JPH01135776A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一群のＮ−ぺ／ジルベンゾトリアゾール紡導体
、このような化合物の製法、これらを含む医薬組成物及
びこのような化合物及び組成物の医薬品における用途に
関する。

〔従来の技術〕

ドイツ特許第８３８，６９２号明細書（ケミカル・アブ
スト２２７．５１巻、１１９００ｉ）は式（４）（式中
ＲａＨ，アルキル、アルコ中シ、ＨＯＯＣ又はＯＨでＴ
ｏｆｉ　Ｒ’はＨ，ＰｈＣＨ，又は最大３個のＣ原子を
含むアルキルを示す） の化合物を開示している。このような化合物紘ジアゾ型
の感光性層の製造におけるアゾ成分とじて有用であると
開示されている。

〔発明の概要〕

ＬＴＥ４．集合的に７ナフラキシーの緩慢な反応性物質
５Ｒ８−Ａ）及び炎症性ロイコトリエンＬＴＢ　。

の生成に重要な＃素である酵素５−リポ牟シゲナーゼの
阻害剤として活性があることが見い出された。これらの
化合物は又生体内の５Ｒ８−Ａ生成を阻害するのに活性
があシそして従って七の症状がこれらのメゾイニルター
によシコントロールされる疾患例えば喘息、リューマチ
性関節炎、乾せん及び他のアレルギー性及び炎症性の障
害の予防及び治療に価値がおる。

従って本発明は 〔式中Ｒ１はヒドロキシル又はその生体内で加水分解さ
れうるエステルを表わし：Ｒ冨は部分−（Ｃａｔ）ユＲ
１（式中ｎは整数１又は２を表わしセしてＲ３はフェニ
ル又は置換フェニルを表わす）を表わしセして２は置換
又は未置換のアリール基の残基を表わす〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

置換又は未置換のアリール基の好適な残基は置換又は未
置換のフェニル又はナフチル基を含む。

好ましくは２は置換又は未置換のフェニル基の残基を表
わす。

さらに好ましくは２は置換フェニル基の残基を表わす。

任意のアリール基の好適な置換基はノ為ロゲン：アルキ
ル：フェニル：アルコ中シ：アシルオ中シ：ハロアルキ
ル：ヒドロキシル又はその生体内で加水分解されうるエ
ステル：又はその製薬上許容しうる塩ニアミノ：ニトロ
；カルボ中シ又はその製薬上許容しうる塩、アミド又は
エステル：又はチオアルキル基から選ばれた５個以内好
ましくは３個以内の基を含む。

好ましいアリール置換基はアルキル基である。

好適にはｎｔｉ整数１を表わす。

一つの好ましい様相において本発明は式■（式中Ｒ１及
びＲ１は式（１）に関して規定した通りでアシそしてＲ
４は水素又はハロゲン原子又はアルキル、アルコ中シ、
アシルオ牟シ、チオアルキル又はニトロ基を表わす）の
化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

好ましくはＲ１はヒトＣ！中シル基を表わす。

好適にはＲ怠はトリアゾール環のＮ−１又はＮ−２窒素
原子に結合し好ましくはＲ雪はトリアゾール環のＮ−２
７索原子に結合している。

好ましくはＲ１はトリアゾール環のＮ−３窒素原子に結
合している。

好適にはＲ−は部分−ＣＨ，Ｒ”を表わす。

好ましくはＲ１はフェニル又はメト中ジフェニルを表わ
し従って好ましくはＲ：はベンジル基又はメトキシベン
ジル基を表わす。

好ましくはＲ寓はベンジル基を表わす。

好適にはＲ４はＨｌに対してパラ位においてフェニル環
に位置する。

好適にはＲ４はアルキル基を表わす。

好ましくはＲ４はメチル基を表わす。

特に好ましい様相において本発明は３−ベンジル−４−
ヒドロキ７−７−メテルーベンゾトリアゾール又はその
生体内で加水分解されうるエステル及び／又はその製薬
上許容しうる塩を提供する、特に好ましい様相において
本発明は２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチルベ
ンゾトリアゾール又はその生体内で加水分解されうるエ
ステル及び／又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

好適な製薬上許容しうる塩は式（１）の化合物に存在す
るヒドロキシル基及び任意のカルボキシル基の塩を含む
。

式（１）の化合物のカルボキシル基の好適な製薬上許容
しうる塩は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩
例えばナトリウム又はカリ９ム、アルカリ土類金属塩例
えばカルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は
置換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばト
リエチルアミン。

