HU227163B1 - Dervatives of tryptamine and analogous compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Dervatives of tryptamine and analogous compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU227163B1 HU227163B1 HU0302616A HUP0302616A HU227163B1 HU 227163 B1 HU227163 B1 HU 227163B1 HU 0302616 A HU0302616 A HU 0302616A HU P0302616 A HUP0302616 A HU P0302616A HU 227163 B1 HU227163 B1 HU 227163B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- melatonin
- aryl
- compounds
- diseases
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- -1 2,4-dinitro-5-aminophenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- FAVQUYHPGBZYDL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2NC=C1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FAVQUYHPGBZYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 2
- AWVTVFYFAAKGOE-UHFFFAOYSA-N 3-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-4,6-dinitrobenzene-1,3-diamine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC(NCCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1[N+]([O-])=O AWVTVFYFAAKGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002292 Radical scavenging effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 82
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- ODQMCTXUHFTMIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ODQMCTXUHFTMIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 7
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- RAGRTYREMCPEIV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,4-dinitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O RAGRTYREMCPEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 3
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 PYOUAIQXJALPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- LZBXUWOTXPNTNQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-fluoro-2,4-dinitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LZBXUWOTXPNTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- KELUPNWQQGTLMN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1F KELUPNWQQGTLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004676 Bence Jones Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N cyano nitroformate Chemical compound [O-][N+](=O)C(=O)OC#N XNVMFDGFXSZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940068272 melatonin 3 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- DVMBDPMSHUSHMM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]-2,4-dinitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NCCC1=CNC2=CC=CC=C12 DVMBDPMSHUSHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új triptaminszármazékok és rokon vegyületek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és a vegyületek alkalmazása gyógyszerek előállítására és különböző betegségek kezelésére.
A melatonin az összes gerincesben a tobozmirigy által kiválasztott legfontosabb hormon. Az összes máig vizsgált gerinces esetében, beleértve az embereket is jól ismert, hogy a tobozmirigy által történő melatonintermelés éjszaka megnövekszik; a test melatonintermelését a fény erősen befolyásolja. A melatonin részt vesz a fényszakaszfüggő és élettani folyamatok összehangolásában. Az állatok vagy emberek azon képessége, hogy melatoninjelzésre válaszoljon, a melatoninreceptoroktól függhet. A melatonin hat a CNS-re (központi idegrendszerre), befolyásolja az idegi működést az agyban elhelyezkedő receptorokon keresztül. Továbbá néhány vizsgálat utal a melatonin közvetlen hatásaira perifériás szervekben, a perifériás melatoninreceptorokon keresztül. Melatoninreceptorok vannak a szívben, a tüdőkben, a prosztatában, az ivarmirigyekben, a fehérvérsejtekben, a látóhártyában, az agyalapi mirigyben, a pajzsmirigyben, a vesében, a bélben és véredényekben. Patkányokba injekciózott radioaktív melatonin retenciós mintája felhalmozódást mutat az agyban, az agyalapi mirigyben, a tüdőben, a szívben, az ivarmirigyekben és további nemi szervekben (Withyachumnarnkul és társai, Life Sci 12:1757-65,1986).
A melatonin szintézise és kiválasztása 24 órás ritmust mutat, mely változik évszakonként és az életkor szerint, például a pubertással és az öregedéssel. Határozott bizonyíték van arra, hogy a melatonin fontos különféle idegi és belső elválasztású működések szabályozásához, különösen a napi (cirkadián) és évi (cirkannuális) ritmikusság esetén.
A melatonin sok emberi betegséggel hozható összefüggésbe. Néhányról ismert, hogy a biológiai órával összefüggő rendellenességekhez kapcsolódik. A helyi fényszakaszciklustól eltérő ritmus esetén melatonint adagoltak a cirkadián ritmus visszaállítása érdekében. Például melatoninnal vagy melatoninanalógokkal kezelhetőek az időzónák gyors változása miatt (jetlag) kialakult alvászavarral kapcsolatos betegségek vagy a késő alvásfázis szindrómában (DSPD) szenvedő betegek, több műszakban dolgozók, illetve a vak emberek esetén tapasztalt előbbi problémák (lásd Short és tsi, 4 600 723 és 4 666 086 számú amerikai szabadalmi leírások és Lewy és tsi, 5 242 941 számú amerikai szabadalmi leírása).
Mindemellett úgy tűnik, hogy a melatoninnak közvetlen csillapító/hipnotikus tulajdonságai is vannak egészséges emberek esetében (lásd például Waldhauser és tsi, Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath és tsi, Bioscience 29: 327-329, 1981: Dollins és tsi, Proc. Natl. Acad. Sci., 99: 1824-1828,1994, D’Orlando és tsi, 5 403 851 számú amerikai szabadalmi leírása). Eddig három melatoninreceptor-altípust határoztak meg, az mt-1, MT-2 és Me11 c-t (Barrett és tsi, Bioi. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). Az MT-2 nagyrészt a központi idegrendszerben (CNS) helyezkedik el, és az mt-1 pedig a CNS-ben is ugyanúgy, mint perifériás szervekben, úgymint a vesében és a húgy(ivar)szervekben (Dubocovich és tsi, IUPHAR média, London, UK, 187-93, 1998). A jelenleg ismert altípusok nem elegendőek a sok különféle melatoninhatás kiértékeléséhez, és további receptoraltípusok felfedezése várható.
Számos rágcsálóval végzett kísérleti minta alapján kimutatták, hogy a melatoninnak mind anxiolitikus (Golus és King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41: 405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez és tsi, Soc. Neurosci. Abst. 18: 1167, 1992; Golombek és trs., Eur. J. Pharmacol, 237: 231-236,1993), mind agyvérzést gátló hatása van (Brallowsky, Electroencephalo. Clin. Neurophysiol. 41: 314-319, 1976: Fariello és tsi, Neurology 27: 567-570, 1977, Rudeen és tsi, Epilepsia 21: 149-154, 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther. 227: 587-591, 1983; Golombek és tsi, Eur. J. Pharmacol 210:253-258, 1992).
A melatonin hatékony a komplex fejfájás és a migrén kezelésében is (Claustrat és tsi, Headache, 29: 241-4, 1989). A melatonin szerepet játszhat egyéb pszichiátriai esetekben, különösen depresszióban, de nyugtalansággal, ingerlékenységgel járó beteges lelkiállapot és skizofrénia esetén is (lásd Dobocovich „Antidepressant Agents”, 5 093 352 számú amerikai szabadalmi leírása; Miles és Philbrick, Bioi. Psychiatry 23: 405-425, 1988: Sandyk és Kay, Schizophr. Bull. 16: 653-662, 1990). Néhány esetben a biológiai órával összefüggő kórok kutatások (például évszakfüggő betegség) pszichiátriai betegségek alapjául szolgálhatnak, és ezek biztos jelöltek melatoninkezelésre.
