například, poruchy spánku a bdění s rychlým překračováním časových pásem (jet lag), nebo pacienti se syndromem opožděné fáze spánku (DSPS), posuny u pracujících na směny, nebo totéž u slepých lidí, mohou být léčeny melatoninem nebo analogy melatoninu (viz patenty US 4 600 723 a 4 666 086 Short-a et al., a
5 242 941 Lewy-ho et al.).
Avšak zdá se, že melatonin má také přímo sedativně/hypnotické vlastnosti na normální lidské jedince (např. Waldhauser et. ak, Psychofarmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath et ak, Bioscience 29: 327-329, 1981; Dollins et ak, Proč. Nati. Acad. Sci., 99: 1824-1828, 1994,
US patent 5 403 851 DOrlando et ak).
Tři podtypy receptorů melatoninu byly identifikovány jako mt-1, MT-2 a Mel lc (Barret et ak, Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). MT-2 se nachází hlavně v centrálním nervovém systému a mt-1 se nachází jak v centrálním nervovém systému (CNS), tak i v periferních orgánech, jako jsou ledviny nebo močopohlavní trakt (Dubocovich et ak, IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998). Současná znalost podtypů není dostačující k posouzení šíře očekávaných objevů účinků melatoninu a dalších subtypů receptorů,
Melatonin, jak bylo ukázáno v množství experimentálních paradigmat na hlodavcích, musí mít anxíolytícké (Golus and Ring, Pharmacok Biochem. Behav., 41: 405-408, 1992, Naranjo Rodriguez et ak, Soc. Neurosci. Abst. 18:1167, 1992; Golombek et ak, Eur. J. Pharmacok, 237: 231 - 236, 1993) a antifobické účinky (Brallowsky, Elektraencephalo. Clin. Neurophysiol. 41: 314- 319, 1976; Farielloet ak, Neurology 27: 567 - 570, 1977, Rudeen et ak, Epilepsia 21; 149 - 154, 1980; Sugden, J. Pharmacok Exp. Ther. 227 : 587 - 591, 1983; Golombek et ak, Eur.
J., Pharmacok 210:253 - 258,1992).
-1 CZ 301098 B6
Melatonin je účinný v léčbě bodavých bolestí hlavy a migrény (Claustrat et al., Headache: 29 :
241 -4, 1989). Melatonin může hrát roli v dalších psychiatrických potížích, konkrétně u depresí, ale také mánie a schizofrenie (viz Dobocovich „Antidepressant Agents“, US patent 5 093 352;
Miles and Philbrick, Biol. Psychiatry 23: 405-425, 1988; Sandryk and Kay, Schizophr. Bull. 16: 653 - 662, 1990). V některých případech, mohou mít psychiatrická onemocnění skrytou chronobiologickou etiologii (např. sezónní poruchy nálad) a jsou jednoznačnými kandidáty pro melatoninovou terapii.
io Melatonin je účasten na regulaci změn tělesné teploty v průběhu dne i v průběhu roku (Strassman et al., J. Appl. Physiol. 71: 2178-2182, 1991; Cagnacci et. al., J. Clin. Endocrinol. Merab. 75: 447- 452, 1992), Podávání exogenního melatoninu lidem snižuje tělesnou teplotu vnitřních orgánů (Strassman et al., J. Appl. Physiol., 71:2178- 2182, 1991; Cagnacci et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:447 - 452, 1992). Melatonin může také mít analgetické vlastnosti (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 587 - 591, 1983).
Tudíž melatoninu podobné sloučeniny mohou být užitečné jako alternativa nesteroidních protizánětlivých, antipyretických léků jako aspirinu, acetoaminofenu a ibuprofenu.
Je známo, že hladina melatoninu klesá s postupujícím věkem (Sack et al., J. Pineal Res. 4: 379-388, 1986; Waldhauser et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66:648-652, 1988; Van Coavorden et al., Am. J. Physiol. 260: E651-661, 1991), což může přispívat k některým poruchám. Neurodegenerativní nemoce, které jsou často spojeny se stárnutím, jako Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, mohou být léčeny sloučeninami melatoninu (Maurizi, Med.
Hypotheses 31:233-242, 1990; Sandyk, lnt. J, Neurosci. 50: 37-53, 1990; Skene et al., Brain Rev. 528-170-174, 1990). Zdá se, že za poruchy spánku ve stáří je odpovědná melatoninová kůra (Garfinkel et al., Lancet, 346:541-543, 1995, US patent č. 5 498 423 Zisapel-a). Hypnotické účinky melatoninu (0,3 až 240 mg/os) byly popsány u lidí při podávání nitrožilně, nosní dutinou a ústy. Nehledě na spánek navozující účinky, exogenní melatonin může ovlivnit spánek přes jeho fázi nulující účinek na biologické hodiny. Aplikací melatoninu urychluje spánek u pacientů se syndromem opožděného spánku a synchronisuje spánek s cyklem den-noc u slepých jedinců. Účinnost melatoninu (0,3 až 5 mg/os) pro léčení nespavosti byla demonstrována ve studiích provedených hlavně se starými pacienty, pacienty léčenými atenololem a pacienty s chronickým onemocněním srdce; většina těchto pacientů měla nízký nebo narušený rytmus melatoninu. V některých těchto studiích byla užita složení, která uvolňují melatonin během noci, aby byl circumventální výplach hormonu rychlý a aby napodobil jeho endogenní profil (Nutrition, 1998, 14:1-2; The Aging Male, 1996, 1: 1-8). Dávka 3 mg melatoninu podávaného pacientům s poruchami spánku a demencí během 21 dní, významně zvyšovaly kvalitu spánku a snižovaly počet probuzení, přitom rozčilující chování během noci (zapadání slunce) významně pokleslo (Biol, Signals Recept 1999, 8(1-2): 126-31).
Nedávno jsme objevili, že melatoninová léčba může být prospěšná nejen pro zlepšení kvality spánku, ale může také vést ke zlepšení celkového stavu diabetických pacientů, jak je indikováno úbytkem hladiny HbAlc po dlouhodobé léčbě.
