DE3102486A1

DE3102486A1 - Epoxybernsteinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3102486A1
Application number: DE19813102486
Authority: DE
Inventors: Masahiko Masato Saitama Arai; Morio Misato Saitama Hirano; Toshiro Kamishiro
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1980-01-25
Filing date: 1981-01-26
Publication date: 1981-11-19
Also published as: ES498734A0; GB2067999A; FR2474497A1; IT8119331A0; JPS56104816A; ES8201567A1; BR8100350A; IT1141956B; JPS6365644B2

Description

-)on Chemiphar Co., Ltd.
Γ-3, Iwamoto-cho 2-chome, Chiyoda-ku. Tokio, Japan

Epoxybernsteinsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft neue Epoxybernsteinsäurederivate, nämlich N-Cdl-J-trans-Carboxyoxiran^-carbonylj-L-leucinniederalkylester und deren nicht-toxische Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Antimyocardinfarkt-Arzneimittel, welche wenigstens einen solchen Ester oder ein solches Salz enthalten.

Der iiyocardinfarkt wird entsprechend den "bei cardiovasukuls.ren Leiden verwendeten Ausdrücken" ftermf? used in cardiovasucular diseases" von b.o. Department or Health, Education and Welfare, Public Health Service, "96'+, wie folgt beschrieben: Ein Myocardinfarkt wird durch partielles Absterben des Herzmuskels als Folge einer Verringerung der Blutversorgung bewirkt.

Ein Myocardinfarkt ist ein typisches Altersleiden

wie Krebs und Hypertonie und die medizinische üehanalung hiervon stellt eine wichtige ^.ufgabe dar. Es gibt keine Hedizin, welche direkt einen Myocardinfarkt heilt, obwohl

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Arzneimittel zur Verfügung stehen, um die begleitenden Beschwerden wie Herzinsuffizienz, Arrhythmien oder ischämische Herzleiden zu unterdrücken. Daher besteht die .Notwendigkeit für die Entwicklung eines wirksamen Antimyocardinfarkt-Arzneimittels.

Als Ergebnis intensiver Forschungen für ein effektives Antimyocardinfarkt-Arzneimittel wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte neue N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L--leucin-niederalkylester und deren nicht-toxische Salze extrem überlegene Effekte bei der Bekämpfung von Myo-' ... cardinfarkten besitzen.

j Über einige N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-

ί leucinderivate wurde bereits in der offengelegten japanischen

Patentanmeldung 53-108923 berichtet. Jedoch wird von die-

": sen Verbindungen nur angegeben, daß sie medizinische Wirkun-

gen ninsichtlich der Unterdrückung der Aktivität von proteo-

\ lytischen Enzymen besitzen, aber es gibt keinen Hinweis auf ihre

Verwendung als Antimyocardinfarktmittel. Unter den in dieser Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen sind N-(dl-3-trans-Äthoxycarbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucin-äthyleater und N-(dl-■J-trans-Carboxyoxiran-P-carbonyD-L-leucin den erfindunpsfe-

Verbindungen am ähnlichsten hinsichtlich ihrer Struktur, wurde bestätigt, daB trotz dieser Strukturähnlichkeit \ diese vorbekannten Verbindungen bei der Heilung von Myocard-

infarkten weniger wirksam sind.

', Es war daher vollkommen überraschend, daß die erfindungs-

] gexaien Verbindungen einen besonders guten Antimyocardinfarkt-

effekt besitzen.

.Die Erfindung liefert daher bestimmte neue N-(dl-3-trans-

'< Carboxyoxiran-2-carbonyl)-Ir-leucin-niederalkylester und nicht-

ί toxische Salze hiervon mit besonders überlegenen Eigenschaften.

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Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonylj-L-leucin-niederalkylester und deren nicht-toxischen Salzen sowie ein nenes Antimyocardinfarkt-Arzneimittel, das wenigstens einen .olchen N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-nieaeralkylester oder ein nicht-toxisches Salz hiervon enthält.

Lie Erfindung wird im folgenden näher erläutert.

