FI57942B - Foerfarande foer framstaellning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiaziner foer anvaendning saosom hypnotiska eller narkotiska medel - Google Patents

Description

GSF^l [B] (11)KViULUTUSjULKAISU c 7 Q Λ 0 LJ 'UTLÄGGNINGSSKRIFT 0(7^1 fltSsSew C Patentti rayönnetty 10 11 1930 ” Patent raeddelnt (S1) K».ik.Va.3 o 07 D 277/18, 279/06

SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttJh*k«n>u* —Ptt*nt*n*eknln| 3503/7U

(22) H»k»ml»p*Iv* — AmiMuilngidig 03.12.7¾ (23) AlkupIWi — Glltl|h«tsd«f 03.12.7¾ (41) Tulhit (ulklMlul — Blfvlt off«ntllg 05.06 · 75 P»tantti. Ja rekisterihallitus (44) N*htiv«k».p«on j. ku.LNkrtun pvm—

Patent· och registerstyrelsen 7 Amektn uthfd och utUkrHt·*» pubiictnd 31.07.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tueikeu» —B«|tN prtortm 0H.12.73

Unkari-Ungern(HU) GO-1255 ^ (71) EGYT Gyogyszervegyeszeti Gyar, 30, Kereszturi ut, Budapest X,

Unkari-Ungern(HU) (72) Läjos Toldy, Budapest, Istvan T6th, Budapest, B#la Rezessy, Budapest, Jözsef Borsi, Budapest, Jözsef Szikely, Budapest, IldikS Mankher nee Kiräly, Budapest, Istvan Polgäri, Budapest, Istvan Elekes, Budapest,

Unkari-Ungern(HU) (7¾) Oy Kolster Ab (5¾) Menetelmä uusien hypnoottisina ja narkoosia vahvistavina aineina käytettävien 2-fenyyli-hydratsiinitiatsoliinien tai -tiatsiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av nya 2-fenylhydrazinotiazoliner eller -tiazi-ner för användning säsom hypnotiska eller narkotiska medel Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien 'hypnoottisina ja narkoosia vahvistavina aineina käytettävien 2-rfenyylihydratsiinitiatsoliinien tai -tiatsiinien valmistamiseksi.

Keksinnön mukaan valmistetut 2-fenyylihydratsiinitiatsoliinit tai -tiatsii-nit vastaavat yleistä kaavaa:

Ru ___. N-(0Ho ) /T\ Il I 2 n (/ -NH - KH - C bH-R (I) H3 R2 jossa R on vetyatomi tai metyyliryhmä^ n on 1 tai 2; ja R^, R.^ ja R^ ovat vety-tai halogeeniatomeja tai nitro-, trifluorimetyyli- tai metyyliryhmiä, sillä ehdolla, että kun n on 1, R on metyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ ja R^ eivät voi olla vetyatomeja.

2 57942

Keksinnön piiriin kuuluvat myös ylläesitettyjen yhdisteiden happoadditio- suolat.

Kirjallisuudessa on kuvattu vain hyvin rajoitettu määrä vastaavan rakenteen omaavia yhdisteitä. G. Avenarius (Ber. 2k f 269-270 /lÖ90/) on kuvannut 2-orto- ja 2-para-tolyylihydratsiini-5-metyyli-2-t iät soli inin, Esitetyn viitteen mukaan näitä yhdisteitä valmistettiin syklisoimalla hapolla sopivia 1-fenyyli-U-allyylitiosemi-karbatsideja. Kirjallisuudesta ei voida kuitenkaan löytää tietoja näiden yhdisteiden mahdollisista fysiologisista vaikutuksista.

US-patenttijulkaisu 3 l6U 605 kuvaa 2-aniliini-2-tiatsoliinin valmistusta 3~( N-f enyyli-t iokarbamoyyli )-2-oksatsolidinonista.

US-patenttijulkaisu 3 328 Ul6 käsittelee 2,2-(disubstituoitu hydratsiini)-2-tiätsoiiinien valmistusta antamalla substituoitujen hydratsiinien reagoida 2-kloorietyyli-isotiosyanaatin kanssa. US-patenttijulkaisu 3 651 053 käsittelee 2-aniliini-tiatsiinia ja 2-aniliini-tiatsoliinia, jolla on hermosärkyä lieventäviä ja lihasjännitystä laukaisevia ominaisuuksia.

Trav. Soc. Pharm. Montpellier 20 (i960) 2^5-2^8 (CA 56 (1962) 13 510i ) käsittelee 2-bentsamido-tiatsoliinin ja 2-bentsyyliamino-tiatsoliinin paikallispuudutus-vaikutusta.

Julkiseksi tullut ranskalainen patenttihakemus 2 039 7^8 (CA 75, 112867t) käsittelee mm. 2-hydratsiini- tiatsiinia. Tätä tunnettua yhdistettä voidaan käyttää narkoottisena aineena kuljetettaessa kaloja ja muita vesieläimiä.

Näiden tunnettujen yhdisteiden kemiallinen rakenne eroaa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen uusien yhdisteiden rakenteesta. Sitä paitsi näillä tunnetuilla yhdisteillä ei ole hypnoottista tai narkoosia vahvistavaa vaikutusta. Tästä johtuen keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden erinomaiset farmakologiset ominaisuudet ovat yllätyksellisiä alan asiantuntijalle.

Nyt on havaittu, että yleisen kaavan (i) mukaisilla uusilla yhdisteillä sekä niiden suoloilla on arvokkaita biologisia ominaisuuksia ja että niitä voidaan käyttää pääasiallisesti hypnoottisina aineina.

