JPH05508408A - ドーパミン作動性薬剤として有用な置換ナフトキサジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン作動性薬剤として有用な置換ナフトキサジン類本発明は、一般的に置 換ナフトキサジン類、かかる化合物の製造方法、及び中枢神経系、心血管系及び 内分泌系の病気の処置におけるそれらの治療的利用に関する。本発明の化合物は 緑内障、パーキンソン病、及び精神分裂病の軽減のため、並びに哺乳動物の体重 減少を誘起するためにも有用である。

技術の背景　。

ドーパミン作用薬の発見においては種々の異なるアプローチが用いられてきた。

多くの化合物が天然に存在する物質の化学的修飾を経て同定されてきた。このア プローチによって得られた１群の化合物は９−オキサエルゴリン類（９−ｏｘａ ｅｒｇｏｌｉｎｅｓ）である。［アンダージンら（Ａ　ｎｄｅｒｓｏｎ、　ｅｔ 　ａｌ、）　、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、２６．３６３　（１９８３）　、ネ デレックら（Ｎｅｄｅｌｅｃ、　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ 、２６．５２２（１９８３Ｌポアシエーら（Ｂｏｉｓｓｉｅｒ、　ｅｔ　ａｌ、 ）　、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｆ、、１３ヱ、１８３　（１９８３）参照 コ。この群の更なる化学的修飾は非インドール性（ｎｏｎ−ｉｎｄｏｌｉｃ）へ キサヒドロナフトキサジン類に結集した。　［ジョーンズ、（Ｊｏｎｅｓ）　、 Ｕ、Ｓ、Ｐ、４，４２０，４８０．ジョーンズら（ＪｏｎｅｓＳｅｔ　ａｌ、） 　、Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｗ、２ユ、１６０７　（１９８４）、ホルン（Ｈｏｒ ｎ）　、Ｕ、Ｓ、Ｐ、４，５４０，６９１、ムエンタールら（Ｍｕｅｎｔｅｒ、 　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ　３旦、１５４１　（１９８８）、及 びコレマンら（Ｃｏｌｅｍａｎ、　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｍｅｖｅｍｅ＋ｓｔ　Ｄ ｉｓｏｒｄｅｒｓ　４（２）　、１２９　（１９８９）参照コ。この研究から得 られた１つの化合物はトランス−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト− １，４−才キサジン−９−オールであったが、それはアルファー２レセプターに 高い親和性を示す、強力なドーパミンＤ−２作用薬（しかし、非特異的）である 。

他のレセプターに比較的低い親和性を示しつつ、ドーパミンＤ−２レセプターに 高い効力を有する化合物の同定には引きつづき興味がもたれている。得られる薬 理学的特異的は副作用を最小にすることにより治療に改善をもたらすであろう。

今回、下記−膜構造式 式中、Ｒｏ及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲ，、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ｃｏｏＲ，ｓであり、ここでＲ５は １〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、 Ｒ２及びＲ６は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよ く；ＸはＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ、ここでＲ ３は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨｌＲｌ、ＣＯ ＯＲ６、及び−（ＣＨｚ）ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここ でＲ８はＨ又はＲ８であり、ｎはＯ又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、Ｏ Ｒ，，０ＣＯＲｓ及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カ ルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロ ゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで 該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該 炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａはＯ又は１〜２の整数で あり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ；そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす；但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 を有する、ドーパミン作動性（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）活性を発現する成る 新規化合物が見い出された。

より好ましい置換基の１つは、Ｒ４についてはＨ，Ｒ２は−ＯＨ，Ｒ。

はプロピル、モしてＲ４は−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｒｔ）Ａｒである。

最も好ましい環融合はトランスであり、Ｒ４はベンジル即ちｎが０、Ｒ１がＨ， Ａｒがフェニルである。ドーパミンＤ２レセプターに結合する高い親和性及び選 択性の故に、トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒドロ−３− （フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オ キサジン−９−オールが特に好ましいことがわかった。

発明の詳細な説明 本発明において用いられる化合物は、 下記式 式中、Ｒ４及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲｓ、−ＣＯＮＨＲ，、又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ６は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、Ｒ ２及びＲ６は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ；ＸはＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ、ここでＲ５ は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり：Ｒ４はＨ１Ｒ３、ｃｏｏ Ｒｓ、及び−（ＣＨｔ）ｎ−ＣＨ（Ｒｖ）　Ａｒよりなる群から選ばれ、ここで ＲｏはＨ又はＲ３であり、ｎは０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ５、ＯＲ ３，０ＣＯＲ，及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミ八アンルアミノ、カル ボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロゲ ン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで該 へテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該炭 化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａは０又は１〜２の整数であ り、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ；そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす；但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすと１、Ｒ４はＨではあり えない、 で示される、ドーパミン作動性活性を有する化合物の立体異性体又はその混合物 よりなる群から選ばれる。

好ましくは、Ｒ１がＨであり、Ｒ２はＯＡであり、ここでＡはＨであるか、或い はフェニル及び１〜約１２の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選ばれ 、又はＡは一〇ＯＲ，、−ＣＯＮＨＲ，又は−ＣＯＯＲ３であり、ここでＲ６は 体内における化合物の活性を拡大するのに働くであろうアルキル又はアリールで あり、例えばメチル、ｔ−ブチル、フェニル、０−メチルフェニル、０−クロロ ベンジル、Ｐ−イソプロピルフエニル又は０．Ｐ−ジクロロフェニルである。