A melatonin részt vesz a testhőmérséklet cirkadián és cirkannuális változásának szabályozásában. Melatonin külső adagolása embereknek csökkenti a test belső hőmérsékletét (Strassman és tsi, J. Appl. Physiol, 71: 2178-2182, 1991; Cagnacci és tsi, J Clin. Endocrinol. Merab. 75: 447-452, 1992). A melatoninnak lehetnek fájdalomcsillapító hatásai is (Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 587-591, 1983). Ezért a melatoninhoz hasonló vegyületek tetszés szerint alkalmazhatóak a nemszteroid gyulladáscsökkentők, lázcsillapítók, úgymint aszpirin, acetaminofen és ibuprofen mellett.
Ismert, hogy az életkor növekedésével a melatoninszint csökken (Sack és tsi, J. Pineal Rés. 4: 379-388, 1986; Waldhauser és tsi, J. Clin. Endocrinol. Metab., 66: 648-652, 1988; Van Coavorden és tsi, Am. J. Physiol.260: E651-661,1991), mely hozzájárulhat néhány betegség kialakulásához. A korral járó idegrendszeri elváltozással járó megbetegedések, mint az Alzheimerkór és a Parkinson-kór kezelhető melatoninhatású vegyietekkel (Maurizi, Med. Hypotheses 31: 233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci. 50: 37-53,1990; Skene és tsi, Brain Rév. 528: 170-174, 1990).
Kimutatták, hogy a melatoninnal történő kezelés hatékony időskori alvászavarok esetén (Garfinkel és tsi, Láncét, 346: 541-543, 1995, Zisapel 5 498 423 számú amerikai szabadalmi leírása). Ismeretes a melatonin (0,3-240 mg) altatóhatása emberek esetén, intravénás, orron át történő és orális adagolás esetén. Az
HU 227 163 Β1 altatóhatáson kívül a kívülről származó melatonin befolyásolhatja az alvást a biológiai órára vonatkozó fázisigazító hatásával. A melatoninadagolás javítja az alvást a késő alvásfázis szindrómában szenvedő betegeknél, és a nap-éj ciklusnak megfelelően szinkronizálja az alvást vakok esetén. Álmatlanság kezelésében is kimutatták a melatonin hatékonyságát (0,3-5 mg/os), nagyrészt időskorú betegekkel végzett vizsgálatokban, atenolollal kezelt betegeken és krónikus szívbetegeken, ahol legtöbbjük esetében a melatoninritmus csökkent vagy torzult volt. E vizsgálatok egy részében olyan kiszerelésben alkalmazták a melatonint, amelyben az éjszaka során oldódik ki azért, hogy becsapják a hormon gyors kiválasztását, és modellezzék endogén profilját (Nutrition, 1998,14:1-2;TheAging Male, 1998,1: 1-8). Az alvászavarokban és gyengeelméjűségben szenvedő betegeknek 21 napon át adott 3 mg melatonin jelentősen javította az alvásminőséget, és csökkentette a felébredések számát, ugyanakkor lényegesen csökkent az éjszaka során fellépő nyugtalanság (naplemente) [Bioi. Signals Recept. 1999, 8(1-2): 126-31].
Újabban azt tapasztaltuk, hogy a melatoninnal történő kezelés nemcsak az alvásminőséget javíthatja, hanem cukorbetegek általános állapotának javulásához is vezethet, amint ezt jelzi a HbA1c-szintek emelkedése hosszabb idejű kezelés után.
Hímnemű Sprague-DawIey-patkányok napi melatoninpótlása 4 pg/ml ivóvízadagon keresztül, középkortól (10 hónap) kezdve folytatva idős korig (22 hónap), visszaállította az életkorral összefüggő, hashártya mögötti és epididmális zsír relatív szintjének (testsúlyszázalékban) növekedését, és ugyanígy a vérplazma inzulin- és leptinszintjét a fiatalkori (4 hónapos) szintre [Rasmussen és tsi, Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12],
Még az oszteoporózisnak is lehet kapcsolata a melatoninrendszerrel (Sandyk és tsi, Int. J. Neurosci. 62: 215-225, 1992). Sőt a melatoninról azt feltételezték, hogy öregedésgátló és stresszoldó hormon (Armstrong és Redman, Med. Hypotheses 34: 300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14: 169-175, 1992). Ez tulajdonítható szabadgyök-fogó hatásának (Pooggeler és tsi, J. Pineal Rés. 14: 151-168, 1993), illetve az immunrendszerrel való kölcsönhatásának (Maestroni és Conti, J. Neuroimmun. 28: 167-176 1990; Fraschini és tsi, Acta. Oncol. 29: 775-776 1990, Guerrero és Reiter, Endocr. Rés. 18: 91-113, 1992). A melatonin védőhatású lehet szívroham esetén (Cho és tsi, Brain Research 755:335-338, 1997), csökkenti a sejthalált Alzheimer-kór esetén (Pappola és tsi, J Neurosci 17:1683-90, 1997) és csökkenti az SIDS-veszélyt olyan kisgyermekeknél, akiknek alacsony az endogén melatoninszintje (Laudon és tsi, 115861/2 számú izraeli szabadalmi leírása és 5 500 225 számú amerikai szabadalmi leírása).
A fentiekkel kapcsolatban kimutatták, hogy a melatonin rákellenes hatású különféle daganatos betegségekben, a legtöbbet vizsgálták pozitív hatásait ösztrogénreceptorra mellrák esetén (Blasak és Hill, J. Neural. Transm. Suppl. 21: 433-449, 1986; Gonzalez és tsi,
Melanoma. Rés. 1: 237-243, 1991; Lissoni és tsi, Eur. J. Cancer 29A: 185-189, 1993; Shellard és tsi, Br. J. Cancer 60: 288-290,1989; Philo és Berkowitz, J. Ural. 139: 1099-1102, 1988; lásd Clemens és tsi, 5 196 435 számú amerikai szabadalmi leírása és Fraschini és tsi, 5 272 141 számú amerikai szabadalmi leírása). Elképzelhető, hogy a melatonin sejtburjánzást gátló hatású nem daganatos sejtek esetén is, és lehetséges alkalmazása jóindulatú daganatok és sejtburjánzással járó betegségeknél is, mint amilyen a BPH (Zisapel 5 750 557 számú amerikai szabadalmi leírása és 0565296B számú európai szabadalmi leírása) és a pszoriázis.