Osa yleisen kaavan (i) mukaisista yhdisteistä aiheuttaa suoneen annettaessa annoksesta riippuvan nukutusvaikutuksen useilla eläinlajeilla, jonka kestoa ja syvyyttä voidaan säätää suhteellisen laajoissa rajoissa. Näidai keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden huomattava etu nykyisin intravenöösisti käytettäviin nukutuslääkkeisiin verrattuna on, että ennen leikkausnarkoosia esiintyy vain vähäistä prenarkoottista jännitystä ja että narkoosin jälkeinen neurologinen lama kestää paljon lyhyenmän ajan kuin tunnetuilla intravenöösisti annetuilla hypnoottisilla aineilla. Keksinnön mukaisten yhdisteiden narkoosialue on myös edullinen, mistä aiheutuu alhainen hengitys- ja kardiotoksisuus. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää hoidossa ensisijaisesti intravenöösisti annettavina hypnoottisina aineina injektoitavien valmisteiden muodossa lyhyen kirurgisen anestesian aikaansaa- 3 57942 miseksi.

Ossilla keksinnön mukaan valmistetuista yhdisteistä on hypnoottinen ja narkoosia vahvistava vaikutus, joka ilmenee selvästi eri eläinlajeilla annettaessa lääke suun kautta. Kuten elektroenkefalograafiset kokeet ovat osoittaneet, nämä yhdisteet inhiboivat stanaalisen heräämisjärjestelmän (formatio reticularis) aktiivisuutta, ja toisin kuin barbituraatit, eivät aih eut au muut oksia spasmi potentiaalissa. Koe-eläimet voidaan herättää ulkoisella ärsykkeellä nukutuksen aikana, koska näiden yhdisteiden aiheuttama hypnoottinen aktiivisuus monissa suhteissa muistuttaa fysiologista unta. Näiden yhdisteiden myrkyllisyys on alhainen, niiden imeytymis-kyky on hyvä, niiden hypnoottinen aktiivisuus kehittyy nopeasti eikä vähene pitkässäkään hoitokesittelyssä, ja siten niihin ei liity juuri lainkaan tottumistaipumus-ta. Suotuisten ominaisuuksiensa ansiosta näitä yhdisteitä voidaan käyttää hoidossa suun kautta annettavina hypnoottisina aineita, pääasiassa neuropaattisen unetto-- muuden symptomaattiseen hoitoon. Näitä yhdisteitä voidaan annostella esimerkiksi tablettien tai kapseleiden muodossa edullisesti 0,1-2,0 g :n päivitt äisenä annoksena. Todellinen annos riippuu hoidettavan potilaan iästä, patologisista oloista ja yksilöllisestä herkkyydestä.

Taulukoissa 1-3 esitetään keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla yhdisteillä suoritettujen farmakologisten kokeiden tulokset. Näissä taulukoissa annetaan erilaisten yhdisteiden akuutit myrkyllisyydet, hypnoottiset aktiivisuudet ja narkoosia vahvistavat vaikutukset. Farmakologisissa kokeissa käytettyjä menetelmiä kuvataan seuraavissa viitteissä:

Litchfield and Wilcoxon: J. Fharm. Exp. Ther. 96, 99 (19^8);

Borsi: Arch. Int. Pharmacodyn, 126, 1+26 (1969)j

Dement and KLeitman: EEG Clin, Neurophysiol. 9, 673, (1957 );

Faulconer and Bickford: Electroencephalography in Anesthesiology (Ch. Thomas Pubi., Springfield, III, i960).

57942 h • o o o oo o t—' o la σ\ • -=} vo on oo P< o o o o

• ON H o ON

P< I—I H ro H

td ,H

p

O

> OO IA O -P

• VO J- CM VO

•H H

cd H " ' H 60

•H

P ""· > SP o o o o o cd B « la h cvi co p — Pm co -=)· o vo

M ^ H

O o

p LfN

S 9

M C

Q S P Pc H Pt H IA

-4 OJ -3" 00 H

-¾ -H H -H CM H CM 00 3 il Ή H d> Ή d ·> w cd cd ω * 3 £

•H Ci) O IA O O

-4-3 Ή · * « λ λ

OH > VO CM VO OO

P *3 · H· H- t— H·

Cd £ 'Z &

!(d S I H -H I

Ή ·Η Ό C Ή I

η a -¾ -η ö —· Ή -Η - ^ -Η -Η ·Η Ρ -Η ο ω ·Η Η

•Η ω η ρ CQ S

‘Ρ Ο ,Μ cd Ρ >1 h cd ο u cd β fn U H U ® i? -o -½ §> -ό ^

S S S in -Η S-Η -H

S _d p I Η Λ Η Ρ -P

» I I — -π I -h o ö

•Η ·Η Η μ d Ο -H

H -H a H O H O H H

Η ΗΉ >iH Hrj Λ3 S 1ν·η Si* S^i I «

-¾ rNrl GO S O CMP

•2» o en h -3 ® h I .¾ a HP -H >> d-c S CM —

•h cd h 3 ή ί I

•H U -H S I ^ I Ο Ή -~- P OP S-H Ο -H Odd)

p O'pcoq-HOH

3 H CM <L> -H H -P a a ·Η 3 I a-HH'H®®td Ρ ·Η Η *H I—I -H I—I -H Cfl j -=C ΗΗΗΟπΟΟΗΛίΗ

i' T S V K ΓΜ S <L) -H

p NO S VO P VO p So!®

CO »> p «n} - cd Ρ O P

H CM dJ CM Ή CM Ή <D r—I O

S rf tv ύY

s CM CA CM CM CM CM CM ω ^ 5 57942 β »ri

tfi W

o 3 o 3 la on X >1-3 c— on la cm β 3 " *> * "

