JPH03118371A - イミダゾール化合物及びトランスグルタミナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｌ・ランスグルタミナーゼ（ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉ
ｎａｓｅｓ　：グルタミン転移酵素）はトランスアミダ
ーゼとしてしても知られており、ペプチドグルタミン残
分のγ−カルボキシアミド基とペプチドリシン残分のε
−アミノ基とのアミド結合の形成を触媒する酵素の一族
である。

多くの病気が異常なトランスグルタミナーゼの作用に関
連があることが報告されている。すなわち、たとえば、
Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏ
ｇｙ　＋８２．２７５（１９８４）にはＤｅＹｏｕｎｇ
等に−よってアクネ病変（ａｃｎｅ　１ｅｓｉｏｎｓ）
における皮脂腺のトランスグルタミナーゼの作用が報告
されている。また、アクネにおける角質化細胞包被はト
ランスグルタミナーゼの作用の１つの結果であることが
Ｄａｌｚｉｅｌ等のＢｒ、Ｊ、［ｉｘｐ、Ｐａｔｈｏｌ
ｏｇｙ　；６５　、１０７−１１５（１９８４）の論文
によって報告されている。

別の皮膚病である乾意が過度のトランスグルタミナーゼ
の作用に関連するものであることがＢｅｒｎａｒｄ等に
よるＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍ
ａｔｏｌｏｇｙ。

■ｊ　、　２７９（１９８６）の論文によっ°ζ報告さ
れている。

また白内障も高められたトランスグルタミナーゼの作用
に関連するものであることが報告されている。

ファクターＸＴＨａはフィブリナーゼまたはフィブリン
安定化因子としても知られているファクターＸ１ｌｌの
活性化された形である血漿トランスグルタミナーゼであ
る。これは正常な止血のために必要不可欠なものであり
、フィブリンの架橋結合を担当している。

この酵素の作用はほとんどの場合に望ましいかつ必要な
ものであるが、ある特定の場合にはその作用はきわめて
所望されないものとなる。たとえば、過度の血液凝固、
すなわち血管内の血栓の形成は脳卒中、深刻な血栓症、
各種狭心症、心筋Ｊ１ｒなどの病症状をもたらし、しば
しば組織の壊死を結果しそして患者の死に至ることも少
なくない。

死に至らないまでも、血栓によって細胞への血液循環が
阻止されて細胞が損傷される。したがって、溶解により
血栓を除去することが不可欠でありそしてその血栓溶解
の速度が最終的な患者の回復にとって決定的なものとな
る。

熔解は通常はタンパク質加水分解酵素であるプラスミン
の作用によって数時間または数日間で起こりうる。プラ
スミンは血漿内にその１１：１駆物質ゾラスミノーゲン
として存在しそしてプラスミノーゲン活性化物質、たと
えば（プロ）ウロキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プ
ラスミノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）によって活性化さ
れる。血栓の発生は緊急な回復処置を必要とするから、
血栓溶解（崩壊）治療または線維素溶解治療では外因性
組織プラスミノーゲン活性化物質または（プロ）ウロキ
ナーゼの投与が現在使用されている。しかしながら、細
胞の損傷を最少限にとどめるためさらに一層の血栓溶解
時間の短縮が望まれている。

ファクターＸＩＩＩａは血の凝固に決定的役割りをもつ
酵素であるから、ファクターＸ１ｌｌａ阻害剤の存在に
よって血栓溶解および溶解状態の維持をはかることがで
きる。さらに、血栓症を予期した予防処置におい′ζフ
ァクターχｒｌｌａ阻害剤を使用す０ れば固い血栓の形成を防止することができよう。

したがって、ファクターＸ１ｌｌａ阻害剤はプラスミノ
ーゲン活性化剤、血小板凝集抑制剤また４；Ｉ：　ｂ’
ｃ凝集剤と一緒に使用された場合には血栓錠の抑制、血
栓症の処置のために有用であり、また事後線組素溶解治
療における溶解状態の維持のために有用なものである。

今回、本発明によってトランスグルタミナーゼの作用、
特にファクターＸ１ｌｌａの作用を抑制する新規なイミ
ダゾール化合物のグループが見いだされた。ファクター
Ｘ１ｌｌａ阻害剤として、本イミダゾール化合物は単独
であるいは血栓崩壊療法または線維素溶解療法で使用さ
れている剤、たとえば、プラスミノーゲン活性化剤、血
小板凝集抑制剤または抗凝集剤と一緒に使用することも
できる。

本発明のイミダゾール化合物は下記（Ａ）および（Ｂ）
からなる群から選択される。

（Ａ）式 を有するイミダゾール又はその酸付加塩、及び（Ｉ３）
式： を有するイミダゾリウム塩からなる群から選択されたイ
ミダゾール化合物、 〔上記各式において、 Ｒは、ＯＲ’又はＮＲ”Ｒ″′であり；ここで、Ｒ′は
、水素、低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、
又は置換フェニル（ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル
及びニトロから選ばれた１〜３個の置換基を有し、そし
て置換基が２ ハロであるとき１〜５個の置換基を有している）であり
、 Ｒ″ は、 水素、 低級アルキル、 Ｉ Ｃ，）Ｉ２．Ｃ−低級アルコキシ ６１１５ であり； Ｒ″′は、 水素、 又は低級アルキルであり；又 は Ｒ“及びＲ″′は、 Ｎと共に であり、（これらの式及び次の式において、Ｑは、独立
してヒドロキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ及
び二ｌ・口でアリ、又は ｐは、１〜４であり、 ｙは、０〜４であり、そして ２ば、０〜２である）、 １１１は、低級アルキル、ヘンシルであり；Ｒ２は、水
素、低級アルキル、又はシクＩＩアル；１−５ ルであり； Ｒ３は、水素、低級アルキル、又はシクロアルキルであ
り； Ｒ４は、低級アルキル、ベンジルであり；Ｒ２及びＲ３
は、−緒になって、３〜１０の炭素原子をもつアルキレ
ン鎖を形成する； Ｘは、製薬的に容認される塩であり； ｍは、０又は１であり；そして ｎは、０〜３である； ただし、ｎが０であるときには、ｍは０である〕本明細
書及び特許請求の範囲で使用している表現“低級アルキ
ル”及び“低級アルコキシ”は１から５個の炭素原子を
持つ分枝鎖又は直鎖の基を意味する。表現゛シクロアル
キル”は環に３〜６個の炭素原子を包含することを意味
する。表現°ハロ”はフン素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。