ヒドロ中７低級アルキルアミン例えば２−ヒドロキシエ
テルアミン。ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン
又ａｌＪ−（２−区ドロ中ジエチル）−アミン、ンクロ
アルキルアミン例えばビシクロへ中ジルアミンとのもの
又はプロカイン、ジペンジルピベリジン、Ｎ−ベンジル
−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン
、Ｎ−メチルグルカミン又はピリジン型の塩基例えばピ
リジン、コリジン又扛キノリンとのものを含む。

ヒドロキシル基の好適な製薬上許容しうる塩は金属塩特
にアルカリ金縞塩例えはナトリウム又はカリ９ムの塩を
含む。

式（りの化合物のカルボキシル基の好適な製薬上許容し
うるアミドは式−〇〇ＮＲＩＲｔ（式中Ｂｍ及びＢｔは
それぞれ独立して水素又はＣ１−、アルキルを表わすか
；又はＲ１及びＢｔはそれらが結合する窒素と一緒にな
って飽和５−又は６−員環を形成する）のアミドを含む
。

式（１）の化合物のカルボキシル基の好適な製薬上許容
しうるエステルは生体内で加水分解されうるエステルを
含む。

本明細書で用いられるとき用語「生体内で加水分解され
うるエステル」とはヒト又はヒト以外の動物の体内で容
易に分解して遊離のカルボ：？フル基又はヒドロキシル
基又はその塩を残す製薬上許容しうるエステルに関する
。

好適な生体内で加水分解されうるカルボ中クルエステル
はＣ３〜、アルキル基、α炭素原子上にはないヒトｃｌ
−ＩＰシル基によジ置換され九〇、〜、アルキル基及び
下位式（１）又は（ｂ） −ｃｕａｊ−ｏ−ｃｏ−ａ’　　　　　　　（ａ）（式
中Ｈ１は水素原子又はメチル基であシ：Ｒ・はＣ１〜、
アルキル又はフェニル基で６ｆｉ：Ｒ？は水素原子又は
メチル又はメトキシル基であシ：そしてＲ１は水素原子
又はメチル又はメトキシル基である） の基により提供されるものを含む。

特に好適なエステルはメチル、エチル、プロピル及びブ
チルエステル例えばメチルニスｆ　ｋ　、　Ｚチルエス
テル及びイソプロピルエステルを含ｔｒ。

好適な生体内で加水分解されうるヒドロキシルエステル
はＣ１〜６アルキルカルボン酸により提供されるもので
ある。

本発明は式（１）の化合物から従来の方法によシ得られ
うる製薬上許容しうる塩、エステル及びアミドのすべて
の好適な組合わせを含む。

本明細書において用いられるとき用語「アルキル」又は
用語「アルク（ａｌｋ）Ｊ（例えば「アルコキ７」で用
いられる）は１２個以内の炭素原子好適には１〜６個の
炭素ぷ子の直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基例えばメチル
、エチル、プロピル又はブチル基に関する。

本明細書において用いられるとき用語ｒノ・ロゲ／」又
は「ハロ」は弗素、塩素、Ａ素又は沃素に関する。

用語「トリアゾール環のＮ−２窒素原子」及び同様な用
語は式（１） の化合物におけるトリアゾール環の窒素原子に関する上
記の番号付けに関する。

本発明は又前記の式（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩を製造する方法を提供し七の方法は式（頂） ＯＲ” （式中２は式（１）に関して規定した通シでらシセして
ＲＸは水素又はヒドロキシル保護基を表わす）の化合物
と式（ＩＶ） Ｒ＊　−Ｘ　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）（式中８
１は式（１）に関して規定した通シでアシそしてＸは脱
離基を表わす） の化合物とを反応させ次にもし必要ならば式（１）の任
意の他の化合物からの式（夏）の必要な化合物の分離及
び／又は任意の保薩基Ｒ８の除去及び／又はもし必要な
らば式（１）の化合物の生体内で加水分解されうるエス
テル及び／又はその製薬上計容しうる塩の製造を行なう
ことを含む。

好適なヒドロキシル保護基ＢＸは当業者により従来用い
られているもの例えばメチル、ベンジル又はトシル基で
るる。

好適にはＸはハロゲン例えば塩素、臭素又は沃素を表わ
す。

式（ＩＩＩ）及び（ＩＮ）の化合物間の反応は低温度〜
中間温度例えば１０〜１００℃の範囲の温度で任意の好
適な溶媒例えばＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド中で
行われうる。

式（夏）の任意の他の化合物からの式（１）の化合物の
上述の分離は部分Ｒ３がＮ−１，Ｎ−２又はＮ−３窒素
原子に結合している式（■）のこれら異性体化合物の分
離を含む。

式（１）の前記の異性体化合物を含む上述の反応で製造
された式（１）の化合物は従来の分離の技術例えばクロ
マトグラフィ特にカラムクロマトグラフィを用いて互に
分離されうる。