3 ^aj CM H CM CM

>

* H

bO C -¾ • h \ la o O la

g ÖD LA .β- O LA

£ * -P > _ 3 -P ·Η o OS β

H 0.0 0 LA

g cm cn cm

P

§ s aj " a ο β

3 -H

w -h o -3- la vo MW « * · ·>

a) 0 3 CM Ρ P H

.¾ q 3 _ a :3 a! -t—^ 3 '«I h Ä K *o , .

p 3 3 X a) ·“

K Ρ X to P

a 3 “ cm to -Ρ *rt ω 3 §

o as > 5 H

.X 3 · 60 3 Kti

3 p> -π -Μ π P

3 -p ^ ^ 11 p ω x a ws c β β X-Hg OLAO O :ai 3 3 β pg j· on vo j- > p

p 3 EH :3 P

3 3 ^ P > 3 _

P Λ! P

•r-i ·Η p P 3 OP ·Η 0 β 3 Ö Pm β - s ·Η -p 3

3 ·Η X S O. LA O LA β -H

•γ-3-ηρ cmcm-3- cm 3 g

w s c R

:3 -HP

3 8 'S

• h on β -- tj I ·Η ·Η 3 β •Η ·Η Τ) β ·Η I ·Η S ·Η

•Η β ·Η ·Η β - ' Ρ S

.β ·Η β ·Η ·Η ·Η £>·> 3 Ρ

•Η Ο 3 ·Η Ρ 3 S

to 3 ρ .ρ 3 !>j 3Ρ"^- 3 Ρ ,Χ 3 Ρ S 3 -Ρ β β 3 Ο β 3 β 3 3-3 .2 0Λ *.Η £ £ S 5 οΒ [» Λ & ,β τ> Ρ>·Η •Η—' 3 ·Η Ρ Η Α Ρ I ·Η Λ -β β ·Η X d

• H I I ' * β I ·Η Ο β ·Η II

-Ρ *—' ·Η Ή Ο - ' β Ο ·>π 3 3 X ·ΗβΡΡ·ΗΟΡ·Η >J3 3 ΡΡ^,ΧΡΡ,Χθ 303 >>·Η >, O S ,Χ 13 Μ ·ρ 3 β Ϊ>»Ρ β β Ρ> Ο CM Ρ Ο ·ρ 3 β Ο 3 rtJ fl β 'τ' 3 ·ρ·>3 G 3 Μ ¢-( ρ> 3 Ρ I ,χ 33 •Η ·Η3 ΟΙ'- « Ο Ρ -ρ Ρ 3 Ρ 1 ·Η Λ I 3 β .ρ β ·Η β I Ο ·Η —· Ο β β Ο 0-ΡΪ>»β0·Ηββ3 ” β 3 ·Η Ο Οΐ-ΡΡΟβ-ΗΟβ Ρ β „ 3 fP CM 3 ·Η Ρ ·Η 0 β ·Η 3 3 II Ο ΛίΙ Ö ρ ΛΧ ·Η 3 3 3 3 Ο •Η ·Η ·Η Q Ή Ρ ·Η 3 3 M II β Μ ΡΡ Ρ Μ Ρ Ο Ρ ,Χ Ρ $ 'Η Η 3 ιί>»Γ+> Γμ ί>»3·ρ o β g 3

+3 νο pj νο 3 vo -p !>j .β 3 3 -h QS

M ·>+j *·Η «3 -PO-P 3 ΘΡ •H CM3 CM-P CM ·Η 3 Ρ β ΘΡ ^

p —S — I -— -ρ β X ® O !S —'X

A iricMiir>ji* 3 —·χχ

y< CMLACMl CMCMCM3^ ix! X X X

6 57942

•H

fH

3 ft

•H

-P

ä ~ ft O ft- ft· O · cr\ co ov co,

CO ft ft m H LfN

44 + + + + ai ft o trv co 0

C

c ^ a) · 1 ft J> ·Η •h ft- vo crv ir\

O H O VO CM

bo ·> on on cm H

44 o + + + + ft

bO

a ^ O bp cr\ 44 on 0) M ft oh a ·

44 H — Ή H

44 ·Η -3· ft o t-

d ft ω ft- H CO H

HO OO + + + + 0 P Ö + cd g o

H B) CM

CO CO

cu cd cd +,+, —- ft +> o 0) ft d d

C ·Η -H

cd cd —

ir\ CM ON

—· cd o cm vo on σ\ oj * + + + +

— > O

cd H

S S Λ •H 44 I .H ·Η ft

So I ο P Γ Ρ b d ft I aJ ·η +J ·Η >»

Sft cd ·Η ft ft cö ft ö P d Ρ O Ρ O ® ft scd 'OH b H P H 4-1 •rl 44 b H Λ 44 b λ! ·Η ^ ft 0) ft Η I O ft Ο Ρ ·Η ¢0 lo Ρ I P O d S-”' CO ΉΡ Ρ Ο Ή * *H ft H b H b h"1 * nl •'“a cd r—i cd b ft H ft a4 a cd ·η b-H b I b I I 3 CQg bft d H b'H CM ft 00 a! δ d a d ® +> ·Η 5J CM ft .Η ® ·Η T J4 0 p ft 1 ·Η ·Η ft -H CM ^

So Ή ·Η I—I Η ·Η H I

0 cd PH bOPOOH'T" 3d OS b«OWöö®

O b *H OO OO 'HOC

HOP 0>cd H cd afiH

44 ® ·Η g ·Η 44 ‘ri 3 3 cd •ΗΘΡ -Ho -HO -H CO 3

Ρ I O Hi pi H 44 H

OJ r 1ΛΗ r CM Γ CM b o vo I VO I VO I b ft cd to »·Η Ο «Ή «·Η O O ft,' •h wap cm g cm ο φηρ p — Ή ft -— *H ' 'H S At ® ft I -H b I ·Η I ·Η Γ b > ft CM 0) ft CM M (M 01 CM CO —' 57942 7

Edelläesitetyistä taulukoista ilmenee, että esitetyistä yhdisteistä 2-(2,6-dikloorifenyyli)-hydratsiini-5-metyyli-2-tiatsoliinihydrokloridia voidaan käyttää ensisijaisesti suoneen annettavana nukutuslääkkeenä, kun taas 2-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-hydratsiini-2-tiatsoliinihydrokloridia voidaan käyttää suun kautta annettavana hypnoottisena aineena suotuisin imeytyvyysominaisuuksin.

