CN101015544B - 苯丙酯类化合物的抗氧化保肝及保护脑损伤用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯丙酸苯丙烯型和苯丙烯酸苯丙酯型姜黄素类似物的抗氧化、保护肝脏和脑损伤活性的用途。该类化合物具有抑制黄嘌呤氧化酶、体外清除超氧阴离子自由基和二苯基苦基苯肼自由基的活性，对模拟脑神经的大鼠肾上嗜铬细胞瘤细胞有抗氧化损伤保护作用。该类化合物还表现出对铁离子有一定的螯合作用，因而可以预期用于制备防治急慢性肝损伤或脑损伤类疾病、防治中风和中风后遗症、帕金森氏症、老年性痴呆症以及炎症、自身免疫性疾病、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物的抗氧化保护肝脏和脑损伤活性和它们作为相关药物的用途。该类化合物通过全合成和半合成的方法得到，本发明对该类化合物抗氧化活性进行了测试，发现其具有体外抑制黄嘌呤氧化酶、清除超氧阴离子自由基、清除二苯基苦基苯肼自由基的活性。以上活性表明该类化合物可以预期用于制备预防或治疗急、慢性肝损伤类疾病以及由氧自由基引起或与氧自由基有关的其他生理改变或疾病的药物。该类化合物还表现为对铁离子显示一定的螯合作用，从而预期基可以延缓或阻断Aβ蛋白堆积以及脑部神经纤维纠结。说明其对保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极作用。以上活性表明该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯类化合物可以预期用于制备预防或治疗急性慢性肝损伤或脑损伤类疾病以及由氧自由基引起或与氧自由基有关的其他生理改变或疾病的药物。
背景技术
氧压是由机体细胞产生和清除自由基之间的失调所引起的，可诱发多种疾病。氧压可引起神经系统疾病，如中风，帕金森氏病，阿尔茨海默病。另外它还跟其它疾病的病理途径有关，如心脏病、自身免疫性疾病、肿瘤、病毒性疾病(如AIDS、肝炎)。因此寻找新的高效抗氧化剂成为治疗由氧压引起的各种疾病的有效途径。
姜科姜黄属植物姜黄(Curcuma longa L.)是一种常用的中药，姜黄素(Curcumin，简称Cur)是从姜黄中提取的有效成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、降血脂等广泛的药理作用。近年来有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到医药工作者的重视。
姜黄素
因此，对姜黄素类似物深入的合成改造，以期发现更高效抗氧化、低毒性、有新活性的姜黄素类似物，对开发该类抗氧化天然产物衍生物新药进入保护肝损伤和脑损伤领域是十必要的。
此外，我们经过文献搜寻还发现：2003年，Chen等报道，从分散在台湾的胡椒属植物Piper sintenense的叶子和茎中分离出一种有细胞毒性的天然木质素Sintenin(3，4-二甲氧基苯丙酸-3′，4′-二甲氧基苯丙酯)，其具有很好的细胞毒选择性，而且对P-388细胞系的50％有效剂量(ED50)值达到5.4×10-7mol/L[Chen，Jih Jung等；Cytotoxic constituents of Piper sintenensis，Helvetica Chimica Acta.，2003，86(6)，2058-2064]。
可以看出，Sinenin的结构(苯丙酸苯丙酯)和姜黄素有一些类似之处，Sintenin类化合物结构中用酯基代替了姜黄素中的亚甲基，如能合成一批未见报道的Sintenin类化合物，并且用酯基代替姜黄素中的亚甲基，可能会给分子带来新的活性。鉴于木脂素类化合物结构的可塑性和活性的多样性，作为研究工作的一部分，我们对木脂素类化合物的合成及构效关系研究产生了浓厚的兴趣。
同时，在苯环上取代基的变化也能给我们更多机会找到新的抗氧化构效关系，为开发此类新药提供积累。有鉴于此，我们设计合成了一批如下图所示类Sintenin结构的二聚体，并对其进行了一系列活性测试。并在合成设计中引入了苯丙烯酸苯丙酯(7，8位碳原子为双键，7′，8′位碳原子为单键)和苯丙酸苯丙烯酯(7，8位碳原子为单键，7′，8′位碳原子为双键)两类化合物，并在苯环取代基上做了一些探索性变化。
药效活性方面本发明用化合物外抑制黄嘌呤氧化酶试验；清除超氧阴离子化自由基的活性试验；体外清除二苯基苦基苯肼自由基(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)的活性试验；测定化合物对双氧水H2O2所致PC12(大鼠肾上嗜铬细胞瘤)细胞损伤的保护作用；化合物对铁离子的螯合作用(预测其延缓或阻断Aβ蛋白堆积以及脑部神经纤维纠结能力)等试验说明本发明权利要求中化合物的抗氧化活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种姜黄素类似物在抑制黄嘌呤氧化酶、清除自由基、保护肝脏细胞及肝脏器质性损伤、保护和治疗脑损伤以及防治早老性痴呆症的医药用途。具体而言，本发明提供了一种式(1)所示的苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物及其可药用盐或溶剂化物的清除自由基活性、保护肝脏细胞及肝脏器质性损伤、保护和治疗脑损伤以及防治早老性痴呆症的活性。