酸付加塩として適当な薬物学的に許容される塩ならびに
イミダゾリウム塩の陰イオンを与える薬物学的に許容さ
れる塩の例は下記のごとき酸の塩６ である。塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、１−リクロロ酢酸、蓚酸
、マレイン酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエ
ン酸、マンデル酸、安息香酸、シンナミン酸、メタンス
ルボン酸、エタンスルボン酸、トリフルオロメタンスル
ボン酸およびその他のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　、　６６、　
＋　２（１９７７）に記載されているような薬物学的に
許容される塩を形成する酸及び参照によりこの中に組み
込まれる酸。

その化合物群、イミダゾール類の酸イ（１加塩と構造式
（ＩＩ）のイミダゾリウム塩類の双方は一般に、メタノ
ール、エタノール等の極性溶媒に可溶性の固体である。

構造式（１）のイミダゾール類はｆｉ酸エチル、メチレ
ンクロリド、ジエチレンクロッ１゛−１四塩化炭素等の
非極性溶媒に可溶である。

本発明による化合物はトランスグルクミナーゼｖ■害剤
として、特にファクターＸＩＩＩａ　Ｉ！ＩＩ害剤とし
て血栓崩壊療法に使用することができる。この用途にお
いて、本発明の化合物は血栓症患者、ある７ いは血栓の攻撃を受は易い患者へ投与される。

好ましくは溶解の速度と程度を高めるためプラスミノー
ゲンをプラスミンに変換する酵素であるプラスミノーゲ
ン活性化剤と一緒に使用される。

適当な活性化剤は組織プラスミノーゲン活性化物質（ｔ
Ｐ＾）、プロウロキナーゼ（−重鎮ウロキナーゼ）、ウ
ロキナーゼ（二重鎖ウロキナーゼ）、ストレプトキナー
ゼおよびエミナーゼ（欧州特許願第０２８４８９）であ
る。プラスミノーゲン活性化物質は天然源から８Ｎする
こともできるし、また組み替えバイオ技術によって製造
することもできる。

遺伝子工学による変種も活性化物質に含まれる。

また、本発明による化合物は血小板凝集阻害剤と一緒に
使用することもできる。血小板凝集阻害剤は薬物、天然
起源のタンパク質またはペプチドまたは変性または半合
成タンパク質またはペプチドでありうる。血小板凝集阻
害剤として確立されている薬物の例はアスピリンおよび
シピリダモールである。血小板凝集阻害剤となるタンパ
ク質またはポリペプチド′ある特定のペプチド配列順序
、８ 多くの場合はＡｒｇ−Ｇｌｙ−＾ｓｐ　　を有する。こ
の特性を有する天然タンパク質のいくつかのクラスとし
てはフィブリノーゲンレセプター拮抗体、トロンボキサ
ンレセプター拮抗体、トロンボキサン合成抑制体、コラ
ーゲンレセプター拮抗体、トロンビン抑制体などがあげ
られる。特に有用なポリペプチドはエチスタチン（Ｅｃ
ｈｉｓｔａｔｉｎ）およびビチスタチン（Ｂｉｔｉｓｔ
ａＬｉｎ）　と呼ばれる、下記のアミノ酸配列順序を有
するものである。

Ｘ−Ｃｙｓ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−八５ｐ−Ｒ
−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｃｙｓ−Ｙ上記式中、 Ｘはト■またはアミノ酸、 ＹはＯＨまたはアミノ酸、 各Ｒは互いに独立的にアミノ酸を意味する。

上記のポリペプチドはすべてＰ、＾、Ｆｒｉｅｄｍａｎ
の名前で出願され、目下係属中の下記の米国時ｆｌ願明
細書に記載され、特許請求されている（日付は出願口）
。

連続番号１８４，６４９　（１９８８年４月２２日）。

連続番号３０３，７５７　（１９８９年２月１日）。

連続番号３０７，６４２　（１９８９年２月７日）。

本発明の化合物はさらに血栓にかかって最初の救命を得
た後の連続治療のためにも使用することができる。この
連続治療によってより完全に血栓を崩壊させそして再閉
塞による悪化の危険を最少比とすることができる。さら
にまた、本発明によるイミダゾール化合物はヘパリンや
クマリン薬剤のごとき抗凝血剤と一緒に血栓予後治療の
ために使用することができる。

トランスグルタミナーゼ阻害剤として好ましい本発明に
よる化合物は四級イミダゾリウム塩である。

イミダゾールである本発明の化合物はこの好ましいイミ
ダゾリム塩の製造の中間生成物としての付加的用途があ
る。

本発明による有用な式（１）のイミダゾールは下記の化
学方程式（１）によって製造することができる。

０ ＼ Ｒ’　　　　　　　　　　（Ｂ） （Ａ） この方法により、後記に詳述する公知方法によって製造
しうる出発物質２−メルカプトイミダゾール（Ａ）が、
有ａ溶剤中第３アミン（３°アミン）の存在でアシルメ
チルハロゲン化物（Ｂ）（ｌｌａｌｏはハロゲン）と緊
密に接触させられ、反応させられる。反応は周囲温度で
、所望の式（＋）のイミダゾールの生成が起こるのに十
分な時間実施される。反応完了後、イミダゾールは溶剤
を蒸発除去しそして残留物を常法により精製することに
よって反応混合物から単離することができる。

反応に使用される適当な第３アミンはトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジンな
どである。

反応に使用される適当な溶剤はアセトン、メチＩ ルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどである。

反応を実施する際には、アシルメチルハロゲン化物を２
−マーカブトイミダゾールと第３アミンの溶液に添加し
そしてこの混合物を室温で数時間、好ましくは一晩攪拌
する。この攪拌期間終了後、溶剤を蒸発させそして残留
物を水と酢酸エチルのごとき水と非混和性有機剤との間
に分配する。イミダゾールを含有している有機溶液を洗
い、乾燥しそして乾燥溶液から残留物としてイミダゾー
ルを回収し、このあと、好ましくは、溶離剤としてメタ
ノール／クロロホルムを使用したシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけて精製する。

得られたイミダゾールはそのままの形または酸付加塩の
形で本発明による療法に使用することができる。あるい
はまた、得られたイミダゾールは中間生成物として処理
しそしてイミダゾリ６ム塩の製造のために使用すること
ができる。

酸付加塩は常用方法により製造することができる。たと
えば、イミダゾールと所望の酸とを、好２ ましくは少量のエタノールのごとき極性溶剤中で、緊密
に混合することによって又は他の常用技術で製造するこ
とができる。