好ましくはＲ３はメチル、エチル及びプロピルからなる群から選ばれる。好まし くはＸはＯ又はＳであり、最も好ましくはＸはＯである。好ましくはＺはＯ又は ２個の水素ラジカルである。

Ｒ４についてのより好ましい基は、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナ フチルエチル、２−チェニルメチル、２−チェニルエチル及び２．５−ジメチル ピロリルエチルであり、更により好ましくはＲ４はベンジル、フェネチル又は２ ．５−）メチルピロリルエチルである。

環融合について好ましい立体化学はトランスである。トランス構造において、最 も好ましい置換基はＲ２がＨ，Ｒ，が−ＯＨ，Ｒ，がプロピル、そしてＲ４がす ぐ上の節で述べたアリール基の１つである。（アルカノール基は更により好まし い、）Ｒ４について最も好ましい置換基はベンジルである。特にトランス−３， ４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒドロ−３−（フェニルメチル）−４−プ ロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂｌ〜１．４−オキサジン−９〜オールが、ド ーパミンＤ２レセプターへの総合性に関するその高い親和性と選択性の故に特に 好ましい。

本発明の化合物は、正、負又は零（０）の光学活性を有する、立体異性体又はそ の混合物として存在することができ、哺乳類に投与された場合強力且つ選択的な ドーパミンレセプター作用薬活性（ｄｏｐａｍｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｇ ｏｎｉｓｔ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を発現する。このようにこれらの化合物は、標 準的動物試験で証明されるように、中枢神経系の病気、特にドーパミン作動系（ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ）に関係するものの処置のために有用 である。

特別に好ましい化合物は、以下のものであるニドランス−３，４，４ａ、５．６ ，１０ｂ−へキサヒドロ−３−（フェニルメチル）　−４−フｏ　ヒに−２Ｈ− す７　ト［１、２−ｂＪ　−１、４−ｙｔ’ｒ’ｔ’）　シー９−オール ド５　シス−３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−ヘキサヒトＣ７−３−［（２，６ −ジメチルフェニル）メチルコー４−プロピルー２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ− １，４−オキサジン−９−オール トランス−３，４，４ａ、５．６，１Ｏｂ−ヘキサヒト０−３−　Ｅ　（３，５ −ジメチルフェニル）メチルツー４−プロピル−２Ｈ−カプト［１，２−ｂｌ　 −１，４−オキサジン−９−オール トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒドロ−３−（フェニルエ チル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフトＥ１．２−ｂ］　−１，４−オキサジン− ９−オール トランス−３，４，４ａ、５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３−（２，５−ジメ チルピロリルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂコー１．４− オキサジン−９−オール トラ：／７．−３．４．４ａ、５．６，１０ｂ−ヘキサヒト０−３−　（２，５ −ジメチルピロリルエチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　− １，４−オキサジン−９−オール トランス−３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−９−メド＋シー４− プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−２−オントラ ンス−３，４，４ａ、５．６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−４−プロピル−２Ｈ−ナ フト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−９〜オール−２−オントラン７、 −３．４．４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトーｔ−シー３−（ フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂｌ　−１，４−オ キサジン−２−オン トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−３−（７ｚ＝ルメ チル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン− ９−オール−２−オン トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−３−（メチル）− ４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−９−オー ル−２−才トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒドロ−３−（ エチル）−４＝プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂｌ　−１，４−オキサジン −９−オール−２−オドランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒト ｌ１ｌｌＩ−３−（フェニルエチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト　［１，２ −ｂコー１．４−オキサジン−９−オール−２−オン トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒト０−３−　（メチル） −４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−９−オ ールトランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−３−（エチル ）〜４−プロピルー２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−９− オールトランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒト０−３−　（２ −チェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４− オキサジン−９−オーフレ トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒト０−３−　（２−チェ ニルエチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂコー１．４−オキサジ ン−９−オール トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒトＣ７−３−（２−メト キシフェニルエチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４ −オキサジン−９−オール トラシス−３，４，４ａ、　５．’６．１０ｂ−ヘキサヒトＣｌ−３−（カルボ キシ）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン− ９−オールトランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−へキサヒドロ−３−（ カルボエトキシ）−４−プロピル−２旧ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキ サジン−９−オール トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒドロ−３−（カルボベン ジロキシ）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジ ン−９−オール トランス−３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−ヘキサヒトｏ−３−（＋７チルメチ ル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂＪ　−１，４−オキサジン−９ −オール 本発明の化合物は最大４の不斉炭素原子を含有することができる。これらの不斉 炭素原子の中の３ＩＷは下記構造式において星印（＊）で示す。

残りの不斉炭素原子はＲ４基の中に存在しつる。該化合物の治療上の特性は、大 かり少なかれ、どの立体異性体にも帰することができょう。このようにシス及び トランス形の純粋なエナンチオマーも、それらの混合物と同様に本発明の範囲内 である。