Denní dávka melatoninu samci Sprague-Dawley-ovy krysy začínající ve středním věku (10 měsíců) a pokračující do stáří (22 měsíců) v pitné vodě v množství 4 pg/ml, navrací (v % tělesné hmotnosti) retroperitoneální a epididymální tuk, stejně jako hladinu plasmového insulinu a leptinu oproti hladině v mládí (4 měsíce) (Rasmussen et al., Endocrinology, 1999, 140 (2)50 1009-12).
Dokonce osteoporóza může mít složku melatoninem podněcovanou (Sandyk et al., lnt.
J. Neurosci. 62:215-225, 1992). Ve skutečnosti je melatoninu navrhovaný jako hormon proti stárnutí a protistresový hormon (Armstrong and Redman, Med. Hypotheses 34:300-309:1991;
Reíter, Bioassays, 14:169-175, 1992). To může být způsobeno jeho působením jako vazač volných radikálů (Poggeler et al., J. Pineal Res. 14:151—168, 1993) nebo jeho interakcí s imunitním systémem (Maestroni and Conti, J. Neuroimmun. 28: 167-176, 1990; Fraschini et al., Acta Oncol. 29: 775-776, 1990; Guerrero and Reiter, Endocr. Res. 18: 91-113, 1992).
Melatonin může chránit před ischemickým záchvatem (Cho et al., Brain Research 755:335-338,
1997), snižovat úmrtnost buněk při Alzheimerově nemoci (Pappola et at, J. Neurosci.,
17:1683-90, 1997) a snižovat riziko S1DS u mladých dětí s nízkou endogenní hladinou melatoninu (Izraelský patent 115861/2 a US patent 5 500 229 Laudon-a a spol).
Vzhledem ke shora uvedenému, jsou i poznatky, že melatonin má onkostatické vlastnosti pro ío různé druhy rakovin; a byl nejvíce studován jeho vliv na rakovinu plic, pozitivní k receptorů estrogenu (Blasak and Hill, J. Neural. Transm. Suppl. 21:433-449, 1986; Gonzalez et al.
Melanoma. Res. 1:237-243, 1991; Lissoni et al. Eur. J. Cancer 29A; 185-189, 1993; Shellard et al. Br. J. Cancer 60:228-290, 1989; Philo and Berkowitz, i Urol. 139:1099-1102, 1988; viz US patenty 5 196 435 Clement-a a spol. a 5,272141 Franchini-ho a spol.). Je také možné, že melatonin účinkuje proti bujení nerakovinových buněk a může být použit k léčbě benigních nádorů a proliferativních nemocí jako je BPH (US patent 5 750 557 a Evropský patent 0 565 296B Zisapel-a) a lupénky.
Hlavní část výzkumu melatonínu byla věnována studiu jeho účinku na reprodukci, zejména sezónně se množících druhů (jako jsou křečci a ovce), u nichž je známo, že melatonin reguluje porodnost a pubertu, hibernaci a barvu srsti. Tyto účinky mají velký význam v zootechnice. Reproduktivní endokrinologie používaná u lidí zahrnuje: antikoncepční a porodní prostředky, léčení předčasné puberty, léčení předmenstruačního syndromu a hyperprolaktinemie (Pevre et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 47:1383-1386, 1978; Purry et al., Am. J. Psychiatry 144: 762-766,
1987; Waldhauser et al. Clin. Endocrinol. Metab. 73:793-796, 1991; Bispink et al. Pineal Res.
8: 97-106, 1990; Cagnacci et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 73:210-220, 1991; Voordouw et al. J. Clin Endocrinol. Metab. 74:107-108, 1992; viz patenty US 4 855 305 a 4 945 103 Cohen-a et al. a 5 272 141 Franchini-ho a spol.). Je pravděpodobné, že sloučeniny melatonínu mohou být také použitelné v jiných endokrinních podmínkách, zvláště těch, které jsou spojeny s růstovým hormonem (Cramer et al. Arzeneim-Forsch., 26:1076-1078, 1976; Wright et al., Clin Endocrinol. 24:375-382, 1986; Paccoti et al., Chronobiologica 15:279-288,1988; Valcavi et al., Clin. Endocrinol, 39:139-199, 1993). Melatonin může sloužit ke zmenšení zvětšené prostaty (viz výše citované US a EP patenty Zisapel-a). Orálně podávaný melatonin kastrovaným nedospělým krysám zpomaluje androgenně závislý růst břišní prostaty semenných váčků (Gilad et al., J. of Urol. 159:1069-73, 1998), Nedávno jsme demonstrovali vysokou afinitu receptorů melaninu v lidských benigních epiteliálních buňkách, které mohou ovlivňovat růst a životaschopnost buněk (Endocrinology, 137:1412-17,1996).
Spolu s šišinkou mozkovou, také oko produkuje melatonin. Nedávno byl melatonin použit pro kontrolu vnitroočního tlaku a může být použit při glaukomu. (Samples et al., Curr. Eye Res. 7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophtalmic Res. 25:10-15,1993).
Ledviny také vykazují receptory melaninu a bylo poukázáno na účinek melatonínu na vylučování vazopresinu a moči (Song et al. FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin et aí. Brain Res. Bull. 39:1-5,
1997).
Je zřejmé, že existuje široký rozsah terapeutického použití melatonínu. Podle toho je trvalý zájem identifikovat nové sloučeniny, které interagují s melatoninergickým systémem jako potenciální terapeutické činidlo. Tyto sloučeniny měly by mít stálost, selektivní lokalizaci a velkou účinnost k melatonínu.