Yleisen kaavan (i) mukaisia uusia yhdisteitä voidaan käyttää hyvin edullisesti hoidossa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien, ei-myrkyllisten happo-addi-tiosuolojen muodossa. Suoloista mainittakoon esim. hydrokloridit, fumaraatit ja tartraatit.

Uudet yhdisteet voidaan käsitellä farmaseuttisiksi valmisteiksi, esim. tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, pillereiksi, kapseleiksi, siirapeiksi, eliksiireiksi tai injektoitaviksi valmisteiksi tunnetuilla tavoilla sekoittamalla ne tavallisiin farmaseuttisiin kantaja-aineisiin, laimentimina ja/tai lisäaineisiin.

" Tarvittaessa farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida.

laavan (I) omaavia uusia yhdisteitä voidaan valmistaa keksinnön mukaan seuraavasti : a) Yleisen kaavan (il) mukainen

Ru / X -NH-NH-C-NH-R. (il) R3 R2 tiokarbatsidi, jossa Rg, R^ ja Rjj merkitsevät samaa kuin edellä, ja on 2-hydrok-sietyyli-, 2-hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli- tai allyyliryhmä, saatetaan ^ syklisoittunaan mahdollisesti vahvan hapon läsnäollessa, tai b) yleisen kaavan (lii) mukainen R* /P ^-NH-NH-C-NHg (III) R3 r2 3 tiosemikarbatsidi, jossa Rg, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen Y-CH-(CH2)n-NH2-HY (IV) f

R

yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on β 57942 halogeeniatomi·

Haluttaessa voidaan mikä tahansa kaavan (i) mukaisista vapaista emäksistä muuttaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi, tai tarvittaessa voidaan niiden happo-additiosuoloista vapauttaa emäksiä.

Menetelmävaihtoehdon a) erityisen edullisen suoritusmuodon mukaan yleisen kaavan (II) mukaista tiosemikarbatsidia keitetään mineraalihapon vesiliuoksessa. Mineraalihappona voidaan käyttää ensisijaisesti kloorivetyhappoa, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää muitakin happoja. Happo voidaan lisätä myös vesi-alkoholiliuoksena. Tarvittaessa reaktioseos väkevöidään, ja lopputuote eristetään saattamalla seos sellaisenaan tai väkevöitynä emäksiseksi. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet erottuvat joko kiteisinä kiinteinä aineina tai öljymäisinä aineina. Jälkimmäisessä tapauksessa tuotteet voidaan eristää uuttamalla ja mahdollisesti puhdistaa kiteyttämällä.

Keksinnön menetelmävaihtoehto b) suoritetaan edullisesti saattamalla yleisen kaavan (lii) mukaiset sonikarbatsidit reagoimaan yleisen kaavan ( IV) mukaisten yhdisteiden kanssa dimetyyliformamidissa vesihauteessa, noin 100°C ;n lämpötilassa. Reaktioseos väkevöidään tarvittaessa, ja seos saatetaan sellaisenaan tai väkevöityi', nä emäksiseksi tuotteen eristämiseksi.

Yleisen kaavan (il) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Valmistusmenetelmä riippuu ryhmän luonteesta. Valmistettaessa esimerkiksi sellaista yleisen kaavan (il) mukaista yhdistettä, jossa on allyyli-ryhmä, saatetaan sopiva aryylihydratsiini reagoimaan allyyli-isotiosyanaatin kanssa (kts. Beilstein'in Handbuch Uth ed., Voi, XV, s. 295; Verlag Springer, Berlin, 1932).

Sellaisia yleisen kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on hydroksi-" alkyylirybmu, voidaan valmistaa saattamalla sopiva tiokarbatsyylikloridi tai metyyli -d it iokarbat saatti (valmistettu sopivasta aryylihydrat s idistä ) reagoimaan aminoalko-holin kanssa·

Yleisen kaavan (il) mukaisia lähtöaineina käytettyjä tiosemikarbatsideja voidaan myös valmistaa saattamalla vastaavien aryylihydratsiinien suolat reagoimaan rodanidien kanssa (Liebigs Annalen der Chem. 212, 32k /1882]). Yleisen kaavan (IV) mukaisia haloalkyyliamiineja voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä (Org. Synth. Coll. Voi. Il, s. 91).

Keksintöä valaistaan yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 2-(2,6-dikloorif enyyli )-hydratsiini-5-metyyli-2-tiat soliinihydrokloridi

Seosta, joka sisältää g l-(2,6-dikloorif enyyli )-i+-allyylitiosemikarbat-sidia, 270 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 800 ml etanolia, keitetään 2 tunnin ajan. Liuos väkevöidään tyhjössä 300 ml :n tilavuuteen, väkevöity liuos jäähdytetään, laimennetaan 200 mlilla jäävettä ja tehdään emäksiseksi väkevällä ammoniakilla.