イミダゾリウム塩は下記反応式（２）によって製造する
ことができる。

４ 式中、Ｚは活性四級化剤の脱離可能な基であり、Ｘの定
義の中にあるものである。

この反応は反応バー１−ナーを溶剤中、周囲温度でイミ
ダゾリウム塩（■′）の生成が起こるのに十分な時間緊
密に接触さ・已ることによって実施される。生成された
イミダゾリウム塩（■′）は常法によって回収し生成す
ることができ、あるいはまた、所望の場合には陰イオン
交換樹脂を使用して最終目的のイミダゾリウム塩に変換
することも３ できる： 四級化剤は好ましくはアルキルトリフルオロメタンスル
ホナー１〜または他の活性剤である。従って、そのハロ
ゲン化物塩および他の塩がトリフルオロメタンスルホナ
ートから製造されるのが好ましい。

反応は特定の反応パートナ−の種類により２時間ていど
の短時間から１週間くらいまでの時間実施される。

反応は次ぎのように実施される。すなわち、メチルトリ
フルオロメタンスルホナートを塩化メチレンのごとき非
極性溶剤中の該当するイミダゾール（１）の溶液に添加
しそして生じた混合物を周囲温度で反応が実質的に完了
するまでの十分な１％間攪拌を続ける。この期間終了後
、溶剤を蒸発させそして残留物を結晶化してトリフルオ
ロメタンスルホナート塩を得るか、あるいはまた、溶剤
としてアルカノール／水を使用したイオン交換クロ４ マドグラフィーにかけてハロゲン化物又は他の塩に変換
する。生じたイミダゾリウム塩は溶出液から回収される
。これを所望の場合には常用方法で精製する。

多くの化合物群の望ましい製造方法においては、エステ
ル誘導体、即ち基ＲがＯＲ’の化合物がまず生成され、
そしてこの生成するエステル体を適切な窒素塩基と反応
させ、望むべき化合物が得られる。この望むべき化合物
の１ン基はカルボニル基に結びついたベテロ原子が窒素
である基、即らＮＲ’′Ｒ’″である。ニスデル誘導体
はｐ−二トロフェノール又はペンタクロロフェノールの
様な強いフェノールの便利なエステルである。本窒素塩
基はＨＮＲ″Ｒ”″で表されている。

本順序は次の合成経路図に見られる： ５ Ｇ ２７ この方法におけるアシルメチルハライドはωカルボアル
コキシーアシルメチルハライト（Ｂ′）であり、このハ
ライドは二塩基酸のモノエステルモノ酸クロリドから公
知の方法により製造することができ、この合成について
はさらに十分後述する。このハライドはメルカプトイミ
ダゾールと反応さ一ヒ望むべき生成物（ＲがＯＲ’であ
る時のＩａ）の一つであるイミダゾールエステル化合物
（Ｄ）が得られる。しかしながら、これは末端基がアミ
ドである化合物（ＲがＮＲ″Ｒ′″であるＩｂ）を製造
するための中間体でもある。この目的のためにそのアル
キルエステルは、好ましくはアリール（Ａｒ）エステル
へ変換され、最も好ましくはρニトロフェニルマタはペ
ンタクロロ−フェニルエステル体へ変換され、これから
適切なアミン塩基と反応させることにより望むべきイミ
ダゾール化合物Ｉｂへ変換される。

その反応の最初の工程においては（工程ａ）、そのメル
カプトイミダゾール（Ａ）をω−カルボアルコキシアシ
ルメチルハライド（Ｂ′）と密に８ 接触せしめる。ここではイミダゾールエステル（化合物
Ｄ）の形成を起こす反応に対して十分な時間にわたり周
囲温度で有機溶媒中第三級アミンの存在下でそのメルカ
プトイミダゾール溶液へそのハライドを滴下する。化合
物りは従来の手順に従い回収することができる。この段
階に対する適切な第三級アミンと溶媒は前述した。

化合物りは本発明の範囲に含まれる化合物である、しか
し、構造式Ｉにより定義した化合物に含まれる別の化合
物の生成における中間体でもある。

その化合物は、そのままの形で又は酸付加塩として本発
明の治療法にも使用され、あるいは前記の方法を用いて
イミダゾリウＪ、塩（１１）の製造に使用される。

本反応の第二工程では（工程ｂ）、そのメチル（又は低
級アルキル）エステルをその酸（化合物Ｅ）へ加水分解
する。加水分解はそのエステル（化合物Ｄ）を水酸化ア
ルカリ金属の水溶液と密に接触せしめることにより行な
われる。モル過剰のその塩基が使用される。一般に、１
０から２５２つ ％モル過剰が申し分ない。適切な水酸化アルカリ金属は
水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムで
ある。本反応はテトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール等の水−混和性溶媒中周囲温度で、２．３時間か
ら一昼夜の間行なう。反応終了時に、本反応混合物を溶
媒除去のため濃縮し、それからその残香を水で希釈し塩
を溶解する。

そして水溶液を酢酸エチルの様な水と非混和性の溶媒で
抽出し、不純物を取り除き、そして残った水溶液を酸性
にする。酸は一般に水性混合物から沈殿しないので数時
間から一昼夜にわたる連続抽出により回収するのが好ま
しい。酸（化合物Ｅ）は溶液から溶媒を蒸発させること
により回収されうる。この酸は本発明の範囲に含まれる
ものであり、そして治療的使用に対しては従来の方法に
よりさらに精製することができ、あるいはイミダゾリウ
ム塩の生成に使用することができ、又は本発明の範囲に
含まれる他のイミダゾール化合物の生成に対する中間体
として使用することもできる。

酸が本発明の他の化合物を生成するための中間０ 体として使用されるときは、活性化フェノール（ＡｒＯ
ｌｌ）と反応して、芳香族エステルに変換される。ｐ−
ニトロフェノールエステルやペンタクロロフェノールエ
ステルのような置換フェノールエステルは特に有用であ
る。

アリールまたは置換フェノールエステルは、工程（Ｃ）
に従って不活性溶媒中、所望の置換フェニルエステルが
生成できる十分な反応時間、酸（化合物Ｅ）を適当な置
換フェノールや１−（３−ジメチル−アミノプロピル）
エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＣＤ）のよう
な脱水素化カップリング剤と直接に接触させて生成して
もよい。少しモル過剰量のニトロフェノールとカップリ
ング剤が使用される。反応は不活性溶媒中で行なわれる
。適切な溶媒としてメチルジクロリド、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン等が含まれる。

反応は数時間または一昼夜にわたって行なわれる。反応
の終了後、反応混合物は酢酸エチルで希釈され、そして
生成物は従来の操作に用いて酢酸１ エチル溶液から回収される。