Die N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-ir-leucin-niederalkylester werden durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben:

H _ ,CONHCHCOOR

^T7

HOOC O H CH₂

CH₃ CH₃

worin R einen Kiederalkylrest in Form eines Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylrestes bedeutet. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß eine der Carboxylgruppen von trans-Epoxybernsteinsäure geschützt wird, dann diese trans-Epoxybernsteinsäure mit einexa L-Leucin-niederalkylester der folgenden allgemeinen i'ormel (II)

CH - CH₂ - CH - COOR (II)

CH₅
CH,

worin R die zuvor angegebene Bedeutung oesitzt, umgesetzt wird, und dann die schützende Gruppe für die Carboxylgruppe nach der Reaktion entfernt wird.

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Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) durch eine direkte Kondensationsreaktion von trans-Epoxybernsteinsäure mit einem L-Leucin-niederalkylester hergestellt werden.

Der Esterrest des trans-Epoxybernsteinsäure-monoesters kann eine t-Butylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe sein. Der Monoesterrest muß ein Rest sein, der mittels Trifluoressigsäure oder einer ähnlich wirkenden Verbindung entfernt werden kann, da der Rest unter Beibehaltung des Niederalkylesterrestes oder des Xiedcralkylrestes des L-Leucins entfernt werden soll. Geeignete Beispiele für Niederalkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, n-?ropyl-, η-Butyl- und Isobutylrest.

Der trans-Epoxybernsteinsäuremonoester kann durch Umsetzung von trans-Epoxybernsteinsäure mit einem t-butyl-aktivierten Derivat wie 0-(t-Butyl)-!i,N^l-diisopropyl-pseudoharnstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Benzol bei einer Temperatur von O ⁰C bis 50 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während einer Reaktionszeit von 5 bis 20 Stunden hergestellt werden.

Die Reaktion des trans-Epoxybernsteinsäuremonoesters mit einem L-jjeacin-niederalkylester wird in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie N-Hydroxysuccinimid und Ν,Ν'-DicyclohexylcarcDdiimid oder N-Hydroxyphthalimid und N,K'-Licyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Kethylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Benzol bei einer Temperatur von 0 ⁰C bis 50 ⁰C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur während einer Reaktionsdauer von 5 bis 20 otunden durchgeführt.

Die direkte Kondensationsreaktion der trans-Epoxybernsteinsäure mit dem L-Leucin-niederalkylester wird in Anwesenheit eines Kor.densationsmittels wie N-Hydroxy-succininid und N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid oder von N-Hydroxyphthalimid und !»,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei einer

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Temperatur von O bis 5o ⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden durchgeführt.

Die Entfernung des Monoesterrestes wie eines t-Butylrestes oder eines Benzhydrylrestes aus der Ausgangsverbindung oder dem trans-Ejoxybemsteinsäureester wird durch. Umsetzang des Produktes der Xondensationsreaktion mit beispielsweise Trifluoressigsäure bei einer Temperatur von -ΊΟ ⁰C bis 50 ⁰C während einer Heaktionsdauer von 0,5 bis 5 stunden durchgeführt.

Ein auf diese Weise erhaltener N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-niederalkylester kann gegebenenfalls

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in üblicher Weise in ein nicht-toxisches Salz umgewandelt werden. Geeignete nicht-toxische Salze sind Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, sowie Calciumsalze.

Die Effektivität als Antimyocardinfarktmittel und die akute Toxizität von bestimmten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach folgenden Methoden bestimmt:

a) Die Wirksamkeit als Antimyocardinfarktmittel wurde mittels experimentell herbeigeführten Myocardinfarkten an Kaninchen untersucht. Gleichzeitig wurde die Wirksamkeit von VerapamilhydroChlorid und Propranololhydrochlorid, welche bekannte Mittel zur Unterdrückung von ischämischen Herzleiden sind, ebenfalls untersucht.

b) Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt.

Das Myocardinfarktmodeil, die experimentelle Arbeitsweise für die Toxizitätsbestimmung und die erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden näher erläutert.

Experiment 1

Weiße, männliche Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (3»5 mg/kg, i.v.) anaesthisiert. Der Thorax wurde unter künstlicher Beatmung geöffnet und die linke, vordere, absteigende Coronararterie wurde etwa 7 mm unterhalb ihres Ursprungs durchgeschnitten. Nach Ablauf von 24 Stunden wurde das Herz entnommen und das Myocard wurde von der Herzspitze bis zu dem abgeschnittenen Abschnitt abgeschnitten, um eine Probe mit einer Stärke von 2 mm zu erhalten. Die abgestorbenen Teile wurden nach der Methode von Lake et al., Histochemical J., 24-41 (1970), gefärbt, und das Verhältnis hiervon zum Bereich des linken Ventrikels wurde berechnet. Es wurden Arzneimittel 3 Minuten vor der Ligatur in einer Menge von 5 mgAg, i.V., i_n drei Zeitintervallen, d. h. für eine Stunde unmittelbar nach der Ligatur 10 mg/kg/h

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als Tropfeninfusion, 8 Stunden nach der Ligatur mit 5 i.p. bzw. 20 Stunden nach der Ligatur mit 5 mg/kg, i.p. appliziert. Bei einer Gruppe von Kontrolltieren wurde eine 0,9 frige Nai .'iumchloridlösung bei den gleichen Zeitintervallen wie i.~: Pail der Tiergruppe, bei denen die wirksamen Substanzen appliziert wurden, gegeben.

Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Tiere Verhältnis der abgestorbenen Teile (%) Versuch A (2 5mg Ag) B(^,5mg/kg) C(5mgAg) Kontrolle

1 11,8 19,6 18₇3 19,8

2 5,5 11,2 16,7 19,3

3 0 10,9 9,1 9_fl

4 3,8 15,1 11,9 15,5

5 4,9 9,2 18,5 18,9

Mittel 5,2 + 1,9 13,2 + 1,9 14,9 ±1,9 16,5 ±2,0

A: Kaliumsalz von N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl;-L-leucin-äthylester (aufgelöst in einer physiologischen Natriumchloridlösung)

B: Verapanilhydrochlorid (aufgelöst in einer physiologischen Natriumchloridlösung)

C: PropranoIolhydrοchlorid (Inderal^ als Injektion)

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Experiment 2

Test auf akute Toxizität:

Mäuse vom ddN-Typ mit einem Gewicht von 20 bis 28 g wurden hierzu verwendet. Die einzelnen Substanzen wurden intravenös über die Schwänze appliziert.

Wie in der folgenden Tabelle II gezeigt, wurde die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu 1 g/kg appliziert. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

untersuchte ^SO ^S^S' i*^v·)

Verbindungen ^

A MLD > 1000

B 15

C 28

A, B und C, siehe Anmerkung zu Tabelle I.

Aus den Ergebnissen der Experimente 1 und 2 ist ersichtlich, daß oei einer Applikation von 25 mg/kg die erfindungsgeinäße Verbindung und das nicht-toxische Salz hiervon eine extrem gute Hemmwirkung gegenüber einem experimentell hervorgerufenen Myocardinfarkt bei Kaninchen zeigte, und zwar um 70 % besser als im Pail keiner Applikation, und daß keineTodes-

.oder andere schädliche Symptome beim fälle/ Test auf akute Toxizität an Mäusen beobachtet wurden, selbst wenn eine so hohe Dosis wie 1000 mg/kg appliziert wurde.

Daher kann erwartet werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre nicht-toxischen Salze sehr sichere und vorteilhafte Antimyocardinfarkt-Arzneimittel sind.