A melatoninnal kapcsolatos kutatások nagy része a melatonin szaporodásra vonatkozó hatásainak tanulmányozásával foglalkozott, különösen az időszakosan nemző egyedek esetén (úgymint hörcsög és birka), ahol ismert, hogy a melatonin szabályozza a termőképességet és a serdülőkort, az áttelelést és a szőrzet színét. Ezeknek a hatásoknak nyilvánvaló jelentősége van az állatok mezőgazdasági alkalmazásában. A melatonin reproduktív endokrin alkalmazásai emberek esetén magában foglalja a fogamzásgátló és termékenységnövelő szereket, a korai pubertás kezelését, a menstruáció előtti szindróma és a prolaktin-túltermelés kezelését (Pevre és tsi, J. Clin. Endocrinol. Metab. 47: 1383-1386, 1978; Purry és tsi, Am. J. Psychiatry 144: 762-766, 1987: Waldhauser és tsi, Clin. Endocrinol. Metab. 73: 793-796, 1991; Bispink és tsi, Pineal Rés. 8: 97-106, 1990; Cagnacci és tsi, J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 210-220, 1991; Voordouw és tsi, J. Clin. Endocrinol. Metab. 74: 107-108, 1992; lásd Cohen és tsi, 4 855 305 és 4 945 103 számú amerikai szabadalmi leírásait és Fraschini és tsi, 5 272 141 számú amerikai szabadalmi leírása). A melatoninvegyületek valószínűleg egyéb endokrin esetekben is hasznosak lehetnek, különösen azokban, amelyek a növekedési hormonnal kapcsolatosak (Cramer és tsi, Arzeneim-Forsch, 26: 1076-1078,1976; Wright és tsi, Clin. Endocrinol. 24: 375-382,1986; Paccotti és tsi, Chronobiologica 15: 279-288, 1988; Valcavi és tsi, Clin. Endocrinol. 39: 139-199, 1993). A melatonin hozzájárulhat a prosztatamegnagyobbodás csökkentéséhez (lásd Zisapel fent említett amerikai és európai szabadalmi leírásait). Szájon át adagolt melatonin kasztrált fiatal patkányok esetén gátolta a hasi prosztata és spermahólyagok androgénfüggő növekedését (Gilad és tsi, J. of Ural. 159: 1069-73, 1998). Az utóbbi időben ismertettünk olyan nagyon hasonló melatoninreceptorokat emberi jóindulatú prosztatahámsejtekben, melyek befolyásolhatják a sejtfejlődést és életképességet (Endocrinology, 137: 1412-17, 1996).
A tobozmirigyen kívül a szem is szintetizál melatonint. Újabban a melatonint bevonták a szem belsejében levő nyomás vizsgálatába, és hasznosítható lehet zöld hályog esetén is (Samples és tsi, Curr, Eye, Rés. 7: 649-653, 1988; Rhode és tsi, Ophthalmic. Rés. 25: 10-15, 1993).
A vese is expresszál melatoninreceptorokat, és kimutatták, hogy a melatonin befolyásolja a vaszop3
HU 227 163 Β1 resszin- és húgykiválasztódást (Song és tsi, FASEB J 11: 93-100,1997, Yasin és tsi, Brain Rés. Bull 39:1-5, 1997).
Nyilvánvaló, hogy a melatoninnak széles körű terápiás alkalmazása van. Ezért folyamatos érdeklődés kíséri az olyan új vegyületek azonosítását potenciális terápiás reagensként, melyek a melatonerg rendszerrel kölcsönhatásba lépnek. Ezek a vegyületek a melatoninnál hosszabb élettartamot, szelektív helyhez kötődést és nagyobb hatékonyságot nyújthatnak.
Az új, melatoninnal rokon vegyületek, melyeknek farmakológiai vagy farmakokinetikai profilja azonban eltér a melatoninétól, valószínűleg fontos új gyógyszerek. Például az 5 403 851 számú amerikai szabadalmi leírás szubsztituált triptaminok, fenil-alkil-aminok és rokon vegyületek alkalmazását ismerteti számos gyógyászati indikáció kezelésére, melyek magukban foglalják az alvászavarokat, endokrinindikációkat, az immunrendszer betegségeit stb. A WO 87/00432 számú PCT bejelentés ismertet olyan vegyületeket, melyek melatonint vagy hasonló vegyületeket tartalmaznak, és pszoriázis kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatóak.
A 0330625 A2 számú európai bejelentés melatonin és analógjainak előállítását ismerteti, különféle terápiás célokra, mely tartalmazza melatonin és azidotimidin kombinációjának adagolását, AIDS kezelésére.
A bioizoszterikus tulajdonságú naftalingyűrűn és indolgyűrűn alapuló melatoninanalógokat ismertettek a következő dokumentumokban: J. Med. Chem. 1992. 35: 1484-1485, Depreux és tsi, 662471 A2 950712 számú európai szabadalmában, Ladlow és tsi, WO 9529173 A1 951102 számú szabadalmi leírásában, Horn és tsi, 5 151 446 számú amerikai szabadalmi leírásában, Adrieux és tsi, az 5 194 614 számú amerikai szabadalmi leírásában és Lesieur az 5 276 051 számú amerikai szabadalmi leírásában.
In vitro vizsgálatokkal igazolták, hogy a melatonin gátolja az agy bizonyos területeiről a dopaminfelszabadulást patkányok esetén [Zisapel és tsi, Brain Rés 1982; 246(1): 161-3; Brain Rés 1982; 246(1): 161-3] és birkák és hörcsögök esetén [Malpaux és tsi, Repród Nutr Dev 1999; 39(3): 355-66]. Továbbá patkánystriatumban a melatonin képes volt csökkenteni a nigrostriatális neuronok ingerelhetőségét [Escames és tsi, Neuroreport 1996; 7(2): 597-600], és növelni a D2-dopamin-receptorok affinitását (Hamdi Life Sci 1998; 63: 2115-20). így lehetővé válhat olyan betegségek kezelése, melyek megnövekedett dopaminfelszabadulással vagy dopamin-túlérzékenységgel társulnak, például a tárd ív diszkinézia (mozgási zavar) vagy a kokainfüggőség.
A melatoninantagonistáknak terápiás alkalmazása is lehetséges. A melatonin által okozott nigrostriatális dopaminhatékonyság csökkenés a Parkinson-kór károsabb mellékhatásaihoz és akathisiához vezethet, ahogy ezt ténylegesen a Parkinson-kórt modellező állatkísérletek alá is támasztják [Willis és Armstrong Brain Rés. Brain Rés. Rév. 1998; 27(3): 177-242]. Eszerint tehát a melatoninantagonisták segíthetnek az endogén melatonin hatásainak gátlásában Parkinsonkórban szenvedők esetén. A melatoninantagonisták segíthetnek a több műszakban dolgozók fáradtságának és álmosságának kivédésében, melyet az éjszaka során az endogén melatonin növekedése okoz, vak embereknek, akik nem hangolódnak össze a környezeti nap-éj ciklussal, a késő alvásfázis szindrómában (DSPD) szenvedő betegeknek, akik napközben választanak ki melatonint és az időzónák gyors változása esetén (jet-lag).
Bizonyos, hogy mind a melatoninagonisták, mind az -antagonisták terápiásán alkalmazhatóak különféle betegségek és állapotok kezelésére. A jelen találmány megcélozza, hogy több olyan terápiásán szelektív vegyületre van szükség, mint amilyen a melatonin.