アリール（Ｉａ）エステルは、治療学的に使用してもよ
く、または付加塩もしくはイミダゾリウム塩に変換して
もよい。

エステルのイミダゾリウム塩（ＩＩａ、ＲがＯＲ’であ
るＨの下位分類）は、前記の条件下エステル（Ｉａ）と
４級化剤を直接に接触させることによる前記の方法にお
いて生成してもよい：４ 別の塩が所望なら、反応を前記したようにアニオン交換
樹脂上で行なってもよい： ２ あるときのＩ）に変換されてもよい。アミＦ　（Ｉ　ｈ
）をエステル（Ｉａ）から生成されるとき、エステルと
適当なアミン（窒素塩基）を、所望のアミド（化合物１
ｂ）が生成する十分な反応時間、工程（ｄ）に従って直
接に接触させる。反応のため、実質的に等モル量の反応
体が使用される。反応は酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、メチレンジスクロリドのよ
うな溶媒中で行なわれる。反応時間は数時間から一昼夜
でよく、そして周囲温度が一般に使用される。反応の終
了後、生成物は減圧上溶媒を蒸発させて回収し、従来の
操作に従って精製してよい。

アミド化合物（Ｉｂ）のイミダゾリウム塩（ｌｌｂ）の
生成を望む場合には、中間体のアリールエステル、（Ｈ
ａ）、のイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネー
ト塩をまず生成し、エステル塩（Ｉｌｂ）へ変換するの
が好ましい。かかる製法では、工程（ｆ）に従って、ニ
ステルトリフルオロメタンスルホネート塩（ＩＩ　ａ）
を不活性溶媒中の適切な窒素塩基と、イミダゾリウムト
リフル第１コメタンスル３ ホネート塩（Ｉｌｂ）を形成する反応が起こるに十分な
時間、密に接触させる。適切な溶媒にはメチレンクロリ
ド、クロロホルム又はアセトンを含まれる。

反応は数時間から一昼夜にわたり周囲温度で行なわれる
。反応完了後、反応混合物を溶媒を除去するために濃縮
し、水で希釈し、そして望ましいアニオンで適切に充填
したイオン交換カラムに通すことにより溶出液を得、さ
らに従来の手順に従って本溶出液から望むべき塩を回収
する。

そうする代わりに、工程（ｇｌに従って木アミドを直接
、塩へ変換する。

同様な方法で、どのイミダゾリウム塩もその望むべき塩
に対する適切なアニオンで予め充填されたアニオン交換
カラムに通ずごとにより別の塩へ変換してもよい。

本発明による化合物はプラスミノーゲン活性化物質によ
って触媒された血栓熔解を促進するためのファクターＸ
１ｌｌａ阻害剤として有効である。ファクターＸ１ｌｌ
ａ阻害剤としての本発明の化合物の４ 有効性はファクターＸ１ｌｌａ試験法によって実証Ｊる
ことができる。このファクターχ目Ｉｓ　［害７ＦＩ＋
試験法はファクターＸ１ｌｌａによる触媒作用を受りた
カゼインの中にｌ４Ｃ−プトレシンを挿入するものであ
る。この試験はヒト血漿からｊｈ′Ｌ離されたファクタ
ーＸ１ｌｌ　（ＦＸＬＩＦ）を使用し、ＥｎｚｙｍｏＩ
ｏＢｙ　Ｖｏｌ。

的、川　章、１７？−１９１頁（１９７６）に記載され
ている実施法により実施される。この実施法は簡単に示
すと下記の図のごとくである。

Ｆ　　Ｘ１ｌｌ Ｆ　　Ｘ１ｌｌａ ファクタ−Ｘ１ｌｌ試験混合物はグリセリン／水および
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩５ 酸塩（Ｔｒｉｓ　・ＩＣ１）中１４０．ｃ＋ｇ／ｍｎの
ファク−Ｘｌｌｌを含有する混合物に、適当に調製され
たトロンビン溶液とジチオトレイトール（ＤＴＴ）ｉ液
を順次添加することによって製造される。この混合物の
一部には酵素活性に必要なカルシウムイオン源として塩
化カルシウムを添加する。混合物の残りの部分には、カ
ルシライオンの代りに、エチレンジアミンテトラ酢酸（
ＥＤＴＡ）を添加する。これは対照バックグラウンド空
白として役立つ。

基質混合物はｌ４Ｃ−プトレシンとＮ、Ｎ−ジメチルカ
ゼインとから製造される。

検体試験管と対照試験管とに基質混合物を装填しそして
３７℃で２０分間培養する。各試験管から試料を取り出
しそして円形濾紙上に置く。この濾紙を水冷トリクロロ
酢酸溶液に浸漬して濾紙上にカゼインを沈殿させる。次
いで、濾紙を洗って未挿入すなわち遊離のｌ４Ｃ−プト
レシンを除去して乾燥する。乾燥後、カゼインに挿入さ
れた１Ｃプトレシンを計数する。この数からパーセント
６ 活性率および／または抑制率を計算により求めることが
できる。

このファクターＸ１ｌｒａ試験において２ＸＩＯ−’モ
ルの濃度において少なくとも５０パーセントの活性率を
示すイミダゾール化合物は硬血栓の形成を抑制するため
に有効であり、特にプラスミノーゲン活性化物質による
線維素溶解を助長する、血小板凝集阻害剤あるいは天然
の又は合成の抗凝固剤の作用を助長することにおいて有
効であると認められる。２Ｘ１０−’モル以下の濃度で
ＩＣ５゜を持ち又ファクターＨ１ｌａ阻害剤としての使
用に適応する典型的なイミダゾール及びイミダゾリウム
塩は大部分の種々な化合物の特性と共に第１表に見られ
る。

７ １ ０Ｈ −ＣＭ。

■ −ＣＨ。

Ｊ Ｉ ６７ ０１ Ｉ ３ ００ ０ ＮＨＣＨ２ＣＯ□ＣＨ３ ｌ１３ １ Ｈ３ Ｉ ２１ 本発明による化合物を線維素溶解療法を助長または補足
するために使用する場合、本イミダゾール化合物は前溶
解状態または後溶解状態において単独で、あるいはまた
、併用療法の態様で投与することができる。好ましくは
、本化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と共に、血小板凝集阻害剤と共に、あるいは天然また
は合成の抗凝固剤と共に投与される。

プロトロンビン性患者の線維素溶解治療を助長または補
足するための方法は、患者の健康状態、体重、年令およ
び薬剤反応に影響するその他のファクターを考慮しなが
ら、Ｉ．４乃至１４０■／　ｋｇ／日を与える量の治療
学的投与量で本イミダゾール化合物を患者に投与するこ
とである。投与は経口的にあるいは注射により行なうこ
とができる。