本発明はまた、主題の化合物の製造方法及び患者に主題の化合物を投与すること によりドーパミン作動性応答を誘起するための方法も包含する。

本発明はまた、不活性な薬学的担体と組み合わせた前記化合物を含有してなる薬 学的組成物を提供する。

本発明の更なる他の態様において、前記ドーパミン作動性化合物の１つを臨床上 有効な量で含有する、投薬形態の薬学的組成物を提供する。

本発明の新規化合物を製造する方法は、下記に概説する一般的方法で表わすこと ができるコ 一般的合成方法 １、２．３．４−テトラヒドロ−２−アルキルアミ八１−ナフタレノール類（化 合物■）は公知である［ジョーンズら（Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、λユ、１６０７　（１９８４）］、本発明の新規化合物 の製造は下記の一般的反応スキームに示され、ここでＲ３、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４ は上記定義の通りであり、Ｘは０で表示され、Ｚは０　（ＩＩ及びＩＩＩ）又は ２個の水素ラジカル（ｒｖ）で表示される。化合物■と適当な（アルファ）−ハ ロゲン化酢酸誘導体（ｉ）との反応は、中間化合物の単離なしで１段で置換ナフ トキサジン（化合物ＩＩ）を与える。（Ｒｓ　”　Ｈ又は、最大的５の炭素原子 を有する低級アルキル或いは例えばベンジルの如き最大的１０の炭素原子を有す るアラルキルの如き、最大的１０の炭素原子を有する炭化水素基の如き適当な離 脱基を表わし、Ｘ′はハロゲン、例えばＣ１、Ｂｒ又は■を表わす）。

上記反応は適切な塩基例えば炭酸カリウムの存在下、極性溶媒例えばアセトン中 で達成することができる。簡便には、該反応は還流下におこすことができる。得 られる反応生成物（ＩＩ）は、濾過し、濾液を濃縮し、そして適切な溶媒、例え ば酢酸エチルと石油エーテルとの混合物から再結することにより回収することが できる。

得られた新規ナフトキサジン化合物ＩＩを、強塩基（例えばリチウムジイソプロ ピルアミド）を用いて、適当なアルキル化剤Ｒ，Ｘ’　（ここでＲ４は水素では な（、Ｘ′は適切なハロゲン脱離基、例えばＣＩ、Ｂｒ又はＩである）でアルキ ル化すると、置換されたナフトキサジン（化合物ＩＩＩ）が得られる。

上記反応は、化合物ＩＩをテトラヒドロフランの如き極性溶媒中で適当な塩基と 接触させることにより達成することができる。簡便には、該塩基を、０℃以下例 えば−７８℃の温度で撹拌しながら、かかる極性溶媒中の化合物ＩＩの溶液に添 加し、そして得られた反応生成物は、反応混合物の温度を室温まで上げ、反応を 止め、そしてシリカゲルカラムと酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いてのフ ラッシュ・クロマトグラフィーで引きつづき分離するために粗反応生成物を抽出 することにより回収する。

化合物Ｉｎは、化合物■を適当にＲ４置換された（アルファ）−ハロゲン化酢酸 誘導体（ｉｉ）と反応させることによっても直接製造することができる。

三弗化ホウ素エーテレート／水素化リチウムアルミニウムの如き適当な還元剤で 化合物ＨＩを還元すると、Ｚが２個の水素ラジカルであるところの本発明の別の 一連の化合物が得られる（一般式ＩＶ参照）。この反応も約０℃の温度で極性溶 媒例えばテトラヒドロフラン中で達成することができ、得られた生成物は上記で 議論したようにして回収できる。更に、Ｒ１及び／又はＲ２がＯＡであり、Ａが 適切な脱離基（例えば低級アルキル基）である場合、アリ−・エーテル開裂（示 されていない）によりＲ１及び／又はＲ２が−ＯＨであるところのここでクレー ムする別の一連の新規化合物が得られる。

プロドラッグのエステル類、エーテル類及びカーバメート類（Ｒ＋及び／又はＲ ２がＯＡであり、Ａがそれぞれ−ＣＯＲｓ、炭化水素基又はＣ０ＮＨＲ，である 場合）は、得られたフェノール類、レゾルシノール類、又はカテコール類を従来 の手法で誘導体化することにより製造する［例えばホーンら（Ｈｏｒｎ、　ｅｔ 　ａｌ、）　、Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、２５．９９３（１９８２）　、 ソルベルグら（Ｔｈｏｒｂｅｒｇ、　ｅｔ　ａｌ、）　、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｍ、、３０．２００８　（１９８７）参照］。別に、プロドラッグのエーテル 類は、上記中間体（ＲＩ又はＲ２がＨでない場合）をアリール・エーテル開裂の 前に単離しても得られるであろう。更に上記１．２．３．４−テトラヒドロ−２ −アルキルアミノ−１−ナフタレノール類に対応するチオール類から出発して、 本発明の化合物（Ｘが硫黄）が上記合成方法で製造される。

薬学的調合剤 一般式の化合物のエステル及び酸付加塩は従来の方法で製造される。

酸付加塩としては、薬学的に許容される酸（例えば塩酸、酢酸、プロピオン酸） 、より詳細にはジー又はポリ−塩基性酸（例えばリン酸、グルタル酸、シトラコ ン酸、グルタコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸）から誘導された塩 が適している。

本発明の好ましい態様は、上記式の化合物の薬学的有効量を投与することを含有 してなる処置方法である。一般的に１日の投薬量は、１日当り０　、０１　ｍｇ ／ｋｇ〜１０　ｍｇ／　ｋｇ、好ましくは１日当りＱ　、　２　ｍｇ／　ｋｇ〜 ４　ｍｇ／ｋｇであることができる。当然いかなる特定のケースにあっても適切 な投薬量を選定するにあっては、患者の体重、一般的健康状態、代謝、年令及び 薬への応答に影響する他の要因を考慮に入れなければならない。

本発明の他の好ましい態様においては、投薬単位形状の薬学的組成物が提供され 、それは約ｌｌｌ１ｇ〜約１５０ｍｇの上記式の化合物、好ましくは約５＋ｗｇ 〜約１００ｍｇを含有してなる。