Az N-(2,4-dinitro-fenil)-5-metoxi-triptamin- („ML-23”) és az N-(2,4-dinitro-fenil)-2-jód-5-metoxi-triptamin-vegyületekről ismert, hogy melatoninantagonista hatásúak (Zisapel és tsi, 1989, 4 880 826 számú amerikai szabadalmi leírás, Laudon és tsi, J Endocrinol. 1988; 116: 43-53, Oaknin-Bendahan és tsi, Neuroreport 1995 27; 6: 785-8, Nordio és tsi, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 1989; 191: 321-5, Zisapel és tsi, Eur. J. Pharmacol. 1987: 136, 259-60). A jelen találmány feltalálóinak legjobb tudomása szerint eddig még nem ismertettek egyéb N-(2,4-dinitro-fenil)-5-metoxi-triptaminokat, vagy azok éter- vagy tioéter-analógjait, melyek alkalmazhatóak a melatoninnal kapcsolatos rendszer befolyásolására.
Keglevich és tsi, Croat. Chem. Acta 1968; 40(1): 7-14 többek között leírnak 3-[2-(2,4-dinitro-fenil-tio)etil]-Z vegyületeket, ahol Z jelentése 5-hidroxi-indol vagy 1 -metil-indol.
Jamieson és tsi, Phytochemistry 1970; 9: 2029-2036 leírják természetben előforduló indolok azonosítását tömegspektrometria révén, és ezzel kapcsolatban többek között felsorolják az N-(2,4-dinitro-fenil)-triptamint.
Edmunson és tsi, Biochemistry; 1974: 13(18): 3816-3827 leírják többek között a Bence-Jones fehérjereakcióját 2,4-dinitro-fenil-fluor-benzollal, és alkalmilag említik a 2,4-dinitro-fenil-triptofánt. A dinitro-fenilezett triptamin elkészítése nincs leírva a jelen találmány oltalmi körében.
Az előző három említett szakirodalmi hely nem érinti a feltalálói tevékenységet, mivel ezek elsősorban tömegspektroszkópiai vizsgálatokra vonatkoznak, de nem terjednek ki az indolszármazékok gyógyászati hatásaira.
A fent említett szabadalmak, szabadalmi bejelentések és szakirodalmi cikkek itt hivatkozásként szerepeltek.
A találmány egyik tárgya az (I) képlet szerinti ve-
HU 227 163 Β1 és savaddíciós sóik, ahol a vegyületek bázikusak, és ahol minden R1 és minden R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül választható ki, R-| jelentése halogénatom vagy nitro-, C^-alkil-, C-|_4-alkoxi-, aril-, arilC-|_4-alkil-, vagy aril-C^-alkoxi-csoport vagy NR’R” vagy N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport, és R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro-, C4_4-alkil-, C1_4-alkoxi-, aril-, aril-Ci_4-alkil-, vagy aril-C1_4-alkoxi-csoport vagy NR’R” vagy N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport, ahol az említett általános képleteken belül R° jelentése Ci_4-alkilvagy -aril-csoport, és minden egyes R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C^-alkil-csoport, vagy R’=R”=CICH2CH2, vagy NR’R” telített 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képez; m értéke 1-4 lehet; t értéke 0-3 lehet; és X jelentése NH, N—C1_4-alkil-csoport, 0 vagy S lehet, azzal a feltétellel, hogy X nem lehet NH, ha ugyanakkor (R1 )m jelentése 5-metoxi-csoport, R2 jelentése hidrogén- vagy jódatom és t=0.
Az előbbi meghatározás szerint az „aril” jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált aromás gyök egy vegyértékű származéka, előnyösen benzolgyűrű, de lehet például más egy vegyértékű karbociklusos arilszármazék is, mint amilyen a naftilgyök, vagy egy heterociklusos aromás gyűrű egy vegyértékű származéka, úgymint a furán, tiofén, pírról, piridin, benzopirán vagy benzotiofén. Ha az aril szubsztituált, akkor a szubsztituens lehet például egy vagy több hidroxil, C4_4-alkoxi, halogén, ciano, nitro, karbonsav, észter vagy amid, szulfonsav, észter vagy amid, szulfon, szulfoxid vagy halogénezett Ci_4-alkil-csoport, úgymint klór- vagy diklór-metil vagy CF3, amino, monojC^-alkilj-amino, di(C1_4-alkil)-amino, vagy C-i^-alkil-csoport.
A találmány másik tárgya gyógyszerészeti készítmény, mely tartalmaz legalább egy gyógyszerészetileg megfelelő töltőanyagot, tartósítószert, oldásgyorsító szert, emulgeálószert, adalék anyagot és/vagy hordozóanyagot, és legalább egy vegyületet a fent említett találmány szerinti vegyületek közül és annak gyógyszerészetileg megfelelő sóit.
A találmány további tárgya a fent említett találmány szerinti vegyületek közül legalább egynek és gyógyszerészetileg megfelelő sóinak alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, mely kölcsönös kapcsolatban van a melatoninrendszerrel, például gyógyszerként alkalmazható állattenyésztésben, vagy prosztatával kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, impotencia, szív- és érrendszeri megbetegedések, központi idegrendszer és pszichiátriai betegségek esetén, a biológiai órával összefüggő betegségek, endokrin indikáció, daganatos betegségek, immunrendszer, időskori panaszok, szemészeti betegségek, komplex fejfájás és migrén esetén.
A találmány további tárgya orvosi kezelésre szoruló állapot kezelési módszere olyan emlősök (ember vagy nem ember) esetén, melyek érzékenyek a melatoninrendszert befolyásoló gyógyszeres kezelésre, mely kezelés az 1. igénypontban megadott vegyületek csoportjából legalább egy vegyület hatásos mennyiségével és gyógyszerészetileg elfogadhatói sóival történik.
A találmány szerinti vegyületek általános meghatározását nem befolyásolva, a fenti képletű vegyületek előnyös alcsoportjai a következők:
azok, ahol m=1, t=1, R-| jelentése metil vagy metoxi az indolgyűrű 5-ös helyzetében, R3 jelentése N(R’)C(:O)R° a nem kondenzált benzolgyűrű 3-as helyzetében és X jelentése NH, NH- C^-alkil vagy 0;
azok, ahol m=1, t=1, R1 jelentése metil vagy metoxi az indolgyűrű 5-ös helyzetében, R3 jelentése NH2 a nem kondenzált benzolgyűrű 3-as helyzetében és X jelentése NH, NH- C1_4-alkil vagy 0.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmény előnyösen jellemezhető az alábbi tulajdonságok közül legalább eggyel:
(i) alkalmas orális, végbélen át történő, parenterális, szájon át, tüdőn keresztül (például inhalálással) vagy bőrön keresztül történő adagolásra;
(ii) egységdózis formában van, minden egység tartalmaz legalább egyet az említett vegyületek közül, a 0,0025-1000 mg mennyiségi tartományon belül;
(iii) a készítményben a hatóanyag-felszabadulás szabályozott, oly módon, hogy az említett legalább egy vegyület felszabadulása előre megadott szabályozott mértékű.