注射の場合では一回注射、分割注射または連続注入（点
滴）などの方法を採用することができる。

本発明の方法の好ましい実施態様においては、イミダゾ
ール化合物は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化
剤と併用投与される。併用療法を０ 採用した場合には、ファクターＸＩＩＩａ阻害剤イミダ
ゾール化合物を最初に一回投与の形で投与しそしてその
後で連続注入法でプラスミノーゲン活性化剤を投与する
のが好ましい。しかし、両者を連続注入によって同時的
に投与してもよい。特定の状態においては、プラスミノ
ーゲン活性化剤の投与の後にイミダゾール化合物を投与
することが望ましいこともある。本発明の方法は同時的
投与の場合も、順序不同での順次投与の場合も共に包含
するものである。

併用療法の態様でファクタ−Ｘ１ｌｌａ阻害剤イミダゾ
ール化合物とプラスミノーゲン活性化剤を使用する場合
には、プラスミノーゲン活性化剤を約３０乃至１８０分
間、５００乃至１００００Ｉ．Ｕ／ｋｇ／分の投与量範
囲で使用し、そしてイミダゾール化合物を１日（１４４
０分）、１μｇ乃至１００μｇ／ｋｇ／分の投与量範囲
で使用するのが最も好ましい。

木イミダゾール化合物を併用療法の態様で血小板凝集阻
害剤と共に使用する場合、血小板凝集阻１ 害剤の投与量範囲は使用される凝集阻害剤の種類により
決定される。血小板凝集阻害剤がアスピリンである場合
には、アスピリンは１日１回又は２回２５乃至３２５■
の投与量で使用することができる。血小板凝集阻害剤が
ジピリダモールである場合には、ジピリダモールは１日
４回２５乃至１００■の投与量で使用することができる
。また、血小板凝集阻害剤が”　Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ
″や“旧ｔｉｓｔａｔｉｎのごとき半合成ペプチドであ
る場合には、そのペプチドは３０乃至１８０分間、０．
１乃至１ナノモル／ｋｇ／分の量で使用することができ
る。いずれの場合にも、本イミダゾール化合物は１日（
１４４０分）、１乃至１００μｇ／ｋｇ／分の範囲で使
用することができる。投与は同時的あるいは順次的（順
序は任意に選択できる）に、プラスミノーゲン活性化剤
を併用する場合について前記した方法で実施することが
できる。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様でヘパリンと共
に使用する場合、ヘパリンは４時間につき４０００乃至
８０００単位の投与量でそしてイ２ ミダゾール化合物は１日間（１４４０分）、１μｇ乃至
１００．１７　ｇ　７１ｇ１分の投り一量範囲で使用′
づることができる。本イミダゾール化合物がクマリン薬
剤と併用して投与される場合には、クマリン薬剤はｌＯ
乃至１５■／　ｋｇ　／日の投与量で経口投与すること
ができ、そしてイミダゾール化合物は１日間、１μｇ乃
至１００μｇ　／　ｋｇ　／分の投与量で使用すること
ができる。

本発明を実施するために使用される薬剤組成物は、非経
口組成物、経口組成物あるいは生薬組成物のいずれにお
いても薬物学的に許容されるキャリヤ中に存在する本発
明によるイミダゾール化合物を含有する。

非経口組成物は生理食塩水のごとき無菌の生理学的にＪ
′１容される媒質中に存在する木イミダゾール化合物を
含有する。この種組成物は溶解性を助長するためあるい
は保存のためなどの目的で他の成分を含有することがで
きる。これらの補助成分は静脈内投与のために許容され
るものでなければならない。この組成物は濃厚組成物（
原液）とし３ て製造して凍結乾燥させておくことができる。投与直前
にこれを適当な処置用組成物となるまで稀釈すればよい
。回分投与の製剤形態の組成物は本イミダゾール化合物
を１０（ｌｖ乃至１０ｇ含有する。プラスミノーゲン活
性化剤と本発明によるファクタ−Ｘ１ｌａ阻害化合物と
を併用する本発明の好ましい実施のために使用される組
成物は約５８００万１、Ｕ、の組織プラスミノーゲン活
性化剤（ｔＰＡ）または約１５０万Ｉ．ＩＪ、のストレ
プトキナーゼとイミダゾール化合物１００■乃至Ｌｏｇ
を含有しうる。

経口組成物も活性成分を薬物学的に許容されるキャリヤ
に配合することによって製造することができる。液体組
成物のために適当なキャリヤの例は水、グリコール、油
、アルコール、香料、保存剤、着色剤などである。固体
組成物のために適当なキャリヤはデンプン、砂糖、稀釈
剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などである。投
Ｊｊの容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口用
の回分製剤形態である。この場合にはもちろん固体の薬
物学的に許容されるキャリヤが使用される。

４ 生薬組成物は、ココアバター、ポリエチレングリコール
、ポリエチレンソルビタンモノステアレート、軟膏、ゼ
リー、カルボワックス及びこれらと他の融和性物質との
混合物の様な生薬基剤に本イミダゾール化合物を混合す
ることにより調製される。

トランスグルタミナーゼ酵素を阻害するのに好適なイミ
ダゾール、とりわけ要素ｘＩＩＩａ、及び本発明の工程
を行なうに好適な組成物の調製は以下の実施例によって
説明されるがそれに限定されるものと解釈されてはなら
ない。

ス１貫± ７−　（１，４，５−トリメチルイミダゾール−２−チ
オ）−６−オキソ−へブタン　メチル０℃で冷やしたア
セトン２Ｓｅｌ中４．５−ジメチルイミダゾール−２−
チオールＩ．８　ｇ　（０，０１３５ ｍｏｌ）とトリエチルアミン４．１　ｍｌ　（０，０３
ｍｏｌ）の懸濁液に、アセトン２０…ｌ中６−クロロ−
６オキソーヘキサン酸メチル溶液を滴下し、得られた混
合物を室温で一晩攪拌した。その間の終わりに、反応混
合物を濃縮し、残渣をエチルアセテートで希釈した。そ
のエチルアセテート溶液を続いて水で１回、５％水酸化
ナトリウム溶液で５回、水で２回、それから食塩水で１
回洗浄し、その洗浄された溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥された溶液を減圧下で濃縮し’ｌ−（１，４
，５トリメチルイミダゾール−２−チオ）−６−ケトへ
ブタン酸メチル３．２　ｇ　ヲ得り。