Nové sloučeniny týkající se melatonínu, ale s farmakologickými nebo farmakokinetickými profily, rozdílnými od melatonínu, se pravděpodobně stanou důležitými novými léčivy. Např. viz US patent 5 403 851, který objevuje užití substituovaných tiyptaminů, fenylalkylaminů a příbuzných sloučenin, k léčbě mnoha léčených indikací, včetně poruchy spánku, endokrinní indikace,
nemoce imunitního systému atd. Patentová přihláška PCT WO 87/00432 popisuje sloučeniny pro léčbu nebo prevenci lupénky, které obsahují melatonin nebo příbuzné sloučeniny. Evropská přihláška EP 0 330 625 A2 objevuje výrobu melatoninu a jeho analogů pro různé terapeutické účely, včetně podávání melatoninu v kombinaci s azidothymidinem pro léčbu AIDS. Analogy melatoninu založené na biosterických vlastnostech naftalenového a indolového jádra byla objeveny v J. Med. Chem. 1992, 35:1484-1485; EP 662 471 A2 50712 Depreux-se a spol.; WO 95/29173 Al 951102 Ladlowa a spol.; US patentech 5 151 446 Hom-a a spol.; 5 194 614 Adrieux-e a spol. a 5 276 051 Lesieur-a a spol.
io Inhibice uvolňování dopaminu melatoninem z určitých oblastí mozku byla dokázána in vitro na krysách (Zisapel et. al., Bratn Res. 1982, 246(1):161-3), ovcích a křečcích (Malpaux et al., Reprod. Nutr. Dev. 1999, 39(3):355-66). Navíc, melatonin byl schopen snížit dráždivost nigrostriatálních neuronů (Escames at al. Neuroreport 1996, 7(2): 597-600) a zvyšovat afinitu receptorů dopaminu D2 v mozkovém striatru krys (Hamdi, Life Sci., 1998, 63:2115-20). Může tedy léčit poruchy spojené se zvýšeným uvolňováním dopaminu nebo přecitlivělosti na dopamin např. při pozvolné dyskinezi nebo při návyku na kokain,
Antagonísté melatoninu jsou také potenciálně terapeuticky využitelní. Snížení nigrostriatální dopaminem podmíněné aktivity způsobené melatoninem mohlo by vést ke zhoršení parkinsonské stránky účinku a neklidu, což je podporováno poznatky ze zvířecích forem Parkinsonovy nemoci (Willis a Armstrong Brain Res. Rev. 1998, 27(3): 177-242). Antagonísté melatoninu mohou tedy být nápomocni k předcházení účinku endogenního melatoninu při Parkinsonově nemoci. Antagonisté melatoninu mohou být také nápomocni při prevenci únavy a ospalosti u pracujících na směny, způsobované zvýšeným endogenním melatoninem v noci; u slepých osob, které nejsou synchronizovány s okolním cyklem světlo-tma, u pacientů se syndromem opožděné fáze spánku a u desynchronismu cestujících (jet lag).
Je tedy zřejmé, že jak agonisté tak antagonísté melatoninu mohou být potenciálně použiti pro potenciální terapeutické použití pro řadu nemocí a stavů. Cílem předloženého vynálezu je potřeba naj ít terapeuticky selektivněj ší sloučeninu než je melatonin.
Sloučeniny N-(2,4-dinitrofenyl)-5-methoxytryptamin („Mb-23“) a N-(2,4-dinitrofenyl)-2jod-5-methoxytryptamin jsou známy tím, že mají antagonistický účinek na melatonin (Zisapel et al. 1989, US patent 4 880 826; Laudon et al. J. Endocrinol. 1988, 116:43-53; Oaknin-Bendahan et al,, Neuroreport 1995, 27, 6:785-8; Nordio et al. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 1989, 191:321-5; Zisapel et al. Eur. J. Pharmacol. 1987, 36:259-60). Podle nejlepších současných znalostí vynálezců nebylo dosud předpokládáno, že jiné než N-(2,4-<Íinitrofenyl)-5-methoxytryptaminy nebo jejich etherové ěi thioetherové analogy mohou mít potenciální použití pro interakci s melatoninem podmíněným systémem.
Celkový obsah výše citovaných patentů, patentových přihlášek a literárních článků je zahrnut jako reference,
Podstata vynálezu
Z jednoho hlediska předložený vynález poskytuje sloučeniny mající vzorec I:
rt) a jejich kyselé adiční soli, přičemž sloučeniny jsou bazické, kde každý Ri, R2 a R3 je nezávisle vybrán ze souboru obsahujícího vodík, halogen, Ci^alky 1, Ci 4alkoxy, NR'R, N(R')C(:O)R°, nitro, aryl, aryl-CMalkyl, nebo aryl-CMalkoxy, R° je alkyl nebo aryl, a každý z R' a R je nezávisle H nebo CMalkyl, nebo R-R = C1CH2CH2, nebo NR'R” vytváří nasycený heterocykiický kruh obsahující 3 až 8 členů kruhu; m je 0 až 4; t je 0 až 3; X je NH, N-<Malkyl, O nebo S, přitom X není NH když je současně (Ri)m 5-methoxy, R2 je H nebo I a t=0.
ío Ve výše uvedené definici je „aryl“ jednovazný zbytek nesubstituovaného nebo substituovaného aromatického jádra, především benzenového kruhu, ale může to být také např. jiný jednovazný karbocyklický zbytek, jako je naftyl nebo jednovazný zbytek heterocyklického kruhu jako je furan, thiofen, pyrrol, pyridin, benzopyran nebo benzothiofen. Když je substituován aryl, substituentem může být např, jedna nebo více skupin hydroxy, Cj ^alkoxy, halogen, kyano, nitro, karboxylová kyselina, její ester nebo amid, sulfonová kyselina, její ester nebo amid, sulfon, sulfoxid nebo halogenovaný CMalkyl jako je chlor- nebo dichlor-methyl nebo CF3, amin, mono(CMalkyl)amin, di(CMalkyl)amin nebo CM-alkyl.
Z jiného hlediska vynález poskytuje farmaceutický přípravek, který zahrnuje alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo, konzervační látku, solubilizátor, emulgátor, adjuvant a/nebo nosič a alespoft jeden člen ze skupiny zahrnující sloučeniny podle vynálezu, definované výše a jejich farmaceuticky přijatelné soli, tj. kyselé adiční soli.