式（Ｉｌｌ）の化合物は式（イ） （式中２及びＲ１は式（Ｉｇ）に関して規定した通シで
らる） の化合物から亜硝酸の源との反応によシ製造されうる。

亜硝酸の好適な源は希釈酸水浴液例えば希塩酸又は希硫
酸中のアルカリ金属亜硝酸塩（例えば亜硝酸オトリ９ム
又はカリウム）でちる。

前述の反応は一２０〜２０Ｃ好都合には０〜５℃の範囲
の温度で任意の好適な溶媒例えばエタノール性希釈塩酸
中で行われうる。

式（Ｍ）及び（至）の化合物は周知の化合物であるか又
は例えばヨーロッパ公開出願第０．１７８，４１３号明
細書に開示された方法又はそれに類似の方法を用いて周
知の化合物を製造するのに用いられるのと同様な方法に
よシ製造されうるか又はそれらは市販されておシ従って
式（Ｖ）の化合物は対応するジニトロ化合物の接触還元
によシ製造されうる。

本発明は又活性治療物質として用いられる特にアレルギ
ー性疾患例えば喘息、枯草熱、鼻炎又はアレルギー性湿
珍又は炎症性の症状例えば関節炎及び乾せんの治療及び
／又は予防に用いられる式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩を提供する。

式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩はそれの
みで用いられるか又は製薬組成物の形で用い見られる。

好適にはそれらは製薬組成物の形で用いられる。

従って本発明は又非毒性量の式（りの化合物又はその製
薬上許容しうる塩及びそれに対する製薬上許容しうる担
体を含む製薬組成物を提供する。

好ましくは製薬組成物は単位投与の形であシそして医薬
品及び動物薬の領域で用いられるのに適した形である。

例えばこのような組成物は前述の障害の任意のものの治
療又は予防における薬剤として用いられる手書き又は印
刷された能書を入れたパックの形で６４）うる〇 本発明の化合物の好適な投与範囲は化合物により異なり
そして治療される条件に厄じうる。それは又特に吸収性
に対する能力及び選ばれた投与の態様に依存しよう。本
発明の化合物又は組成物は任意の経路による投与につい
て処方され好ましい経路は治療が要求される障害に依存
しそして好ましくは単位投与の形又はヒトの患者が単一
の投与で自分自身に投与しうる形である。有利には組成
物はａ口、直腸内９尚所、非経口、静脈内又は筋肉内投
与又は呼吸器管を経る投与に適している。

製剤は活性成分の徐放をもたらすようにデザインされう
る。

組成物は例えば錠剤、カプセル、パック、バイルうる。

呼吸器管への投与及び局所の投与に特に適した組成物は
下記に述べられる。

組成物例えば経口投与に適したものは従来の添加物例え
ば結合剤例えばシロップ、アラビアガム。

ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム又はポリビニ
ルピロリドン：充填剤例えばククトース。

砂糖、とうもろこしでん粉、シん酸カルシクム。

ソルビトール又はグリシ／；打錠用滑沢剤例えばステア
リン酸マグネククム；崩壊剤例えばでん粉。

ポリビニルピロリド／、ナトリウムでん粉グリコラード
又は微結晶セルロース：又は製薬上許容しうる硬化剤例
えばナトリウムラウリルサルフェートを含みうる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの従来の方法により
得られうる。混合操作を繰返して多量の充填剤を用いる
これらの組成物全体に活性成分を分布させる。組成物が
錠剤、粉末又はトローチの形のとき固体製薬組成物を処
方するのに適した任意の担体が用いられその例はステア
リン酸マグネシウム、でん粉、グルコース、ラクトース
、砂糖。

米粉及びチョークである。錠剤は通常の製薬上の実施に
おいて公知の方法に従って特に腸溶性フーティングによ
りコーティングされうる。組成物は又もし所望ならば担
体又は他の添加物とともに消化可能なカプセル例えば化
合物を含むゼラチンの形にしうる。

液体として経口投与用の組成物は例えばエマルジョン、
シロップ又はエリ中ンルの形であるか又は使用前に水又
は他の好適な媒体によシ再浴解されうる乾燥生成物とし
て提供されうる。このような液体の組成物は従来の添加
物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロップ、メチル
セルｑ−ス。

ゼラチン、ヒドロキシエチルセルａ−ス、カルボキシメ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素
化食用脂肪：乳化剤例えばレシチン。

ソルビタンモノオレエート又はアラビアガム；水性又は
非水性の媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油９分
留されたココナツツ油、油状エステル例えばグリセリン
のエステル又はプロピレングリコール又はエテルアルコ
ール、グリセリン、水又は通常の塩水：保存剤例えばメ
チル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソル
ビン酸；そしてもし所望ならば従来の香味料又は着色料
を含みうる。