大隻拠１ ６−オキソ−７−（１，４，５−）ジメチルイミダゾー
ル−２−チオ−）へブタン ６ テトラヒドロフラン２６ＩＩｌｌｌ中７−　（１，４５
−トリメチルイミダゾール−２−オキソ）−６ケトーヘ
プタン酸メチル３−１　ｇ　（１０，４ｍｍｏｌ）（実
施例Ｉに記載された方法で調製されたもの）の溶液に、
ＩＮ水素化リヂウム溶液１２．５ｍ７！（１２，５＋ｍ
ｌ１ｌｏｌ）を加え、その反応混合物をＴＬＣアッセイ
で出発物質が残っていないことが測定されるまで室温で
一晩攪拌した。混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を
水で希釈しその水溶液をエチルアセテートで５回抽出し
た。それから水溶液をＩＮ塩酸でｐｉ（６，５に酸性化
し、塩化ナトリウムを加え、エチルアセテートで２日に
わたり連続的に抽出して６−オキソ−？−（１，４，５
−トリメチルイミダゾール−２−チオ）−へブタン酸を
収量２．４３　ｇで得た。

実施撚１ ６−　（１，４，５−トリメチルイミダゾール２−チオ
）−５−オキソーヘキサン ７ 実施例Ｉ＋に記載されたのと同様な方法で行なった操作
で、Ｏ，Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム９６ｍ７！（９，６ｍ
ｍｏｌ）を、エタノール２００ｍｆ中６−　（１，４゜
５−トリメデル−イミダゾール−２−チオ）−５オキソ
−ヘキサン酸メチルＩ．３０　ｇ　（４，６ｍｍｏ＋）
（実施例Ｉに記載された方法で調製されたもの）溶液に
攪拌しながら滴下して加え、混合物を一晩攪拌した。そ
れからエタノール溶液を減圧下で除去し水溶液をクエン
酸でｐＨ６，０に酸性化した。その酸性化した溶液をエ
チルアセテートで２日間連続的に抽出し、エチルアセテ
ート抽出液を濃縮して６−（１４，５−）ジメチルイミ
ダゾール２−チオ）−５−オキソ−ヘキサン酸Ｉ．０ｇ
（８１％収率）を得た。

ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　：　Ｉ．６７（ｎ＋、２８
）、　Ｉ．９８（Ｓ、３８）２．０６（Ｓ、３＋１）、
　２．１９（ｔ、２１１）、　２．６０（ｔ、２Ｈ）、
　３．４２８ （Ｓ、３Ｈ）、３．８６（Ｓ、２Ｈ）。

ス鷹■津Ｍ ｐ−ニトロフェニル−５−オキソ−６−〔１４，５−１
−ジメチルイミダゾール−２−ヂオ〕へｐ−二トロフェ
ノール１５．５　ｍｊ！　（３，７ｍｍｏ＋。

０．５１ｇ）、実施例■で記載されたように調製された
６−（１，４，５−トリメチルイミダゾール２−千オ〕
−５−オキソーヘキサン酸８３３■（３，］　ｍｍｏｌ
）及び１−（３−ジメヂルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミドハイドロクロライド０．７１　ｇ　（
３，７ｍｎ＋ｏｌ）を乾燥塩化メチレフ１５．５ｍ＋２
中で混合し、室温で一晩撹拌した。その反応混合物をエ
チルアセテートで希釈し、得られた溶液を水、で２回、
ＩＮ重炭酸すｉ・リウム溶９ 液で３回、水で２回そして食塩水で１回連続的に洗浄し
て硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒をその乾燥溶液か
ら蒸発させ、６−（１，４，５−）リフチル−イミダゾ
ール−２−イル〕チオ−５オキソ−ヘキサン酸ｐ−ニト
ロフェニルＩ．０４　ｇを得た。

実Ｕ Ｉ．２，３．４−テトラメチル−２−（２，６ジオキソ
ー６−（４−ニトロフェニルオキシ）へ；トシルチオ〕
イミダゾリウム　トリフルオロメ１５℃に冷却された、
乾燥塩化メチレン１５ｍｌ１中実施例■に記載された５
−オキソ−６（１，４，５−トリメチルイミダゾール−
２−チ０ オ〕へキサン酸Ｐ−ニトロフェニルＩ．０４　ｇ　（２
，６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン
酸メチル０．３　ｍｊ２　（０，４３ｇ、２．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。

この時の混合物のサンプルの薄層クロマトグラフ分析は
、少量の出発物質の存在を示した。トリフルオロメタン
スルホン酸メチル６０μｌを添加し、得られた混合物を
更に１時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥濃縮し１，
２，３．４−テトラメチル２−（４−ニトロフェニルオ
ー１−シー２６−ジオキソへキサニルチオ）イミダゾリ
ウムトリフルオロメタンスルホネートＩ．５ｇを得た。

夫湾撚Ｍ Ｉ．３−ジメチル−２−（２，６−シオキソ６−　（４
−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕へ；１−シ
ルチオ〕イミダソ゛リウＪ、クロライドエチルアセテー
ト０．８ｍｆｆ中１，３−ジメチル２−［２，６−ジオ
キソ−６−（４−ニトロフェニル）−ヘキシルチオ］イ
ミダゾリウムトリフルオロメタンスルホネート０．２　
ｇ　　（０，３８ｍｍｏｌ）（実施例■に記載されたの
と同様な方法で調製されたもの）溶液に、ｌ−ベンジル
ピペラジン６６μ！！　（６７ｇ、　　０．３８＋＋＋
ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌し
た。混合物をそれから濃縮して溶媒を除去し、水に希釈
してからＩＮ塩酸で酸性にし、その水溶液をアニオン交
換樹脂に通してＣＺ−と交換した。その濾液を一晩凍結
乾燥し、それからエチルアセテートで粉砕して室温で攪
拌し求める１、３−ジメチル−２−（２，６−ジオキソ
−６−　（４−（フェニルメチル）−１ピペラジニル〕
ヘキシルチオ〕イミダゾリウム２ クロライド生成物を得た。

尖施開鼠 ２−〔６〜〔〔２，３−ジヒドｉコー１　メチル２−オ
キソ−５−フェニル−ＩＨ−１，，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）アミノコ−２６ジオキソヘキシルチオ）
−１，３−ジメチルＩ　Ｈ−イミダゾリウムクロライド ＣＩ。

実施例■に記載されたのと同様な方法で行われた操作で
、ジメチルホルムアミド０．８　ｍｌ、　中３アミノー
Ｉ−メチルー２−オキソ−５−フェニルｌＨ〜Ｉ．４−
ベンゾジアザピンＯ，１ｇ　（０，３８ｎｎ＋ｏ　Ｉ　
）を１，３．４．５−テトラメチル−２〔〔２，ｆｉ−
ジオキソ−６−（／Ｉ−二１・１７］、アース３ ル第４−シ〕へ４−シル〕チオ〕イミダゾリウム　トリ
フルオロメタンスルホネート０．２　ｇ　（０，３８ｍ
ｍｏ＋）に加え、−晩室温で攪拌した。その混合物を乾
燥濃縮した。生成物をＨＰＬＣで準備精製してからアニ
オン交換（Ｃｆ−）カラムに通して、上記に定めるイミ
ダゾリウムクロライドを得た。