9 57942 Tällöin erottuu siirappimainen aines, joka vähitellen kiinteytyy. Aine liuotetaan kloroformiin, kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saadaan 39 g raakaa 2-(2,6-dikloorifenyyli )-hydrat.^I siini-5-metyyli-2-tiatsoliinia; sp. 105-107°C. Tuote sulaa lll+-ll6°C :n lämpötilassa kun se on ensin käsitelty asetonilla.

Saatu raaka emäs liuotetaan 370 ml :aan bentseeniä, liuokseen lisätään kloori -vetyhappo/etanoli-liuosta jäähdyttäen. Saadaan 35 g raakaa hydrokloridia* sp. 2k2-2k3°C. Uud eli eenkiteyt ett ynä kymmenkertaisesta määrästä etanolin ja eetterin (1:1) seosta hydrokloridi sulaa 2l+3-2l+l+uC:n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu C1QH11N3SC12-HC1:lle (312,35): C 38,1+7 %, H 3,81+ %t n 13,1+5 %3 S 10,21+ %, Cl 31+,05 % Löydetty: C 38,62 %, H 1+,01 %, N 13,39 %, S 10,33 %, Cl 3h tlk %

Samalla tavalla valmistetaan seuraavat suolat: 2 -( 2,6 -d ikloor if enyyli) -hydr at siin i -5-metyyl i -2 -t iät soli in i -f umaraatt i ; sp. l80-l8l°C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Analyysi:

Laskettu c10HiiN3SCVC1+H1+01+ :lle (391,90): C 1+2,87 %, H 3,82 f, N 10,72 %, S 8,ΐβ !, Cl 18,09 % Löydetty: C 1+3,03 %t H 3,95 %, N 10,52 %, S 8,1+0 %, Cl 18,72 % 2-( 2,6-d ikloor if enyyli )-hydratsiini~5-metyyli-2-tiatsoliini-tartraatti j sp. 135~137°C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Analyysi:

Laskettu C10H11N3SCl2*CitH6O6:lle (1+25,90): C 39,1+1* %, H 3,99 %, N 9,86 *, S 7,51 *, Cl 16,65 % Löydetty: C 39,37 %t H 1+,05 N 9,81+ %y s 7,61 %, Cl 16,70 %.

Lähtöaine, l-(2,6-dikloorifenyyli )-J+-allyylitiosemikarbatsidi valmistetaan seuraavasti: 71+,1+ g 2,6-dikloorif enyylihydratsiinia liuotetaan 500 ml :aan kloroformia, ja liuosta sekoittaen ja jäähdyttäen siihen lisätään 0,5 tunnin aikana pienissä erissä liuos, joka sisältää 1+3,5 g allyyli-isotiosyanaattia 200 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa useita tunteja ja keitetään sitten 30 minuutin ajan. Seos jäähdytetään jäävedellä, ja erottunut tuote suodatetaan. Saadaan 88,8 g raakaa l-( 2,6-dikloorif enyyli )-J+-allyylitiosemikarbatsidia; sp. 175-176°C.

Uud eli eenkiteyt ettynä vedettömästä etanolista tuote sulaa 178-l80°C :n lämpötilassa.

10 5 79 4 2

Esimerkki 2 2-( 2,6-dikloorifenyyli)-hydratsiini-2-tiatsoliini-hydrokloridi

Seosta, joka sisältää 7,2 g 2,6-dikloorifenyylitiösemikarbatsidia, 7,5 g 2-aminoetyylibromidi-hydrobromidia ja 60 ml dimetyyliformamidia, sekoitetaan 6,5 tunnin ajan höyryhauteella (100°C). Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään 50 ml vettä, ja vesiseos tehdään emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella seosta samalla jäähdyttäen. Erottunut emäs liuotetaan kloroformiin, kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu l),6 g 2-(2,6-dikloorif enyyli )-hydratsiini-2-tiatsoliinia liuotetaan 25 ml :aan bentseeniä, hydro-kloridi seostetaan jäähdyttäen kloorivetyhapon etanoliliuoksella. Saadaan *(,8 g 2-(2,6-dikloorif enyyli )-hydratsiini-2-tiatsoliini-hydrokloridia; sp. 2kl-2k2°C (hajoten). Uudelleenkiteytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (l:l) tuote sulaa hajoten 2i+2-2U3°C :n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu C^H^SCl^HCl :lle (298,35) C 36,19 %, H 3,36 %t N lit,07 %t S 10,73 %, Cl 35,65 % Löydetty: C 36,1*2 %, H 3,61 %, N lit ,17 %, S 10,71 %, Cl 35,28 %

Toimimalla ylläkuvatulla tavalla, mutta käyttämällä reagenssina 2-amino-isopropyylibromidi-hydrokloridia, voidaan valmistaa 2-(substituoitu fenyyli )-hydratsiini-5-metyyli-tiatsoliinijohdannaisia, kuten 2-( 2,6-dikloorif enyyli )-hydrat-siini-5-metyyli-2-tiatsoliini, sp. lllt-ll6°C, saanto 60 %j hydrokloridi, sp. 2lt3-2ltlt°C; fumaraatti, sp. l80-l8l°C; tartraatti, sp. 135~137°C.

Lähtöaine, 2,6-dikloorifenyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan seuraavasti:

Seosta, joka sisältää 21,U g 2,6-dikloorifenyylihydratsiini-hydrokloridia, 7,7 g ammoniumrodanidia ja 260 ml absoluuttista etanolia, sekoitetaan ja refluksoi— daan 6 tunnin ajan, ja seos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilaan. Erottunut tuote suodatetaan, siihen lisätään 150 ml vettä ja seosta keitetään. Saadaan 18 g 2,6-dikloorif enyylitiös emikarbatsidiaj sp. 222-223°C.