A jelen találmány szerinti készítményekben a gyógyszerészetileg megfelelő töltőanyagok, tartósítószerek, oldásgyorsító szerek, emulgeálószerek, hatáserősítő adalékok és hordozóanyagok a gyógyszerészeti és állatgyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott szerek. A jelen gyógyszerészeti készítmények megfelelően adagolhatóak embernek és/vagy állatnak.
Szájon át történő adagolás esetén a felhasználható gyógyszerészeti készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, emulziók, oldatok vagy szuszpenziók. Gyomor-bélrendszert megkerülő adagolás esetén, a felhasználható készítmények lehetnek ampullák vagy másformán szuszpenziók, oldatok vagy emulziók vízben vagy olajos vivőanyagban. A szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószerek szükségessége természetesen az oldékonyság figyelembevételével történik, vagy egyébként az aktív hatóanyagok figyelembevételével a vivőanyagok esetében, melyeket egyedi kiviteli alakoknál használnak. A készítmények továbbá tartalmazhatnak például fiziológiásán megfelelő tartósítószereket és antioxidánsokat.
A gyógyszerészeti készítmények kiszerelhetőek kúpformában is, a szokásos kúpalapanyagokkal, úgymint kakaóvajjal vagy egyéb gliceridekkel. A készítmények vagylagosan hozzáférhetőek depókészítmény formában, melyből a szervezetben lassan szabadul fel az aktív vegyület, egy előre meghatározott idő alatt.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatóak továbbá szájban oldódó, tüdőn belüli vagy bőrön keresztüli felszívódást biztosító hordozórendszerekkel.
Azon állapotok további részletezéseként vagy magyarázataként, melyek e vegyületek adagolásával tör5
HU 227 163 Β1 ténő kezeléshez tartozónak tekinthetőek, ilyenek közé tartozik a jóindulatú és tumoros prosztatamegnagyobbodás és impotencia; szív- és érrendszeri megbetegedések, melyek lehetnek a magas vérnyomás, véralvadásgátlás és védelem agyvérzés ellen; központi idegrendszeri és elmegyógyászati betegségek, pl., alvászavarok, epilepszia és egyéb görccsel járó betegségek, szorongás, pszichiátriai betegségek, ideggyengeség, idegrendszeri elváltozással járó betegségek pl., Alzheimer-kór, Parkinson-kór és Huntington-betegség, láz, a fájdalomérzés hiánya; a biológiai órával összefüggő betegségek, pl. jet-lag, cirkadiális alvászavarok, mint a késő alvásfázis szindróma, több műszakban dolgozók problémái és évszakfüggő betegségek, pl. évszakfüggő betegség (SAD); endokrinállapotok, pl. fogamzásgátlás és termékenység, korai pubertás, menstruáció előtti szindróma, prolaktintúltermelés és növekedésihormon-elégtelenség; daganatos megbetegedések, pl. rák és egyéb sejtburjánzással járó betegségek; az immunrendszer betegségei, melyhez tartozik az AIDS; öregedéssel járó betegségek; szemészeti betegségek; komplex fejfájás, migrén; tardív diszkinézia, cukorbetegség stabilizálása és súlygyarapodással járó betegségek (leptin, elhízás), és az állattenyésztés segítésére, pl. a termékenység, pubertás, szőrzet színének szabályozása.
Továbbá figyelembe veendő, hogy a jelen vegyületek [és különösen az (I) képlet szerintiek közül azok, melyek antioxidáns és gyökfogó hatásúak], a találmány tartalmazza azokat, melyek bőrvédő és kozmetikai készítmények helyi alkalmazás esetén, úgymint (csupán szemléltető példákként) kenőcsök, krémek, balzsamok és vizes készítmények, melyek tartalmaznak legalább egyet a jelen találmány szerinti vegyületek közül, legalább egy töltőanyaggal, hordozóanyaggal és segédanyaggal együtt.
A találmányt a következő példákon keresztül mutatjuk be.
1. példa
N-(2,4-Dinitro-fenil)-triptamin (ML-25)
H mmol triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-fluor-benzol 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 90%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,84), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
2. példa
N-(2,4-Dinitro-fenil)-5-metil-triptamin (ML-28)
H mmol 5-metil-triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium- bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-fluor-benzol 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 85%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,8), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
3. példa
2,4-Dinitro-5-triptil-amino-acetanilid (ML-26)
mmol triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluor-acetanilid 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 80%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,76), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
4. példa
2,4-Dinitro-5-(5’-metil-triptil)-amino-acetanilid (ML-29)
H mmol 5-metil-triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-fluor-acetanilid 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék
HU 227 163 Β1 kinyerése 95%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,7), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
5. példa
2,4-Dinitro-5-(5’-metoxi-triptil)-amino-acetanilid (ML-30)
mmol 5-metoxi-triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluoracetanilid 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 85%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,57), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
6. példa
N-(2,4-Dinitro-5-amino-fenil)-triptamin (ML-27)
H mmol triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluor-anilin 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 90%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,57), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
7. példa
N-(2,4-Dinitro-5-amino-fenil)-5’-metil-triptamin (ML-31)
H mmol 5-metil-triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluor-anilin 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 90%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,59), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
8. példa
N-(2,4-Dinitro-5-amino-fenil)-5’-metoxi-triptamin (ML-32)
mmol 5-metoxi-triptamint feloldottunk 100 ml vízben, és a pH-t beállítottuk 8,3-re 2,5 mól nátrium-bikarbonáttal (NaHCO3). Hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluoranilin 200 ml etanolban lévő 1,5%-os oldatát, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kívánt termék kicsapódik, mossuk és szárítjuk. A termék kinyerése 95%-os, és TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,57), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között.
9. példa
O-2,4-Dinitro-fenil-5’-metoxi-triptofol (ML-33)
5-Metoxi-triptofol 1 (700 mg, 3,7 mmol) 3 ml diklórmetánban (DCM) lévő oldatához cseppenként hozzáadtuk 2,4-dinitro-5-fluor-benzol (205 mg, 4,0 mmol) DCM-ben lévő oldatát, és az elegyet argon alatt kevertettük. Lassan hozzáadtunk trietil-amint (410 mg, 4,1 mmol) és az elegyet éjszakán át kevertettük, majd az oldószert bepároltuk. TLC-n (kloroform, szilikagél lapon, egy sárga pontot mutat (Rf=0,8), mely jól elkülönül a kiindulási anyagoktól azonos körülmények között. A nyersterméket feloldottuk (200 ml) kloroformban, és mostuk (2^200 ml) 0,1 N sósavval, (2x200 ml) 1 N NaOH-dal és egyszer (200 ml) vízzel. A szerves fázist MgSO4-tal megszárítottuk, és vákuum alatt betöményítettük. Flash-kromatográfiával szilikagélen, kloroformeluenssel, tiszta 5-metoxi-triptophyl-2,4-dinitro-fenil-étert kaptunk (890 mg, 2,5 mmol, 67%-os kihozatal) világos sárga por formában.