実隻桝１ Ｉ．３−ジメチル−２−Ｃ２，６−シオキソ６−（２−
フェニルエチルアミノ）〕ヘキシルチオ〕イミダゾリウ
ムクロライド Ｈ３ 同様な方法で、エチルアセテ−）０．８ｍ＃中１゜３−
ジメチル−２−（６−（４−ニトロフェニルオキシｌ−
２，６−ジキソーヘキシルチオ〕イミダゾリウムトリフ
ルオロメタンスルホネート０．２４ ｇ　（０，３８ｍｍｏｌ）　　（実施例Ｖに記載された
方法で調製されたもの）に、Ｃａｔｌ□から新鮮に蒸溜
した２フエニルエチルアミン４６　ｕ　ｌ−（ｇ　、　
　０．３８ｍｍｏｌ）を添加して反応を室温で攪拌した
。反応混合物をそれから乾燥濃縮し、残渣を水に溶解し
た。水酸化アンモニウム４６μｆｆ（２当量）を添加し
、水溶液をイオン交換カラムに通してＣｆｆ−と交換し
た。塩素生成物をアルコールと水で洗浄後溶出液から回
収し、求める１、３−ジメチル−２−（２゜６〜ジオキ
ソ−（ｉ（２−フェニルエチルアミノ）〕ヘキシルチオ
〕イミダゾリウムクロライド′を得た。

ズー施ｐＪＩＸ。

先に述べた実施例に記載されたのと同様な方法で行われ
る反応で、第■表の化合物が調製される。

５ ６ Ｈ −ＣＩ。

Ｉ Ｈ３ Ｉ 天ｍ没 先に述べた実施例に記載されたのと同様な方法で行われ
る反応で、第■表の化合物が調製される。

７ −ＣＪｓ １ Ｃ２Ｈ５ １ ス１側［ １，３−ジメチル−２−（２，６−シオキソ６−（２−
チエニルメチルアミノ）ヘキシルチオ〕イミダゾリウム
クロライド ｌｌｉ 同様な方法で、エチルアセテート０．８ｖＡｌ中１゜３
−ジメチル−２−（６−（４−ニトロフェニルオキシ）
−２，１６−ジオキソ−ヘキシルチオ〕イミダゾリウム
トリフルオロメタンスルホネート０．２ｇ　（０，３８
ｍｍｏｌ）　　（実施例■に記載されたＪｊ法で調製さ
れたもの）に、２−チオフェンメチルアミン３９μｍ２
　（０，３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で撹拌し
た。反応混合物をそれから乾燥濃縮して残渣を水に溶解
した。水酸化アンモニウム４６μＪ　（２当量）を加え
、水溶液をイオン交換カラ９ ムに通してＣｌ１−で交換した。塩素生成物をアルコー
ルと水で洗浄後溶出物から回収して凍結乾燥し、生成物
をガラスとして得た。

尖隻炎入↓ Ｉ．３−ジメチル−２−（２，６−シオキソ６−（２−
フリルメチルアミノ−アミノ）ヘキシルチオ〕イミダゾ
リウムクロライド Ｃ１１゜ 同様な方法で、エチルアセテート０．８ｍ＃中１゜３−
ジメチル−２−（６−（４−ニトロフェニルオキシミ２
，１６−ジオキソ−ヘキシルチオ）イミダゾリウムトリ
フルオロメタンスルホネート０、２　ｇ　（０，３８ｍ
ｍｏｌ）　　（実施例■に記載された方法で調製された
もの）に、フルフリルアミン３３．６μｌ−（０，３８
ｍｍｏｌ）を添加し反応を室温で攪拌し０ た。反応混合物をそれから乾燥濃縮し残渣を水に溶解し
た。水酸化アンモニウム４６μ！（２当量）を加え、水
溶液をイオン交換カラムに通してＣ７！で交換した。塩
素生成物をアルコールと水での洗浄後の溶出物から回収
し、求める１、３−ジメチル−２−（２，６−シオキシ
ー６　（２−フルフリルアミノ）ヘキシルチオ〕イミダ
ゾリウムクロライドを油状物として得た。

大庭五入見 先に述べた実施例に記載されたのと同様な方法で行われ
る反応で、第■表の化合物が調製される。

１ ６２ −６６１− Ｈ３ Ｆ３ＳＯ３ ＣＪｔ　（ｎ） −ＣＨ。

１ 去［ 以下の塩は、エタノール性基化水素中イミダゾールをよ
く混合し、塩の結晶が形成するようにその混合物を周囲
温度に置き、そしてそれから濾過によって回収すること
によって調製される。

６−〔ｌ−メチルイミダゾール−２−イルコチオ−５−
オキソ−ヘキサン酸フェニル・ハイドロクロライド ６−〔１−エチルイミダゾール−２−イルコチオ−５−
オキソ−ヘキサン酸ベンジル・ハイドロクロライド Ｎ−２−フェニルエチル　６−（１−メチルイミダゾー
ル−２−イルコチオ−５−オキソ−ヘキサンアミド・ハ
イドロクロライド 上述の化合物の一つから成る非経口組成物１１Ｊソトル
は、以下の処方から調製されてよいニゲラム イミダゾリウム塩　　　　　　　　　　　　５．０３ ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　２．０塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　９．０カル
ボキシメチルセルロースナトリウム　１０．０メチルパ
ラベン　　　　　　　　　　　　　Ｉ．８プロピルパラ
ベン　　　　　　　　　　　　０．２水、ＵＳＰ　　　
　　　　　１リツトルに充分な量パラベン、塩化ナトリ
ウム及びカルボキシメチルセルロースを、９５℃に加熱
する、ことよって総体積の２の水に溶解して溶液を得、
それから濾過しオートクレーブで処理する。ポリソルベ
ートを総体積の１への水に溶解させ、得られる溶液をま
た濾過しオートクレーブ処理する。滅菌活性原料がその
第二溶液に添加され、滅菌コロイドミルに混合物を通し
て活性成分の懸濁液を得る。第−溶液を攪拌しながらそ
の懸濁液に加え、それからＵ。

ｓ、ｐ、水を１リツトルになるまで加える。この懸濁液
を攪拌しながら滅菌容器に充填する。

４ それぞれ活性成分として上述の化合物の一つを１００■
含有する５０００個の圧縮錠剤が、以下の処方で調整さ
れてよい： ダラム イミダゾリウム塩　　　　　　　　　　　５００澱粉　
　　　　　　　　　　　　　　　　　７０〇二塩基カル
シウムリン酸塩水和物　　　５０００ステアリン酸カル
シウム　　　　　　　　　２５成分は微粉砕され、よく
混合されて１０％澱粉ペーストで造粒される。粒状物は
乾燥され、崩壊剤としての澱粉と滑剤としてのステアリ
ン酸カルシウムを用いつつ錠剤に圧縮される。