Esimerkki 3 2-( 2,6-dikloorif enyyli )-hydratsiini-2-tiat soliini-hydrokloridi

Seosta, joka sisältää 2 g l-( 2,6-dikloorif enyyli )-U-( 2-hydr oksi etyyli )-tio-semikarbatsidia, 12 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 36 ml etanolia, keitetään 2,5 tunnin ajan. Etanoli haihdutetaan tyhjössä, jäännös jäähdytetään, laimennetaan 20 ml :11a jäävettä ja tehdään emäksiseksi väkevällä amnoniakilla. Erottunut siirappimainen tuote liuotetaan klorifdrmiin, kloroformiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan tyhjössä. Saatu 1,8 g raakaa 2-(2,6-dikloorifenyyli)-hydratsiini-2-t iät soi iin ia liuotetaan 15 ml :aan bentseeniä, ja hydrokloridi saostetaan kloorivetyhapon etanoliliuoksella jäähdyttäen. Saadaan 0,6 g 2 -(2,6-dikloorif enyyli )-hydratsiini-2-tiasoliinihydrokloridia; sp. 2Ul-2U2°C (hajoten). Uudelleenkiteyttynä 11 57 9 4 2 etanolin ja eetterin seoksesta (1:1) tuote sulaa 2l+2-2l+3°C :n lämpötilassa hajoten.

Saadun tuotteen rakenne ja fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 2 mukaan valmistetun tuotteen.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: a) 2,6-dikloorifenyyliditiokarbatsiinibapon metyyliesteri 6,3 g rikkihiiltä lisätään sekoittaen pienissä erissä 10 minuutin aikana seokseen, joka sisältää 11 g 2,6-dikloorifenyylihydratsiinia ja 120 ml etanolia, huoneen lämpötilassa. 2,6-dikloorifenyyliditiokarbatsiinihappo erottuu jo reagens-sia lisättäessä. Seokseen lisätään liuos, joka sisältää 3,7 g kaiiumhydroksidia 8 ml:ssa vettä, 5 minuutin aikana seosta sekoittaen huoneen lämpötilassa, tämän jälkeen seosta sekoitetaan 1+0°C :n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Tällöin muodostunut 2.6- dikloorifenyyliditiokarbatsaatti liukenee uudelleen. Tämän jälkeen seokseen lisätään 10 minuutin aikana 8,8 g metyylijodidia, ja seosta sekoitetaan huoneen ' lämpötilassa tunnin ajan. Erottunut tuote suodatetaan ja pestään kahdesti 20 ml :11a vettä. Saadaan ll+,l g metyyli-2,6-dikloorifenyyliditiokarbatsaattia; sp. ll+0-ll*2oC.

Haluttaessa voidaan kalium-2,6-dikloorifenyyliditiokarbatsaatti (sp. 161+-l66°C ) erottaa reaktioseoksesta laimentamalla seos 150 ml :11a eetteriä ennen metyy-lijodidin lisäämistä.

b) 1-( 2,6-dikloorifenyyli)-!+-( 2-hydroksietyyli)-tiosemikarbasidi Seosta, joka sisältää 1(,3 g metyyli-2,6-dikloorifenyyliditiokarbatsaattia, 10 ml 2-aminoetanolia ja 60 ml:n etanolia, keitetään palautusjjäähdytt äen 5,5 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään ja kaadetaan 200 ml:aan vettä. Tällöin erottuu siirappimainen aine, joka vähitellen kiinteytyy. Saatu l-( 2,6-dikloorif enyyli )-¾-(2-hydroksietyyli )-tiosanikarbatsidi suodatetaan, pestään kahdesti 20 ml :11a ja tritu-roidaan 10 ml:11a etanolia. Saadaan 2,3 g tuotetta; sp. 195~1960C.

Esimerkki 1+ 2-( U-nitrofenyyli )-hydratsiini-5*metyyli-2-t ia soliini

Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 1—(2,6-di — kloorif enyyli )-U-allyylikarbatsidi korvataan l-( 1+ -nitrof enyyli )-U-allyylitiosemi-karbatsidilla. Saatu tuote sulaa 128-130°C :n lämpötilassa (uudelleenkiteytetty etanolin ja petrolieetterin seoksesta (1:1).

Analyysi:

Laskettu C^K^N^Saie (252): C 1+7,62 %, H 1+,75 %, N 22,23 %, S 12,69 % Löydetty: C 1+7,75 %, H 1+,81 N 22,08 %t S 12,75 %· Lähtöaine, l-(U-nitrofenyyli )-¾-allyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2.6- dikloorifenyylihydratsiini korvataan l+-nitrofenyylihydratsiinilla. Saatua tuotetta keitetään etanolissa; saatu aine sulaa 192-193 C :n lämpötilassa· 57942 12

Esimerkki 5 2-(2,6-dimetyylifenyyli)-hydratsiini-2-tiatsoliini-hydrokloridi

Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori-fenyylitiosemikarbatsidi korvataan 2,6-dimetyylifenyylitiosemikarbatsidilla. Saatu tuote sulaa 234-236°C:n lämpötilassa hajoten (uudelleenkiteytetty etanolin ja eetterin seoksesta (1:1).

Analyysi:

Laskettu C^I^^SCl :lle (257,45): C 51,27 %, H 6,22 %t H 16,32 %, S 12,43 %, Cl 13,77 % Löydetty: C 51,26 %, H 6,11 %, H 16,15 %, S 12,31 %, Cl 13,68 % Lähtöaine, 2,6-dimetyylifenyylitiosemikarhatsidi valmistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,6-dikloori-fenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 2,6 dimetyylifenyylihydratsiini-hydro-kloridilla. Saatu tuote sulaa l86-l88°C:n lämpötilassa (trituroitu etanolilla).