Podle dalšího hlediska vynález poskytuje použití alespoň jednoho členu ze skupiny sloučenin podle vynálezu, definovaných výše a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tj. kyselých adičních solí při přípravě léku pro interakcí se systémem podmíněným melatoninem např. léku pro užití při chovu zvířat, nebo při prevenci či léčbě stavů prostaty, impotence, kardiovaskulárních nemocí, nemocí centrálního nervového systému a psychiatrických nemocí, chronobiologicky podmíněných nemocí endokrinní indikace, novotvarů, imunitního systému, stavů spojených se stárnutím, očních nemocí, bolení hlavy a migrény.
Podle ještě dalšího hlediska vynález poskytuje způsob léčby onemocnění stavů savců (humánní či nehumánní), který je citlivý na zmírnění obtíží léčbou pomocí léku který interaguje s melatoninergickým systémem, který zahrnuje léčbu takových stavů účinným množstvím alespoň jednoho členu ze skupiny zahrnující sloučeniny definované v nároku 1 a jejich kyselých adičních solí.
Příklady provedení vynálezu
Bez újmy na obecnosti definice sloučenin předloženého vynálezu, v současnosti preferované podskupiny sloučenin mající výše uvedený vzorec jsou následující:
ty, kde m - 0, t = 1, R3 je N(R')C(:O)R° ve třetí poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a X je NH, N-CMalkyl nebo O;
- ty, kde m = 1, t = 1, Rj je methyl nebo methoxy v 5'-poloze indolového kruhu, R3 je 45 N(R')C(:O)R° ve třetí poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a X je NH,
N-CItalky 1 nebo O;
ty, kde m = 0, t = 1, R3 je NH2 ve třetí poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a X je NH, N-Ci 4alkyl nebo O;
ty, kde m = 1, t = 1, Rj je methyl nebo methoxy v 5- poloze indolového kruhu, R3 je NH2 ve 50 třetí poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a X je NH, N-Ci^alkyl nebo O;
ty kde m = 0, t = 1, t = 0, a když m = 1, Rj je methyl v 5-poíoze indolového kruhu.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu je především charakterizován alespoň jedním z následujících znaků:
(i) je přizpůsoben pro podávání orální, rektální, parenterální, ústní, intrapulmonámí (např. inhalací) nebo kůží;
(Íi) je ve formě jednotky dávky, každá dávková jednotka obsahuje určité množství alespoň jednoho členu skupiny, dávka leží v rozsahu 0,0025 až 1000 mg;
(iii) je to přípravek, umožňující řízené uvolňování, kdy alespoň jeden člen skupiny se uvolňuje určenou řízenou rychlostí.
io Ve farmaceutických přípravcích předloženého vynálezu jsou použita farmaceuticky vhodná rozpouštědla, konzervační látky, solubilizátory, emulgátory, adjuvanty a nosiče, tytéž jako jsou běžně používány v přípravcích farmaceutických a veterinárních. Předložený farmaceutický přípravek může být přizpůsoben pro podávání lidem a/nebo zvířatům.
Pro orální podávání mohou být farmaceutické přípravky užity jako tablety, kapsle, emulse, roztoky, sirupy nebo suspenze. Pro mimostřevní podávání mohou být přípravky užity jako ampule, nebo emulse ve vodném nebo olejovém nosiči. Požadavek na suspendující, stabilizující a/nebo disperguj ící činidla bude samozřejmě brát v úvahu skutečnost, co se týká rozpustnosti, nebo jiných aktivních sloučenin, v nosičích, které jsou užity ve zvláštních provedeních. Přípravky mohou navíc obsahovat fysiologicky přípustné konzervační látky a antioxidanty.
Farmaceutické přípravky mohou být také užity jako čípky s obvyklou čípkovou bází jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy. Alternativně, přípravky mohou být dostupné v zásobníku, který uvolňuje aktivní sloučeninu pomalu v těle po stanovenou dobu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále podávány užitím orálně, intrapulmonámě, nebo transdermálně.
Cestou dalšího zpracování nebo výkladu stavů, které jsou právě rozebírány, mohou být přístupné k léčbě podáváním předložených sloučenin takové stavy jako benigní a tumorový růst prostaty a impotence; kardiovaskulární nemoce včetně hypertenze, prevence srážíivosti krve a ochrana před ischemickými záchvaty; nemoce centrálního nervového systému a psychiatrické poruchy, např. poruchy spánku, epilepsie a jiné škubavě nemoci, úzkosti, psychiatrické nemoci, onemocnění nervů, neurodegenerativní onemocnění např. Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova choroba, horečky a znecitlivění; chronobiologicky založené nemoci např. desynchronismus cestujících (jet lag), poruchy rytmu denního spánku např. syndrom zadrženého spánku, problémy pracujících na směny a sezónně podmíněné poruchy např. sezónně afektivní porucha (SAD); endokrinní indikace např. antikoncepce a neplodnost, předčasná puberta, premenstruační syndrom, zvětšení mléčné žlázy a nedostatek růstového hormonu; novotvary včetně např.
rakoviny a jiných nádorových onemocnění; poruchy imunitního systému včetně AIDS; stavy spojené se stárnutím; oční nemoce; bolení hlavy, migréna; pozvolná dyskineze, poruchy stabilizace diabetů a váhových přírůstků (leptin, obezita), a jako pomůcka při chovu zvířat, např. při regulaci porodnosti, dospívání, barvy srsti.
Je dále uvažováno, že předložené sloučeniny (a zejména ty ve vzorci I) mají antioxidační a radikály vázající aktivitu a vynález tedy zahrnuje ochranné přípravky pro kůži a kosmetické přípravky pro lokální použití jako (jen jako ilustrativní příklady) masti, krémy, masti na rány, pleťové vody, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu, spolu s nejméně jedním rozpouštědlem, nosičem a pomocnou látkou.
Vynález bude popsán na následujících příkladech.
Příklad 1
N-(2,4-dinitrofenyl)tryptamin (ML-25)
1 mMol tryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 s 2,5 moly hydrogenuhličitanu sodného (NaHCCh). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitrofluorbenzenu ve 2001 ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl vymyt a usušen. Produkt se získal s 90% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,8), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných ío podmínek.