２−メルカプトイミダゾールは以下の式に従って適切な
アシロインと七ノー置換されたチオ尿素との反応で得て
よい： ５ 反応は、溶融法についてＮｕｈｎ　、　Ｐ、　ｅｔ、　
ａｔ、　。

Ｊ、　ｆｕｒ　ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　
＋　３１２　＋　９０　（１９７０）、そしてα−ヒド
ロキシケトンとＮ−アルキルチオ尿素を１−ヘキサノー
ル中で水セパレーターとともに環流する方法についてＫ
ｊｅｌｌｉｎ　、　Ｇ、　ｅｔ、　ａｔ、。

＾ｃｔａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ
　＋　２−３　＋　２８７９　（１９６９）により充分
に記載されているような、反応物の熔融によって又はヘ
キサノール−１中での成分の環流によって行われてよい
。Ｒはヘンシルずなわらフェニル−置換されたアルキル
である場合、より好適な方法はα−ヒドロキシケトンと
Ｎ−ベンジルチオ尿素をヘキサノール中で水セパレータ
ーとともに環流するものである。Ｒ２とＰ、がシクロア
ルキルである場合、α−ヒドロ４−シケ１−ンずなわら
を、求められるＮ−アルキルチオ尿素若しくはＮベンジ
ルチオ尿素と共に環流することによる方６ 法もまた用いられる。

出発物質の２−メルカプトイミダゾールの調製に於ける
上述の文献の教示は引例に編入される。

アシロインは当業者の知識にあるいかなる方法で調製さ
れてもよい。

Ｂ、　アシルメチルハライド（八　Ｂ）側鎖を調製する
ためのそして式 ％式％ によって与えられる出発物質のアシルメチルハライドは
、二塩基酸の千ノーエステルモノー酸クロライド ＣＨ３−０−Ｃ−（ＣＩ（２）　１ｌ−ＣＣＩｌから、
Ｐｉｅｓｅｒ等、”　Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″Ｖｏｌ　　Ｉ　　＋　
　ｐ　　１９１−２　　＋　　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
＆　５ｏｎｓ　　＋　　Ｉｎｃ　　＋１９６７　（これ
は引例に編入される）に記載された方法でジアゾメタン
を発生させ、そしてその新しく７ 生じさせたジアゾメタンの溶液にジエチルエーテル中核
酸クロライドを滴下し、反応混合物をドライアイス温度
で攪拌することで得てよい。添加終了後、混合物を０℃
に暖まるまで置く。ジアゾメタンはアスピレータ−真空
の下に除去され、エタノール中塩化水素をそごに滴下し
、最初は水浴温度、次に室温で攪拌して、それから得ら
れる混合物を乾燥濃縮し、クロロアルカノエート出発物
質を得る。

８ 手続補正書 平成２年ｌθ月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するイミダゾール又はその酸付加塩、及び （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有するイミダゾリウム塩からなる群から選択されたイ
   ミダゾール化合物、 〔上記各式において、 Ｒは、ＯＲ′又はＮＲ″Ｒ″′であり； ここで、Ｒ′は、水素、低級アルキル、低級アルカノイ
   ル、フェニル、又は置換フェニル（ヒドロキシ、アルコ
   キシ、アルキル及びニトロから選ばれた１〜３個の置換
   基を有し、そして置換基がハロであるとき１〜５個の置
   換基を有している）であり、 Ｒ″は、水素、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルコキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ″′は、水素、又は低級アルキルであり；又は Ｒ″及びＲ″′は、Ｎと共に ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、（これらの式及び次の式において、Ｑは、独立
   してヒドロキシ、低級アルコキシ低級アルキル、ハロ及
   びニトロであり、 Ｙは、低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり； ｐは、１〜４であり、 ｙは、０〜４であり、そして ｚは、０〜２である）、 Ｒ＾１は、低級アルキル、ベンジルであり；Ｒ＾２は、
   水素、低級アルキル、又はシクロアルキルであり； Ｒ＾３は、水素、低級アルキル、又はシクロアルキルで
   あり； Ｒ＾４は、低級アルキル、ベンジルであり；Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は、一緒になって、３〜１０の炭素原子をもつア
   ルキレン鎖を形成する； Ｘは、製薬的に容認される塩であり； ｍは、０又は１であり；そして ｎは、０〜３である； ただし、ｎが０であるときには、ｍは０である〕。 ２、イミダゾリウム塩である請求項１記載の化合物。 ３、ＲがＯＲ′である請求項１記載の化合物。 ４、ＲがＮＲ″Ｒ″′である請求項２記載の化合物。 ５、１，２，３，４−テトラメチル−２−〔４−ニトロ
   フェニルオキシ−２，６−ジオキソヘキサニルチオ〕イ
   ミダゾリウム・トリフルオロメタン・スルホネートであ
   る請求項２記載の化合物。 ６、１，３−ジメチル−２−〔〔２，６−ジオキソ−６
   −〔４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル〕ヘキ
   シル〕チオ〕イミダゾリウム・クロライドである請求項
   ２記載の化合物。 ７、１，３−ジメチル−２−〔２，６−ジオキソ−６−
   〔２−（フェニルエチルアミノ）〕チオ〕イミダゾリウ
   ム・クロライドである請求項２記載の化合物。 ８、製薬的に容認されるキャリヤー内に請求項１記載の
   イミダゾール化合物が治療量存在する、血栓を阻害又は
   除去する血栓崩壊治療のための又は線維素分解治療を補
   足するために適当な組成物。 ９、イミダゾール化合物が１００ｍｇ〜１０ｇ存在する
   単位投与形態の請求項６記載の組成物。 １０、製薬的に容認されるキャリヤーの中に、（ａ）約
   ５８００万Ｉ．Ｕ．の量のｔＰＡ及び約１５０万Ｉ．Ｕ
   ．の量のストレプトキナーゼから選択されたプラスミノ
   ーゲン活性化剤、及び（ｂ）１００ｍｇ〜１０ｇの量の
   請求項１記載のイミダゾール化合物を含有する単位投与
   形態の血栓崩壊治療のために適当な組成物。 １１、治療を必要とする患者に硬血栓の形成を阻害する
   ために、又は線維素分解治療を補足するために有効な量
   の請求項１記載のイミダゾール化合物を投与することを
   特徴とする硬血栓の形成を阻害するための、又は線維素
   分解治療を補足するための方法。