其中：
取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，巯基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或末取代的芳烷氧基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。7，8位碳原子以及7′，8′位碳原子可以各自为单键或双键，但7，8位碳原子以及7′，8′位碳原子不同时为单键，也不同时为双键。
本发明优选的式(1)化合物及其可药用盐或溶剂化物，其中：R1，R2，R3，R4，R5或R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，硝基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷胺基，含1～8个碳的烷氧基，含1～15个碳的不饱和烯氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。
本发明进一步优选的式(1)化合物及其可药用盐或溶剂化物是，其中：R1，R2，R3，R4，R5或R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，硝基，含1～8个碳的烷氧基，含1～15个碳的不饱和烯氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基。
当式(1)中的7，8位碳原子为双键，7′，8′位碳原子为单键，为下述式(I)所示的苯丙烯酸苯丙酯类化合物：
取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，巯基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。
此类式(I)化合物，我们优选：
I-a：(E)-4-甲基苯丙烯酸-4′-甲基苯丙酯；
I-b：(E)-4-甲氧基甲氧基苯丙烯酸-4′-甲氧基苯丙酯；
I-c：(E)-3，4，5-三甲氧基苯丙烯酸-4′-甲氧基甲氧基苯丙酯；
I-d：(E)-4-羟基苯丙烯酸-4′-甲氧基苯丙酯；
当式(1)中的7，8位碳原子为单键，7′，8′位碳原子为双键时，为下述式(II)所示的苯丙酸丙烯酯类化合物：
取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分另独立地选自氢，巯基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳烷氧基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。
此类式(II)化合物我产优选：
II-a：4-甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯脂；
II-b：4-羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯脂；
II-c：苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-d：3，4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-e：3，4-二羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-f：3，4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-4′-甲氧基苯丙烯酯。
本发明的另一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于制备基于抗氧化自由基、抑制Aβ蛋白生成和抑制脑部神经纠结机制的抗衰老、防治早老性痴呆症及防治肝脏细胞及肝脏器质性损伤的药物用途。
本发明的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于制备基于抗氧化自由基、抑制Aβ蛋白生成和抑制脑部神经纠结机制的抗衰老、防治早老性痴呆症及防治脏细胞及肝脏器质性损伤的药物组合物。
本发明的又一目的是提供了式(1)化合物的用于制备防治由氧自由基引起或与氧自由基有关的生理改变或疾病告别是心血管及脑血管病变药物的用途。
本发明的再一个目的是提供了一种含有式(1)化合物的用于制备由氧自由基引起或与氧自由基有关的生理改变或疾病特别是心血管及脑血管病变为药物的药物组合物。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面分别用药理实施例的形式说明化合物活性测试的过程，药理实施例出了代表性化合物的部分生物活性数据。必须说明，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进和药理活性上的简单扩展和外延都属于本发明要求保护的范围。本发明涉及的苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物具有多种重要的生物活性，本发明针对该系列化合物抗氧自由基活性进行了测试，发现其具有抑制黄嘌呤氧化酶、体外清除超氧阴离子自由基、清除二苯基苦基苯肼自由基的活性。以上活性表明该类化合物可以预期用于制备预防或治疗急、慢断肝损伤类疾病以及由氧自由基引起或与氧自由基有关的其他和理改变或疾病的药物。该类化合物还表现出很强的对抗自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。该类化合物还表现为对铁离子显效的螯合作用，从而预期其可以延缓或阻断Aβ蛋白堆积以及脑部神经纤维纠结。说明其对保护脑神经、抗氧化、抑制Aβ蛋白生成和抑制脑部神经纠结、防治老年性痴呆症有积极作用。