Příklad 2
N-(2,4-dinitrofenyl)-5-methyltryptamin (ML-28)
mMol 5-methyltryptaminu byl rozpuštěn v i 00 ml vody a pH 8,3 bylo upraveno 2,5 moly hydrogenuhličitanu sodného (NaHCCh). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitrofluorbenzenu ve 200 ml ethanolu a směs byla míchána během dvou hodin za pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl vymyt a usušen. Produkt se získal s 85% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,8), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 3
2,4-dinitro-5-tryptylaminoacetanilid (ML-26)
mMol tryptaminu byl rozpuštěn v 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přidáním 2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitro-5-fluoracetanílídu *7 v 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin za pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl vymyt a osušen. Látka se získá s 80% výtěžkem, a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,76), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 4
2,4—dinitro-5-(5'-methyltryptyl)amínoacetanilid (ML-29)
ίο 1 mMol 5-methyltiyptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přídavkem
2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitro-5-fluoracetanilídu ve 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě. Žádaný produkt se získal s 95% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,7), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 5
2,4-dinitro-5-(5-methoxytryptyl)aminoacetanilid (ML-30)
1 mMoI 5-methoxytryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přídavkem 2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitro-5-fluoracetanilidu ve 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl vyprán a vysušen. Látka se získala s 85% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf _ 0,57), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 6
N-(2,4-dinitro-5-aminofenyl)tryptamin (ML-27)
mMol tryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přídavkem
2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitro-5-fluoracetanilidu v 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl vyprán a vysušen. Látka se získala s 90% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,57), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
io Příklad 7
N-(2,4-dinitro-5-aminofenyl)-5'-methyltryptamin (ML-31)
H mMol 5-methyltryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přídavkem
2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4-dinitro-5-fluor15 acetanilidu v 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě. Žádaný produkt se vysrážel, byl omyt a vysušen. Látka se získala s 90% výtěžkem a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,59), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 8
N-(2,4-dínitro-5-aminofenyl)-5 -methoxytryptamin (ML-32)
H mMol 5-methoxytryptaminu byl rozpuštěn ve 100 ml vody a pH bylo upraveno na 8,3 přídavkem 2,5 molů hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3). Byl přidán 1,5% roztok 2,4—dinitro-5-fluoranilidu v 200 ml ethanolu a směs byla míchána během 2 hodin při pokojové teplotě.
Žádaný produkt se vysrážel, byl vyprán a vysušen. Látka se získala s 95% výtěžkem a TLC o
CZ 301098 Bó (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (Rf = 0,57), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Příklad 9
O-2,4-dinitrofenyl-5'-methoxytryptofol (ML-33)
K roztoku 5-methoxytryptofolu 1 (700 mg, 3,7 mmol) ve 3 ml dichlormethanu (DCM) byl po kapkách přidán roztok 2,4-dinitro-5-fluorbenzenu (205 mg, 4,0 mmol) v DCM a směs byla io míchána pod argonem. Triethylamin (410 mg, 4,1 mmol) byl pomalu přidán a směs byla míchána pres noc, potom bylo rozpouštědlo odpařeno a TLC (chloroform, silikagelové desky) ukázala jednu žlutou skvrnu (RfM),80), která se dobře odlišila od výchozích látek za stejných podmínek.
Surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu (200 ml) a promyt s 0,lM HCI (2x 200 ml), s ÍM NaOH (2x 200 ml) a lx vodou (200 ml). Organická vrstva byla sušena s MgSO4 a koncentrována invacuo. Rychlá chromatografíe na silikagelu s chloroformem jako eluentem vedla k čistému 5-methoxytryptoíyl-2,4-dinitrofenyletheru (890 mg, 2,5 mmol, 67 % výtěžek) jako světle žlutému prášku.
Biologické testy sloučenin podle vynálezu
Pokus 1
Tab.l: Účinek sloučenin ML podle vynálezu na glutamátem indukovanou oxidační toxicitu v hipokampální buněčné výstelce (HT22)
Změny potenciálu mitochondriální membrány byly dokázány s použitím fluorescenčního činidla
5,5',6,6'-tetrachlor-l,l',3,3'-tetraethylbenzimidazolkarbokyanin jodidu (JC-1) podle Nuydens-e et. al., L.of Neuroscience, 1999, 92: 153-9. Neusmrcené buňky myšího hipokampu byly udržovány v Dulbecco-vě minimálním esenciálním mediu (DMEM) doplněném 1 % tučného hovězího séra a prošlého trypsinizací. Buňky (3000 na 96 kapkovací desce) byly kultivovány během 24 hod s DMEM obsahujícím 5 mM glutamátu a byly ošetřeny s 10 7 M sloučenin ML. Buňky byly pak vystaveny působení JC-1 změnou prostředí kultury na fosforeěnanový pufr (PBS), obsahující 1 g/1 glukózy a 10 μΜ JC-1 po dobu 10 minut při 37 °C a jednou promyty. Fluorescence pak byla změřena na deskové čtečce pri excitačních/emisních vlnových délkách
480/530 nm a 530/950 nm. Poměr intensit fluorescence při obou vlnových délkách slouží jako indikace potenciálu mitochondriální membrány. Pokles tohoto poměru indikuje depolarizaci mitochondriální membrány způsobenou poškozením vyvolaným nedostatečným okysličováním nebo jinými patologickými situacemi, vedoucí k apoptóze, zániku rozkladem, buněk. Výsledky (Tab. 1) ukazují klesající poměr fluorescence s přídavkem glutamátu, což indikuje poškození potenciálu mitochondriální membrány v hipokampálních buňkách. Melatonin, ML-23 a čtyři sloučeniny podle vynálezu (Mb-25, ML-27, ML-26, ML-30) významně chránily proti glutamátem zprostředkovanému poškození mitochondrie, takže poměr fluorescence zůstal vysoký ve srovnání s buňkami ošetřenými glutamátem. Tri z nich (ML-23, ML-25, ML26) nesnížily membránový potenciál v kontrolních buňkách, zatímco jiné (ML-27 a ML-30) jej snížily. Jiné sloučeniny ve skupině v Tab. 1 (ML-29, ML-32, ML-31) snížily potenciál mitochondriální membrány v kontrolních buňkách aniž by poskytovaly ochranu proti glutamátu a jedna (ML-28) zvýšila potenciál v kontrolních buňkách, ale nechrání proti glutamátem indukovanému poškození.