本発明の化合物は又非経口の経路で投与されうる。従来
の製薬の方法に従って組成物は例えば座剤としての直腸
内投与として又は製薬上許容しうる液体例えば滅菌した
パイロジエンのない水又は非経口的に許容しう４油又は
液体の混合物（靜蕗剤、抗酸化剤又は他の保存剤、バッ
ファー又は浴液を血液と等優性にする溶質、濃厚化剤、
Ｓ濁剤又は他の製薬上許容しうる添加物を含みうる）中
の水性又は非水性の溶液、懸濁液又はエマルジョン中の
注射しうる形での提供物として処方されうる。このよう
な形は単位、投与の形例えばアンプル又は使い捨ての注
射装置で又は適切な投与物が引き出されうる瓶の如きマ
ルチ投与の形又は固体の形又は濃縮物（注射しうる処方
を製造するのに用いられうる）として提供されよう。

本発明の組成物は又適当には点鼻薬又はネブライザー用
のエロゾル又は溶液として又は不活性担体例、ｔばラク
トースとの組合わせ又はそれ単独で吸入用の微粉末とし
て呼吸器管への投与として提供されうる。このような場
合活性化合物の粒子は好適には５０ミクロンよシ小さい
好ましくは１０ミクロンよシ小さい直径を有する。適切
であれば少量の他の抗喘息薬及び気管支拡張薬例えば交
感神経作用アミン例えばイソプレナリン、イソエタリン
、？ルック七−ル、フェニルエフリ／及びエフェドリン
；中サンテン誘導体例えばテオフイリ／及びアミノフィ
リン及びコルチコステロイド例えばプレドニゾロン及び
副腎刺激薬例えばＡＣＴＨが含まれうる。

ル又は皮膚ペイントとして提供されうる。

例示のため任意の前述の処方において好適な投与単位は
０．０１〜５ｏｏｑの活性成分さらに好適には１〜ｓｏ
ｏＭＩ（経口経路）０．０１〜１（１１１９（吸入）を
含みうる。化合物の有効投与量は用いられる特定の化合
物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存するが一
般に０．００１キ／陶／日〜１ｏ　ｏ　ｑ／Ｋｙ／日（
、け者の体重を含む）の範囲におる。炎症の障害の治療
に用いられるとき本発明の組成物は好ましくは経口投与
に好適な形例えば錠剤又はカプセル又は再溶解しうる粉
末を含むパックの形である。

単位投与物は一般に２０〜１０１００Ｏを含みそして好
ましくは３０〜５００ｑ特に５０．１００．１５０，２
００゜２５０．３００，３５０，４００，４５０又は５
００ｑを含む。組成物は１日１回以上例えば１日２．　
３又は４回投与されそして７０ＫＦの成人に対する１日
当シの全投与量に通常１００〜ａｏｏｏＴｑの範囲にあ
るだろう。又単位投与物は２〜２０ｑの活性成分を含み
そしてもし所望ならば複数で投与されて前述の１日当り
の投与量とする０ 他の様相において本発明は又アレルギー性疾患例えば喘
息、枯草熱、鼻炎又はアレルギー性湿疹又は炎症性の症
状例えば関節炎及び乾せんの治療及び／又は予防する方
法を包含しその方法はその必要があるヒト又はヒト以外
のは乳動物に有効且非毒性の量の式（りの化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩を投与することを含む。

本発明は又アレルギー性疾患例えば喘息、枯草熱、鼻炎
又はアレルギー性湿疹又は炎症性の症状例えば関節炎及
び乾せんの治療及び／又は予防用の薬剤の製造用の式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩の用途を含む
。

上述の投与量の範囲内において有害な毒性掌上の効果は
本発明の化合物について示されない。

〔実施例〕

本発明の化合物、それらの製法及びそれらの生物学上の
活性は下記の実施例及び薬理学上のデータにおいて示さ
れる。

実施例１ ３−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチルベンゾトリ
アゾールの製造 ３−ベンジル−４−べ／ジルオ中シー７−メチルベ／シ
トリアゾール（１００”ｌＦ、０．３０ｍモル）をエタ
ノール（５０ＴＲｔ）に溶解しそしてそれが理論量の水
素を吸収するまで木炭上のパラジウム（１０チ、　２ｏ
ｑ）によシ水累化した。混合物を戸遇しそしてＰ液を蒸
発させて表題化合物を得た。