Esimerkki 6 2-( 2,6-dikloorifenyyli)-hydratsiini-5-metyyli-2-tiätsoliini-hydrokloridi

Esimerkissä 3 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että l-(2,6-di-kloorif enyyli )-4-( 2-hydroksietyyli )-tio semi karbats id i korvataan l-(2,6-dikloori-fenyyli)-4-(2-hydroksipropyyli)H;iosemikarbatsidilla. Saatu tuote sulaa 242-243°C :n lämpötilassa (kiteytetty etanolin ja eetterin seoksesta (l:l). Sen rakenne ja fysikaaliset ominaisuudet ovat samat kuin esimerkin 1 mukaan valmistetun tuotteen.

Lähtöaine, l-(2,6-dikloorifenyyli)-4-(2-hydroksipropyyli)-tiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2-aminoetanoli korvataan l-amino-2-hydroksipropaanilla. Uudelleen-kiteytettynä etanolista tuote sulaa 178-l80°C :n lämpötilassa.

Esimerkki 7 2-( 2,6-dikloorifenyyli)-hydratsiini-4H-5,6-dihydro-l,3-tiätsiinihydrokloridi

Esimerkissä 3 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että l-(2,6-dikloorif enyyli )-4-( 2-hydroksietyyli )-t iosemikarbatsidi korvataan l-( 2,6-dikloori -fenyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)-tiosemikarbatsidilla. Otsikon mukainen yhdiste sulaa 229-230°C :n lämpötilassa (uudelleenkiteytetty etanolin ja eetterin seoksesta (1:1). Petroli eetterillä käsiteltynä vapaa emäs sulaa 114-115°C:n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu C^E^I^SClg*HC1 :lle (312,35): C 38,47 J6, H 3,84 %t N 13,45 %, S 10,24 %, Cl 34,05 %.

Löydetty: c 38,58 %, H 4,00 %, N 13,27 %, s 10,4l 36, Cl 34,23 % is 5 79 4 2 Lähtöaine, 1-(2,6-dikloorifenyyli )-1+-( 3-hydroksipropyyli)-tiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 3 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus ) sillä erolla, että 2-aminoetanoli korvataan 3-aminopropanolilla. Uudelleenkiteytettynä etanolista saatu tuote sulaa l89~190°C :n lämpötilassa *

Esimerkki 8 2-(2,1+,6-trimetyylifenyyli)-hydratsiini-2-tiatsoliini-hydrokloridi Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori -fenyylitiosemikarbatsidi korvataan 2,H,6-trimetyylifenyylitiosemikarbatsidilla. Uudelleenkiteytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (1:1) saatu tuote sulaa 222-221+c '’Cjn lämpötilassa hajoten.

Analyysi:

Laskettu Kiille (271,1+5): C 53,05 %t H 6,63 %% N 15,1+7 S 11,79 %t Cl 13,06 % Löydetty: C 52,96 %, H 6,37 %, N 15,53 $, s 11,97 %, Cl 12,91+ % Lähtöaine, 2,1+ ,6-trimetyylif enyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,6-di-kloorifenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 2,1+ ,6-trimetyylifenyylihydratsii-ni-hydrokloridilla ja seosta keitetään 12 tunnin ajan. Saatu tuote sulaa 207-209°C :n lämpötilassa hajoten.

Esimerkki 9 2-(3-trifluorimetyylifenyyli )-hydratsiini -2-tiät6oliini-hydrokloridi Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori-f enyylitiosemikarbatsidi korvataan 3-"tri fluoriin etyyli f enyylitiosemikarbatsidilla. Uudelleenkiteytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (1:1) saatu tuote sulaa 203-20l+°C :n lämpötilassa hajoten.

Analyysi: . Laskettu ·HC1 :lle (297,1+5): C 1+0,31+ %, H 3,69 %, N 11+,12 %, S 10,76 %t Cl 11,91 %t F 19,16 % Löydetty: C 1+0,56 %t H 3,89 %, N 13,96 %, S 10,68 %t Cl 11,79 %, f 18,99 % Lähtöaine, 3-trifluorimetyylifenyylitios^nikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 2 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,6-di-kloorifenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 3-trifluorimetyylifenyylihydratsii-ni-hydrokloridilla, ja seosta keitetään 12 tunnin ajan. Saatu tuote sulaa 199~ 200°C :n lämpötilassa hajoten.

Esimerkki 10 2-(2,3-d imetyylifenyyli)-hydrat siini-2-t iät soliini-hydrokloridi Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori-f enyylitiosemikarbatsidi korvataan 2,3-dimetyylifenyylitiosemikarbatsidilla.

11 57942

Uudelleerikit eytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (l:3) saatu tuote sulaa 225-227°C:n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu C^H^N S· HC1 :lle (257,81): C 51,30 %, H 6,21+ %t n 16,30 %t S 12,1+0 %, Cl 13,75 % Löydetty: C 51,1+8 %t H 6,36 %, N 16,2U S 12,1+U %t Cl 13,68 % Lähtöaine, 2,3-dimetyylifenyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 8 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,1+,6-tri-metyylifenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 2,3-dimetyylifenyylihydratsiini-hydrokloridilla. Saatu tuote hajoaa l68-170°C:n lämpötilassa.