薬学的組成物は経口用に適切ないかなる形状、例えば錠剤、水性又は油性懸濁液 、分散可能な粉末又は顆粒エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、又はシロップ 又はエリキシル剤であることができる。経口用に意図された組成物は薬学的組成 物の製造法として当業者に公知のいかなる方法によって製造してもよく、そして このような組成物には甘味剤、芳香剤、着色剤、及び防腐剤からなる群から選ば れる１又はそれ以上の剤を、薬学的に優美で且つ美味な調合剤を提供するために 含有させてもよい。錠剤は、錠剤製造のために適切な非毒性で薬学的に許容され る賦形剤との混合物の状態で活性化合物を含有してもよい。かかる賦形剤は不活 性な稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム ：顆粒化及び崩壊剤例えばコーンスターチ又はアルギン酸：結合剤例えばスター チ、ゼラチン又はアラビアゴム（ａｃａｃｉａ）　；及び潤滑剤例えばステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は非被覆 状態でもよいし、或いは胃腸管における崩壊と吸収を遅延させ、それにより長期 にわたり持続した活性をもたせるため、公知の方法で被覆してもよい。

経口用の調合剤は活性成分が不活性な固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウム又はカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、或いは活 性成分が油状媒体例えばビーナツツ油（ａｒａｃｈｉｓ　。

ｉｌ）、液状パラフィン又はオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとし て提供することもできる。

本発明は、適切な薬理学的に許容される賦形剤との混合状態で活性化合物を含有 する水性懸濁液も包含する。

かかる賦形剤は懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム（ｇｕＩｌｔｒａｇａｃａｎｔｈ）及 びアラビアゴム；分散化又は湿潤化剤、例えば天然由来のホスファチド類例えば レシチン、又はアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキ シエチレンステアレート、又はエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコール類と の縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシエタノール、又はエチレンオキ サイドと脂肪酸及びヘキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、例 えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキサイド と脂肪酸及び無水へキシトールから導かれる部分エステルとの縮合生成物、例え ばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。

上記水性懸濁剤は、１又はそれ以上の防腐剤例えばエチル又はｎ−プロピル−ｐ −ヒドロキシベンゾエート、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の芳香剤 、及び１又はそれ以上の甘味剤、例えば蔗糖、サッカリン、アスパルテーム、マ ニトール、ソルビトール、又はシフラミン酸ナトリウム或いはカルシウムを含有 することもできる。

水の添加により水性懸濁剤を製造するのに適切な、分散可能な粉末及び顆粒では 、分散化又は湿潤化剤、懸濁化剤、及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された状 態で該活性化合物が提供される。適切な分散化又は湿潤化剤及び懸濁化剤は、上 に既に述べたもので例示される。付加的賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、及び着 色剤も存在させることができる。

シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤例えばグリセロール、ソルビトール又は蔗 糖と一緒に調合することができる。かかる調合剤には鎮痛薬、防腐剤及び芳香剤 及び着色剤を含有させることもできる。

該薬学的組成物は無菌注射用調合剤、例えば無菌注射用水性懸濁液としての形態 であることもできる。この懸濁液は従来のように上記した適切な分散化又は湿潤 化剤及び懸濁化剤を用いて調合することができる。

無菌の注射用調合剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液の如き、非毒性の 非経口的に許容される稀釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液であること もできる。

該薬学的組成物は、組成物１００重量部毎に５〜９５重量部の活性成分、好まし くは２５〜８５重量部の活性成分が存在するように、錠剤化又は池の形に調合す ることができる。ヒトに対する投薬単位形状は、一般的に上記の式の活性成分を 約１ｍｇと約１００ｍｇの間で含有するであろう。

該薬学的組成物は、活性剤か経皮的に伝達するように局所的調合剤の形であるこ ともできる。これらにはｎ−ドデシルアザシクロへブタン−２−オンの如き透過 促進剤又は従来のポリマー・デリバリ−装置を採用してもよい、従来の調合剤が 含まれる（ｆＭえば、バッチ装置）。

以上の調製法の議論から、本発明の組成物が経口的、局所的又は非経口的に投与 されうることは明らかである。ここで用いる非経口的という用語は、皮下注射、 静脈内、筋肉内又は胸骨内注射又は注入技術を包含する。

合成法の詳細を、特別の化合物に特定的に仕立てられた修飾法や変法と一緒に、 以下の特定の実施例において更に十分に述べる。

［実施例１］ （±）−トランス−３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−へキサヒドロ−９−メトキ シ−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂコー１．４−オキサジン−２−オ ンの製造 アセトン中の５．Ｏｇの１．２．３．４−テトラヒドロ−７−メトキシ−２＝（ プロピルアミノ）−１−ナフタレノール［Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔｍ、、２７． １６０７、（１９８４）に従って製造］と２．４ｍｌの臭化酢酸エチルの溶液に 、過剰の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を還流し、薄層クロマトグラフィ ー（ＴＬＣ）で監視した。完結後、濾過し、濃縮し、酢酸エチルと石油エーテル （ＥｔＯＡｃ／エーテル）の溶液から白色固体として結晶化単離した。

特性ビーク： ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ７．１−６．８　（３ＨＳｍ）　、５． ２５（ＩＨｌｄ）　、３．９　（ＩＨ，ｄ）　、３．８　（３Ｈ，ｓ）　、３． ２　（ＩＨ，ｄ）　、０．９　（３Ｈ，ｔ）、ＣｕＨｚ＋Ｎ０ｘｉ：ついて（７ ）計算値：Ｃ１６９，７９；Ｈ，７，６９：Ｎ、５．０９．実測ｆａ：　Ｃ，６ ９，８７、Ｈ。