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Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Abhängigkeit von den Symptomen des Hyocardinfarktes variieren. Jedoch können diese Verbindungen üblicherweise in einer Menge von e^ ia 100 mg bis etwa 1 g pro Tag bei einem Patienten appliziert werden. Der Applikationsweg kann ein beliebiger Weg, z. B. intravenös, über Tropfeninfusion, subkutan, intramuskulär oder oral sein. Sie können in jeder geeigneten Form appliziert werden, beispielsweise in Form von Injektionen, Pulvern, Kapseln oder Tabletten. Für die Herstellung der Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem anorganischen Träger wie Magnesiumcarboriat, Kieselsäure, synthetischem Aluminiumsilikat oder Calciumphosphat, einem organischen Träger wie Lactose, Maisstärke oder Cellulose oder mit anderen üblicherweise verwendeten Trägern oder Verdünnungsmitteln kombiniert werden. Weiterhin können sie im Fall von Injektionslösungen in einem normalerweise verwendeten Medium wie destilliertem Wasser, einer physiologischen Natriumchloridlösung oder einer Lidocainlösung für Injektionen aufgelöst werden.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert :

Beispiel 1
N-^dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-äthylester

Zu 15 ml einer 709 mg trans-Epoxybernsteinsäure-mono-t-butylester und 434 mg N-Hydroxysuccinimid enthaltenden Tetrahydrofuranlösung wurden 777 mg NjN-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt

von der Losang und bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt. Getrennt/wurden zu 15 ml einer 737 mg L-LeucinäthylesterhydroChlorid enthaltenden Tetrahydrofuransuspension 0,53 ml Triäthylamin zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurd^ die zuvor genannte Tetrahydrofuranlösung zugesetzt, während die unlöslichen Substanzen abfiltriert wurden. Das Gemisch wurde eine Nacht

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bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und Äthylacetat zugesetzt. Die erhaltene, organische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 1 N Salzsäure gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über Kieselerdegel mit Benzol/Äthylacetat « 10/1 als Entwicklungslösungsmittel gereinigt , hierbei wurden 472 jig = 38 % Ausbeute an N-(dl-3-trans-t-Butoxy-carbonyloxiran-2-carbonyl)-L-leucin-äthylester in Form einer farblosen, öligen Substanz erhalten.

IR v^J¹¹ cm"¹: 1735, 1670, 1520, 1150, 895 : 0j95(6H, d, J=SHz, CH₃) 1,28(3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃) 1_?52(9H, s, L-butyl) 1,6*4(3H, m, -CH₂CHC ) 3,32(Ö.5H, d, J=2Hz, ^₀ ^7-" Π) 3,42(0.5H, d, J=2Hz, 3_;61(1H, d, J=2Hz, 4 _;16(IH, q, J=7Hz, 0-CH₂) 4,18(IH, q, J=7Hz, O-CH2) 4,58(IH, m, NHCHOO) 5,37(1H, m, NH)

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Zu 472 mg des erhaltenen 2T-(dl-3-trans-t-Butoxy-carbonyIoxira:i-2-carbonyl)-L-leucin-äthylesters wurden 5 ml i'rifluoressig-

, /das erhaltene .Gemisch , „··,,·,
saure zugegeben und / wurde Tür exne Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt. Die Trifluoressigsaure wurde durch Destillation entfernt, und es wurde eine gesättigte, wäßrige
liatriumbicarbonatlösung zugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform gewaschen, mit 1 N Salzsäure angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet.
Dann wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei 375 ^E = 95 7° Ausbeute an N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucinäthylester als farblose, ölige Substanz erhalten wurden.

rein ι
IR ν max cm"¹: 1730, 1660, 1540, 1200, 895

NMR(CDCZ₃)O: 0,94(6H, d, J=5Hz, CH₃)

lj27(3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃)
1₇61(3H, m, -CH₃CHO
3_f54(0.5H, s,
3.60(0.5H, s,

f U

3₇78(1H, s, ^H)
4,16(2H, q, J=7Hz, C-CH₂)
4j56(IH, m, NCHCO)
6₇88(0.5H, d, J=8Hz, NH)
7,09(0.5H, d, J=8Hz, NH)
10_?18(IH, breit, COOH)

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Beispiel 2

Zu einer Lösung von 39 »6 g trans-Epoxybernsteinsäure in 100 ml Dimethylformamid und 300 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 3^,5 g N-Hydroxysuccinimid zugesetzt, hierzu wurden 100 ml einer Tetrahydrofuranlösung von 61,8 ι Dicyclohexylcarbodiimid dann langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 48,8 g L-Leucinäthylester zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Sämtliche unlöslichen Substanzen wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt, und die erhaltene, organische Lösung wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und dann mit Athylacetat extrahiert. Die Extraktion mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung aus der Äthylacetatlösung wurde wiederholt, ebenso das Ansäuern des Extrakts mit 1 N Salzsäure und die erneute Extraktion mit Athylacetat. Diese Äthylacetatlösung wurde zweimal mit einer wäßrigen NatriumChloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 30 g * 37 % Ausbeute an N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucinäthylester als farblose, ölige Substanz.

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Beispiel 3

Kaliumsalz " m N-Cdl^-trans-Carboxyoxiran-^-carbonyl) L-leucin-äth lester

Zu 1 ml einer 137 mg Kaliumhydrogencarbonat enthaltenden Lösung wurden 10 ml einer 375 mg ■N-idl-3-traiis-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-äthylester enthaltenden

ernaltene Lösung

acetatlösung zugegeben-Die/wurde 10 Minuten gerührt und anschließend gründlich unter vermindertem Druck vollständig zur Trockene eingeengt. Hierbei wurden 462 mg des Kaliumsalzes von N- (dl-3-ti'ans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucinäthylester als hygroskopisches, weißes Pulver in quantitativer Ausbeute erhalten.

KBr ι
^{IR v}max cm""-¹·: 1730, 1670, 1610, 1540, 1380, 1200,

NMR(DMSO-dg)5: 0,84(6H, m, CH₃)

1,15(3H, t, J=7Hz, CH₂GH₃)

1,52 (3H, m, CH₂CH^ )

2,94(1H, m, ^

3,24(1H, m,

4j01(2H, q, J=7Hz, 0-CH₂)

4,20(IH, m, NHCHCO)

8_?25(1H, d, J=8Hz, NH)

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Beispiel 4

Natriumsalz von N-(dl--3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-äthylester

Zu 2 ml einer wäßrigen, 27 mg Natriumhydrogencarbonat enthaltenden Lösung wurden 5 ml einer 87 mg N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-Ir-leucin-äthyleste.r enthaltenden

erhaltene Lösunc

Athyiacetatlösung zugesetzt,Die/wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck vollständig zur Trockene eingedampft. Hierbei wurden 9^ mg des Natriumsalzes von N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2--carbonyl)-L-leucin-äthylester als hygroskopisches, weißes Pulver in quantitativer Ausbeute erhalten.

IR ν max cm"¹: 1730, 1650, 1615, 1540, 1380, 1200, 895 NMR(DMSO-dg)6: 0j86(6H, m, CH₃)

1,16(3H, t, J=7Hz, CH₂CH₃)

Ι^δΟΗ, m,

2^9(1H, m,

3,28(1H, m,

4,01(2H, q, J=7Hz, 0-CH₂)

4_r20(IH, m, NHCHCO)

8,28(IH, d, J=7Hz, NH)

Die folgenden Beispiele zeigen Arzneimittelformulierungen.

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Beispiel 5
Tabletten

Es wurden Tabletten mit einem Filmüberzug hergestellt, welche pro Tablette (220 mg) folgende Bestandteile enthielten:

Kaliumsalz von N-(dl-tran8-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucinäthylester 50 ag

Lactose 100 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Hydroxypropylmethylcellulose Λ¹? mg

Hydroxypropylcellulose M- mg

Beispiel 6
Granulatpräparat

Es wurden die folgenden Bestandteile zusammengegeben und zu einem Granulatpräparat umgewandelt, wobei in 1 g hiervon folgende Bestandteile enthalten waren:

i>T-(dl-tranB-Carboxyoxiran-2-

carbonyl)-L-leucinäthylester 200 mg

Lactose 500 mg

Maisstärke 300 mg

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Claims

Patentanwalt ipi.-ing. Anton Freiherr Riederer von Paar

I^;rhr. Riederer v. Paar, Müllerstr. 31, D-800G München 5

Müllerstraße 31 D-8OOC München 5

φ München (089) 26 60 Telex 523 903 claim d •f claims München

*til Ί(M.il.