Esimerkki 11 2-( 2,5-dimetyylifenyyli )-hydrat siini-2-t iät soliini-hydrokloridi Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori-fenyylitiösenikarbatsidi korvataan 2,5-dimetyylifenyylitiosemikarbatsidilla ja kloroformiliuoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös liuotetaan 200 ml:aan bent-seenin ja eetterin seosta (1:6); saatu tuote hajoaa 222-22U°C :n lämpötilassa. Analyysi:

Laskettu C^i^^S-HOl :lle (257,81): C 51,30 %, H 6,2»+ Jt, N 16,30 %, S 12,1+0 %, Cl 13,75 % Löydetty: C 51,31 %t H 6,29 %, N 16,38 %t S 12,32 %, Cl 13,70 % Lähtöaine, 2,5-dimetyylif enyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 8 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,1+,6-tri -metyylifenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 2,5-dimetyylifenyylihydratsiini-hydrokloridillä. Saatu tuote hajoaa 205~207°C:n lämpötilassa.

Esimerkki 12 2-( 2-metyyli-6-kloorifenyyli )-hydratsiini-2-tiatsoliini-hydrokloridi Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä, toistetaan sillä erolla, että 2,6-dikloori-fenyylitiosemikarbatsidi korvataan 2-metyyli-6-kloorifenyylitiosemikarbatsidilla. Uudelleenkiteytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (1:U ) saatu tuote hajoaa 2»+5-2i+70C :n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu c10Hi2N3SC1 ,HC1 :lle (278,22): C 1+3,15 X, H U,72 X, N 15,11 X, S 11,53 %t Cl 25,50 % Löydetty: C 1+3,13 %t H )+,90 %, N 15,06 %t S 11,1+5 %, Cl 25,37 %.

15 57942 Lähtöaine, 2-metyyli-6-kloorifenyylitiosemikarbatsidi, valmistetaan esimerkissä 8 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2 ,6^trimetyylifenyylihydratsiini-hydrokloridi korvataan 2-metyyli-6-kloor ifenyy-lihydratsiini-hydrokloridilla. Saatu tuote hajoaa 211°C:n lämpötilassa.

Esimerkki 13 2-(2,4-dikloorifenyyli)-hydrat siini-5-metyyli-2-t iät soliini-hydroklor idi

Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistetaan sillä erolla, että l-(2,6-di-kloorifenyyli)-4-allyylisemikarbatsidi korvataan l-( 2,4-dikloorif enyyli )-4-allyyli-tiosemikarbatsidilla. Uudelleenkiteytettynä etanolin ja eetterin seoksesta (1:1) saatu tuote hajoaa 221-223°C:n lämpötilassa.

Analyysi:

Laskettu C^^l^SCl^KLLaie (312,68): C 38,45 %, H 3,86 %, N 13,42 %t S 10,24 %t Cl 34,05 % ' Löydetty: C 38,60 %, H 3,99 %, N 13,23 l, S 10,18 %, Cl 33,96 % Läht öaine, l-(2,4-d ikloor if enyyli)-4-allyy1itiosemikar bat s idi, valmi st et aan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (katso lähtöaineen valmistus) sillä erolla, että 2,6-dikloorifenyylihydratsiini korvataan 2,4-dikloorifenyylihydratsiinilla. Saatu tuote sulaa l42°C:n lämpötilassa.

Claims (1)

1. ie 57942 Pat entt ivaat imu s: Menetelmä hypnoottisena ja narkoosia vahvistavana aineena käytettävän yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai tämän farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, A 1 V 3”~NH _ NH ~c CH_fi (d R3^ " R2 jossa kaavassa R on vetyatomi tai metyyliryhmä, n on 1 tai 2, ja R2, R^ ja R^ ovat vety- tai halogeeniatomeja, nitro-, trifluorimetyyli- tai metyyliryhmiä, sillä ehdolla, että kun n on 1, R on metyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, R^ ja R^ eivät voi olla vetyatomeja, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (II) mukainen Rl, /' \ -NH - NH - C - NH - R (il) S R3 H2 tiosemikarbatsidi, jossa R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli- tai allyyliryhmä, sykli-soidaan mahdollisesti vahvan hapon läsnäollessa, tai b) yleisen kaavan (lii) mukainen ? - UH - o - »H2 (III) R3 R2 S semikarbatsidi, jossa R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan kuumentaen reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 57942 IT Υ - CH - (CH2)n - NH2 · HY (IV) R jossa kaavassa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeniatomi; ja haluttaessa muutetaan yleisen kaavan (i) mukainen anäs sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo additiösuolaksi, tai yleisen kaavan (i) mukainen emäs vapautetaan suolastaan. ✓ ib 57942 latent kr av: Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I) för användning som ett hypnotiskt och narkos-potentierande medel A i ΐ%’" \ v V-NH - NH - C UH-R A<=A A-' R3 R2 väri R stär för en väteatom eller metylgrupp, n är 1 eller 2, och R£, R^ och R^ var och en betecknar en väte- eller halogenatom, en nitro-, trifluormetyl- eller metylgrupp, under förutsättning att ifall n är 1, R star för en metylgrupp och R^ är en väteatom eller metylgrupp, kan R^ och R^ inte beteckna väteatomer, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, kannet ecknat därav, att a) en tiosemikarbazid med den allmänna formeln (il) Ru // \ -NH - NH - c - NH - R (II) S r3 r2 väri Rg, R^ och R^ var och en har samma betydelse som ovan och R1 stär för en 2-hydroxietyl-, 2-hydroxipropyl-, 3-hydroxipropyl-, eller allylgrupp, ringslutes eventuellt i närvaro av en stark syra, eller b) en tiosemikarbazid med den allmänna formeln (lii) ΐ \ -NH - NH - C - NHQ (III) A^r "s R3 R2 väri R^, R^ och R^ har ovan angivna betydelse, omsättes under uppvärmning med en förening med den allmänna formeln