（５５ｑ７５．７チ）ｍ、ｐ、２１２℃。

μ鮎ユΩ■μυ」」− ２、６０（＠＃　３　Ｈ）　；　６．１　Ｇ　（１，２
Ｈ）　；　６−７３　（ｄ、Ｉ　Ｈ。

Ｊ　＝７．５　Ｈｚ　）　：　７−０　（ｄ　＊　Ｉ　
Ｈｔ　Ｊ　＝’Ｉ−５Ｈｚ　）　：　’１．３０　（ｍ
　＊５Ｈ）１０．３７（ｍ、ＩＨ）。

赤外スペクトルニ ジ２７２０，２６００，１６００，１５３５，１０７０
゜８２０．７２５，７００ 元素分析　（４）： 実測値：　Ｃニア０．１６．Ｈ：５．５４．Ｎ：１７．
４２：計算値：　Ｃニア０．２７．Ｈ：５．４８．Ｎ：
１７．５６゜実施例２ ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチルベンゾトリ
アゾールの製造 これは実施例１に示された方法により対応するＯ−ベン
ジル化合物から製造された。収率７３．２チ。ｍ、ｐ、
１４９℃。

上り＝Ｑ翌明エユ上 ２−３６　（ｓ　ｅ　３　Ｈ）　；　６−０　（ｓ＝　
２　Ｈ）　：　６．６７　（ｄ−Ｉ　Ｈ。

Ｊ　＝７．５Ｈ）　ニア、００　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−７
，５Ｈｚ）　７．３７　；（ａ、５Ｈ）：１０．２３（
ｍ、ＩＨ）。

赤外スペクトルニ ジ３３５０，３２６０，１６００，１５３０，８２０，
７２０゜７００゜ 元素分析Ｃ！＠： 実測値：　Ｃニア０．２Ｚ、Ｈ：５．５４．Ｎ：１７．
５２：計算値：　Ｃニア０．２７．　Ｉ’ｌ：５．４８
．　Ｎ：１７．５６゜実施例Ｘｌ Ｎ−ベンジル−４−ベンジルオキクー７−メチルベンゾ
トリアゾール異性体の製造 ４−ペンジルオ千シー７−メチルベンゾトリアゾール（
２３９岬、１ｍモル）を臭化べ／ジル（１７１岬、１ｍ
モル）、過剰の炭酸カリウム（３００ｑ）及びＮ、　　
Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｓｇ）と組合わせた。

混合物を２４時間攪拌し次に水（２００ｍ）に注ぎそし
て酢酸エテル（３Ｘ４０ｍｊ）によシ抽出した。合わせ
た佃出物を水（２Ｘ５０−）により洗い乾燥しそして蒸
発させて白色の固体（３２９１９）を得た。これは２ｍ
の異性体の混合物であシそしてクロロホルムによシ溶離
する７リカのクロマトグラフィによシ分離された。２−
ベンジル−４−ベンジルオ中シー７−メテルペンｌトリ
アゾールが初めに溶離しく１７８ｑ、５４％）次に３−
ベンジル−４−ベンジルオ中シー７−メテルペンゾトリ
アゾール（１３２ｑ、４２％）が溶離した。

２−ベンジル異性体は下記の物理的性質を有した。

ｍ、ｐ、８８−８９ｐ。

１旦１旦虱ｙリノ」 ２．４７（ａ、３Ｈ）：５．３０（ｓ、２Ｈ）：５．９
（ｓ、２Ｈ）：６．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ニア、０１（ＩＨ，ｔｉ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）ニア、４（
ＩＯＨ，ｍ）。

赤外スペクトルニ ジ１６００，１５３０，８１０，７２５，６９０実測値
：　Ｃニア６．４０．Ｈ：５．６１．Ｎ：１２．７３：
計算値：　Ｃニア６．５７．Ｈ：５．８４．Ｎ：１２．
７６゜３−べ／ジル異性体は下記の物理的性質を有した
。

ｍ、　ｐ、　１０１−２℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　　δ： ２．５６（易、３Ｈ）：５．２７（ｓ、２Ｈ）：５．９
７（ａ、２Ｈ）ニア、２（ｂｍ、７Ｈ）ニア、４（’ｓ
、５Ｈ）。

赤外スペクトルニ ジ１６００，１５３０：１０８０，７９０，７６０，６
８０゜元素分析（１）： 実測値：　Ｃニア６．７１．Ｈ：５．５５．Ｎ：１２．
６０：計算値：　Ｃニア６．５７．Ｈ：５−８４．Ｎ：
１２．７６゜実施例Ｘ２ ４−ぺ／ジルオ中シー７−メチルベンゾトリアゾールの
製造 １−ベンジルオ中シー２．３−ジ二）Ｏ−４−メチルベ
ンゼン（４，Ｏｆ、１３．９　ｍモル）をそれが６そル
の水素を吸収するまでラネー・ニッケル（１，６ｆ　）
によりエタノール（１００ｍ）中で水素弗化した。混合
物を戸遇して塩酸（２０ｏ−）に入れセして０〜５℃に
冷却した。亜硝酸ナトリウムの溶液（２５−の水中の８
．５ｆ）を加えそして混合物を１晩放置した。生成物を
戸去しそしてメタノール／クロロホルムによシ再結晶し
て炎褐色の結晶の表題化合物を得た。