Tento experiment ukazuje přímé inhibiční působení sloučenin podle vynálezu na potenciál mitochondriální membrány, která připomíná účinek melatoninu.
Tabulka 1
| kontrolní podmínky | +glutamát 5mM | |||
| JC-1 poměr A | JC-1 poměr B | JC-1 poměr B/A (%) | ||
| kontrolní | 2,46 | kontrolní | 2,09 | 85 |
| melatonin | 2,48 | melatonin | 2,44 | 98 |
| ML-23 | 2,19 | ML-23 | 1,97 | 90 |
| ML-25 | 2,21 | ML-25 | 2,01 | 91 |
| ML-26 | 2,16 | MI-26 | 2/11 | 98 |
| ML-27 | 1,80 | MI-27 | 1,83 | 102 |
| ML-28 | 2/7 | ML-28 | 2Z28 | 82 |
| ML-29 | 2,28 | ML-29 | 1,79 | 78 |
| ML-30 | 1,83 | ML-30 | 2,13 | 116 |
| ML-31 | 1,93 | ML-31 | 1,57 | 81 |
| ML-32 | 2,15 | ML-32 | 1,76 | 82 |
Pokus 2 125I-melatonin v membráně mozku křečka i5 2 celé křeččí mozky byly homogenizovány v teflonovém homogenizéru vlOvol/g tkáně s ledovým Tris-HCI pufrem (50 mmol/1 Tris, 5 mmol/1 CaCl2, pH = 7,4) a odstředěny za 10 000 g během 10 minut. Kal byl odstřeďován dvě hodiny při 100 000 g aby se získala surová příznaková peleta (P2),
Alikvotní část suspendované P2 (20μ1) bylo v inkubátoru při 37 °C s radioaktivním 125l-melatoninem (250 pM) po dobu 60 min v Tris-HCI pufru za přítomnosti či nepřítomnosti 1ηΜ-100μΜ testovaných látek (ML sloučenin a melatoninu). Spojovací reakce byla ukončena přídavkem 4 ml ledově chladného Tris pufru. Membrány byly pak sebrány vakuovou filtrací s použitím GF/C filtru ze skleněných vláken a vymyty 3x 4 ml ledového pufru. Filtry, obsahující 125I-melatonin byly zkoušeny na radioaktivitu 125I v γ—počítači. Výsledky (Tab. 2) ukazují konkurenci sloučenin
ML na specifickou vazbu 125I-melatoninu k membránové části krysího mozku. ML-29, ML-30 a
ML-31 inhibuje (>20%) specifickou vazbu 125I-melatoninu. ML-27, ML-28 a ML-23 snižují
1 specifickou vazbu 125I-melatoninu méně výrazně (-13%). Melatonin (10 ó M) také snižuje specifickou vazbu l25I-melatoninu podobně (20 %).
Tabulka 2
| Koncentrace konkurenta | 0 | 1(ΓΜ | %vázaného 125|_ melatoninu | i<r'M | %vázané ho 125l- melatoni nu |
| Melatonin | 424 | 335 | 79 | 377 | 79 |
| ML-23 | 463 | 403 | 87 | 435 | 94 |
| ML-25 | 429 | 390 | 91 | 396 | 92 |
| ML-26 | 417 | 411 | 99 | 435 | 104 |
| ML-27 | 486 | 426 | 87 | 448 | 92 |
| ML-28 | 418 | 365 | 87 | 381 | 91 |
| ML-29 | 447 | 358 | 80 | 404 | 90 |
| ML-30 | 509 | 409 | 80 | 488 | 96 |
| ML-31 | 464 | 334 | 72 | 438 | 94 |
| ML-32 | 452 | 419 | 93 | 408 | 90 |
Zatímco předložený vynález popisuje určitá provedení, je zřejmé, že osoba zkušená v oboru může provést různé změny a variace. Vynález není proto míněn jako jediná cesta k takovému provedení, ale jeho koncept je v duchu a předmětu nároků.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (O, ajejich kyselé adiční soli, přičemž sloučeniny jsou bazické, kde:každé Rj a každé R2 a R3 je nezávisle vybráno; a toRi a R3 jsou vybírány ze skupiny halogen, CMalkyl, NR'R, N(R')C(:O)R°, nitro, aryl, aryl-CMalkyl, nebo aryl-CMalkoxy; a neboR3 je Cw alkoxy; aR2 je vybrán ze skupiny vodík, halogen, C^alkyl, CMalkoxy, NR'R, N(R')C(:O)R°, nitro, aryl aryl—C14alkyl, nebo aryl-CMalkoxy; přičemžR° je C^alkyl nebo aryl,5 a každý R' a R je nezávisle H, nebo C^alkyl, nebo R'=R = CICH2CH2;přitom m je 1 až 4; t je 0 až 3; aX je NH, N-C^alkyl, O nebo S;přičemž aryl je jednovazný zbytek nesubstituovaného nebo substituovaného aromatického jádra, především benzenového kruhu, a nebo jiný jednovazný karbocyklický zbytek, kterým je naftyl, nebo jednovazný zbytek heterocyklického kruhu, vybraný ze skupiny zahrnující furan, thiofen, pyrrol, pyridin, benzopyran nebo benzothiofen, a pokud aryl je substituovaný, pak substituent je15 vybrán z jedné nebo více skupin hydroxy, Ci_4-alkoxy, halogenu, kyano, nitro, karboxylová kyselina, její ester nebo amid, sulfonová kyselina, její ester nebo amid, sulfon, sulfoxid nebo halogenovaný Ci^-alkyl, kterým je chlor- nebo dichlor-methyl nebo CF3, amin, mono(CiM-alkyl)amin, di(Ci^-alkyl) amin nebo CiM-alkyl.20 2. Deriváty tryptaminu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m =1, t =bRi je methyl v 5-poloze indolového kruhu,R3 je N(R')C(:O)R° v 3-poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a25 X je NH, N-Cu alkyl nebo O.3. Deriváty tryptaminu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m = 1, t =1,30 Ri je methyl v 5-poloze indolového kruhu,R3 je NH2 ve 3-poloze nekondenzovaného benzenového kruhu a X je NH, N-Cm alkyl nebo O.4. Deriváty tryptaminu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde35 m =1, t - 0aRi je methyl v 5-poloze indolového kruhu.5. Deriváty tryptaminu podle nároku 1, vybrané z následující skupiny:40 N-(2,4-dinitrofenyi)-5-methyltryptamin,
- 2,4-dinitro-5(5'-methyltryptyl)aminoacetanilid,N-(2,4-dinitro-5-aminofenyl)-5'-methyItryptamin.6. Farmaceutický přípravek, pro alespoň jedno užití vybrané z chovu zvířat, nebo pro prevenci45 nebo léčbu onemocnění prostaty, impotence, kardiovaskulárních nemocí, nemocí centrálního nervového systému a psychiatrických nemocí, chronobiologicky podmíněných poruch endokrinní indikace, novotvarů, imunitního systému, stavů souvisejících se stárnutím, očních nemocí, bolení1 Ί hlavy a migrény, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jedno farmaceuticky vhodné rozpouštědlo, konzervační látku, solubilizátor, emulgátor, adjuvant, a/nebo nosič, a alespoň jeden člen ze skupiny sestávající ze sloučenin obecného vzorce I definovaného v nároku 1 a jejich kyselých adičních solí, přičemž sloučeniny jsou bazické, kde ve vzorci I