７．７１　：Ｎ、５．０７゜ ［実施例２］ （±）−トラン７、−３．４．４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メ トキシー３−（フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ 　−１，４−オキサジン−２−オンの製造 一７８℃の、１．１ｍｌのリチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサノン中 １．５Ｍ）の撹拌した溶液に、０．５ｇの実施例１の生成物のテトラヒドロフラ ン（ＴＨＦ）溶液を添加した。その温度で３０分間撹拌した後、０．２４ｍ１の 臭化ベンジルを添加し、続けて更に１時間撹拌した。それを室温にもどし、反応 を停止し、抽出した後、粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、 ９：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）にかけた。単離された生成物の特性ピーク： ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣＩｓ）δ７．３　（５ＨＳｍ）　、７．０−６． ７（３Ｈ，ｍ）、４．３’５　（ＩＨ，ｄ）、３．９　（ＩＨ，ｄｄ）、３．８ 　（３Ｈ，Ｓ）　、３．１　（２ＨＳｍ）　、０．９　（３Ｈ，ｔ）、Ｃ２５ｆ ｈｒＮＯｓとしての計算値：Ｃ１７５，６３：Ｈ，７゜３９：Ｎ、３．８４．実 測値：Ｃ１７５，４３；Ｈ，−７，５１ＩＮ、３．８５゜実施例２の生成物は、 実施例１の臭化酢酸エチルを２−臭化水素化ケイ皮酸エチル（ｅｔｈｙｌ　２− ｂｒｏｍｏｈｙｄｒｏｃｉｎｎａｍａｔｅ）とかえることにより、直接得ること もできる。

［実施例３］ （±）−トランス−３，４，４ａ、５．６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−９−メトキ シ−３−（フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］　− １，４−オキサジンの製造 ０℃の５Ｑｍｌエーテル中１８０ｍｇ水素化リチウムアルミニウムの撹拌懸濁液 に、２００ｍｇの実施例２の生成物と２．２１１１のＴＨＦ中三弗化ホウ素エー テラートとの混合物を添加した。０℃で４５分おいた後、上記のものを４時間還 流した。後処理及び精製（シリカ、９：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）後、所望 の生成物を単離し、その特性ピークは以下であった： ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣＩｓ）６７．３−６．７　（８ＨＳｍ）　、４− ３（ＩＨＳｄ）、３．８　（ＩＨ，ｄｄ）、３．７５　（３μ％ｓＬ　３．５　 （ＩＨ，ｄｄ）　、３．１５　（ＩＨＳｄｄ）　、０．８５　（３Ｈ，ｔ）。

［実施例４］ （±）−トランス−３，４，４ａ、　５．６．１０ｂ−ヘキサヒト０−３−（フ ェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］　−１，４−才キ サジン−９−オール 実施例３の生成物に、過剰のピリジン・塩化水素を添加し、その混合物を２００ −２２０℃に加熱してＴＬＣで監視した。完結後後処理し、粗反応混合物をフラ ッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、９５：５石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に かけ、単離された生成物の特性ピークは以下であった： ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌｓ）δ７．３−６．６　（８Ｈ，ｍ）　、 ４．３（ＩＨ，ｄ）、３．７５　（ＩＨＳｄｄ）、３．５　（ＩＨ，ｄｄ）、３ ．１５　（ＩＨ，ｄｄ）　、０．８５　（３ＨＳ　ｔ）、Ｃｚ！ＨｚｔＮＯｚ・ ＨＣＩについての計算値：Ｃ，７０，７１；Ｈ１７，４９；Ｎ、３．７５．実測 ｌｉｔ：Ｃ１７０゜６０　：Ｈ，７，４６；Ｎ、　３．７６゜［実施例５］ ドーパミン受容体に対する結合についての本化合物の選択性及び特異性を試験す るため、以下の標準的手順を用いて試験を実施した。

ドーパミン受容体への結合を試験するため、牛の尾状核分析（ｂｏｖｉｎｅｃａ ｕｄａｔｅ　ｎｕｃｌｅｉ　ａｓｓａｙ）を用いた。牛の脳を地方の畜殺場から 新鮮な状態で得た。尾状核を切り出し、ブリンクマン・ポライドロン（Ｂｒｉｎ ｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）を用いてバッファーＡ　（５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ； 　１＋Ｍ　Ｎａｚ−ＥＤＴＡ；　５ａ＋Ｍ　ＫＣＩ；　１ｍＭ　Ｍｇｃ１４；　 ２ｍＭ　ＣａＣ１，；ｐＨ７，４）中で均質化（ホモジナイズ）した。ホモジネ ートを４０．０００Ｘｇで２０分間遠心し、１回洗浄した。ペレットをバッファ ーＡ中で再分散し、３７℃で１５分間インキュベートし、そして遠心した。ペレ ットをもう１回洗浄し、バッファーＡ中に蛋白濃度５−１０　ａ＋ｇ／ｍｌに再 分散し、そして使用まで一７０℃で凍結した。

Ｃ２−アドレナリン作動性（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｅ）受容体への該化合物の結合 性を試験するため、ラットの大脳皮質（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｃｏｒｔｅｘ）分析 を用いた。