ｍ、　ｐｔ　２３４−５℃（８４０〜２６．２％）。

Σ履口１Ｍ上り一すエ ２．５５　（ｓ、　３Ｈ）　；５．３７　（ｓ、　２Ｈ
）　：　６．８５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　：　７．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
＝７．５Ｈｚ　）　ニア、５０（５Ｈ，ｍ）。

シ３１００，１６１０，１５３５，８００，７７０，７
４０゜元素分析（４）： 実測値：　Ｃニア０．２０．Ｈ：５．３８．Ｎ：１７．
４８計算値：　Ｃニア０．２７．Ｈ：５−４８．Ｎ：１
７．５６生物学上のデータ １）ＲＢＬ−１５−リポ中シゲナーゼ・スクリーン５−
リポキ７ゲナーゼ酵素をジクシーク（Ｊａｋｍｅｈｔｋ
）（ジャクシーク、　　Ｂ、　Ａ、、　Ｆ、　Ｆ、サン
（Ｓｕｎｌ　Ｌ　、　Ｍ、リー（Ｌｅｅ）及びＭ、　Ｍ
、スタインホフ（Ｓｔ＠１ｎｈｏｆｆ）、　１９８０．
　ｒバイオケム、バイオフィシ・リナ・コム＊（Ｂｉｏ
ｅｈ＠ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ　、　Ｒｓａ、Ｃｏｍｍ、
）９５、１０３）の方法によシＲＢＬ−１細胞からの１
０．０００ｆ　　の上澄み液として製造した。１０，０
００ｔの上澄み液を均質化バッファーによシ希釈して１
．５ｘ２．５ｘｌＧ’個の細胞（１−中）としセしてＣ
ａ０１１　ＩＣ関して２ｍＭとじ九。その０．５ｄを次
に管に入れそして５Ｐｔ　のエタノール又は所望の濃度
の化合物（エタノール中）とともに２分間２９℃でイン
中エペートした。次に（１−１４０）アラ中トン酸をバ
ッファーに加えてインキュベーション当９６．３μＭ及
び０．２／ＪＣｉの最終濃度としそして反応を２外間２
９℃で続けた。反応を１−のア七トンの添加によシ停止
させそして氷上で冷却しそして０．５　ｍの水冷塩水及
び１００μＬの２Ｎぎ酸を加えそして混合物を２ｘ２−
のクロロホルムによシ抽出した。クロマトグラフィによ
る分析まで抽出物を一２０℃でＮ、下で貯蔵した。活性
を５−ＨｇＴＥ及び５，１２−ジＨＥＴｇに見い出され
る全放射能のチとして測定しそして阻害をコントローに
０イ７キユペーシヨンに対する化合物ニヨリ処理すした
イン中ユベートにおけるこれら２種の合計の形成の減少
として計算した。

方法はロス（Ｒｏｗｓ）ら〔ロス、ジャネット（Ｊａｎ
＠ｔ）Ｗ、、スミス、Ｈ及びスパイサー（Ｓｐｉｃｓｒ
）。

バーパラ（Ｂａｒｂａｒａ）Ａ、　＠インクリーズド１
１　／（スキエラーのパーミナビリテイ・デユアリング
・）（ツシブφペリトニアル・アナフィシ中シカ・イン
・ザ０ラット（Ｉｎｅｒｅａｓｅｄ　ｖａｓｃｕｌａｒ
　ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｄｕｒｉｎｇ　　ｐａｍａ
ｉｖ＠　ｐｓｒｉｔｏｎｓａｌ　　ａｎａｐｈｙｌａｘ
ｉｓ　　Ｉｎ　　ｔｈｅｒａｔ、　）　’ｒインド、ア
ーチ−アレルギー・アプル・イム７（Ｉｎｔ、　Ａｒｃ
ｈ、　Ａｌｌ＠ｒｇｙ　Ａｐｐｌ　、　Ｉｍｍｕｎ、　
）Ｊ　５１゜２２６、１９７６）によシ既述されたのと
本質的に同じである。

動物 テヤールスｅリバー〇スプラーグ・ダウレイ種のオスの
ラット（２２５〜２７５Ｆ）及びダンキンφハートレ一
種のオスの白色モルモット（２５０〜３００？）を用い
た。

五崖皇 テヤールス・リバー・スグラーグーダクレイ種のオスの
ラット（２２５〜２７５Ｆ）に０．５−のポーデテラ（
Ｂｏｒｄａｔｅｌｌｍ）　　百日咳ワクチン（４ｘ１０
ｔ。

（１ｆｆｉ／ｄ：ハロース・ウェルカム、０ンドン）又
ハ吸収された百日咳ワクチン（水酸化アルミ二りムと一
緒の４１単位以上のＢ、ベルテユウシス（ｐｅｒｔｕｍ
ａｉｓ）抗原；ザ・リスター・イ／スティテユート、エ
ルストリー、英国）の何れの腹腔内注射及び等優性塩水
２ｄ及び不完全なフロイドのアジェバント３ｄ中のオバ
アルブミ／にワトリの卵アルブミン：結晶化及びｙＬ結
乾燥、グレードＶ。

シグマ、Ｑ７ド／）１００ａｙのエマルジョンの０、５
艷の皮下注射を行った。ラットを１８日０に心臓穿刺に
より出血させ血液を集めそして血清を分離し一２０℃で
貯蔵し使用前に１回だけ解凍した。血清は４時間５６℃
の加熱によＪＪ１以下＝２の希釈へ低下された１：６４
〜１：３２の希釈へ被験ラットにおける７２時間受動皮
屑アナフフィランー活性を生じた。

受動腹膜アナフィラキシ− ラットに等彊性塩水中のラット抗血清のｌ：５希釈２ｍ
を腹腔内注射をした。２時間後等張性塩水中のポンタミ
ン・スカイ・ブルー（Ｐｏｎｔａｍｉｎ・Ｓｋｙ　Ｂｌ
ｕｅ）　　の５９Ｇ洛ａＯ，３−を静脈内に注射し次に
塩水ｌｌｌｌ１ｇ中のテスト化合物を腹腔内に注射しく
コントロールのラットはｌｓｄの塩水を注射）次ニ２．
５分後５０ｐｆ／ｄｉ（Ｄ−、バリン及び０．４”ｌＦ
／ｄ。

オパアルプミンを含むタイロード（Ｔｙｒｏｄｓ）　溶
に５ｄを腹腔内に注射した。化合物の濃度を腹腔内に注
射された液体６−中のそれとした。注射後正確に５分経
ってからラットを窒息させそして放血しそしてそれらの
腹膜液を氷中のポリカーボネート管へ通ずる漏斗にそれ
らの腹腔を開けて集めた。

５分間１ｓｏｐで遠心分離することによシ上澄み液を細
胞の残渣から分離しそして血液と明らかに混ざっている
ナベでのテンプルを捨てて色素、ヒスタミン及び５Ｒ８
−Ａの評価をした。少くとも５匹のラットの群を化合物
の各投与量について用りそして処理はランダムに行った
。

腹膜液のアッセイ 集めた腹膜液を遠心分離しそして直ちに上置み液を色素
についてアッセイした０上置み液の０．５−のテンプル
を１−の１２％）リクロロ酢酸に加えセして一２０℃で
貯蔵してヒスタミンのアッセイに用いた。上置み液の！
！Ｉシを５分間沸騰水の浴に置きそして５Ｒ８−１ｉｃ
ついてアッセイされるまで一２０℃で凍結貯蔵した。

色素のアッセイ 血液によシ汚染されていない上置み液の光学密度（００
）を６２５ｎｍで直ちに求めた。

ヒスタミンのアッセイ ヒスタミンをエバンス（Ｅｖａｎｍ）、　Ｄ、　Ｐ、　
、　ルイス（Ｌｅｖｉｍ）、　Ｊ、ん及びトムソン（Ｔ
ｈｏｍｓｏｎ）、　Ｉ）、　Ｓ、　。

〔１７ン・オートメーテツド・フルオリメトリックリア
ッセイ・７オア・ザ・ラピッド・デターミネーション・
オプ・ヒスタミン・イン・バイオロジカル・フルづヅ（
Ａｎ　ａｕｔｏｍａｔ＠ｄ　ｆｌｕｏｒ１ｍ＠ｔｒｌｅ
ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｒａｐｌｄ　ｄ＠ｔ＠ｒ
ｍｉｎａｔｌｏｎ　ｏｆｈｉｓｔａｍｉｎ＠ｉｎ　ｂｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｌｕｌｄｓ、　）’「ライフ働サ
イ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　Ｊ　１２．３２７．１９７３
）ノ方法と同様な方法により自動化分光螢光測定システ
ム（テクニコン・オートアナライザー）を用いてアッセ
イした。用いられた濃度においてテストされた化合物は
アッセイを干渉しなかった。

８Ｒ８−Ａのアッセイ ５Ｒ８−Ａは７トｏビン（５Ｘ１０−１Ｍ）及びメヒ−
ｙ　ミンーｖレエ−１−（１０−’Ｍ）（後者ｔｉヒス
タミン反応を完全に破壊する）の存在下の単離されたモ
ルモットの回腸標本についてアッセイされた。