- 5 každé R| a každé R2 a R3 je nezávisle vybráno; a toRi a R3 jsou vybírány ze skupiny halogen, Ci^alky 1, NR'R, N(R')C(:O)RŮ, nitro, aryl, aryl-Ct.4-alky 1, nebo aryl-CM-alkoxy; a neboR3 je C14 alkoxy; aR2 je vybrán ze skupiny vodík, halogen, CMalkyl, CMalkoxy, NR'R, N(R')C(:O)R°, nitro, ío aryl, ary-Ci^alkyl, nebo aryl-CMalkoxy; přičemž R° je Cu alkyl nebo aryl, a každý R' a R je nezávisle H, nebo CM alkyl, nebo R'=R = C1CH2CH2;přitom m je 1 až 4; t je 0 až 3; a15 X je NH, N-C|^alkyl, O nebo S;přičemž aryl je jednovazný zbytek nesubstituovaného nebo substituovaného aromatického jádra, především benzenového kruhu, a nebo jiný jednovazný karbocyklický zbytek, kterým je naftyl nebo jednovazný zbytek heterocyklického kruhu, vybraný ze skupiny zahrnují furan, thiofen,20 pyrrol, pyridin, benzopyran nebo benzothiofen, a pokud aryl je substituovaný, pak substituent je vybrán z jedné nebo více skupin hydroxy, Ci_4-alkoxy, halogenu, kyano, nitro, karboxylová kyselina, její ester nebo amid sulfonová kyselina, její ester nebo amid, sulfon, sulfoxid nebo halogenovaný CM-alkyl, kterým je chlor- nebo dichlor-methyl nebo CF3, amin, mono(CM-alkyl)amin, di(C]4-alkyl)amin nebo CM-alkyl.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je charakterizován nejméně jedním z následujících znaků:(i) je přizpůsoben pro orální, rektální, parenterální, ústní, intrapulmonámí nebo transdermální podávání;30 (ii) je ve formě jednotkové dávky, každá dávka obsahuje určité množství alespoň jednoho členu, které leží mezi 0,0025 až 1000 mg;(iii) je to přípravek, s řízeným uvolňováním, kde alespoň jeden tento člen je uvolňován určenou řízenou rychlostí.35
- 8. Přípravek pro ochranu kůže a kosmetický přípravek pro lokální aplikace, vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I definovaného v nároku 1, a dále obsahuje alespoň jedno rozpouštědlo, nosič nebo pomocnou iátku.
- 9. Použití alespoň jednoho členu ze skupiny obsahující sloučeniny vzorce I jak je definováno40 v nároku 1 a jejich kyselé adiční soli, při přípravě léku pro nejméně jedno užití vybrané z chovu zvířat nebo pro prevenci nebo léčbu stavů prostaty, impotence, kardiovaskulárních poruch, poruch centrálního nervového systému a psychiatrických poruch, chronobiologicky podmíněných poruch endokrinní indikace, novotvarů, imunitního systému, stavů spojených se stářím, očních nemocí, bolení hlavy a migrény.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL138825A IL138825A (en) | 2000-10-03 | 2000-10-03 | Pharmaceutical preparations containing tryptamine derivatives and similar compounds, and such new compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003940A3 CZ2003940A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ301098B6 true CZ301098B6 (cs) | 2009-11-04 |
Family
ID=11074694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030940A CZ301098B6 (cs) | 2000-10-03 | 2001-09-25 | Deriváty tryptaminu a analogických sloucenin a farmaceutické prípravky, které je obsahují |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6780884B2 (cs) |
| EP (1) | EP1331935B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004533986A (cs) |
| KR (1) | KR100855385B1 (cs) |
| CN (1) | CN100518735C (cs) |
| AR (1) | AR035587A1 (cs) |
| AT (1) | ATE409474T1 (cs) |
| AU (1) | AU9416201A (cs) |
| BG (1) | BG107759A (cs) |
| BR (1) | BR0114464A (cs) |
| CA (1) | CA2423628C (cs) |
| CL (1) | CL2001002303A1 (cs) |
| CR (1) | CR6968A (cs) |
| CY (1) | CY1110417T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301098B6 (cs) |
| DE (1) | DE60136003D1 (cs) |
| DK (1) | DK1331935T3 (cs) |
| EA (1) | EA005918B1 (cs) |
| EE (1) | EE05192B1 (cs) |
| ES (1) | ES2315307T3 (cs) |
| GT (1) | GT200100197A (cs) |
| HN (1) | HN2001000218A (cs) |
| HU (1) | HU227163B1 (cs) |
| IL (1) | IL138825A (cs) |
| IS (1) | IS2607B (cs) |
| MX (1) | MXPA03002612A (cs) |
| NO (1) | NO20031396L (cs) |
| NZ (1) | NZ525587A (cs) |
| PA (1) | PA8529801A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020411A1 (cs) |
| PL (1) | PL365679A1 (cs) |
| PT (1) | PT1331935E (cs) |
| SI (1) | SI1331935T1 (cs) |
| SK (1) | SK4042003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI270544B (cs) |
| UA (1) | UA75091C2 (cs) |
| UY (1) | UY26946A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002028347A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303113B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1694323A4 (en) * | 2003-12-19 | 2009-05-13 | Elixir Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR TREATING A DISEASE |
| EP1715742A4 (en) * | 2004-02-20 | 2009-06-17 | Lifescape Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SLEEPING |
| AU2006257815A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-21 | Bipar Sciences, Inc. | PARP modulators and treatment of cancer |
| US7622495B2 (en) | 2006-10-03 | 2009-11-24 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents |
| EP2173344B1 (en) | 2007-06-29 | 2016-04-06 | Clarencew Pty Ltd. | Treatment or prophylaxis or neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration |
| US8852630B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-07 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
| PT2291659E (pt) * | 2008-05-13 | 2016-01-22 | Univ Yale | Moléculas quiméricas pequenas para o recrutamento de anticorpos contra células cancerosas |
| KR102407182B1 (ko) | 2011-05-31 | 2022-06-10 | 클라렌슈 피티와이 리미티드 | 광선 요법 장치 |
| CA2853729A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel compositions and methods for treating cancer |
| CN102816103B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-05-07 | 冉瑞琼 | 硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用 |
| AR107867A1 (es) * | 2016-03-14 | 2018-06-13 | Somalogic Inc | Composición y métodos para la síntesis de conjugados de nucleobase de anillo de indol |
| CN116421600B (zh) * | 2023-05-29 | 2024-08-23 | 重庆医科大学 | 色醇在制备治疗焦虑的药物中的应用 |
| WO2025137730A1 (en) * | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Alexander Shulgin Research Institute, Inc. | N-substituted tryptamines and n-substituted lysergamides and their use as therapeutic agents |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880826A (en) * | 1986-06-27 | 1989-11-14 | Nava Zisapel | Melatonin antagonist |
| CZ20013487A3 (cs) * | 1996-10-04 | 2003-04-16 | Clarencew Pty Ltd | Použití sloučeniny při výrobě léčiva k léčení neurologických anebo neuropsychiatrických poruch |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310085B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-10-30 | Clarencew Pty Ltd. | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders |
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138825A patent/IL138825A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-14 TW TW090122940A patent/TWI270544B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 KR KR1020037004661A patent/KR100855385B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 CL CL2001002303A patent/CL2001002303A1/es unknown
- 2001-09-25 UY UY26946A patent/UY26946A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 EE EEP200300135A patent/EE05192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 CZ CZ20030940A patent/CZ301098B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 AR ARP010104520A patent/AR035587A1/es unknown
- 2001-09-25 WO PCT/IL2001/000898 patent/WO2002028347A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-25 ES ES01974651T patent/ES2315307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 BR BR0114464-2A patent/BR0114464A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 AU AU9416201A patent/AU9416201A/xx not_active Withdrawn
- 2001-09-25 CN CNB018168043A patent/CN100518735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 DK DK01974651T patent/DK1331935T3/da active
- 2001-09-25 UA UA2003043421A patent/UA75091C2/uk unknown
- 2001-09-25 NZ NZ525587A patent/NZ525587A/en unknown
- 2001-09-25 DE DE60136003T patent/DE60136003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 MX MXPA03002612A patent/MXPA03002612A/es active IP Right Grant
- 2001-09-25 CA CA2423628A patent/CA2423628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 PT PT01974651T patent/PT1331935E/pt unknown
- 2001-09-25 EP EP01974651A patent/EP1331935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 SI SI200130889T patent/SI1331935T1/sl unknown
- 2001-09-25 PL PL01365679A patent/PL365679A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 AT AT01974651T patent/ATE409474T1/de active
- 2001-09-25 EA EA200300436A patent/EA005918B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 JP JP2002531973A patent/JP2004533986A/ja active Pending
- 2001-09-25 US US10/381,976 patent/US6780884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 HU HU0302616A patent/HU227163B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 SK SK404-2003A patent/SK4042003A3/sk unknown
- 2001-09-26 PE PE2001000960A patent/PE20020411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 GT GT200100197A patent/GT200100197A/es unknown
- 2001-10-01 PA PA20018529801A patent/PA8529801A1/es unknown
- 2001-10-02 HN HN2001000218A patent/HN2001000218A/es unknown
-
2003
- 2003-03-21 IS IS6752A patent/IS2607B/is unknown
- 2003-03-27 NO NO20031396A patent/NO20031396L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 ZA ZA200303113A patent/ZA200303113B/xx unknown
- 2003-04-24 BG BG107759A patent/BG107759A/bg unknown
- 2003-05-02 CR CR6968A patent/CR6968A/es unknown
-
2004
- 2004-08-20 US US10/921,823 patent/US20050020664A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-12-22 CY CY20081101480T patent/CY1110417T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4880826A (en) * | 1986-06-27 | 1989-11-14 | Nava Zisapel | Melatonin antagonist |
| CZ20013487A3 (cs) * | 1996-10-04 | 2003-04-16 | Clarencew Pty Ltd | Použití sloučeniny při výrobě léčiva k léčení neurologických anebo neuropsychiatrických poruch |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Jamieson W.D., Hutzinger O.: Phytochemistry 1970, 9, str. 2029-2036, str. 2034, obr. 4, sloucenina (d) * |
| Keglevic D., et al.: Croatica Chemica Acta 1968, 40 (1), str. 7-14, str. 9 slouceniny VIIIa, XIVa, XIXa * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301098B6 (cs) | Deriváty tryptaminu a analogických sloucenin a farmaceutické prípravky, které je obsahují | |
| US6858642B1 (en) | Indole derivatives | |
| AU2001294162B2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A1 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| HK1074163B (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110925 |