HU 227 163 Β1
A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálata
1. kísérlet
1. táblázat
A találmány szerinti ML-vegyületek hatékonysága a hippocampal-sejtvonalon (HT22) glutamát 5 indukálta oxidatív mérgezöhatásra
A mitokondriális membrán potenciálváltozásait Nuydens és társai határozták meg (1999, L of Neuroscience; 92, 153-9) az 5,5’,6,6’-tetraklór-1,1 ’,3,3’-tetraetil-benzimidazol-karbo-cianin-jodid (JC-1) fluoreszká- 10 lóvizsgálat alkalmazásával.
Egér örökítő hippocampalsejteket (HT-22) tároltak Dulbecco’s módosított minimális esszenciális médiumban (DMEM), melyet kiegészítettek 10% magzati szarvasmarha-vérsavóval és tripszinnel kezeltek. A sejte- 15 két (3000 per 96 lemez lyuk) 24 órán keresztül tenyésztették 5 mM glutamátot tartalmazó DMEM-ben, és kezelték 10-7 M ML-vegyülettel. Ezután a sejtekhez JC-1 vegyületeket adtak 37 °C-on, 10 perc alatt oly módon, hogy a tenyészet közegét 1 g/L glükózt és 20 10 μΜ JC-1-et tartalmazó foszfátpufferes sóoldatra (PBS) cserélték, és egyszer mosták. Majd a fluoreszcenciát mérték lemezolvasón, 480/530 nm és 530/590 nm gerjesztési/kibocsátási hullámhosszon.
A fluoreszcenciaintenzitások aránya a két hullám- 25 hosszon 530/590:480/530 nm-en jelzi a mitokondriummembrán-potenciált. Az arányszám csökkenése a mitokondrium membránjának depolarizációját jelzi, melyet a sejtek apoptózisához vezető, oxigénhiányos vagy más patológiás körülmény okozta sérülés idéz elő. Az 1. táblázatban látható eredmények a fluoreszcenciaarány csökkenését mutatják be, melyet a mitokondriummembrán-potenciált érő glutamátjelenlét miatti károsodás okoz a hippocampalsejtekben. A melatonin, az ML-23 és a találmány szerinti 4 vegyület (ML-25, ML-27, ML-26, ML-30) jelentős védelmet nyújtottak a mitokondriumnak a glutamát okozta sérülés ellen, így a fluoreszcenciaarány magas maradt, összehasonlítva a glutamáttal kezelt sejtekkel. Ezek közül három (ML-23, ML-25, ML-26) nem csökkentette a kontrollsejtek membránpotenciálját, míg a többi (ML-27 és ML-30) csökkentette. Az 1. táblázatban lévő csoport további vegyületei (ML-29, ML-32, ML—31) csökkentették a kontrollsejtek mitokondriummembrán-potenciálját, de nem mutattak védőhatást a glutamáttal szemben, és egy vegyület (ML-28) pedig növelte a kontrollsejtek potenciálját, de nem mutatott védőhatást a glutamát okozta károsodással szemben.
Ez a kísérlet a találmány szerinti vegyületek közvetlen gátlóhatását mutatja be a mitokondriummembránpotenciálra, mely hasonlít a melatonin hatására.
1. táblázat
| Kontrollkörülmények | +5 mM glutamát | |||
| JC-1 arány A | JC-1 arány B | JC-1 arány B/A (%) | ||
| kontroll | 2,46 | kontroll | 2,09 | 85 |
| melatonin | 2,48 | melatonin | 2,44 | 98 |
| ML-23 | 2,19 | ML-23 | 1,97 | 90 |
| ML-25 | 2,21 | ML-25 | 2,01 | 91 |
| ML-26 | 2,16 | ML-26 | 2,11 | 98 |
| ML-27 | 1,80 | ML-27 | 1,83 | 102 |
| ML-28 | 2,77 | ML-28 | 2,28 | 82 |
| ML-29 | 2,28 | ML-29 | 1,79 | 78 |
| ML-30 | 1,83 | ML-30 | 2,13 | 116 |
| ML-31 | 1,93 | ML-31 | 1,57 | 81 |
| ML-32 | 2,15 | ML-32 | 1,76 | 82 |
2. kísérlet 125l-melatonin kötődése hörcsög agyának 50 membránjaiban teljes hörcsögagyat homogenizáltunk Teflon-üvegű homogenizálóval 10 vol/g szövetben jéghideg TriszHCI-pufferben (50 mmol/L Trisz, 5 mmol/L CaCI2, pH=7,4) és centrifugáltuk 10 000 g 10 percig, majd a 55 felülúszót centrifugáltuk 100 000 g 2 órán át, mely nyers synaptosomalis szemcsét eredményezett (P2).
Szuszpendált P2 aliquotnyi mennyiségét (20 μΙ) inkubáltuk 37 °C-on 125l-melatoninnal (250 pM) 60 percen át, Trisz-HCI-pufferben, 1 nM-100 μΜ vizsgálandó 60 anyaggal vagy anélkül (ML-vegyületek és melatonin). A kapcsolási reakciót 4 ml jéghideg Trisz-puffer hozzáadásával fejeztük be. A membránokat ezután vákuumszűréssel gyűjtöttük össze GF/C üvegszálas szűrő alkalmazásával és mostuk 3^5 ml jéghideg pufferrel. A 125l-melatonint tartalmazó szűrők radioaktivitásának mennyiségét γ-számlálókészülékkel vizsgáltuk. Az eredmények (2. táblázat) szemléltetik az ML-vegyületek versenyét a patkányagy specifikus 125l-melatonint kötő membránszakaszáért. Az ML-29, ML-30 és ML-31 (10-6 M) vegyületek gátolták (>20%) a specifikus 125l-melatonin-kötődést. Az ML-27, ML-28 és
HU 227 163 Β1
ML-23 vegyületek kisebb mértékben (-13%) csökken- (10-6 M) hasonló mértékben (20%), szintén csökkentették a specifikus 125l-melatonin-kötődést. A melatonin tette a specifikus 125l-melatonin-kötődést.