〔ブロック／Ｌｌ　／％−スト（Ｂｒｏｃｋｌ＊ｈｕｒ
ｓｔ）、　Ｗ、　Ｅ。

１ザ・リリース拳オプ・ヒスタミン・アンド−フォーメ
ーションΦオブ・ア・スロワ・リアクチインク１１テプ
スタンス（５Ｒ８−Ａ）デユア’）：／／・アナフイラ
クテイク・シ、ヨツク（Ｔｈｅ　ｒｅｌｅａｓ・ｏｆ　
　ｈｌｓｔａｍｉｎ＠　ａｎｄ　　ｆｏｒｍａｔｌｏｎ
　　ｏｆ　　ａ　　ｓｌｏｗｒｅａｃｔｉｎｇ　　５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ　　（ＳＲ８−Ａ）ｄｕｒｉｎｇａｎａ
ｐｈｙｌａａｔｉｃ　５ｈｏｅｋ、　）　’　ｒ、ｒ、
フィシオル（Ｐｈｙｓ　ｉＯＬ　）。

ロンド（Ｌｅｎｔ）Ｊ１５１，４１６．１９６０）。受
動的に感作されそして注射されたラットからの全腹膜液
を遠心５）離し加熱し０．５−ずつ−２０℃で貯えそし
て参考の５Ｒ８−Ａ標準として用いさらに１−当＃）ｌ
Ｏ単位を含むものとした。未知のものの濃度は参考５Ｒ
８−Ａサンプルによシ限界を定めた。用いられたｙｋ度
においてテストされた化合物は７ツセイに干渉しなかっ
た。

ナベての化合物を２’ｌｚ分の接触時間で２　Ｘｉ　Ｏ
−４Ｍの最終濃度となるようにｉ、　ｐ、注射した。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 自発手続補正書 昭和６２年２月７０日

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１はヒドロキシル又は生体内で加水分解され
   うるそのエステルを表わし；Ｒ＾２は部分−（ＣＨ＿２
   ）＿ｎＲ＾３（式中ｎは整数１又は２を表わしそしてＲ
   ＾３はフエニル又は置換フェニルを表わす）を表わしそ
   してＺは置換又は未置換のアリール基の残基を表わす〕 の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
2. （２）Ｚが置換又は未置換のフェニル又はナフチル基の
   残基を表わす特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｚが置換フェニル基を表わす特許請求の範囲第（
   １）又は（２）項記載の化合物。
4. （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は式（ I ）に関して規定した
   通りでありそしてＲ＾４は水素又はハロゲン原子又はア
   ルキル、アルコキシ、アシルオキシ、チオアルキル又は
   ニトロ基を表わす） の特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項
   記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
5. （５）Ｒ＾１がヒドロキシル基を表わす特許請求の範囲
   第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾２がベンジル基を表わす特許請求の範囲第（
   １）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾４がアルキル基を表わす特許請求の範囲第（
   ４）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物。
8. （８）３−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチル−ベ
   ンゾトリアゾール；及び ２−ベンジル−４−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾト
   リアゾール；又はその生体内で加水分解されうるエステ
   ル及び／又はその製薬上許容しうる塩 から選ばれた特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
9. （９）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｚは式（ I ）に関して規定した通りでありそし
   てＲ＾Ｘは水素又はヒドロキシル保護基を表わす）の化
   合物と式（IV） Ｒ＾２−Ｘ（IV） （式中Ｒ＾２は式（ I ）に関して規定した通りであり
   そしてＸは脱離基を表わす） の化合物とを反応させ、次にもし必要ならば、式（ I
   ）の任意の他の化合物から式（ I ）の必要な化合物を
   分離し及び／又は任意の保護基Ｒ＾Ｘを除去し及び／又
   は、もし要求されるならば、式（ I ）の化合物の生体
   内で加水分解されうるエステル及び／又はその製薬上許
   容しうる塩を製造してもよいことを特徴とする特許請求
   の範囲第（１）項記載の化合物又はその製薬上許容しう
   る塩を製造する方法。
10. （１０）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
    第（１）項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許
    容しうる塩。
11. （１１）アレルギー性疾患及び／又は炎症の症状の治療
    及び／又は予防に用いられる特許請求の範囲第（１）項
    記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
    。
12. （１２）非毒性量の特許請求の範囲第（１）項記載の式
    （ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩及びそれ
    に適する製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
13. （１３）アレルギー疾患及び／又は炎症の症状の治療及
    び／又は予防用の薬剤の製造用の特許請求の範囲第（１
    ）項記載の式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しう
    る塩の用途。