."i:.,por. Chemiphar Co., Ltd.

2-3, Iwamoto-cho 2-chome, Chiycda-ku.

Tokio, Japan

EPCXYBERNSTEINSÄUREDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

Pat entanspräche

1. Epoxybernsteinsäurederivate der folgenden allgemeinen Jj'ormel (I)

HOOC 0 H

CONHCHCOOR

CH-,

CH

CH3 CH₃

(D

worin JR einen niederen Alkylrest in form eines Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylrestes bedeutet, sowie nicht-toxische Salze hiervon.

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2. Epoxybernsteinsäurederivat nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-niederalkylester ist, worin der Niederalkylrest ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest ist, oder ein nicht-toxisches Salz hiervon.

3. Epoxybernsteinsäurederivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederalkylrest der Äthyl-

ί rest ist.

Verfahren zur Herstellung eines Epoxybernsteinsäurederivats der folgenden Formel (I)

H CONHCHCOOR

CH₂

HOOC 0 H I (I)

CH

CH₃ CH₃

worin R ein Niederalkylrest in Form eines Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Isobutylrestes ist, oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß ein Leucin-niederalkylester der folgenden Formel (II)

CH,

^- CH - CH₂ - CH - COOR (II)

CH, NH₂

worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, mit einem trans-Epoxybernsteinsäuremonoester umgesetzt und der Monoesterrest nach der Reaktion entfernt wird, und daß gegebenenfalls zur Herstellung eines Salzes das erhaltene Derivat in ein nicht-toxisches Salz in an sich bekannter Weise umgewandelt wird.

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5· Verfahren zur Herstellung eines N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-niederalkylesters nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß ein L-LeucinniederalkyLester mit einem dl-trans-Epoxybernsteinsäuremonoester umgesetzt wird.

6. Verfahren zur Herstellung von N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucinäthylester nach Anspruch 4- oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß L-Leuciiiäthylester mit einem dl-trans-Epoxybernsteinsäuremonoester umgesetzt wird.

7· Verfahren zur Herstellung eines Epoxybernsteinsäurederivats der folgenden Formel (I)

H CONHCHCOOR

/\ 7\ CH₉

HOOC OHJ (!)

CH

CH₃ CH₃

oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, worin R einen Niederalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Leucin-niederalkylester mit trans-Epoxybernsteinsäure umgesetzt wird, und daß gegebenenfalls anschließend das erhaltene Derivat in das entsprechende nicht-toxische Salz umgewandelt wird.

8. Verfahren zur Herstellung eines N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-niederalkylesters nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein L-Leucin-niederalkylester mit dl-trans-Epoxybernsteinsäure umgesetzt wird.

9. Verfahren zur Herstellung von JN-(dl-3-tx'axj.'.-Cax^%boxyoxJLX^>ui!- 2-carbonyl)-L-leucinäthylester nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß L-Leucinäthylester mit dl-trans-Epoxybernsteinsäure umgesetzt wird.

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10. Antimyocardinfarkt-Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Epoxybernsteinsäurederivats der folgenden Formel (I)

H CONHCHCOOR

V / ι

/\ /\ CH₂

HOOC O H I (I)

CH

CH₃ CH₃

worin R einen Niederalkylrest in Form eines Methyl-, iithyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylrestes bedeutet oder eines nicht-toxischen Salzes hiervon, gegebenenfalls mit üblichen Verdünnungsmitteln und Trägerstoffen.

11. Antimyocardinfarkt-Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxybernsteinsäurederivat ein N-(dl-J-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-L-leucin-niederalkylester, worin der Niederalkylrest ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest ist, oder ein nicht-toxisches Salz hiervon ist.

12. Antimyocardinfarkt-Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Epoxybernsteinsäurederivat N-(dl-3-trans-Carboxyoxiran-2-carbonyl)-Ir-leucinäthylester oder ein nicht-toxisches Salz hiervon ist.

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