2. táblázat
| Versenyző- koncentráció | 0 | 10-6 M | % kötődés | 10-7 M | % kötődés |
| melatonin | 424 | 335 | 79 | 377 | 89 |
| ML-23 | 463 | 403 | 87 | 435 | 94 |
| ML-25 | 429 | 390 | 91 | 396 | 92 |
| ML-26 | 417 | 411 | 99 | 435 | 104 |
| ML-27 | 486 | 426 | 87 | 448 | 92 |
| ML-28 | 418 | 365 | 87 | 381 | 91 |
| ML-29 | 447 | 358 | 80 | 404 | 90 |
| ML-30 | 509 | 409 | 80 | 488 | 96 |
| ML-31 | 464 | 334 | 72 | 438 | 94 |
| ML-32 | 452 | 419 | 93 | 408 | 90 |
Mivel a jelen találmányt bizonyos kiviteli alakokkal kapcsolatban mutattuk be részletesen, a szakterületen jártas szakember számára kézenfekvő, hogy sokféle módosítás és változtatás megvalósítható. A találmányt tehát semmi esetre sem korlátozzák a kiviteli alakok, azok leginkább az igénypontok oltalmi körének és tartalmának értelmezésére szolgálnak.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képlet szerinti vegyületek és savaddíciós sóik, ahol a vegyületek bázisosak, amelyen belül:minden R·, és minden R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül választható ki, Rí jelentése halogénatom vagy nitro-, C-|_4-alkil-, C^-alkoxi-, aril-, aril-C1_4-alkil-, vagy aril-C^-alkoxi-csoport vagy NR’R” vagy N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport, és R2 és R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy nitro- , C-|_4alkil-, C1_4-alkoxi-, aril-, aril-C^-alkil-, vagy aril-C^alkoxi-csoport vagy NR’R” vagy N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport, ahol az említett általános képleteken belül R° jelentése C^-alkil- vagy -aril-csoport, és minden egyes R’ és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C1_4-alkil-csoport, vagy R’=R”=CICH2CH2, vagy NR’R” telített 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képez; m értéke 1-4 lehet; t értéke 0-3 lehet; és X jelentése NH, N-C1_4-alkil-csoport, 0 vagy S lehet azzal a feltétellel, hogy X nem lehet NH, ha ugyanakkor (R1 )m jelentése 5-metoxicsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy jódatom és t=0.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m=1, t=1, R1 jelentése metil- vagy metoxicsoport az indolgyűrű 5-ös helyzetében, R3 jelentése N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport a nem kondenzált benzolgyűrű 3-as helyzetében és X jelentése NH, NH- C^-alkilcsoport vagy 0.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m=1, t=1, R.| jelentése metil- vagy metoxicsoport az indolgyűrű 5-ös helyzetében, R3 jelentése NH2 a nem kondenzált benzolgyűrű 3-as helyzetében és X jelentése NH, NH- C1_4-alkil-csoport vagy 0.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m=1, t=0, és R-| jelentése metilcsoport az indolgyűrű 5-ös helyzetében.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek a következők közül kiválasztva:N-(2,4-dinitro-fenil)-5-metil-triptamin2.4- dinitro-5-triptil-amino-acetanilid2.4- dinitro-5-(5’-metil-triptil)-amino-acetanilid2.4- dinitro-5-(5’-metoxi-triptil)-amino-acetanilidN-(2,4-dinitro-5-amino-fenil)-triptaminN-(2,4-dinitro-5-amino-fenil)-5’-metil-triptaminN-(2,4-dinitro-5-amino-fenil)-5’-metoxi-triptaminO-2,4-dinitro-fenil-5’-metoxi-triptofol.
- 6. Gyógyszerészeti készítmény, melynek legalább egy alkalmazása van az állattenyésztés területén, vagy alkalmazható prosztatával kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, impotencia, szív- és érrendszeri megbetegedések, központi idegrendszeri és pszichiátriai betegségek esetén, a biológiai órával összefüggő betegségek, endokrinindikációk, daganatos betegségek, immunrendszer, időskori panaszok, szemészeti betegségek, komplex fejfájás és migrén esetén, amely készítmény tartalmaz legalább egy megfelelő töltőanyagot, tartósítószert, szolubilizálószert, emulgeálószert, adjuvánst és/vagy hor9HU 227 163 Β1 dozóanyagot, és legalább egy vegyületet az 1. igénypontban leírt, (I) képlet szerinti vegyületek és azok gyógyszerészetileg megfelelő sói közül, ahol: minden R-ι, és minden R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül választható ki, és jelentésük hidrogén- vagy haló- 5 génatom, vagy nitro-, aril-C-^-alkil-, C-|_4-alkoxi-, arilC^-alkil-, vagy aril-C1_4-alkoxi-csoport, vagy NR’R” vagy N(R’)C(:O)R° általános képletű csoport, ahol az általános képleteken belül R° jelentése Ci_4-alkilvagy -aril-csoport, és minden egyes R’ és R” jelentése 10 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy C-|_4-alkilcsoport, vagy R’=R”=CICH2CH2, vagy NR’R” telített 3-8 tagú heterociklusos gyűrűt képez; m értéke 0-4 lehet; t értéke 0-3 lehet; és X jelentése NH, N-C-i^-alkil-csoport, 0 vagy S azzal a feltétellel, hogy 15 X nem lehet NH, ha ugyanakkor (R-|)m jelentése 5-metoxicsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy jódatom és t=0.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy tulajdon- 20 Sággal rendelkezik az alábbiak közül:(i) adagolható szájon át, végbélen át, parenterálisan, szájon belüli felszívódással, tűdön keresztül vagy bőrön keresztül;(ii) egységdózis formában van, minden egységdózis tartalmaz legalább egy említett vegyületet 0,0025-1000 mg közötti mennyiségben;(iii) szabályozott hatóanyag-felszabadulású készítmény, melyben az említett legalább egy vegyület felszabadulása előre meghatározott, szabályozott mértékben történik.
- 8. Bőrvédő hatású kozmetikai készítmény helyi alkalmazásra, amely tartalmaz legalább egyet a 6. igénypontban leírt, (I) képlet szerinti vegyületek csoportjából, melynek lehet antioxidáns és gyökbefogó hatása, és tartalmaz legalább egy hígítót, hordozóanyagot és adjuvánst.