雄のＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラットを断言して殺し、脳を取り出した。大 脳皮質を５ＱｍＭ　Ｔｒｉｓ；２ｍＭ　ＭｇＣｌ４（ｐＨ７，４）中でホモジナ イズし、４０．０００ｘｇで１０分間遠心した。ペレットを１回洗浄し、Ｔｒｉ ｓ／ＭｇＣ１ｚ中に再分散し、８ユニッｌ□／ｍｌのアデノシン・デアミナーゼ を用いて３７℃で３０分間インキュベートした。ホモジネートを遠心し、１回洗 浄し、蛋白濃度５　１０ｍｇ／ｍｌに再分散し、使用まで一７００Ｃで凍結した 。

以下のトリチウム化薬品を各々の受容体試験のための放射性リガンド（ｒａｄｉ ｏｌｉｇａｎｄ）として用いた：ドーパミンＤ２受容体については［３Ｈ］−ス ビペロン（Ｓ　ｐｉｐｅｒｏｎｅ）　２１−２４　Ｃｉ／　＋ｎｏｌ、ドーパミ ン受容体容体については［３Ｈ］　−８ＣＨ２３３９０７５−８５ＣＬ／ｍａ＋ ｏｌ、及びＣ２−アドレナリン作動性受容体については［３Ｈ］−バラアミノク ロニジン（Ｐａｒａ　ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）　４８　５２Ｃｉ／ｍｍ ｏ１０該放射性リガンドは種々の濃度の競合薬品及び適当な膜ソースと一緒に下 記の時間の間インキュベートした：Ｄ２受容体については室温で７５分間、Ｄ、 受容体については３７℃で１５分間、又はＣ２受容体については室温で３０分間 。

比結合性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｂｉｎｄｉｎｇ）は１μＭブタクラモル（ｂｕｔ ａｃｌａｍｏｌ）（Ｄｚ）　、１μＭ　５ＣＨ２３３９０（Ｄ＋）　、又は１μ Ｍヨヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）　（ａ　りを用いて定義した。更にＤ２分 析は３Ｈ−スピベロンの５−ＨＴ、受容体への結合をブロックするため３０ｎＭ のケタセリン（Ｋｅｔａｓｅｒｉｎ）を含有した。

分析は、予め０．１％ポリエチレンイミンに浸漬したフィルター上の２４−ボー ト・ブランデル細胞収穫具（２４−ｐｏｒｔ　Ｂ　ｒａｎｄｅｌｌ　ｃｅｌｌｈ ａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて濾過することにより終了させ、そのフィルターを冷 バッファーでの濾過により３回洗浄した。そしてそのフィルターを５ｍｌのシン チレーシコン瓶に入れ、それに４ｍｌのベックマン・レディー−蛋白（Ｂｅｃｋ ｍａｎ　Ｒｅａｄｙ−Ｐｒｏｔｅｆｎ）を添加し、それぞれの瓶をｃｐｍからｄ ｐｍに変換するようにキャリプレートされたＢｅｃｋｍａｎ　３８０１シンチレ ーシコン計測器中で２分間計測した。結合データはマンソンとロドバード（Ｍｕ ｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｒｏｄｂａｒｄ）　（１９８０）のリガンド・プログラム（ Ｌ　ｉｇａｎｄ　ｐｒｏｇｒａｍ）を用いて分析した。結果は、データがもし１ 部位モデル（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ　ｍｏｄｅｌ）に最も良く一致するならばＫｉ値 で、或いはもし２部位モデル（ｔｗｏ−ｓｉｔｅ　１Ｉｏｄｅｌ）がより良く一 致するならＫＨ及びＫＬ値で与える。

結合試験の結果は以下の表１にまとめる：表１ 受容体親和性（Ｋｉ、１Ｍ） この表は、上記実施例から選ばれた実施例４の化合物が予想できない高度の選択 性と特異性で、ドーパミンＤ２受容体への高い親和性をもつことを示している。

強力なドーパミンＤ２拮抗剤である化合物２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−チェニ ルエチル−アミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｕ、Ｓ、Ｐ、４．５６４．６ ２８）を比較のために比較化合物として含めである。

Ｄ２２受容について選択的なドーパミン作動性アゴニストの用途は、この受容体 機能の異常が病気状態に含まれていると考えられているので、最近非常に興味が もたれている。これらの薬品にみられる副作用（例えば心血管）を減らすために 、Ｄｌ及びα２受容体に対するこれらの化合物の影響を最小にするのが望ましい 。

以上本発明の特定の実施態様について記載したが、もちろん多くの自明の改変が 可能であるので本願発明はそれに限定されないと理解され、添付の請求の範囲に 入るいかなる改変も本発明に含まれることを意図している。

要　約　書 本発明は、下記式 式中、Ｒ，及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは一〇ＯＲ，、−ＣＯＮＨＲｓ、又は−ＣＯＯＲ，であり、ここでＲ３は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１，Ｒ １及びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ；ＸはＣ１−１，、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ，よりなる群から選ばれ、ここで Ｒ３は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ１Ｒ８、Ｃ ０ＯＲ，、及び−（ＣＨｚ）ｎ　ＣＨ（Ｒｖ）−Ａｒよりなる群から選ばれ、こ こでＲ６はＨ又はＲ５であり、ｎはＯ又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、 ＯＲ，，０ＣＯＲｓ及び【（よりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 二こで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カ ルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフェート、スルフォンアミド、ハロ ゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで 該へテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該 炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａはＯ又は１〜２の整数で あり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ：そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす：但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 で示される化合物よりなる群から選ばれる化合物、及び上記化合物と薬学的に許 容される賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）と含有してなる薬学的組成物を包含する。該 化合物及び組成物は患者、例えば哺乳動物においてドーパミン作動性（ｄｏｐａ ｍｉｎｅｒｇｉｃ）応答を誘起するのに効果的であり、また緑内障、パーキンソ ン病、その他を軽減するのに、また体重減少を誘起するのに有用である。

国際調査報告 合衆国バージニア州２３２２７リツチモンド・ウイレイ力ロー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、Ｒ ２及びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ；ＸはＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ、ここでＲ３ は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ、Ｒ３、ＣＯＯ Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここで Ｒ６はＨ又はＲ３であり、ｎは０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、ＯＲ ３、ＯＣＯＲ３及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａは０又は１〜２ の整数であり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ；そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす：但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 で示される化合物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物。 ２．Ｒ１がＨであり：Ｒ２がＯＡであり、ここでＡはＨであるか或いはフェニル 及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５ 又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、Ｏ−メ チルフェニル、Ｏ−クロロベンジル、Ｐ−イソプロピルフェニル及びＯ，Ｐ−ジ クロロフェニルよりなる群から選ばれ：Ｒ３はメチル、エチル、又はプロピルで あり；ＸはＯ又はＳであり；Ｚは酸素又は２個の水素ラジカルであり；そしてＲ ４はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、２−チエニルメ チル、２−チエニルエチル、及び２．５−ジメチルピロリルエチルよりなる群か ら選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３．Ｘが酸素である請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ４がベンジル、フエネチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルよりな る群から選ばれる請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．Ｒ３がプロピルである請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７．Ｒ２が環系のＣ９位に位置する請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．環融合（ｒｉｎｇ　ｆｕｓｉｏｎ）がトランスである請求の範囲第５項に記 載の化合物。 ９．Ｒ４がベンジルである請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０．トランス−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３−（フェニ ルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４−オキサジン −９−オール、又はその薬学的に許容される塩。 １１．活性成分としての、正、負又は零（０）の光学活性を有する、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２は独立にＨ及びＯＡから選ばれ、ここでＡはＨであるか、或 いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或いはＡ は−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５は１〜約 １２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、Ｒ２及 びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｘ はＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ；Ｒ３は１〜約４ の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ、Ｒ３、ＣＯＯＲ６、及び −（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここでＲ６はＨ又 はＲ３であり、ｎは０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯ Ｒ３及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａは０又は１〜２ の整数であり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ：そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす；但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 で示されるドーパミン作動性活性を有する化合物の立体異性体又はその混合物よ りなる群から選ばれる化合物の１又はそれ以上と、適切な不活性な薬学的に許容 される賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）とを含有してなる薬学的組成物。１２，Ｒ１が Ｈであり；Ｒ２がＯＡであり、ここでＡはＨであるか或いはフェニル及びアルキ ル基よりなる群から選ばれ、或いはＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５又は−ＣＯ ＯＲ５であり、ここでＲ５はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、Ｏ−メチルフェニ ル、Ｏ−クロロベンジル、Ｐ−イソプロピルフェニル及びＯ，Ｐ−ジクロロフェ ニルよりなる群から選ばれ；Ｒ３はメチル、エチル、又はプロピルであり；Ｘは Ｏ又はＳであり；Ｚは酸素又は２個の水素ラジカルであり；そしてＲ４はベンジ ル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、２−チエニルメチル、２− チエニルエチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルよりなる群から選ばれる 請求の範囲第１１項に記載の組成物。 １３．Ｘが酸素である請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４．Ｒ４がベンジル、フエネチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルより なる群から選ばれる請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５．Ｒ３がプロピルである請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １７．Ｒ２が環系のＣ９位に位置する請求の範囲第６項に記載の組成物。 １８．環融合（ｒｉｎｇ　ｆｕｓｉｏｎ）がトランスである請求の範囲第１５項 に記載の組成物。 １９．Ｒ４がベンジルである請求の範囲第１８項に記載の組成物。 ２０．該化合物がトランス−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３ −（フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４− オキサジン−９−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第１ １項に記載の組成物。 ２１．正、負又は零の光学活性を有する、下記式▲数式、化学式、表等がありま す▼ 式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、Ｒ ２及びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ：ＸはＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ、ここでＲ３ は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ、Ｒ３、ＣＯＯ Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここで Ｒ６はＨ又はＲ３であり、ｎは０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、ＯＲ ３、ＯＣＯＲ３及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アンド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａは０又は１〜２ の整数であり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ；そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす；但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 で示される、ドーパミン作動性（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）活性を有する化合 物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物の１又はそれ以上 の有効量を患者に投与する工程を含んでなる、ドーパミン作動性応答を誘起する 方法。 ２２．Ｒ１がＨであり：Ｒ２がＯＡであり、ここでＡはＨであるか或いはフェニ ル及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ ５又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、Ｏ− メチルフェニル、Ｏ−クロロベンジル、Ｐ−イソプロピルフェニル及びＯ，Ｐ− ジクロロフェニルよりなる群から選ばれ；Ｒ３はメチル、エチル、又はプロピル であり：ＸはＯ又はＳであり；Ｚは酸素又は２個の水素ラジカルであり；そして Ｒ４はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、２−チエニル メチル、２−チエニルエチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルよりなる群 から選ばれる請求の範囲第２１項に記載の方法。 ２３．Ｘが酸素である請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４．Ｒ４がベンジル、フエネチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルより なる群から選ばれる請求の範囲第２３項に記載の方法。 ２５．Ｒ３がプロピルである請求の範囲第２４項に記載の方法。 ２６．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７．Ｒ２が環系のＣ９位に位置する請求の範囲第２６項に記載の方法。 ２８．環融合（ｒｉｎｇ　ｆｕｓｉｏｎ）がトランスである請求の範囲第２５項 に記載の方法。 ２９．Ｒ４がベンジルである請求の範囲第２８項に記載の方法。 ３０．該化合物がトランス−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３ −（フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４− オキサジン−９−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第２ １項に記載の方法。 ３１．下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、そしてＲ１、Ｒ ２及びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ；ＸはＣＨ２、酸素、硫黄、ＮＨ又はＮＲ３よりなる群から選ばれ、ここでＲ３ は１〜約４の炭素原子を有する低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ、Ｒ３、ＣＯＯ Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここで Ｒ６はＨ又はＲ３であり、ｎは０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、ＯＲ ３、ＯＣＯＲ３及びＨよりなる群から選ばれ、Ａｒは下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルア ミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、サルフエート、スルフオンアミ ド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置換炭化水素基よりなる群から選ばれ 、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、硫黄及びリンよりなる群から選 ばれ、該炭化水素基は１〜約１２の炭素原子を含有してなり、ａは０又は１〜２ の整数であり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素である、 で示される基よりなる群から選ばれ；そしてＺは２個の水素ラジカル、酸素又は 硫黄を表わす；但し、Ｚが２個の水素ラジカルを表わすとき、Ｒ４はＨではあり えない、 で示される化合物の立体異性体又はその混合物よりなる群から選ばれる化合物の １又はそれ以上の有効量を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、人を包含する 哺乳動物において緑内障、パーキンソン病、精神分裂症を軽減し或いは体重減少 を誘起するための方法。 ３２．Ｒ１がＨであり；Ｒ２がＯＡであり、ここでＡはＨであるか或いはフェニ ル及びアルキル基よりなる群から選ばれ、或いはＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ ５又は−ＣＯＯＲ５であり、ここでＲ５はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、Ｏ− メチルフェニル、Ｏ−クロロベンジル、Ｐ−イソプロピルフェニル及びＯ，Ｐ− ジクロロフェニルよりなる群から選ばれ：Ｒ３はメチル、エチル、又はプロピル であり；ＸはＯ又はＳであり：Ｚは酸素又は２個の水素ラジカルであり；そして Ｒ４はベンジル、フエネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、２−チエニル メチル、２−チエニルエチル、及び２，５−ジメチルピロリルエチルよりなる群 から選ばれる請求の範囲第３１項に記載の方法。 ３３．Ｘが酸素である請求の範囲第３２項に記載の方法。 ３４．Ｒ３がプロピルであり、Ｒ２が環系のＣ９位に位置し、Ｒ４がベンジルで ある請求の範囲第３３項に記載の方法。 ３５．該化合物がトラシス−３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−３ −（フェニルメチル）−４−プロピル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］−１，４− オキサジン−９−オール、又はその薬学的に許容される塩である請求の範囲第３ ４項に記載の方法。 ３６．下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ８はＨ又は最大約１０の炭素原子を有する炭化水素基を表わす、 で示される（アルフア）ハロゲン化酢酸誘導体と反応させることを含んでなる下 記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２はＨ及びＯＡよりなる群から選ばれ、ここでＡはＨであるか 、或いは１〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ばれ、或い はＡは−ＣＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、又は−ＣＯＯＲ５であり、こごでＲ５は１ 〜約１２の炭素原子を有する炭化水素基よりなる群から選ぼれ、そしてＲ１、Ｒ ２及びＲ５は場合により１又はそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく ；Ｍは、酸素及び硫黄よりなる群から選ばれ、Ｒ３は１〜約４の炭素原子を有す る低級アルキル基であり；Ｒ４はＨ、Ｒ３、ＣＯＯＲ６、及び−（ＣＨ２）ｎ− ＣＨ（Ｒ７）−Ａｒよりなる群から選ばれ、ここでＲ６はＨ又はＲ３であり、ｎ は０又は１〜約４の整数であり、Ｒ７はＲ３、ＯＲ３、ＯＣＯＲ３及びＨよりな る群から選ばれ、Ａｒは下記一般式▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼ここで、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、 シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチ ル、サルフエート、スルフオンアミド、ハロゲン、炭化水素基及びヘテロ原子置 換炭化水素基よりなる群から選ばれ、ここで該ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸 素、硫黄及びリンよりなる群から選ばれ、該炭化水素基は１〜約１２の炭素原子 を含有してなり、ａは０又は１〜２の整数であり、Ｗは酸素、硫黄又は窒素であ る、 で示される基よりなる群から選ばれるものである、で示される化合物の群から選 ばれる化合物の製造方法。 ３７．請求の範囲第３６項の反応生成物を還元し、下記一般式▲数式、化学式、 表等があります▼ で示される化合物を得ることを更に含んでなる請求の範囲第３６項に記載の方法 。 ３８．Ｒ４がＨであり、且つ反応生成物を下記一般式Ｒ４Ｘ′′ 式中、Ｒ４はＨではなく、またＸ′′はＣ１、Ｂｒ及びＩよりなる群から選ばれ るものである、 で示されるアルキル化剤でアルキル化する請求の範囲第３６項に記載の方法。 ３９．Ｒ１及びＲ２の少くとも１つがＯＡであり（ここで、Ａは炭化水素基であ る）、且つ請求の範囲第３６項の反応生成物を反応させてＡがＨである化合物を 得る請求の範囲第３６項に記載の方法。 ４０．Ｍが酸素である請求の範囲第３６項に記載の方法。