本发明的式(1)化合物或其可药用及其溶剂化物可以与药学上常用的辐料或载体结合，制备得到具有保护肝细胞急性和慢性损伤活性从而可以用于预防以及治疗肝脏疾病的药物组合物或者保健品。上述各类药物组合物或者保健品可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶济化物还可以与现已上市的肝脏保护及肝病治疗药物药物如联苯双酯、水飞蓟素、水飞蓟宾葡甲胺、、双环醇、齐墩果酸、二氯乙酸二异丙胺、原卟啉钠(protoporphyrin disodium)、马洛替酯(malotilate)、熊去氧胆酸、还原型谷胱甘肽、辅酶Q10、维丙肝、左旋肉碱及其复方制剂、肝泰乐(葡萄糖醛酸内酯)、促肝细胞生长因子、山豆根及其有效成分注射液、苦参素(氧化苦参碱)、五味子及其制剂、糖皮质激素、促皮质激素等联合使用，制备得到具有保护肝脏活性的组合物，也可以与核苷类及非核苷类抑制乙肝病毒如拉米呋啶(lamivudine)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔络韦(acyclovir)、泛昔络韦(pancyclovir)、更昔络韦(gancyclovir)、阿德福韦(adevovir)、特诺福韦(tenofovir)、恩替卡韦(entecavir)等原料药物或其制剂联合或交叉使用，均可用于治疗急慢性病毒性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝及中毒性肝损伤疾病药品或者保健品。上述各类药物组合物或者保健品可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现已上市的抗自由基氧化剂药物如超氧化物歧化酶(SOD)、白黎芦醇、天然Vitamin E、槲皮素、茶多酚、地塞米松、巴比妥类、维生素C、氯丙嗪、甘露醇等联合使用，制备得到具有防御自由基引起的损害活性的抗氧化药物组合物或者保健品，用于治疗上述肝部损伤疾病和治疗脑损伤类疾病如脑中风和中风后遗症、帕金森氏病、脑神经退化以及防治老年性痴呆症阿尔茨海默病。本发明的式(1)化合物或其可药用盐及其溶剂化物还可以与其他保护脑损伤药物和防治老年性痴呆症药物如石杉碱甲、他可林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏、美曲磷酯、更斯的明、美金刚烷胺等联合使用或交叉使用，用于治疗上述疾病。上述各类药物组合物或者保健品可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
药理实施例1：化合物I-d、II-a和II-e抑制黄嘌呤氧化酶(XO)活性试验
取SD大鼠，断头处死，迅速取出肝脏至预冷的磷酸缓冲液(100mM，pH8.75)中，去除血管，剪碎后用磷酸缓冲液1∶1(w/v)稀释后匀浆，用磷酸缓冲液(1∶4)稀释，离心(12000rpm/10分钟，4℃)，取上清作为酶原。化合物I-d、II-a和II-e对XO的抑制作用测定采用酶联免疫ELISA法。样品孔中加入底物黄嘌呤(540μM，600微升)，酶(30微升)，化合物I-d、II-a和II-e用二甲亚砜溶解，用磷酸缓冲液稀释，每孔30微升，使其终浓度为0.050毫克/毫升，加入硝基兰四氮唑(NBT，100μM，30微升)和吩嗪甲硫酸酯(PMS，100μM，30微升)，最后加入TritonX-100(0.4％，10微升)，在37℃中水浴保温2小时，于550nm波长下比色测定。空白孔中用相同体积的磷酸缓冲液代替底物。溶剂对照孔中加入与化合物等浓度的二甲亚砜。化合物I-d、II-a和II-e抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。其中化合物I-d、II-a和II-e对XO的半抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。姜黄素和别嘌醇为阳性对照。三次测试结果(平均值±标准差)见表一。
表一
a)别嘌醇对XO半数抑制浓度为3.9微克/毫升。
试验结果表明，化合物I-d、II-a和II-e具有一定强度的黄嘌呤氧化酶抑制作用，但是在同一浓度下，其清除能力没有姜黄素和别嘌醇对XO抑制活性高。结论：该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物属于具有一定黄嘌呤氧化酶抑制能力的抗氧物质。
药理实施例2：化合物I-a、II-a和II-e体外清除超氧阴离子自由基的活性试验
化合物I-a、II-a和II-e清除超氧阴离子自由基能力的检测乃使用吩嗪-N甲硫酸盐-NADH(phenazine methosulfate-NADH)系统，用四唑氮蓝(nitrobluetetrazolium)还原方法检定。用3毫升含有78μM的NADH、50μM四唑氮蓝和10μM吩嗪-N甲硫酸盐在pH值为8.0的16mM Tris-HCl缓冲液中产生出超氧阴离子自由基，对不同浓度的化合物I-a、II-a和II-e检测其活性。超氧阴离子自由基和四唑氮蓝反应生成物的颜色用分光光度计在560nm波长下监测，姜黄素和槲皮素被用作阳性对照药物。三次测试结果(平均值±标准差)见表二。
表二
试验结果表明，化合物I-k、II-a和II-e具有一定的超氧阴离子自由基清除作用，但是在同一浓度下，其清除能力没有姜黄素和槲皮素对超氧阴离子自由基清除活性高。结论：该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物属于具有一定超氧阴离子自由基清除活性的抗氧化物质。
药理实施例3：化合物I-a、II-b和II-e体外清除二苯基苦基苯肼自由基(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)的活性试验
DPPH的甲醇溶液在517nm有强吸收值，其被抗氧化物还原时，吸收值下降，吸光度越低，其抗氧化作用越强。在250微升反应体系中含有各种不同浓度的化合物I-a、II-b和II-e25微升，DPPH(0.4毫克/毫升)的甲醇溶液40微升及甲醇溶液185微升，37℃水浴反应30分钟后，在517nm处测测定吸光度。姜黄素和槲皮素作为阳性对照，三次测试结果(平均值±标准差)见表三。
表三
试验结果表明，化合物II-e具有较好的二苯基苦基苯肼自由基清除作用，其清除能力略高于姜黄素但低于槲皮素。结论：该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物属于具有确定强度的清除二苯基苦基苯肼自由基活性之抗氧化物质。
药理实施例4：化合物II-e对双氧水H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用试验
H2O2是一种主要的活性自由基的前体，它可引起中枢神经系统细胞的凋亡，PC12细胞(大鼠肾上嗜铬细胞瘤)可模拟脑神经细胞，因此常用它来作为研究药物与神经细胞之间关系的模型，用MTT测细胞的存活率，如果待测化合物有清除由H2O2引起的自由基，保护神经细胞的作用，OD值高，细胞存活率就高，反之就低。对唐希灿所报道的方法(Xiaoqiu Xiao等，Neurosci Letter，1999，275：73-76)加以改进测定化合物的保护作用。PC12细胞用DMEM培养基培养，培养基中含10％胎牛血清，100U/毫升霉素和100U/毫升链霉素。细胞以每孔8000个的密度加到96孔板中，在37℃，50％ CO2潮湿空气的培养箱中培养36小时。细胞存活率用倒置显微镜观察和改良的MTT法。细胞经48小时的孵育后，分别加新配的化合物II-e的二甲亚砜常液以浓度梯度加入到各孔中。作用2小时后加入新配的H2O2(终浓度为600μml/L)作用3小时，显微镜观察记录，弃去原培养液，加入新的培养液100微升，然后加入MTT10微升，3小时后，小心吸去培养液，加入150微升DMSO溶解甲臜，于570nm处读数。用槲皮素作阳性对照，三次测试结果(平均值±标准差)见表四。
表四化合物II-e及阳性对照槲皮素对双氧水损伤PC12细胞保护率
试验结果表明，化合物II-e具有较强的对抗蝴自由基引起的PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经蝴胞的PC12细胞有抗氧化损伤保护作用。结论：该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物属于具有强效保护模拟脑神经细胞的PC12细胞作用的抗氧化物质。
测定化合物对H2O2所致PC12细胞损伤的保护作用可作为初步探讨其保护中枢脑神经细胞的作用机理。故该类化合物表现出对双氧水损伤所致PC12细胞的保护作用，说明其对老年性痴呆证的治疗有积极作用。
药理实施例5：化合物II-a和II-c对铁离子的螯合作用试验
据报道在AD病人脑中铁元素显著升高，很可能铁离子参与催化神经纠结形成和Aβ蛋白堆积，从而加速早老性痴呆症状。对铁离子的螯合清除作用也是抗氧化、防治早老性痴呆的作用机制之一。样品II-a和II-c以20～100微克/毫升的浓度加入含有2mM硫酸亚铁(5微升)和80％二甲亚砜(20微升)的溶液中，向溶液中加入10微升浓度为5mM的ferrozine室温剧烈摇动10分钟。在562nm波长下测溶液吸收OD值，计算百分抑制率。三次测试结果(平均值±标准差)试验结果见表五。
表五化合物对铁离子螯合作用的试验结果
试验结果表明：化合物II-a和II-c具有一定强度的螯合铁离子活性，具有保护脑细胞免受铁离子催化神经纠结形成和Ａβ蛋白堆积的能力，从而可以减缓或预防早老性痴呆症状。结论：该类苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯化合物属于具有一定效果的铁离子螯合剂。
下面通过制备实施例进一步说明本发明。制备实施例给出了式(1)所示苯丙烯酸苯丙酯和苯丙酸苯丙烯酯代表性化合物的合成。必须说明，下述制备实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
溶剂和反应条件：a)缩合剂二氯甲烷，室温，24小时，63％～85％。
其中缩合剂是二环己基碳二亚胺(DCC)及其类似物，此处所指之类似物是甲基异丁基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或环己基异丁基碳二亚胺；有机碱选自吡啶、醇钠、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯烷中的一种或多种。所合成的式(1)化合物如下图所示。
制备实施例1：化合物I-a即(E)-4-甲基苯丙烯酸-4′-甲基苯丙酯的合成
向干燥的反应瓶中依次加入对甲基苯丙烯酸(100毫克，0.617毫摩尔)，羰基二咪唑(313毫克，1.23毫摩尔)，无水四氢呋喃10毫升，加热回流30分钟，再向其中加入对甲基苯丙醇(100毫克，0.68毫摩尔)，1，8-二氮杂双环[5，4，0]11烷-4-烯(103毫克，0.68毫摩尔)的10毫升无水四氢呋喃，加热回流12小时，脱溶除去溶剂，柱层析分离，得到无色油状物131毫克；收率72％。
化合物I-a：(E)-4-甲基苯丙烯酸-4′-甲基苯丙酯；无色油状物；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.27；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ7.64(1H，d，J＝16.0Hz，H-7)，7.05～7.12(8H，m，ArH)，6.63(1H，d，J＝16.0Hz，H-8)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz，H-9′)，2.70(2H，t，J＝8.0Hz，H-7′)，2.34(3H，s，CH3-4′)，2.33(3H，s，CH3-4)，1.92(2H，m，H-8′)；电喷雾质谱ESIMSm/z374([M+NH4]+)。
根据制备实施例1的方法合成出以下化合物I-b～I-4，各化合物物理和光谱数据记录如下：
化合物I-b：(E)-4-甲氧基甲氧基苯丙烯-4′-甲氧基苯丙酯；无色油状物；收率76％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.30；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ7.65(1H，d，J＝16.0Hz，H-7)，6.81～7.35(8H，m，ArH)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz，H-8)，5.23(2H，s，CH3OCH2O-4)，4.21(2H，t，J＝6.4Hz，H-9′)，3.80(3H，s，CH3OCH2O-4)，3.79(3H，s，OCH3-4′)，2.70(2H，t，J＝8.0Hz，H-7′)，2.00(2H，m，H-8′)；电喷雾质谱ESIMSm/z374([M+NH4]+)。
化合物I-c：(E)-3，4，5-三甲氧基苯丙烯酸-4′-甲氧基甲氧基苯丙酯；无色油状物；收率69％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.29；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代氯仿)：δ7.64(1H，d，J＝16.0Hz，H-7)，6.83～7.45(6H，m，ArH)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz，H-8)，5.25(2H，s，CH3OCH2O-4′)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz，H-9′)，3.81(3H，s，CH3OCH2O-4′)，3.80(3H，s，OCH3-3)，3.79(3H，s，OCH3-5)，3.78(3H，s，OCH3-4)，2.71(2H，t，J＝8.0Hz，H-7′)，2.01(2H，m，H-8′)；电喷雾质谱ESIMS m/z 434([M+NH4]+)。
化合物I-d：(E)-4-羟基苯丙烯酸-4′-甲氧基苯丙酯；白色固体；熔点：87～88℃；收率80％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.29；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ7.62(1H，d，J＝16.0Hz，H-7)，6.83～7.45(8H，m，ArH)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz，H-8)，5.90(1H，bs，OH-4)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz，H-9′)，3.79(3H，s，OCH3-4′)，2.69(2H，t，J＝8.0Hz，H-7′)，2.00(2H，m，H-8′)；电喷雾质谱ESIMSm/z 330([M+NH4]+)。
制备实施例2：化合物II-a即4-甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯的合成
向干燥的反应瓶中依次加入对甲氧基甲氧基苯丙酸(50毫克，0.24毫摩尔)，二环己基碳二亚胺(54毫克，0.26毫摩尔)，用8毫升无水二氯甲烷溶解，在室温下搅拌5分钟，再向其中加入苯丙烯醇(35毫克，0.26毫摩尔)，4-甲基氨基吡啶(5.8毫克，0.048毫摩尔)，整个反应液在室温下搅拌12小时，过滤除去白色不溶物，脱溶柱层析分离，得到无色油状物55毫克，收率为70％。
化合物II-a：4-甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；白色固体；熔点：87～88℃；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.38；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ6.95～7.40(9H，m，ArH)，6.72(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.63(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，5.14(2H，s，CH3OCH2O-4)，4.74(2H，d，J＝6.4Hz，H-9′)，3.47(3H，s，CH3OCH2O-4)，2.93(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.66(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMSm/z 344([M+NH4]+)。
根据制备实施例2的方法合成出以下化合物II-b～II-f，各化合物物理和光谱数据记录如下：
化合物II-b：4-羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；无色油状物；收率为68％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.15；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ6.74～7.40(9H，m，ArH)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.38(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，4.34(2H，d，J＝6.4Hz，H-9′)，2.88(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMSm/z300([M+NH4]+)。
化合物II-c：苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；无色油状物；收率69％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.47；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ7.21～7.40(10H，m，ArH)，6.63(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.26(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，4.74(2H，d，J＝6.4Hz，H-9′)，2.99(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.70(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMSm/z284([M+NH4]+)。
化合物II-d：3，4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；无色油状物；收率74％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)0.52；核磁共振氢谱1H NMR(400MHz，氘代氯仿)：δ6.79～7.40(8H，m，ArH)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.27(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，5.21(2H，s，CH3OCH2O-3)，5.20(2H，s，CH3OCH2O-4)，4.74(2H，d，J＝6.8Hz，H-9′)，3.51(6H，s，OCH3-3，4)，2.92(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.66(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMS m/z 404([M+NH4]+)。
化合物II-e：3，4-二羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；无色油状物；收率67％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.19；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代氯仿)：δ6.72～7.40(8H，m，ArH)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.24(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，5.50(1H，s，OH)，5.40(1H，s，OH)，4.73(2H，d，J＝6.8Hz，H-9′)，2.84(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.59(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMSm/z316([M+NH4]+)。
化合物II-f：3-4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-4′-甲氧基苯丙烯酯。无色油状物；收率78％；Rf(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)：0.49；核磁共振氢谱1HNMR(400MHz，氘代氯仿)：δ6.79～7.42(8H，m，ArH)，6.65(1H，d，J＝16.0Hz，H-7′)，6.31(1H，dt，J＝6.4，15.6Hz，H-8′)，5.21(2H，s，CH3OCH2O-3)，5.20(2H，s，CH3OCH2O-4)，4.75(2H，d，J＝6.8Hz，H-9′)，3.51(6H，s，CH3OCH2O-3，4)，3.48(3H，s，OCH3-4′)，2.92(2H，t，J＝8.0Hz，H-7)，2.66(2H，t，J＝8.0Hz，H-8)；电喷雾质谱ESIMSm/z434([M+NH4]+)。
Claims (8)
1.一种具有抗氧化、清除自由基、保护肝及脑细胞生物活性的式(1)所示的酯类衍生物或其可药用盐：
式(1)
其中：
取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基；7，8位碳原子以及7′，8′位碳原子可以各自为单键或双键，但7，8位碳原子以及7′，8′位碳原子不同时为单键，也不同时为双键。
2.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述式(1)中7，8位碳原子为双键，7′，8′位碳原子为单键，即为式(I)化合物：
式(I)
其中：取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。
3.根据权利要求2所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述式(I)化合物是：
I-a：(E)-4-甲基苯丙烯酸-4′-甲基苯丙酯；
I-b：(E)-4-甲氧基甲氧基苯丙烯酸-4′-甲氧基苯丙酯；
I-c：(E)-3，4，5-三甲氧基苯丙烯酸-4′-甲氧基甲氧基苯丙酯；或
I-d：(E)-4-羟基苯丙烯酸-4′-甲氧基苯丙酯。
4.根据权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述式(1)化合物中7，8位碳原子为单键，7′，8′位碳原子为双键，即为式(II)化合物：
其中：取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6可以相同或不同，分别独立地选自氢，含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，含1～8个碳的烷胺基，1～15碳的不饱和烃基，1～15碳的不饱和烃氧基，含1～8个碳的烷氧基烷氧基，取代或未取代的芳基，含1～8个碳的酰氧基，其条件是取代基R1，R2，R3，R4，R5和R6不能同时是氢；其中用于取代的取代基可以是含1～8个碳的烷基，含1～8个碳的烷氧基，卤素，羟基，氨基，含1～8个碳的烷胺基，或苯基。
5.根据权利要求4所述的衍生物或其可药用盐，其特征在于，所述式(II)化合物是：
II-a：4-甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-b：4-羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-c：苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-d：3，4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；
II-e：3，4-二羟基苯丙酸-(E)-苯丙烯酯；或
II-f：3，4-二甲氧基甲氧基苯丙酸-(E)-4′-甲氧基苯丙烯酯。
6.权利要求1～5任一所述衍生物或其可药用盐作为制备预防或治疗防治老年性痴呆症的药物的用途。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-5任一所述衍生物或其可药用盐和可药用辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、口服液或软膏剂，或控释或缓释剂型。
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