- 9. A 6. igénypontban leírt, (I) képlet szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg megfelelő sói közül legalább egy alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelynek legalább egy alkalmazása van az állattenyésztés területén, vagy alkalmazható prosztatával kapcsolatos megbetegedések, impotencia, szív- és érrendszeri megbetegedések, központi idegrendszeri és pszichiátriai betegségek megelőzésére vagy kezelésére, valamint biológiai órával összefüggő betegségek, endokrinindikáció, daganatos betegségek, immunrendszer, időskori panaszok, szemészeti betegségek, komplex fejfájás és migrén esetén.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL138825A IL138825A (en) | 2000-10-03 | 2000-10-03 | Pharmaceutical preparations containing tryptamine derivatives and similar compounds, and such new compounds |
| PCT/IL2001/000898 WO2002028347A2 (en) | 2000-10-03 | 2001-09-25 | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302616A2 HUP0302616A2 (hu) | 2003-11-28 |
| HU227163B1 true HU227163B1 (en) | 2010-09-28 |
Family
ID=11074694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302616A HU227163B1 (en) | 2000-10-03 | 2001-09-25 | Dervatives of tryptamine and analogous compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6780884B2 (hu) |
| EP (1) | EP1331935B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004533986A (hu) |
| KR (1) | KR100855385B1 (hu) |
| CN (1) | CN100518735C (hu) |
| AR (1) | AR035587A1 (hu) |
| AT (1) | ATE409474T1 (hu) |
| AU (1) | AU9416201A (hu) |
| BG (1) | BG107759A (hu) |
| BR (1) | BR0114464A (hu) |
| CA (1) | CA2423628C (hu) |
| CL (1) | CL2001002303A1 (hu) |
| CR (1) | CR6968A (hu) |
| CY (1) | CY1110417T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ301098B6 (hu) |
| DE (1) | DE60136003D1 (hu) |
| DK (1) | DK1331935T3 (hu) |
| EA (1) | EA005918B1 (hu) |
| EE (1) | EE05192B1 (hu) |
| ES (1) | ES2315307T3 (hu) |
| GT (1) | GT200100197A (hu) |
| HK (1) | HK1074163A1 (hu) |
| HN (1) | HN2001000218A (hu) |
| HU (1) | HU227163B1 (hu) |
| IL (1) | IL138825A (hu) |
| IS (1) | IS2607B (hu) |
| MX (1) | MXPA03002612A (hu) |
| NO (1) | NO20031396L (hu) |
| NZ (1) | NZ525587A (hu) |
| PA (1) | PA8529801A1 (hu) |
| PE (1) | PE20020411A1 (hu) |
| PL (1) | PL365679A1 (hu) |
| PT (1) | PT1331935E (hu) |
| SI (1) | SI1331935T1 (hu) |
| SK (1) | SK4042003A3 (hu) |
| TW (1) | TWI270544B (hu) |
| UA (1) | UA75091C2 (hu) |
| UY (1) | UY26946A1 (hu) |
| WO (1) | WO2002028347A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200303113B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06007054A (es) * | 2003-12-19 | 2007-04-17 | Elixir Pharmaceuticals Inc | Metodos para tratar una enfermedad. |
| EP1715742A4 (en) * | 2004-02-20 | 2009-06-17 | Lifescape Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SLEEPING |
| KR20080031266A (ko) * | 2005-06-10 | 2008-04-08 | 바이파 사이언스 인코포레이티드 | Ｐａｒｐ 조절제 및 암의 치료 |
| US7622495B2 (en) * | 2006-10-03 | 2009-11-24 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Substituted aryl-indole compounds and their kynurenine/kynuramine-like metabolites as therapeutic agents |
| US9827210B2 (en) | 2007-06-29 | 2017-11-28 | Phovitreal Pty Ltd | Treatment or prophylaxis of a neurological or neuropsychiatric disorders via ocular administration |
| US8852630B2 (en) | 2008-05-13 | 2014-10-07 | Yale University | Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells |
| SI2291659T1 (sl) * | 2008-05-13 | 2016-02-29 | Yale University | Himerične majhne molekule za pridobivanje protiteles za rakave celice |
| KR102407182B1 (ko) | 2011-05-31 | 2022-06-10 | 클라렌슈 피티와이 리미티드 | 광선 요법 장치 |
| US9073851B2 (en) | 2011-10-28 | 2015-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for treating cancer |
| CN102816103B (zh) * | 2012-08-20 | 2014-05-07 | 冉瑞琼 | 硫化天冬氨酸修饰的退黑素衍生物及其应用 |
| KR102269009B1 (ko) * | 2016-03-14 | 2021-06-28 | 소마로직, 인크. | 핵산 내로의 혼입을 위한 5-(n-보호된-트립타미노카복시아미드)-2''-데옥시유리딘 포스포아미다이트의 합성을 위한 화합물 및 방법 |
| CN116421600B (zh) * | 2023-05-29 | 2024-08-23 | 重庆医科大学 | 色醇在制备治疗焦虑的药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL79264A0 (en) * | 1986-06-27 | 1986-09-30 | Univ Ramot | Tryptamine derivatives,pharmaceutical compositions containing them and their use in an assay for melatonin receptors |
| US6310085B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-10-30 | Clarencew Pty Ltd. | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders |
| AUPO274596A0 (en) * | 1996-10-04 | 1996-10-31 | Armstrong, Stuart Maxwell | Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders |
-
2000
- 2000-10-03 IL IL138825A patent/IL138825A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-14 TW TW090122940A patent/TWI270544B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 WO PCT/IL2001/000898 patent/WO2002028347A2/en active IP Right Grant
- 2001-09-25 DE DE60136003T patent/DE60136003D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 AU AU9416201A patent/AU9416201A/xx not_active Withdrawn
- 2001-09-25 CA CA2423628A patent/CA2423628C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 SI SI200130889T patent/SI1331935T1/sl unknown
- 2001-09-25 ES ES01974651T patent/ES2315307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 PL PL01365679A patent/PL365679A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 EA EA200300436A patent/EA005918B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 UY UY26946A patent/UY26946A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 MX MXPA03002612A patent/MXPA03002612A/es active IP Right Grant
- 2001-09-25 CZ CZ20030940A patent/CZ301098B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 JP JP2002531973A patent/JP2004533986A/ja active Pending
- 2001-09-25 HU HU0302616A patent/HU227163B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 KR KR1020037004661A patent/KR100855385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 NZ NZ525587A patent/NZ525587A/en unknown
- 2001-09-25 CL CL2001002303A patent/CL2001002303A1/es unknown
- 2001-09-25 UA UA2003043421A patent/UA75091C2/uk unknown
- 2001-09-25 DK DK01974651T patent/DK1331935T3/da active
- 2001-09-25 PT PT01974651T patent/PT1331935E/pt unknown
- 2001-09-25 EP EP01974651A patent/EP1331935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 BR BR0114464-2A patent/BR0114464A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-25 SK SK404-2003A patent/SK4042003A3/sk unknown
- 2001-09-25 EE EEP200300135A patent/EE05192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-25 AT AT01974651T patent/ATE409474T1/de active
- 2001-09-25 CN CNB018168043A patent/CN100518735C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 US US10/381,976 patent/US6780884B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-25 AR ARP010104520A patent/AR035587A1/es unknown
- 2001-09-26 PE PE2001000960A patent/PE20020411A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-27 GT GT200100197A patent/GT200100197A/es unknown
- 2001-10-01 PA PA20018529801A patent/PA8529801A1/es unknown
- 2001-10-02 HN HN2001000218A patent/HN2001000218A/es unknown
-
2003
- 2003-03-21 IS IS6752A patent/IS2607B/is unknown
- 2003-03-27 NO NO20031396A patent/NO20031396L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-04-23 ZA ZA200303113A patent/ZA200303113B/xx unknown
- 2003-04-24 BG BG107759A patent/BG107759A/bg unknown
- 2003-05-02 CR CR6968A patent/CR6968A/es unknown
-
2004
- 2004-08-20 US US10/921,823 patent/US20050020664A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-24 HK HK05105286.7A patent/HK1074163A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-22 CY CY20081101480T patent/CY1110417T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7355054B2 (en) | Indole derivatives | |
| HU227163B1 (en) | Dervatives of tryptamine and analogous compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU2001294162B2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A1 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |