JP2017178963A - Ｓｋｙ阻害剤の製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害活性を有する特定のイミダゾピラジン誘導体に関し、製造プロセス及び貯蔵において、化学的にも物理的にも安定な製剤の提供。
【解決手段】下式（Ｉ）で表される化合物のビスメシル酸塩又はその水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースに代表される非イオン性ポリマー担体を含む組成物。前記非イオン性ポリマー担体は、前記式（Ｉ）で表される化合物の析出抑制剤として機能する。

【選択図】図１Ａ

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８６０，１９８号の利益を主張し、当該出願の開示はその全体が本明細書において参考として援用される。
本開示は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を阻害する化合物の医薬組成物に関する。本開示は、このような医薬組成物を調製する方法、ならびに、がんおよび炎症状態を含む様々な疾患を有する被験体の処置におけるこのような医薬組成物の使用にも関する。
いくつかのイミダゾピラジン化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の活性を阻害することに関する研究がなされている。Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板および破骨細胞を含む様々な細胞型における免疫受容体およびインテグリン媒介シグナル伝達において極めて重要な役割を果たす非受容体チロシンキナーゼである。
Ｓｙｋは、Ｂ細胞における重要な生存シグナルであることが公知である、Ｂ細胞受容体を介したシグナル伝達において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を含む特定の種類のがんを処置するのに有用であり得る。さらに、Ｓｙｋ活性の阻害は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ）、アレルギー性障害および自己免疫疾患を含む他の疾患および状態を処置するのに有用であると考えられる。
Ｓｙｋ活性を阻害することが分かっているこのような１つの化合物は、式Ｉ：
で表されるまたは薬学的に許容されるその塩である。この化合物およびその合成は、米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に記載されており、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれ、実施例１および２を具体的に参照して、参照により本明細書に組み込まれる。
早期臨床プログラムでは、式Ｉの化合物の経口投与に焦点があてられている。望ましいのは、被験体間での低い変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用を有する式Ｉの化合物の経口製剤である。さらに、望ましいのは、式Ｉの化合物の製剤のための商業的に実行可能な製造プロセスである。例えば、望ましいのは、異なるバッチの活性な薬剤成分を生成する場合に変動がほとんどまたは全くなく、容易に取り扱うことができ、商業規模で製造することができるプロセスである。やはり、望ましいのは、製造プロセスの間および貯蔵の際に化学的にも物理的にも安定な製剤である。
米国特許第８，４５０，３２１号明細書 米国特許第８，４５５，４９３号明細書
本明細書では、満たされていない上記のニーズの１つまたは複数に対処する式Ｉの化合物の医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）が提供される。提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、被験体における生物薬剤学的応答の被験体間の変動を低減させることができる。さらに、提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、より高い効能をもたらし得る幅の広い用量直線性を示すことができる。提供される医薬組成物（例えば、経口投与用の製剤を含む）は、式Ｉの化合物の、他の薬物、特に制酸剤との薬物−薬物相互作用を低下させることができ、これは、このような他の薬物（例えば、制酸剤）を摂取している可能性のある被験体（例えばヒト）における式Ｉの化合物の生物学的利用能を増加させることができる。
特に、提供される医薬組成物は良好な生物薬剤学的性能を有しており；強固で拡大可能であり、商業的に実行可能な固体の投薬製剤およびプロセスを使用して製造することができ；製造プロセスの間と製造プロセス後（例えば、貯蔵の際）の両方において物理的および化学的安定性を示すことができる。
一部の態様では、式Ｉの化合物もしくはその塩または上記の水和物および担体を含む組成物が提供される。組成物は、医薬組成物を錠剤形態で製造するのに使用される医薬組成物（経口投与用に製剤化された医薬組成物など）または前駆体組成物（噴霧乾燥のための供給溶液または噴霧乾燥により形成された噴霧乾燥粉末など）であってよい。組成物は、液体形態（例えば、組成物が、噴霧乾燥のための供給溶液である場合）または固体形態（例えば、組成物が錠剤であるか、または噴霧乾燥粉末の形態である場合）であってよい。
一部の態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は薬学的に許容されるポリマーである。
ある特定の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のメシル酸塩またはその水和物
（ここで、メシル酸塩は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、
メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は少なくとも１：１である）；および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１〜３．３：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１．９：１〜３．３：１である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。
ある特定の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物である。
別の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む組成物が提供される。
一部の態様では、式Ｉの化合物の水和物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを含む組成物が提供される。一変形形態では、水和物は一水和物である。
一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は錠剤である。一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（式ＩＡのビスメシル酸塩など）は錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物を含む。さらに別の変形形
態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の一水和物の多形体である多形形態３を含む。
別の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩（式ＩＩＡのモノメシル酸塩など）は、錠剤として製剤化される。一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は、固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する組成物（例えば本明細書に記載する医薬組成物を含む）は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤として製剤化される。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載する固体分散体を含む錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤を含む）は、ポリマーマトリクスをさらに含む。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（式ＩＡのビスメシル酸塩など）を、ポリマーマトリクス中に分散させる。一変形形態では、ポリマーマトリクスは、薬学的に許容されるポリマーから形成される、または得ることができる。別の変形形態では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。
一変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含み、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１．９：１〜３．３：１である。
本明細書でさらに詳細に記載するように、式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物は、担体（これは薬学的に許容される担体であってよい）と組み合わせて供給溶液を形成させることができ、これを噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末（固体分散体または固体分散体粒子としても公知である）を製造する。一変形形態では、供給溶液は、水および任意選択で、追加の溶媒をさらに含む。したがって、本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末、例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末も提供される。次いで、噴霧乾燥粉末は、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体と組み合わせることができ（例えば、乾式造粒によって）、得られた顆粒を圧縮して錠剤にすることができる。一変形形態では、噴霧乾燥で使用される少なくとも１つの薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるポリマーである。薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成することができる。したがって、一態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）を含む組成物が提供される。別の態様では、ポリマーマトリクス中に分散された、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物が提供される。特定の態様では、ポリマーマトリクスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成される、または得ることができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥粉末などの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む噴霧乾燥粉末を含む錠剤が本明細書で提供され、このような錠剤は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。乾式造粒によって形成される錠剤は、本明細書では、「乾式造粒錠剤」と称する。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤などの固体分散体錠剤は、乾式造粒錠剤である。
別の変形形態では、本明細書でさらに詳細に記載するように、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物は、乾式造粒により、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を薬学的に許容される担体と組み合わせて顆粒を形成させ、顆粒を圧縮して錠剤にすることにより、錠剤へと製造することができる。
ある特定の実施形態では、錠剤は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（本明細書では「形態３」、「形態ＩＩＩ」または「多形形態３」と称することもできる）を含む。錠剤の他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。錠剤のさらに他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。Ｘ線回折パターンにおいて、２θ反射を説明する場合、±０．２°は「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。錠剤の一部の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。錠剤の他の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、図１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する多形形態３である。
一態様では、式ＩＡ：
のビスメシル酸塩および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が提供される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するであろう。一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は水和物である。
一部の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は、錠剤として製剤化される。したがって、一態様では、本明細書で詳述される錠剤は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物を含む。
ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、固体分散体錠剤として製剤化される。一変形形態では、固体分散体錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体
錠剤である。ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む固体分散体錠剤（噴霧乾燥された固体分散体錠剤など）は、ポリマーマトリクスの形態であってよい少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーをさらに含む。別の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーは、ポリマーマトリクスを形成する。さらに別の変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩をポリマーマトリクス中に分散させる。
他の実施形態では、錠剤は乾式造粒錠剤である。一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する形態３多形体である。
薬学的に許容されるポリマーを含む、本明細書に記載する組成物（例えば、本明細書に記載する医薬組成物、錠剤、供給溶液および噴霧乾燥粉末を含む）の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーは析出抑制剤（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）である。一変形形態では、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である薬学的に許容されるポリマーを含む。別の変形形態では、組成物は、コポビドンである薬学的に許容されるポリマーを含む。他の実施形態では、医薬組成物は少なくとも１つの賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）をさらに含む。したがって、薬学的に許容されるポリマー（ＨＰＭＣおよび／またはコポビドンなど）および賦形剤を含む組成物が提供される。一変形形態では、組成物は、マンニトールである賦形剤を含む。さらに他の実施形態では、組成物は、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数を含む。
上記したような医薬組成物を含む単位剤形も提供される。一部の実施形態では、単位剤形は錠剤である。上記したような医薬組成物または上記したような単位剤形を含む製造品も提供される。
さらに別の態様では、それを必要とする被験体の状態を処置する方法であって、被験体に、治療有効量の上記したような医薬組成物または治療有効量の上記したような単位剤形を投与するステップを含み、状態ががんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法が提供される。一部の実施形態では、状態は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、状態は非ホジキンリンパ腫である。一変形形態では、ＮＨＬは無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の変形形態では、ｉＮＨＬは難治性ｉＮＨＬである。さらに別の変形形態では、ｉＮＨＬは非ＦＬ ｉＮＨＬである。他の実施形態では、状態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される。上記実施形態の一部では、被験体はヒトである。
図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。 図１Ａおよび１Ｂは、多形形態３の例示的なＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）パターンである。
図１Ｃおよび１Ｄは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図１ＤのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。 図１Ｃおよび１Ｄは、多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンである。図１ＤのＸＲＰＤパターンは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得た。
図２Ａは、種々の処理パラメーターを用いて調製された製剤１の最終ブレンド（式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の乾式造粒錠剤）の篩分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。
図２Ｂは、種々の処理パラメーターで調製された製剤１の種々のブレンドの圧縮プロファイルを表すグラフである。
図３は、１％ＣＴＡＢを含む５０ｍＭ 酢酸緩衝液、ｐＨ４．５中での製剤Ｆｋ、Ｆｌ、ＦｍおよびＦｘの溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）プロファイルを表すグラフである。
図４は、式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物ならびに同じ式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物を使用して調製された製剤１の粒内ブレンド、粉砕顆粒および最終ブレンドのＸＲＰＤパターンである。
図５は、式Ｉの化合物の噴霧乾燥分散体ならびに噴霧乾燥分散体を使用して調製された製剤２の最終ブレンドおよび錠剤のＸＲＰＤパターンを表す図である。
図６は、４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）で開放貯蔵した後の式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体のＸＲＰＤパターンを表す図である。
図７は、４０℃／７５％ＲＨで開放貯蔵した後の式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体の１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルである。
図８Ａは、種々のローラー圧縮プロセスパラメーターを使用して調製された製剤２の最終ブレンド（式ＩＡのビスメシル酸塩の固体分散体錠剤）の篩分析で得られた粒径分布を比較するグラフである。
図８Ｂは、種々のプロセスパラメーター（例えば、ローラー圧縮プロセスパラメーターを含む）を使用して調製された製剤２の種々のブレンドの圧縮プロファイルを表すグラフである。
図９は、ｐＨ４．５、１％ＣＴＡＢを含む５０ｍＭ酢酸緩衝液中での固体分散体製剤Ｆ１およびＦ６の溶解プロファイルを比較するグラフである。
図１０は、乾燥剤を用いて４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した後の固体分散体として組み入れた式Ｉの化合物を含む錠剤のＸＲＰＤパターンである。
図１１は、製剤Ｆｘ（湿式造粒で組み入れた式ＩＩＡのモノメシル酸塩を含む錠剤）、製剤１（乾式造粒で組み入れた式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む錠剤）または製剤２（固体分散体として組み入れた式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤）を投与された、ペンタガストリンおよびファモチジンで前処置したイヌにおける曝露を表すグラフである。
図１２は、製剤Ｆｘ、１および２の間での薬物動態学的変動を比較するグラフである。
図１３は、室温／７５％相対湿度（ＲＨ）での開放貯蔵後の式Ｉの化合物のビスメシル酸塩（実施例Ｃ６において調製した通り）でできた固体分散体試料のＸＲＰＤパターンである。
図１４Ａは、用いた番号付けスキームを示す結晶構造からの多形形態３の図を示す。
図１４Ｂは、多形形態３の水素結合相互作用を例示する図である。
図１４Ｃは、結晶学的ａ軸に沿って示した（ｖｉｅｗｅｄ ｄｏｗｎ）、多形形態３の、メシレート分子および水分子の無限鎖（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｃｈａｉｎ）を例示する図である。
図１４Ｄは、結晶学的ｂ軸に沿った（ｄｏｗｎ）、多形形態３のパッキングを例示する図である。
以下の例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本明細書での例において、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、変更を加えることができることを理解するはずである。
式Ｉの化合物：
の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書で提供される。
種々のタイプの組成物が本明細書で提供される。一部の変形形態では、組成物は、経口投与用に製剤化された医薬組成物などの医薬組成物である。ある特定の変形形態では、組成物は、乾式造粒および圧縮によって調製された錠剤である。ある特定の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、乾燥顆粒として固体分散体を錠剤中に製剤化することによって調製された錠剤である。他の変形形態では、組成物は、噴霧乾燥用の供給溶液である。さらに他の変形形態では、組成物は、錠剤形態の医薬組成物の製造において使用することができる、噴霧乾燥によって形成された噴霧乾燥粉末である。
「薬学的に許容される」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投
与経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、材料であって、被験体（例えば、ヒト）へのその材料の投与の回避を引き起こさせる特性をもたない材料を示す。
一態様では、式Ｉの化合物：
の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
このような医薬組成物は、予想外に特定された式Ｉの化合物のより可溶性の塩形態を含み、一態様では、一旦溶解した、式Ｉの化合物の塩形態またはその水和物の析出を最小化するように選択された特定の添加剤を含む。結果として、このような組成物（例えば、医薬組成物を含む）は、被験体間での低い薬物動態学的変動、幅の広い用量直線性および低い薬物−薬物相互作用に関する上記ニーズに対処することができる。
さらに、本明細書で提供される医薬組成物は、製造プロセスの間および経時的に化学的および物理的に安定であり、例えばがんおよび炎症状態を含むＳｙｋ活性の阻害を含む様々な疾患の処置に有効な治療薬の利点を維持することが観察された。
このような組成物を作製および使用する方法も提供され、また、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含むキット、単位剤形および製造品も同様に提供される。
式Ｉの化合物ならびにその塩、水和物および多形体
本明細書で提供される組成物は、式Ｉの化合物：
の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む。式Ｉの化合物は、遊離塩基として、あるいは種々の塩形態またはその水和物で存在することができ、これらの形態のいずれかを含む組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物を含む。一部の変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物である。
一変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水
和物を含む。別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む。さらに別の変形形態では、本明細書で提供される組成物、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物の遊離塩基、モノメシル酸塩、ビスメシル酸塩またはその水和物または上記の任意の組合せを含む。「モノメシル酸塩」は、本明細書では「モノＭＳＡ塩」と称することもでき、「ビスメシル酸塩」は、本明細書では「ビスＭＳＡ塩」と称することもできることを理解すべきである。
式Ｉの化合物またはその塩または水和物が組成物中に存在する形態は、その組成物のタイプおよびこのような組成物を調製する方法に応じて変化してよい。例えば、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、多形形態３）の乾式造粒および圧縮によって作製される錠剤であってよい。したがって、一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、多形形態３）を含む組成物（例えば、錠剤）が提供される。別の例では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩およびメタンスルホン酸を含む供給溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥粉末（固体分散体とも称される）を形成させ、噴霧乾燥粉末を乾式造粒し圧縮して錠剤を形成させることによって作製された錠剤であってよい。したがって、他の変形形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む組成物（例えば、供給溶液、噴霧乾燥粉末もしくは固体分散体または錠剤）が提供される。
そのメシル酸塩
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物である。メシル酸塩は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む。一変形形態では、メシレートアニオンおよび式Ｉの化合物のカチオンは、少なくとも１：１または１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１、もしくは２．２：１〜２．４：１、または約２．３：１もしくは約２．４：１のメシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比で存在する。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。ビスメシル酸塩は、本明細書では、様々な仕方で表すことができる。
一変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＡ：
で表される。当業者は、ビスメシル酸塩が上記の式ＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するはずである。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＢ：
で表すことができる。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、さらに別の変形形態では、ビスメシル酸塩は式ＩＣ：
で表すことができる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一部の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は、少なくとも２個の水分子を含む。いかなる理論にも拘泥するものではないが、一変形形態では、ビスメシル酸塩水和物は式ＩＤ：
で表すことができ、式中、ｙは少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５、または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＤの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは非整数である。
いかなる理論にも拘泥するものではないが、別の変形形態では、ビスメシル酸塩水和物
は式ＩＥ：
で表すことができ、式中、ｙは少なくとも０．５である。一部の変形形態では、ｙは少なくとも１、少なくとも１．５、少なくとも２、少なくとも２．５、少なくとも３もしくは少なくとも４、または０．５〜５、０．５〜４、０．５〜２、０．５〜１．５または約０．５、約１、約１．５、約２、約３もしくは約４である。ある特定の変形形態では、ｙは整数である。例えば、ｙが２である場合、式ＩＥの化合物はビスメシル酸塩二水和物である。他の変形形態では、ｙは非整数である。
驚くべきことに、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む医薬組成物は、改善された溶解性を有する、したがって、式Ｉの化合物の他の塩を含む医薬組成物および製剤と比較して、改善された生物学的利用能を有することが観察された。
上記で論じたように、式Ｉの化合物の他の塩はモノメシル酸塩を含む。したがって、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、モノメシル酸塩は式ＩＩＡ：
で表される。当業者は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩が上記の式ＩＩＡのように表される場合、イオン形態（例えば、式Ｉの化合物のカチオン形態およびメタンスルホン酸のアニオン形態）が意図されていることを理解するはずである。
その水和物
一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩水和物である。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩一水和物である。他の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
その多形体
一部の実施形態では、組成物（例えば医薬組成物を含む）は、式Ｉの化合物の薬学的に
許容される塩またはその水和物の多形形態を含む。ある特定の実施形態では、多形形態は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形体、あるいは式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態の任意の混合物である。上記実施形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩は、式ＩＡおよびＩＢで表すことができ；式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物は、式ＩＣおよびＩＤで表すことができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）において使用するのに適した式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物の多形形態、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は：（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３、（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の水和物の多形体である多形形態７および（ｉｉｉ）それらの任意の組合せを含む。多形形態３および多形形態７を、以下でさらに詳細に記載する。
形態３
一部の態様では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を含む。
本開示を通して、「多形形態３」、「形態３」、「形態ＩＩＩ」、「多形形態３のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態３」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、ビスメシル酸塩一水和物は、式ＩＣもしくはＩＤ（式中、ｙは１である）またはＩＥ（式中、ｙは１である）で表すことができる。
一部の変形形態では、多形形態３は、図１Ａまたは１Ｂで実質的に示されるようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置（ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）は、試料の調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態３についての図１Ａおよび１Ｂに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。
他の変形形態では、多形形態３もやはり、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の少なくとも１つもしくは複数；少なくとも２つもしくはそれ超；または少なくとも３つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１７．７および１８．１を含むＸ線回折によって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態３は、２θ反射（±０．２°）：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；または少なくとも５つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態３の）を記載する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
ある特定の変形形態では、多形形態３は、以下の特性（ｉ）〜（ｖｉ）：
（ｉ）以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°；
の結晶Ｘ線結晶解析によって決定される単位格子
（ｉｉ）三斜晶の結晶系；
（ｉｉｉ）Ｐ−１空間群；
（ｉｖ）１４１６．０５（１７）Å３の体積；
（ｖ）２のＺ値；および
（ｖｉ）１．４５８Ｍｇ／ｍ３の密度
の１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超またはすべてを有することもできる。
形態７
一部の態様では、本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を含む。
本出願を通して、「多形形態７」、「形態７」、「形態ＶＩＩ」、「多形形態７のビスＭＳＡ塩」または「ビスＭＳＡ塩形態７」への言及は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物の多形体である多形形態７を指すことが理解される。上記で論じたように、ビスメシル酸塩は、式ＩＡまたはＩＢの化合物として含み、様々な仕方で表すことができる。さらに、様々な水分含量を有するビスメシル酸塩は、式ＩＤで表すことができる。
一部の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、４．９および９．８の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の変形形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。ある特定の変形形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：４．９、９．８および２６．７の少なくとも１つもしくは複数；または少なくとも２つもしくはそれ超を含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
他の実施形態では、多形形態７は、２θ反射（±０．２°）：１５．０および１８．０を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．４°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０および１８．０の２θ反射（±０．２°）ならびに２６．７の２θ反射（±０．３°）
を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
他の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．４°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９（±０．２°）、９．８（±０．２°）、１５．０（±０．２°）、１８．０（±０．２°）および２６．７（±０．３°）の２θ反射の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。一部の実施形態では、多形形態７は、４．９、９．８、１５．０、１８．０および２６．７の２θ反射（±０．２°）の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；またはそのそれぞれを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。
Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、形態７の）を記載する場合、±０．２°、±０．３°および±０．４°は、それぞれ「±０．２°２θ」、「±０．３°２θ」および「±０．４°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
他の実施形態では、多形形態７は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の可変の水和物である。可変の水和物は、変動する水分含量を有することができる。例えば、一実施形態では、多形形態７は、１．８％〜１０％の水を有するビスメシル酸塩の多形体である。例えば、多形形態７が特徴付けられる相対湿度条件を含む様々な因子が、多形形態７の水分含量に影響を及ぼし得る。
一部の変形形態では、多形形態７はまた、図１Ｃまたは１Ｄで実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによっても特徴付けられるまたはそれを有する。しかし、図で示される多形形態のピークの相対強度および配置は、試料調製、搭載、ならびにスペクトルを得るために使用される機器および分析手順および設定を含むいくつかの因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。したがって、図において観察されるピークおよび本明細書で挙げる配置（多形形態７についての図１Ｃおよび１Ｄに含まれる）は、±０．２°２θの変動を包含するものとする。さらに、ある特定の場合、多形形態７のＸＲＰＤパターンは、湿度依存性であり得、または形態７が特徴付けられる相対湿度に基づいて変動し得る。例えば、図１ＤのＸＲＰＤは、２５℃および５３％相対湿度（ＲＨ）で得たものである。
一部の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンを参照する場合、「〜で実質的に示されるような（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ａｓ ｓｈｏｗｎ ｉｎ）」という用語は、当業者が考慮した場合、本明細書で示すものと必ずしも同一ではないが、実験誤差または偏差の限度内に入るパターンが包含されることを意味する。
一部の実施形態では、組成物（例えば、医薬組成物）の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％は、上記のような形態３、上記のような形態７またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％は上記のような形態３である。
他の実施形態では、式Ｉの化合物の医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％は、上記のような多形形態３、上記のような形態７またはそれらの混合物以外のものである。ある特定の実施形態では、医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物の約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％、約１０％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％は、上記のような多形形態３以外のものである。
ある特定の態様では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の少なくとも１つの多形体および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。一変形形態では、形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む安定な医薬組成物が提供される。
「安定な（ｓｔａｂｌｅ）」という用語は、製造および特定の条件下でのある期間にわたる貯蔵の条件下で実質的に変化しない（ｕｎｃｈａｎｇｅｄ）または実質的に変わらない（ｕｎａｌｔｅｒｅｄ）ままである医薬組成物を指す。一態様では、約６５℃またはそれ未満、約６０℃またはそれ未満、約５０℃、約４０℃、約３０℃またはそれ未満、約２５℃またはそれ未満、約１５℃またはそれ未満、約５℃またはそれ未満の温度で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間または少なくとも４週間保持した場合、医薬組成物は実質的に変化しないまたは変わらないままである。例えば、一変形形態では、安定な医薬組成物は、４０℃、２５℃または５℃の温度、７５％または６０％の相対湿度値で少なくとも１または２または３または４週間保持した場合、実質的に変化しないまたは変わらない（化学的および／または物理的に）ままである。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、結晶性であっても非結晶性であってもよく、または、半結晶性固体のように短距離秩序を示すこともできる。組成物（例えば、医薬組成物および製剤）における塩またはその水和物の結晶化度は、製剤化および処理（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒による塩またはその水和物の取り込み）の方法に依存し得る。
結晶塩
本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は：（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または（ｉｖ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような結晶塩は、多形形態３を製剤化することによって調製された錠剤中に顆粒として存在することができる。
「結晶性」という用語は、一変形形態では、材料が、分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。「結晶性」という用語は、別の変形形態では、材料が、分子レベルで長距離秩序を示し、規定されたピークで特徴的なＸ線回折パターンをもたらす状態も指すことができる。十分に加熱した場合、このような材料は、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、一般に一次（融点）によって特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または（ｉｖ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよく、ここで、組成物のそれぞれの変形形態における薬学的に許容される塩またはその水和物は実質的に結晶性である。
一部の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超の、結晶形態で組成物中に存在する化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下または約２％以下の、非結晶形態の化合物を有する。他の実施形態では、実質的に結晶性である化合物（例えば、薬学的に許容されるその塩または水和物）は、約２０％以下、または約１０％以下、または約５％以下または約２％以下の、非晶質形態の化合物を有する。
非結晶性
本明細書で提供される組成物（これに限定されないが医薬組成物を含む）、このような組成物、キット、単位剤形および製造品を作製および使用する方法の他の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、非結晶性である。上記実施形態の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は：（ｉ）式Ｉの化合物のメシル酸塩；または（ｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であってよく、ここで、それぞれの変形形態における薬学的に許容される塩は結晶性である。例えば、上記実施形態に記載したような非結晶塩は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物から調製された噴霧乾燥粉末で存在することができる。
「非結晶性」という用語は、材料が、分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を指す。当業者は、このような材料は、一般に、それらのＸ線回折パターンにおいてシャープなピークを示さないことを認識するはずである。
一部の実施形態では、固体分散体製剤（以下でさらに詳細に論じるような）として製剤化された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む）は実質的に非結晶性である。ある特定の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、組成物中に存在する化合物または薬学的に許容されるその塩の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超を非結晶形態で有する。他の実施形態では、実質的に非結晶性である化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度または約２％以下の結晶化度を有する。
非晶質
医薬組成物の一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容されるその塩またはその水和物は非晶質であってよい。ある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は非晶質であってよい。
「非晶質」という用語は、材料が、分子レベルで秩序（例えば、長距離秩序）を欠いており、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことができる状態を指す。一般に、このような材料は、特徴的なＸ線回折パターンをもたらさないが、固体の特性を示し、より形態的には液体と記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が起こり、これは状態の変化、一般に二次（例えば、ガラス転移）によって特徴付けられる。
例えば、一実施形態では、固体分散体製剤（以下でさらに詳細に論じるような）として製剤化された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物（例えば式ＩＡのビスメシル酸塩を含む）は実質的に非晶質である。一部の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超または９９％超を非晶質形態で有する。他の実施形態では、実質的に非晶質である化合物は、約２０％以下の結晶化度、または約１０％以下の結晶化度、または約５％以下の結晶化度または約２％以下の結晶化度を有する。
重水素化化合物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えばモノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物を含む本明細書で与えられる任意の式または構造は、化合物またはその塩または水和物の同位体標識した形態としても意図される。したがって、標識をしていない形態の化合物が提供されるが、このような同位体が明示されていなくても、本開示は、同位体標識した化合物も意図することが理解される。同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で与えられる式で表される構造を有する。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。例えば、これらに限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎおよび３５Ｓなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を、式Ｉの化合物の塩（例えば、メシル酸塩）またはその水和物を含む式Ｉの化合物中に取り込むことができる。本開示の種々の同位体標識した化合物またはその塩または水和物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものである。このような同位体標識した化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイまたは被験体の放射線処置を含む、代謝研究、反応動力学的研究、検出または画像化技術、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において有用であり得る。
本開示は、炭素原子と結合している１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている（ここでｎは分子中の水素の数である）式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物も含む。このような化合物は、代謝に対して高い耐性を示すことができ、したがって、哺乳動物に投与した場合、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物（式ＩＡまたはＩＢのビスメシル酸塩またはその水和物；あるいは式ＩＣまたはＩＤのビスメシル酸塩水和物を含む）の半減期を増加させるのに有用である。例えばＦｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発原料を用いることによって合成される。
本開示の重水素標識または置換された治療化合物（その塩または水和物を含む）は、吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態学的）特性をもつことができる。重水素などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性によりもたらされるある特定の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加、必要投与量の減少および／または治療指数の改善を提供することができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を、容易に入手できる同位体標識試薬に置換することにより、以下に記載するスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。この関連で、重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩およびビスメシル酸塩を含む）またはその水和物において、置換基と見なされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すものとする。別段の言及のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定されている場合、その位置は、その天然に豊富にある同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すものとする。
薬学的に許容される担体
「担体」という用語は、賦形剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結合剤、滑沢剤、ならびにそれと一緒に化合物を投与する他の添加剤およびビヒクルを指す。担体は本明細書で概略的に記載され、また、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」においても記載されている。担体の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルジョンが含まれる。一部の実施形態では、本明細書で提供される組成物（例えば、医薬組成物）は、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロクサマー１２４、ポロクサマー１８１、ポロクサマー１８２、ポロクサマー１８８、ポロクサマー２３７、ポロクサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素およびコロイド状二酸化ケイ素から選択される担体を含む。しかし、本開示において提供される医薬組成物のために選択された担体、および組成物中でのこのような担体の量は、製剤化および処理（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒による取り込み）の方法に応じて変動し得ることを理解すべきである。
「賦形剤」という用語は、一般に、送達の前に目的の化合物を希釈するのに使用される物質を指す。賦形剤は、化合物を安定させる役割も果たすことができる。賦形剤の例は、
デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、脱水第二リン酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）、マンニトール、微結晶性セルロースおよび第三リン酸カルシウムを含むことができる。
「崩壊剤」という用語は、一般に、固体調製物に加えると、投与後のその破砕（ｂｒｅａｋ−ｕｐ）または崩壊を容易にし、活性成分ができるだけ効率的に放出されるようにして、その迅速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の例は、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、加工コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸を含むことができる。
「析出抑制剤」という用語は、一般に、過飽和溶液からの活性薬剤の析出を防止または抑制する物質を指す。析出抑制剤の一例はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
「界面活性剤」という用語は、一般に、液体と固体の間の表面張力を低下させ、活性薬剤の湿潤を改善することができる、または活性薬剤の溶解性を改善することができる物質を指す。界面活性剤の例には、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
「流動促進剤」という用語は、一般に、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、固結効果をもたらすために、錠剤およびカプセル製剤において使用される物質を指す。流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体およびベントナイトを含むことができる。
「結合剤」という用語は、一般に、粘着性部分および離散性部分を維持するために、担体の活性成分と不活性成分を一緒に結合させるのに使用することができる、任意の薬学的に許容される物質（任意の薬学的に許容されるフィルムなど）を指す。結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびエチルセルロースを含むことができる。
「滑沢剤」という用語は、一般に、錠剤化またはカプセル化プロセスの間に、圧縮された粉末量（ｐｏｗｄｅｒ ｍａｓｓ）が器材に固着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を指す。滑沢剤は、型（ｄｉｅ）からの錠剤の排出を助けることができ、粉末の流動を改善することができる。滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク；およびラウリン酸、オレイン酸およびＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含む脂肪酸などの可溶化剤を含むことができる。
ある特定の態様では、少なくとも１つの活性薬剤（例えば式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む）、および以下の（ａ）〜（ｇ）：
ａ）少なくとも１つの賦形剤；
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤；
ｃ）少なくとも１つの析出抑制剤；
ｄ）少なくとも１つの界面活性剤；
ｅ）少なくとも１つの流動促進剤；
ｆ）少なくとも１つの滑沢剤；および
ｇ）少なくとも１つの結合剤
の１つまたは複数を含む組成物が提供される。
薬学的に許容される担体は、（ａ）〜（ｇ）に示した２つまたはそれ超のカテゴリーによって特徴付けることができることを理解すべきである。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、析出抑制剤および結合剤として特徴付けることができる。
一変形形態では、少なくとも１つの活性薬剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を含む）、および以下の（ａ）〜（ｆ）：
ａ）少なくとも１つの賦形剤；
ｂ）少なくとも１つの崩壊剤；
ｃ）少なくとも１つの析出抑制剤；
ｄ）少なくとも１つの界面活性剤；
ｅ）少なくとも１つの流動促進剤；および
ｆ）少なくとも１つの滑沢剤
の１つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、上記（ａ）〜（ｆ）の２つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の３つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の４つ、または上記（ａ）〜（ｆ）の５つまたは上記（ａ）〜（ｆ）のすべてを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つまたは少なくとも２つの賦形剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つまたは２つの賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、デキストロース、スクロース、ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、Ｆ−ｍｅｌｔ、ａｄｖａｎｔｏｓｅ、ＧａｌｅｎＩＱおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される。一実施形態では、賦形剤は、マンニトール、微結晶性セルロースまたはそれらの混合物である。一変形形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の賦形剤および上記（ｂ）〜（ｆ）の任意の１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの崩壊剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの崩壊剤を含む。一実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。一変形形態では、医薬組成物は、１つまたは複数の崩壊剤および上記（ａ）、（ｃ）〜（ｆ）の任意の１つまたは複数を含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つの析出抑制剤を含む。一実施形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤、および少なくとも１つの賦形剤；例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの界面活性剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの界面活性剤を含む。一実施形態では、界面活性剤はポロクサマーである。別の実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの流動促進剤を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ただ１つの流動促進剤を含む。一実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの滑沢剤を含む。ある特定の実施
形態では、医薬組成物は、ただ１つの滑沢剤を含む。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
組成物（例えば、医薬組成物）は、本明細書で詳述される薬学的に許容される担体を、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことを理解すべきである。
例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。
上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せであってよい。
一部の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの追加の担体を含む。一変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス（例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物）を含む。
上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩；または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメ
シル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せであってよい。
他の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの追加の担体を含む。一変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの賦形剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの崩壊剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの流動促進剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび少なくとも１つの滑沢剤を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む。上記変形形態のいずれかでは、式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物は、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せである。
他の実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。組成物がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む任意の実施形態では、一変形形態において、組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成されるポリマーマトリクス（例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、例えば式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物（および他の任意の薬学的に許容される担体）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成させることができるポリマーマトリクス中に分散されている組成物）を含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状
二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。形態３は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ（式中、ｙは１である）またはＩＥ（式中、ｙは１である）のビスメシル酸塩一水和物の多形体として記載することもできる式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体であることを理解すべきである。
ある特定の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、組成物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。
上記変形形態のいずれかでは、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩（例えば形態３を含む）、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、式ＩＡのビスメシル酸塩（例えば形態３を含む）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む。
上記した薬学的に許容される担体は、所与の製剤において１つまたは複数の異なる機能を遂行することができ、担体の１つまたは複数の機能の部類（例えば、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤）の範囲に入り得ることも理解すべきである。
他の実施形態では、医薬組成物は、流動、圧縮、硬度、味覚および錠剤性能を改善するために、１つまたは複数の追加の担体を含むことができることをさらに理解すべきである。
薬学的に許容されるポリマー
提供される医薬組成物において使用される薬学的に許容される担体を機能面から記載す
ることができるが、薬学的に許容される担体は、構造面から記載することもできる。したがって、薬学的に許容される担体は、一態様では、薬学的に許容されるポリマーである。
式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つの薬学的に許容されるポリマーを含む組成物（例えば、医薬組成物）が提供される。上記実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。
「ポリマー」という用語は、重合過程を経て生み出すことができる繰り返し構造単位からなる化合物または化合物の混合物を指す。本発明において有用な、適切なポリマーを、全体にわたって記載する。「薬学的に許容されるポリマー」という用語は、処置される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮に入れて、合理的に良識的な医師に、ポリマーであって、被験体（例えば、ヒト）へのその材料の投与を回避させる特性をもたないポリマーを指す。
ある特定の変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および１つ、２つ、３つまたは４つの薬学的に許容されるポリマーを含む。一変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの追加の薬学的に許容される担体を含む。他の変形形態では、組成物（例えば、医薬組成物）は、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、１つ、２つ、３つまたは４つの薬学的に許容されるポリマーおよび少なくとも１つ、少なくとも２つまたは少なくとも３つの追加の薬学的に許容される担体を含む。
組成物（例えば、医薬組成物）の一部の実施形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも１つは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（当技術分野において、ＨＰＭＣとして、またはヒプロメロースなどの他の一般的な名称でも公知である）である。ＨＰＭＣは、持続放出製剤における薬学的に許容される担体として当技術分野で一般的に使用されており、本明細書に記載するような即時放出製剤用にも使用することができる。
活性薬剤を、持続放出または即時放出のために製剤化することができることを当業者は理解すべきである。「持続放出製剤」が、被験体中で長期間にわたって活性薬剤を徐々に放出するように設計されている製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、被験体中で短期間のうちに活性薬剤を急速に放出するように設計されている製剤である。いくつかの場合、即時放出製剤を、それが、被験体における所望標的、例えば胃に達して初めて、活性薬剤が放出されるようにコーティングすることができる。
医薬組成物の別の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、即時放出用に製剤化される。上記実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のメシル酸塩；または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物；または式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物であってよい。
このような即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用なしでの式Ｉの化合物の製剤と比較して、被験体
（例えば、ヒト）に投与された式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させることが観察された。したがって、一部の態様では、それを必要とするヒトに、（ｉ）式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物、および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む組成物を投与して、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させるステップを含む、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の生物学的利用能を増加させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物をヒトに投与するのと比較して、生物学的利用能はヒトにおいて増加する。一部の実施形態では、組成物は錠剤である。
生物学的利用能を増加させる上記方法の一部の変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物の過飽和を延長させることが観察された。したがって、一部の態様では、過飽和を延長させるために、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加するステップを含む、組成物中の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の過飽和を延長させる方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Ｉの化合物またはその水和物の過飽和は延長される。
過飽和を延長させるための上記方法の一部の変形形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、過飽和は１時間にわたって持続し、これは、式Ｉの化合物に、ｉｎ ｖｉｖｏで吸収されることになる、より長いウィンドウを与える。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。
他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、固体分散体中で式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物と組み合わせた場合、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩を含む）またはその水和物の結晶化を最小化することが観察された。したがって、他の態様では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物に添加して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して結晶化を最小化するステップを含む、組成物中の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物の結晶化を最小化する方法が提供される。一変形形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが存在しない式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物を含む組成物と比較して、組成物中の式Ｉの化合物またはその水和物の結晶化は最小化される。
結晶化を最小化するための上記方法の一部の変形形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩であり；一変形形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。一部の実施形態では、結晶化は、４０℃／７５％ＲＴ開放条件
下で９カ月超防止される。一部の実施形態では、組成物は、噴霧乾燥のための供給溶液である。
医薬組成物の一変形形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩は、即時放出用に製剤化される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは持続放出製剤用に当技術分野で一般に使用されているが、式ＩＡのビスメシル酸塩の即時放出製剤におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用しない製剤と比較して、被験体に投与された式ＩＡのビスメシル酸塩の生物学的利用能を増加させることが観察された。いくつかの場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の過飽和を延長させることが観察された。他の場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、そのモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の溶液からの、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の結晶化を最小化することが観察された。
一変形形態では、薬学的に許容されるポリマーの少なくとも１つは、（ａ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の過飽和を延長させることができる；（ｂ）式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の溶液からの、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）の結晶化を最小化することができる；あるいは（ａ）と（ｂ）の両方ができる任意の薬学的に許容されるポリマーである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、ビスメシル酸塩を含む）またはその水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースに加えて、医薬組成物は、１つまたは複数の追加の薬学的に許容されるポリマーをさらに含むことができる。このような追加のポリマーは、例えばブロックコポリマーおよび天然由来のポリマーを含むことができる。適切な追加のポリマーは、例えばクロスポビドン、ポビドン、ポロクサマー、微結晶性セルロースおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。
他の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、ビスメシル酸塩を含む）またはその水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１つまたは複数の追加のポリマーに加えて、医薬組成物は、１つまたは複数の他の薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。このような他の担体は、ラクトース一水和物、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の組合せからなる群から選択することができる。
医薬組成物の個々の成分（例えば、活性薬剤および薬学的に許容される担体）の量は、単位剤形（例えば、噴霧乾燥および／または乾式造粒によって活性薬剤を取り込んでいる錠剤）を含む複数の因子に応じて変動し得ることを理解すべきである。
本明細書で使用される「％ｗ／ｗ」という用語は、成分を含む組成物の全重量に基づく該成分の重量を指す。例えば、成分Ａが、１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在する場合、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。
本明細書で使用される「ａ」は別段の指定のない限り、１つまたは複数を意味する。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語の使用は、値またはパラメーター自体を含みかつそれを記載する。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」自体を含みかつそれを記載する。一部の実施形
態では、「約」という用語は、測定の関連で使用されるか、または、値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、±１０％の変動を指す。例えば、一部の実施形態では、「約２：８」は１．８〜２．２：７．２〜８．８を含む。
以下の表Ａは、製剤における使用のためのある特定の成分（例えば、活性薬剤および担体）の例示的な重量パーセントを提供する。
提供される医薬組成物中の成分は、本開示に記載するような１つまたは複数の有利な特性をもたらす量で存在することができることが理解される。一変形形態では、その量は、表Ａに記載した通りである。したがって、記載する医薬組成物は、製剤成分を、本明細書で詳述される重量パーセンテージで、成分および重量パーセントのありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に含むことができる。
例えば、一部の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約８％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗの１つまたは複数の崩壊剤、約３％ｗ／ｗの１つまたは複数の界面活性剤；および約１９％ｗ／ｗ〜２８％ｗ／ｗの１つまたは複数の賦形剤を含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）、約８％ｗ／ｗ〜１３％ｗ／ｗの１つまたは複数の崩壊剤、約３％ｗ／ｗの１つまたは複数の界面活性剤；および約１９％ｗ／ｗ〜２８％ｗ／ｗの１つまたは複数の賦形剤を含む。
一部の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールを含む。
他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の
薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。
他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗのポロクサマーを含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトールおよび約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ
／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドンおよび約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含む。
さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素および約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗのマンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素および約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む。
さらに他の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばメシル酸塩を含む）またはその水和物、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の変形形態では、医薬組成物は、約３０％ｗ／ｗ〜約４５％ｗ／ｗの形態３（これは式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の多形体である）、約１０％ｗ／ｗ〜３０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗのクロスポビドン、約０．１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素、約１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースおよび約０．５％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む。
上記医薬組成物のいずれかのある特定の変形形態では、メシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含み、そのメシレートアニオンおよび式Ｉの化合物のカチオンは：
（ｉ）少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１の；または
（ｉｉ）１：１より大きく２：１より小さい；または
（ｉｉｉ）２：１より大きい
メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比で存在する。
上記医薬組成物のいずれかの他の変形形態では、メシル酸塩は式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である。一変形形態では、メシル酸塩は式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。上記医薬組成物のいずれかにおいて、ビスメシル酸塩は、上記したような式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤまたはＩＥで表すことができることも理解すべきである。
錠剤
本開示において提供される医薬組成物は、典型的には、経口投与される。投与は、カプセル、錠剤などによってよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は錠剤である。
乾式造粒
一部の実施形態では、組成物は、乾式造粒製剤化によって調製された錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）として製剤化することによって調製された錠剤）である。本明細書で使用する「乾式造粒製剤」は、乾式造粒プロセスによって調製された製剤を指す。乾式造粒（乾式造粒（ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ）とも称される）は、一般に、溶液を使用することなく顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）を形成させるプロセスを指す。「顆粒」は、乾式造粒によって得られる生成物を指す。一変形形態では、乾式造粒錠剤が提供される。乾式造粒および圧縮によって形成された錠剤を、本明細書では「乾式造粒錠剤」と称する。
一部の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３を乾式造粒して顆粒を形成させ；その顆粒を圧縮することによって調製される。
一部の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。
ある特定の態様では、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態３；および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む錠剤が本明細書で提供される。
一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。他の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに他の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体は、２θ反
射（±０．２°）：７．７、１２．９、１３．８、１６．９、１７．７、１８．１、２２．９および２６．１の少なくとも３つもしくはそれ超；少なくとも４つもしくはそれ超；または少なくとも５つもしくはそれ超を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。Ｘ線回折パターンにおける２θ反射（例えば、本明細書で「形態３」または「形態ＩＩＩ」とも称される多形形態３の）を記載する場合、±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、図１Ａで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、図１Ｂで実質的に示されるようなＸ線回折パターンによって特徴付けられるまたはそれを有する。さらに別の変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（例えば、形態３）は、以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°の結晶Ｘ線結晶解析によって決定されるような単位格子によって特徴付けられる。
錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。
他の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤またはそれらの任意の組合せをさらに含む。例えば、本明細書に記載する任意の適切な賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤が、錠剤中に存在してよい。ある特定の変形形態では、錠剤は、少なくとも１つの賦形剤を含む。一変形形態では、賦形剤はマンニトールである。他の変形形態では、錠剤は、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数をさらに含む。
したがって、一部の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３および（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
他の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；および（ｉｉｉ）マンニトールを含む。
他の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。ある特定の変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス；（ｉｉｉ）マンニトールおよび（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。一変形形態では、錠剤は、（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である形態３、（ｉｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（ｉｉｉ）マンニトール、および（ｉｖ）クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの１つもしくは複数、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超または５つすべてを含む。
当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変動し得ることをさらに認識するはずである。
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物および少なくとも１つの析出抑制剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の上記実施形態のいずれかにおいて、式Ｉの化合物のビスメシ
ル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
他の変形形態では、医薬組成物は、多形形態３、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
他の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびマンニトールを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクロスポビドンを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポロクサマーを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび微結晶性セルロースを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールおよびクロスポビドンを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
さらに別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロースおよ
びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、形態３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにマンニトール、クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）である。
上記変形形態のいずれかでは、形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（または式ＩＡまたはＩＢのビスメシル酸塩の一水和物の多形体）であることが理解される。
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤の成分の重量パーセントは、薬学的に許容される担体のありとあらゆる組合せが具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に、上記表Ａにおいて提供されている通りであり得ることを理解すべきである。
本開示において提供される、乾式造粒によって調製される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を顆粒として製剤化することによって調製される錠剤）は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、結晶性、非結晶性または非晶質塩を含む式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物；または、一実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩の多形体である多形形態３、形態７またはそれらの混合物を含むことができる。
ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えば、ビスメシル酸塩）またはその水和物、および（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；
ｂ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。
当業者は、乾式造粒によって錠剤を調製するための適切な方法および技術を認識するはずである。圧縮して錠剤にするための粉末を調製する例示的な方法および技術には、乾式造粒または湿式造粒が含まれる。湿式造粒は一般に、造粒するために粉末に溶液を添加するプロセスを指す。
一部の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾式造粒によって調製される。例えば、一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（例えばビスメシル酸塩を含む）またはその水和物と薬学的に許容される担体とをブレンドし、粉砕し、圧縮し
て錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）と薬学的に許容される担体とをブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。乾式造粒によって、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例Ｂ１に記載する。ある特定の変形形態では、乾式造粒は、ローラー圧縮を用いる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩を含む錠剤）は、錠剤の作製に有益であり得る、２００μｍ〜４００μｍまたは２５０μｍ〜３５０μｍの平均粒径を有する顆粒から調製される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、１０〜２０ｎｍまたは１０〜１５ｎｍのＦｌｏｄｅｘを有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、０．４ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬまたは０．５ｇ／ｍＬ〜約０．６ｇ／ｍＬのかさ密度を有する顆粒で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、錠剤の作製に有益であり得る、０．５ｇ／ｍＬ〜０．９ｇ／ｍＬまたは０．６ｇ／ｍＬ〜０．８ｇ／ｍＬのタップ密度を有する顆粒で製剤化される。
上記方法のいずれかに従って作製される錠剤（例えば、乾式造粒錠剤）も提供される。噴霧乾燥
一部の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。ある特定の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはその水和物およびメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。一変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。さらに別の変形形態では、錠剤は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３および任意選択でメタンスルホン酸を噴霧乾燥して固体分散体を形成させ；その固体分散体を乾式造粒することによって調製される。
上記変形形態のそれぞれにおいて、固体分散体の乾式造粒は顆粒を形成させ；この方法は、その顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップをさらに含む。上記変形形態のいずれかでは、固体分散体は、本明細書で噴霧乾燥粉末とも称される、噴霧乾燥された固体分散体である。
したがって、本明細書で提供される組成物（例えば、医薬組成物を含む）は、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤であってよい。このような錠剤は本明細書では「噴霧乾燥された固体分散体錠剤」と称することもできる。
一部の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、錠剤は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。
他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のメシル酸塩（ここで、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む）；および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。
錠剤の一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１、もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。
さらに他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む錠剤が本明細書で提供される。
錠剤の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、少なくとも１：１または１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で錠剤中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は２：１より大きい。
錠剤のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。噴霧乾燥された固体分散体錠剤中の析出抑制剤は、上記析出抑制剤のいずれかを含むことができる。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。
錠剤の他の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は非イオン性ポリマーである。適切な非イオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールを含むことができる。
錠剤の他の変形形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体はイオン性ポリマーである。適切なイオン性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸コポリマーを含むことができる。
一部の実施形態では、錠剤は、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から得ることができるポリマーマトリクスを含む。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤から得ることができるポリマーマトリクスを含む。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンを、ポリマーマトリクス中に分散させる。
当業者は、製剤において使用される成分の量は、使用される方法および技術に応じて変
動し得ることをさらに認識するはずである。
ある特定の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および少なくとも１つの析出抑制剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
別の変形形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの賦形剤を含む、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの崩壊剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの流動促進剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤および少なくとも１つの滑沢剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
別の変形形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、少なくとも１つの析出抑制剤、少なくとも１つの賦形剤および少なくとも界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
他の実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および（ｉ）非イオン性ポリマー、（ｉｉ）イオン性ポリマーまたは（ｉ）および（ｉｉ）の組合せを含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。一変形形態では、非イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される。一変形形態では、イオン性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート−スクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメ
タクリル酸コポリマーからなる群から選択される。
一実施形態では、医薬組成物は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび界面活性剤を含む錠剤（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）である。
噴霧乾燥、続いて乾式造粒および圧縮によって調製される本開示において提供される医薬組成物（例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩または水和物を噴霧乾燥し、得られた固体分散体を乾式造粒し圧縮することによって調製される錠剤）は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含むことができる。
他の実施形態では、錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤）は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。一変形形態では、噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、６．３（±０．２°）および２６．１〜２６．６の２θ反射を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は、「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
一部の態様では、錠剤を製造する方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化するステップと；固体分散体を乾燥顆粒として錠剤中に製剤化するステップと）を含む方法が本明細書で提供される。一変形形態では、錠剤は、噴霧乾燥された固体分散体によって調製される（例えば、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される）。したがって、ある特定の態様では、錠剤を製造する方法であって、ａ）供給溶液から噴霧乾燥粉末を形成させるステップと；ｂ）噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；ｃ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップとを含む方法が本明細書で提供される。
「固体分散体」は、固体状態でのポリマーマトリクス中の１つまたは複数の活性薬剤の分散体を指す。固体分散体として製剤化される本開示において提供される医薬組成物は、一部の実施形態では、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩；またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含む。したがって、一部の実施形態では、医薬組成物は固体分散体を含む錠剤である；またはある特定の実施形態では、医薬組成物は、噴霧乾燥された固体分散体を含む錠剤である。
当業者は、固体分散体およびこのような固体分散体を含む錠剤を調製するための適した方法および技術を認識するはずである。このような固体分散体を調製するための例示的な方法および技術は、溶融押出、噴霧乾燥、凍結乾燥および溶液蒸発を含む。一部の実施形態では、固体分散体は噴霧乾燥によって調製される。例えば、式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えば、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマー（例えば、ＨＰＭＣを含む）を、水に溶解させ、または少なくとも部分的に溶解させ、噴霧乾燥して固体分散体を形成させる。次いで、固体分散体を、他の薬学的に許容される担体とブレンドし、次いで、乾式造粒し、続いて圧縮し、コーティングすることができる。式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の固体分散体および錠剤を調製するための例示的な製造プロセスを、以下の実施例Ｃ１に記載する。
一態様では、錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物またはそのカチオン；（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および（ｉｖ）水を含む供給溶液から、噴霧乾燥粉末を形成させるステップと；
ｂ）噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと；
ｃ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法が本明細書で提供される。
固体分散体粒子を製造するために噴霧乾燥される供給溶液を形成させるために、種々の形態の式Ｉの化合物またはその塩または水和物を使用できることを理解すべきである。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、遊離塩基として）または式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物またはそれらの任意の組合せを、供給溶液を調製するために使用することができる。例えば、供給溶液を調製するため（例えば、固体分散体を形成させるため）に使用される出発原料は、１つまたは複数の形態の式Ｉの化合物のメシル酸塩、またはある特定の実施形態では、式ＩＡのビスメシル酸塩を含むことができる。
上記方法のいずれかに従って作製される錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤）も提供される。
供給溶液
（ｉ）：（Ａ）式Ｉの化合物およびメタンスルホン酸か；または
（Ｂ）式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物のいずれか；
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および
（ｉｉｉ）水
を組み合わせるステップを含む、噴霧乾燥のための供給溶液を調製する方法も本明細書で提供される。
メシル酸塩またはその水和物を少なくとも１つの薬学的に許容される担体および水と組み合わせて供給溶液を形成させる実施形態では、この方法は、メタンスルホン酸を供給溶液と組み合わせるステップをさらに含む。
一変形形態では、供給溶液は、式Ｉの化合物とメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。別の変形形態では、供給溶液は、式Ｉの化合物のメシル酸塩と追加のメタンスルホン酸とを組み合わせることによって調製することができる。一変形形態では、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはそれらの組合せであってよい。別の変形形態では、メシル酸塩は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。別の変形形態では、メシル酸塩は、多形形態３、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である。
一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のモル比で供給溶液中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は、１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は、２：１より大きい。
他の実施形態では、供給溶液は、少なくとも１％ｗ／ｗまたは１％ｗ／ｗ〜１０％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの式Ｉの化合物またはそのカチオンで調製される。
他の実施形態では、式Ｉの化合物またはそのカチオンおよび水は、１：１〜１：２または約１：１．５のモル比で供給溶液中に存在する。
噴霧乾燥粉末
本明細書に記載する供給溶液に、噴霧乾燥を施して、噴霧乾燥された固体分散体としても公知である噴霧乾燥粉末を形成させることができる。
本明細書では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も提供される。
噴霧乾燥粉末の一部の実施形態では、ビスメシル酸塩は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩である。
他の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、追加のメタンスルホン酸またはそのアニオンをさらに含む。
他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
のメシル酸塩（ここで、メシル酸塩は式Ｉの化合物のカチオンおよびメシレートアニオンを含む）；および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末も本明細書で提供される。
噴霧乾燥粉末の上記態様の一変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は、少なくとも１：１もしくは１：１〜３．３：１、１．９：１〜３．３：１、１．９：１〜２．５：１、１．９：１〜２．４：１、２：１〜３．３：１、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１もしくは約２．３：１もしくは約２．４：１である。別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１
より小さい。さらに別の変形形態では、メシレートアニオンと式Ｉの化合物のカチオンとのモル比は２：１より大きい。
噴霧乾燥粉末におけるこのようなモル比が２：１より大きい場合、噴霧乾燥粉末は、予想外に、改善された安定性を示すことが観察された。例えば、改善された安定性は、噴霧乾燥粉末の結晶化の最小化（例えば、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の形態７などの他の多形形態の結晶化を最小化する）を伴い得る。例えば、このようなモル比が、２．３：１またはそれより大きい、例えば２．３：１〜２．５：１である場合、噴霧乾燥された固体分散体は、室温および７５％相対湿度で少なくとも２カ月間安定なままであり得る。
さらに他の態様では、
（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む噴霧乾燥粉末が本明細書で提供される。
噴霧乾燥粉末の上記態様の一部の実施形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンは、２：１〜３：１、もしくは２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のモル比で噴霧乾燥粉末中に存在する。別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は１：１より大きく２：１より小さい。さらに別の変形形態では、メタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比は２：１より大きい。
ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末は、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる。±０．２°は「±０．２°２θ」と表すこともできることを理解すべきである。
噴霧乾燥粉末のある特定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される担体は析出抑制剤である。一変形形態では、析出抑制剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の変形形態では、析出抑制剤はコポビドンである。
噴霧乾燥された固体分散体錠剤は、噴霧乾燥粉末から、本明細書に記載するような乾式造粒および圧縮によって形成される。例えば、ある特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末および薬学的に許容される担体をブレンドし、乾式造粒し、粉砕し、圧縮して錠剤を形成させ、これをコーティングし、包装することができる。
一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非晶質であり得る。したがって、一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非晶質活性薬剤を含み、ここで、「非晶質活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非晶質固体状態
の形態で含む非晶質固体分散体を指す。別の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は非晶質固体分散体であり得る。本明細書で使用される「非晶質固体分散体」という用語は、非晶質活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。
一部の実施形態では、固体分散体として製剤化すると、得られる活性薬剤は非結晶性であり得る。したがって、一部の変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は非結晶性の活性薬剤を含み、ここで、「非結晶性活性薬剤」という用語は、活性薬剤を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指す。一変形形態では、本開示に記載する医薬組成物は、式Ｉの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の変形形態では、「非結晶性活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、実質的に非結晶性固体状態の形態で含む非結晶性固体分散体を指すことができる。
他の変形形態では、活性薬剤をポリマーマトリクスで分散させ、得られる固体分散体は、非結晶性固体分散体であり得る。本明細書で使用する「非結晶性固体分散体」という用語は、非結晶性活性薬剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。一変形形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ポリマーマトリクスで分散させる。別の変形形態では、「非結晶性固体分散体」という用語は、式Ｉの非結晶性化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーを含む安定な固体分散体を指すことができる。ある特定の変形形態では、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩およびポリマーの両方が、実質的に非結晶性であってよい。
上記のこのような方法に従って作製される錠剤も提供される。一部の変形形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る１μｍ〜１００μｍ、または１μｍ〜７５μｍまたは５μｍ〜５０μｍの平均固体分散体粒径で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る０．１ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬ、または０．１５ｇ／ｍＬ〜０．４ｇ／ｍＬまたは０．２ｇ／ｍＬ〜０．３５ｇ／ｍＬのかさ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る０．１ｇ／ｍＬ〜０．７ｇ／ｍＬ、または０．１５ｇ／ｍＬ〜０．４ｇ／ｍＬまたは０．２ｇ／ｍＬ〜０．３５ｇ／ｍＬのタップ密度を有する固体分散体で製剤化される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される錠剤は、乾燥顆粒および錠剤の作製に有益であり得る１２０℃〜１７５℃、または１３０℃〜１５０℃または１３５℃〜１４０℃のＴｇを有する固体分散体で製剤化される。
単位剤形
一部の実施形態では、本明細書に記載するような組成物は、単位剤形に製剤化された医薬組成物である。一部の実施形態では、単位剤形は錠剤である。「単位剤形」という用語は、それぞれの単位が、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性材料を適切な薬学的担体と一緒に含む、被験体（例えば、ヒト被験体および他の哺乳動物）のための単位投薬量として適している物理的に別個の単位を指す。式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩（メシル酸塩など）またはその水和物（式ＩＡのビスメシル酸塩またはその水和物を含む）は、薬学的に有効な量で投与することができる。一部の実施形態では、各投薬単位は、１ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物、あるいは、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩またはその水和物を含む。
一部の実施形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１８００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ
、または約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１６００の式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；またはある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを含む。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１３００ｍｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを含む。
一変形形態では、単位剤形は、約１０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約６００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、または約１２００ｍｇ〜約１６００の式Ｉの化合物のメシル酸塩；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥された固体分散体錠剤である。ある特定の実施形態では、単位剤形は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む噴霧乾燥された固体分散体錠剤である。
上記実施形態の一部では、単位剤形は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体をさらに含む。
上記経口投与のための投薬量を、１日に１回（ＱＤ）または１日に２回（ＢＩＤ）投与することができる。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ、または上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＱＤ、約２ｍｇＱＤ、約５ｍｇＱＤ、約１０ｍｇＱＤ、約１５ｍｇＱＤ、約２０ｍｇＱＤ、約２５ｍｇＱＤ、約３０ｍｇＱＤ、約３５ｍｇＱＤ、約４０ｍｇＱＤ、約４５ｍｇＱＤ、約５０ｍｇＱＤ、約７５ｍｇＱＤ、約１００ｍｇＱＤ、約１２５ｍｇＱＤ、約１５０ｍｇＱＤ、約１７５ｍｇＱＤ、約２００ｍｇＱＤ、約２２５ｍｇＱＤ、約２５０ｍｇＱＤ、約３００ｍｇＱＤ、約３５０ｍｇＱＤ、約４００ｍｇＱ
Ｄ、約４５０ｍｇＱＤ、約５００ｍｇＱＤ、約５５０ｍｇＱＤ、約６００ｍｇＱＤ、約６５０ｍｇＱＤ、約７００ｍｇＱＤ、約７５０ｍｇＱＤ、約８００ｍｇＱＤ、約８５０ｍｇＱＤ、約９００ｍｇＱＤ、約９５０ｍｇＱＤ、または約１０００ｍｇＱＤの単位投薬量で経口投与される。一部の実施形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ、または上記のいずれかの医薬組成物は、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される。
一部の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製される。ある特定の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製される。ある特定の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製される。一変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物または薬学的に許容されるその塩を顆粒として製剤化することによって調製される。別の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物または薬学的に許容されるその塩を顆粒として製剤化することによって調製される。さらに別の変形形態では、単位剤形は、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを顆粒として製剤化することによって調製される。他の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を顆粒として製剤化することによって調製される。
例えば、一部の変形形態では、式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩、その水和物；または、一実施形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；または、別の実施形態では、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ（例えば、顆粒として製剤化されている）を含む錠剤であって、それを必要とするヒトに、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される錠剤が提供される。上記の一変形形態では、ヒトは、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）またはそれらの任意の組合せからなる群か
ら選択される状態を有している。
別の例では、他の変形形態において、式Ｉの化合物のメシル酸塩および任意選択で追加のメタンスルホン酸；または、ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩および任意選択で追加のメタンスルホン酸を含む錠剤（例えば、噴霧乾燥された固体分散体錠剤）であって、それを必要とするヒトに、約１ｍｇＢＩＤ、約２ｍｇＢＩＤ、約５ｍｇＢＩＤ、約１０ｍｇＢＩＤ、約１５ｍｇＢＩＤ、約２０ｍｇＢＩＤ、約２５ｍｇＢＩＤ、約３０ｍｇＢＩＤ、約３５ｍｇＢＩＤ、約４０ｍｇＢＩＤ、約４５ｍｇＢＩＤ、約５０ｍｇＢＩＤ、約７５ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇＢＩＤ、約１２５ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇＢＩＤ、約１７５ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約２２５ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、約４５０ｍｇＢＩＤ、約５００ｍｇＢＩＤ、約５５０ｍｇＢＩＤ、約６００ｍｇＢＩＤ、約６５０ｍｇＢＩＤ、約７００ｍｇＢＩＤ、約７５０ｍｇＢＩＤ、約８００ｍｇＢＩＤ、約８５０ｍｇＢＩＤ、約９００ｍｇＢＩＤ、約９５０ｍｇＢＩＤ、または約１０００ｍｇＢＩＤの単位投薬量で経口投与される錠剤が提供される。上記の一変形形態では、ヒトは、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される状態を有している。上記のいずれかの別の変形形態では、ヒトは、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、ヒトは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。別の変形形態では、ヒトは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。さらに別の変形形態では、ヒトは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）処置に対して（ｉ）難治性である、かつ／または（ｉｉ）それで処置した後に再発している。
上記変形形態のいずれかでは、単位剤形は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのクロスポビドン；約１０ｍｇ〜２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約１ｍｇ〜約５ｍｇのポロクサマー；約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約１ｍｇ〜約１０ｍｇの微結晶性セルロース；および約１ｍｇ〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物は結晶性である。
他の変形形態では、単位剤形は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式ＩＡのビスメシル酸塩；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのクロスポビドン；約１０ｍｇ〜２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約１ｍｇ〜約５ｍｇのポロクサマー；約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約１ｍｇ
〜約１０ｍｇの微結晶性セルロース；および約１ｍｇ〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一変形形態では、ビスメシル酸塩は結晶性である。
他の変形形態では、単位剤形は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのクロスポビドン；約１０ｍｇ〜２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約１ｍｇ〜約５ｍｇのポロクサマー；約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約１ｍｇ〜約１０ｍｇの微結晶性セルロース；および約１ｍｇ〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一変形形態では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物は結晶性である。
他の変形形態では、単位剤形は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物またはその水和物の多形体；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約５０ｍｇ〜約１００ｍｇのクロスポビドン；約１０ｍｇ〜２５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約１ｍｇ〜約５ｍｇのポロクサマー；約０．５ｍｇ〜約１．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約１ｍｇ〜約１０ｍｇの微結晶性セルロース；および約１ｍｇ〜２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。一変形形態では、ビスメシル酸塩は結晶性である。上記のある特定の変形形態では、多形体は多形形態３、多形形態７またはそれらの混合物である。
他の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。ある特定の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。ある特定の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。一変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物または薬学的に許容されるその塩を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。別の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物または薬学的に許容されるその塩を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。さらに別の変形形態では、単位剤形は、多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せを固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。他の変形形態では、単位剤形は、式Ｉの化合物のモノメシル酸塩または薬学的に許容されるその塩またはその水和物を固体分散体として製剤化し、その固体分散体を単位剤形中に乾燥顆粒として製剤化することによって調製される。上記変形形態のいずれかでは、固体分散体は噴霧乾燥された固体分散体である。
一部の変形形態では、単位剤形が、噴霧乾燥された固体分散体を取り込む場合、単位投薬量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのクロスポビドン；約２０ｍｇ〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのポロクサマー；約５ｍｇ〜約１５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの微結晶性セルロース；および約１０ｍｇ〜１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
他の変形形態では、単位剤形が、噴霧乾燥された固体分散体を取り込む場合、単位投薬
量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物のメシル酸塩；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのクロスポビドン；約２０ｍｇ〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのポロクサマー；約５ｍｇ〜約１５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの微結晶性セルロース；および約１０ｍｇ〜１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
ある特定の変形形態では、単位剤形が、噴霧乾燥された固体分散体を取り込む場合、単位投薬量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのクロスポビドン；約２０ｍｇ〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのポロクサマー；約５ｍｇ〜約１５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの微結晶性セルロース；および約１０ｍｇ〜１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
さらに別の変形形態では、単位剤形が、噴霧乾燥された固体分散体を取り込む場合、単位投薬量は、約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの式ＩＡのビスメシル酸塩（非晶質塩形態を含む）；約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇのマンニトール；約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのクロスポビドン；約２０ｍｇ〜４０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇのポロクサマー；約５ｍｇ〜約１５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素；約２５ｍｇ〜約３５ｍｇの微結晶性セルロース；および約１０ｍｇ〜１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
上記変形形態のいずれかでは、単位剤形が、噴霧乾燥された固体分散体を取り込む場合、化合物またはその塩は非結晶性である。
実際に被験体（例えば、ヒト）に投与される単位投薬量は、通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の被験体の年齢、体重および応答、被験体の症状の重症度などを含む関係する状況に照らして、医師によって決定されることを理解すべきである。
使用方法
治療的または予防的に、Ｓｙｋ活性を選択的または特異的に阻害するための、本開示に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）の使用も提供される。この方法は、それを必要とする個体に、Ｓｙｋ活性を阻害するのに十分な量で医薬組成物を投与するステップを含む。この方法は、その症状または病状がＳｙｋの発現または活性によって媒介される状態に苦しむ、またはそれにかかり易い被験体（例えば、ヒト）を処置するために用いることができる。
一態様では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）をヒトに投与するステップを含む、それを必要とするヒトを処置する方法が提供される。
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチである。有益なまたは望ましい臨床結果は以下の：
ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患または状態からもたらされる１つまたは複数の症状を減少させること、および／または疾患または状態の程度を低下させること）；
ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発症を遅延させるもしくは停止させること（例えば、疾患または状態を安定化させること、疾患または状態の悪化または進行を防止するもしくは遅延させること、および／または、疾患または状態の伝播（例えば、転移）を防止するもしくは遅延させること）；および／または
ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こさせること（例えば、疾患状態を改善すること、疾患または状態の部分または完全寛解をもたらすこと、別の薬物療法の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長させることの１つまたは複数を含むことができる。
「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」または「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾患または状態の臨床症状を発症させないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。一部の実施形態では、化合物を、疾患または状態のリスクがあるまたはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。
医薬組成物の「治療有効量」という用語は、被験体に投与した場合、処置をもたらして、症状の改善または疾患進行の遅延などの治療利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であってよい。治療有効量は、被験体、処置される疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度ならびに投与の仕方に応じて変動し得、当業者が容易に決定することができる。
「阻害」という用語は、生物学的活性または過程のベースライン活性の低下を示す。「Ｓｙｋ活性の活性の阻害」は、このような医薬組成物の非存在下でのＳｙｋの活性に対する、該医薬組成物の存在への直接的または間接的な応答としてのＳｙｋの活性の低下を指す。一部の実施形態では、Ｓｙｋ活性の阻害は、処置前の同じ被験体と、またはその処置を受けていない他の被験体と比較することができる。
ある特定の態様では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）は、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を有する被験体を処置するために使用される。
一態様では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）は、がんの処置において使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載する多形体およびその組成物は、がん細胞などの造血起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法において用いることができる。一部の実施形態では、がん細胞はリンパ系起源のものであり、特定の実施形態では、がん細胞は、Ｂリンパ球またはＢリンパ球前駆体に関係するまたは由来する。
本開示で開示される方法を使用する処置に敏感に反応するがんには、これらに限定されないが、リンパ腫（例えば、リンパ系および細網内皮系組織の悪性新生物、例えばバーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ球性リンパ腫）；多発性骨髄腫；白血病（例えば、リンパ性白血病、慢性骨髄性（骨髄性の）白血病）が含まれる。造血起源の、あるいは別段、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を発現する他のがん細胞も、本明細書に記載する多形体およびその組成物の投与によって処置することができる。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発
性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の変形形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。さらに別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、がんは、血液系悪性疾患である。ある特定の実施形態では、血液系悪性疾患は白血病（例えば、慢性リンパ性白血病）またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）である。一部の変形形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の変形形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
他の実施形態では、がんは、固形腫瘍がん（または固形がん腫瘍）である。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍であり、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）活性を発現する。他の実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸がん、結腸直腸がん、乳がん、食道がん、腺癌、肝細胞がんからなる群から選択される。一実施形態では、固形腫瘍がんは、膵臓がん、肺がん、結腸直腸がん、卵巣がんおよび肝細胞がんからなる群から選択される。
本明細書で提供される処置方法のいずれかを、進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、局所的に進行期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、初期段階のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかを、寛解期のがんを処置するために使用することができる。本明細書で提供される処置方法のいずれかの実施形態の一部では、がんは、寛解後に再発している。本明細書で提供される処置方法のいずれかの一部の実施形態では、がんは進行がんである。
一部の実施形態では、本明細書に記載する化合物および組成物を使用して影響を及ぼすことができる状態および疾患には、これらに限定されないが、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、枯草熱、気管支ぜんそく、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（じんましん（ｈｉｖｅｓ））および食品アレルギーならびに他のアトピー性状態を含むアレルギー性障害；これらに限定されないが、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶および移植器官の超急性拒絶、ぜんそく、全身性エリテマトーデス（および関連糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連血管炎および他の血管炎）、自己免疫性溶血性状態および血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（および関連糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、
関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショックおよび重症筋無力症を含む自己免疫疾患および／または炎症性疾患；これらに限定されないが、日光皮膚炎（ｓｋｉｎ ｓｕｎｂｕｒｎ）、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、ブドウ膜炎（ｕｖｉｔｉｓ）、副鼻腔炎、肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎および胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）を含む急性炎症反応；多発性嚢胞腎疾患が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、自己免疫疾患の処置における本明細書に記載する化合物および組成物の使用も提供される。自己免疫疾患のある特定の実施形態には、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスが含まれる。
さらに別の態様では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、Ｓｙｋ媒介障害を有する個体に投与することによって、該個体を処置する方法が提供される。本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を個体に投与することによる、個体のＳｙｋを調節する方法も提供される。
上記方法のいくつかでは、本開示において提供される医薬組成物は、単位投薬量として、例えば錠剤の形態で個体に投与することができる。
被験体
提供される処置方法のいずれかを、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応と診断されている、またはそれを有していると疑われる被験体を処置するために使用することができる。
本明細書で提供される方法のいずれかの実施形態の一部では、被験体は、がんを発症するリスクがあるヒト（例えば、遺伝的にまたはそのほかで、がんを発症しやすいヒト）、およびがんと診断されているまたは診断されていないヒトである。本明細書で使用する、「リスクのある」被験体は、がん（例えば、血液系悪性疾患）を発症するリスクがある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載する処置方法の前に、検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。リスクのある被験体は、本明細書に記載するものなどのがんの発症と相関する測定可能なパラメーターである、１つまたは複数のいわゆる危険因子を有し得る。これらの危険因子の１つまたは複数を有する被験体は、これらの危険因子（複数可）を有していない個体より、がんを発症する確率が高い。
これらの危険因子には、例えば、年齢、性別、人種、食事、既往症の履歴、前駆疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性の）考慮事項および環境曝露が含まれ得る。一部の実施形態では、がんのリスクのある被験体には、例えば、その親類がこの疾患を経験している被験体、および遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析でそのリスクが決定されている被験体が含まれる。がんを有していたという前歴も、例えば、がんの再発の場合の危険因子であり得る。
本明細書では、がん（例えば、血液系悪性疾患）に関連する１つまたは複数の症状を示す被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法も提供される。一部の実施形態では、被験体は、がんの初期段階にある。他の実施形態では、被験体は、がんの進行期にある。
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）は、Ｓｙｋ活性に応答性のがんを有する。別の実施形態では、ヒトは、Ｓｙｋを発現する固形がん腫瘍を有する。一部の実施形態
では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。一実施形態では、ヒトは、１７ｐ欠失、ＴＰ５３変異またはそれらの組合せを有する。別の実施形態では、ヒトは、ＮＯＴＣＨ１、ＳＦ３Ｂ１変異、１１ｑ欠失またはそれらの任意の組合せを有する。
本明細書では、化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置などの、がん（例えば、血液系悪性疾患）を処置するための１つまたは複数の標準療法を受けている被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法も提供される。したがって、一部の上記実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、化学療法、放射線療法、免疫療法および／または外科処置を施す前、その最中またはその後で投与することができる。
別の態様では、がん処置に対して「難治性」である、または、がん（例えば、血液系悪性疾患）の処置後に「再発」している被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法が本明細書で提供される。抗がん療法に対して「難治性」である被験体は、彼らが特定の処置に応答しないことを意味し、これは耐性とも称される。がんは、処置の開始から処置に耐性である可能性がある、または、処置の過程の間、例えば処置がそのがんに対してある効果を示したが、寛解または部分寛解と考えるのには十分でなかったその後に、耐性になる可能性がある。「再発」している被験体は、ある改善期間の後、例えば、被験体が寛解または部分寛解した後などの、処置が、がんの有効な減少を示した後、がんが再発している、またはがんの兆候および症状が生じていることを意味する。
一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または、（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。他の実施形態では、被験体は、少なくとも１つの抗がん療法への先行曝露（ｐｒｉｏｒ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を有するヒトであってよい。
ある特定の実施形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫（例えば、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）を含む）のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。
一部の変形形態では、被験体は、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。ある特定の実施形態では、非ＦＬ無症候性非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＬＰＬ／ＷＭ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ））である。別の変形形態では、被験体は、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。別の変形形態では、被験体は、マント
ル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための少なくとも１つの療法に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。さらに別の変形形態では、被験体は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）処置に対して、（ｉ）難治性である、かつ／または、（ｉｉ）それで処置した後に再発している、かつ／または、（ｉｉｉ）それへの先行曝露を有しているヒトである。
一部の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１ トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。
化学療法処置（標準的または実験的化学療法を含む）の他の例は、以下に記載されている。さらに、ある特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ， Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ， Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ， Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ， Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， １９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に概説（ｐｒｏｆｉｌｅ）されている。
例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものの処置は、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法およびそれらの組合せ、特に抗体療法を化学療法と統合したものの使用を含む。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための非コンジュゲート型モノクローナル抗体の例には、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＲＡＩＬ、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０および抗ＣＤ７４が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例には、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツ
ズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブおよびベバシズマブが含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準的なレジメンの例には、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）およびＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が含まれる。非ホジキンリンパ腫／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例には、イットリウム−９０標識イブリツモマブチウキセタンおよびヨウ素−１３１標識トシツモマブが含まれる。
別の例では、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のための治療的処置には、併用化学療法、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）およびＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）が含まれる。さらに、これらのレジメンを、モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）で補充して、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ−ＲおよびＲ−ＦＣＭを形成させることができる。他のアプローチには、上記療法のいずれかと、幹細胞移植またはＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）での処置を組み合わせることが含まれる。マントル細胞リンパ腫を処置するための他のアプローチには、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）のようなモノクローナル抗体を使用するなどの免疫療法が含まれる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。修正されたアプローチは、モノクローナル抗体を、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびイットリウム−９０ イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫療法である。別の例では、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）は、ＣＨＯＰでの逐次的処置において使用される。別の免疫治療の例には、個々の被験体の腫瘍の遺伝子構成をもとにしたがんワクチンの使用が含まれる。リンパ腫ワクチンの例はＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。マントル細胞リンパ腫を処置するためのさらに他のアプローチは、高用量化学療法を加えた自家幹細胞移植を含む、あるいは、マントル細胞リンパ腫の処置は、プロテアソーム阻害剤、例えばＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、または抗血管新生剤、例えばサリドマイド（特にＲｉｔｕｘａｎと組み合わせて）を投与することを含む。別の処置アプローチは、他の化学療法剤と組み合わせた、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）などの、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法へのがん細胞感受性を高める薬物を投与することである。別の処置アプローチには、細胞増殖の阻害、さらには細胞死をもたらすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが含まれる；非限定的な例は、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）または他の化学療法剤と組み合わせたテムシロリムスである。
ＭＣＬのための他の最近の療法が開示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｊａｒｅｓ， Ｐ．２００７年）。このような例には、フラボピリドール、ＰＤ０３３２９９１、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４抗体およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、サリドマイド、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が含まれる。
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される他の治療剤の例には、ペリホシン、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、リツキシマブ、クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））、ＣＣ−５１０３、サリドマイド、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、シンバスタチン、エンザスタウリン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、オブリメルセン、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）Ａ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アレムツズマブ、βアレチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン塩酸塩、プレドニゾン、硫酸ビンクリスチン、フルダラビン、フィルグラスチム、メルファラン、組換えインターフェロンアルファ、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、メルファラン、ドラスタチン１０、インジウムＩｎ １１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、イットリウムＹ９０ヒト化エプラツズマブ、抗胸腺細胞グロブリン、ブスルファン、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、治療用同種異系リンパ球、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン、シロリムス、タクロリムス、カルボプラチン、チオテパ、パクリタキセル、アルデスロイキン、組換えインターフェロンアルファ、ドセタキセル、イホスファミド、メスナ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、デニロイキンジフチトクス、タネスピマイシン、エベロリムス、ペグフィルグラスチム、ボリノスタット、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リンフォカイン活性化キラー細胞、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、エポエチンアルファ、ネララビン、ペントスタチン、サルグラモスチム、ビノレルビン二酒石酸塩、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、フェンレチニド、イクサベピロン、オキサリプラチン、モノクローナル抗体ＣＤ１９、モノクローナル抗体ＣＤ２０、オメガ−３脂肪酸、ミトキサントロン塩酸塩、酢酸オクトレオチド、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ−１３１トシツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、三酸化ヒ素、ティピファニブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ベルツズマブ、ブリオスタチン１およびペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
ＷＭを処置するために使用される治療手順の例には、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞サポートでの骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、従来型の外科処置、放射線療法および骨髄非破壊同種造血幹細胞移植が含まれる。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）薬物療法を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｂｌｏｏｄ ２００５年、Ａｂｒａｍｓｏｎ， Ｊ．）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ワルデンストレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ）について挙げた薬剤の多数、ならびにそれらの任意の組合せ、例えばＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥが含まれる。
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される他の治療剤の例には（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、２００６年、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ， Ｄ．）、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症のために挙げた薬
剤の多数、ならびに一般的な併用レジメン：ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）を含む併用化学療法および化学免疫療法が含まれる。
別の態様では、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して難治性である、または、（ｉｉ）化学療法での処置後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方である被験体（例えば、ヒト）を感受性にする方法であって、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を被験体に投与するステップを含む方法が提供される。感受性になった被験体は、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）の投与を含む処置に応答する、またはこのような処置に対する耐性を発達させていない被験体である。
別の態様では、併存症を有するがんについて被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。がんとの「併存症」は、がんと同時に起こる疾患である。
一部の実施形態では、併存症を有する慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）について被験体（例えば、ヒト）を処置するための方法であって、処置が、併存症を処置するのにも有効である方法が本明細書で提供される。ＣＬＬを有する多くの被験体は、１つまたは複数の他の疾患、例えば血圧系、血管および心臓系、内分泌および代謝系、泌尿生殖器系、筋骨格系、呼吸器系、神経系、上部および下部胃腸系、精神医学的系、耳、鼻および咽喉系、腎臓系または肝臓系に影響を及ぼす疾患を有する。ＣＬＬの具体的な病的状態には、これらに限定されないが、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症（ｖｕｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｌｌｎｅｓｓ）、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症が含まれる（Ｓａｔｒａｍ−Ｈｏａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、２０１３年；４巻：１３２１〜１３２９頁；Ｔｈｕｒｍｅｓら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ ＆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、２００８年；４９巻（１号）：４９〜５６頁）。
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＣＬＬの併存症を処置する方法であって、その方法は、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、併存症は、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病および変形性関節症からなる群から選択される。
単剤療法および併用療法
式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばビスメシル酸塩を含む）またはその水和物が、被験体に投与されるただ１つの治療剤であるように、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を被験体（例えば、ヒト）に投与する処置方法が提供される。被験体（例えば、ヒト）に投与される本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤
および単位剤形を含む）を、被験体（例えば、ヒト）に、１つまたは複数の追加の治療剤または他の療法と併用して与える処置方法も提供される。単剤療法および併用療法の両方は、本明細書で詳述される方法、例えば本明細書で詳述される疾患または状態のいずれかを処置する方法において使用するため、および本明細書で詳述される任意の対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）とともに使用するために意図され、記載されている。
単剤療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする被験体に本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を投与するステップを含み、被験体は別の薬剤または手順で、同じ疾患または状態のための療法を受けていない。
本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）が、がんと診断されている、またはそれを有すると疑われている被験体に、単剤療法として投与される一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの抗がん療法に対して難治性である、または、（ｉｉ）少なくとも１つの抗がん療法で処置した後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。実施形態の一部では、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの抗がん療法（例えば、標準的または実験的化学療法を含む）に対して難治性である。例えば、一部の実施形態では、被験体は、（ｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリンまたはそれらの任意の組合せを使用した療法に対して難治性である；（ｉｉ）抗ＣＤ２０抗体、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン）、プリン類似体（例えば、フルダラビン）、アントラサイクリンまたはそれらの任意の組合せで処置した後に再発している、あるいは（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであってよい。
上記したような、少なくとも１つの抗がん療法に難治性である、および／または少なくとも１つの抗がん療法による処置後に再発しているヒト被験体は、１つまたは複数の先行する療法を受けている可能性がある。一部の実施形態では、このような被験体は、本明細書に記載する方法を使用する処置の前に（例えば、単剤療法として、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を投与する前に）、１つ、２つ、３つもしくは４つ、または少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つもしくは少なくとも５つ、または１〜１０、１〜９つ、１〜８つ、１〜７つ、１〜６つ、１〜５つもしくは１〜４つの抗がん療法を受けている。
被験体（例えば、ヒト）を、単剤療法として、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩で処置する場合、その被験体は、抗がん療法でない１つまたは複数の他の療法を受けていてもよいことを理解すべきである。
一部の実施形態では、がん、例えばＣＬＬと診断されている被験体（例えば、ヒト）における、これに限定されないがＣＬＬを含むがんの併存症を処置する方法であって、その方法は、併存症を処置するための療法を、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）と併用して被験体に投与するステップを含む。一部の実施形態では、併存症は、１つまたは複数の他のがん（例えば、乳がん、頭頸部がん、肺がん、黒色腫、非ホジキンＴ細胞リンパ腫、前立腺がん、結腸がん、小腸がん、婦人科のがんおよび尿路がん）、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、心筋症、心臓弁膜症、心房細動、脳血管疾患（例えば、一過性脳虚血発作、脳卒中）、慢性閉塞性肺疾患、関節疾患、消化性潰瘍、炎症性腸疾患、精神病、甲状腺疾患、良性前立腺肥大、真性糖尿病、および変形性関節症からなる群から選択される。
併用療法
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）に、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る１つまたは複数の追加の療法（例えば、１つまたは複数の追加の治療剤）と一緒に投与するステップを含む。
一部の実施形態では、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする被験体に、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、がん、アレルギー性障害および／または自己免疫疾患および／または炎症性疾患および／または急性炎症反応を処置するのに有用であり得る第２の活性薬剤と一緒に投与するステップを含む。例えば、第２の薬剤は抗炎症剤であってよい。第２の活性薬剤での処置は、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）での処置の前、それと同時またはその後であってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、単一剤形中で別の活性薬剤と組み合わせる。
本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、がんと診断されている、またはそれを有すると疑われている被験体（例えば、ヒト）に投与する処置の方法であって、上記の抗がん療法の１つまたは複数を含む１つまたは複数の追加の療法と併せて被験体に与える処置の方法も本明細書で提供される。したがって、一部の実施形態では、それを必要とする被験体（例えば、ヒト）のがんを処置するための方法は、被験体に、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を、がんの処置に有用であり得る１つまたは複数の追加の療法と一緒に投与するステップを含む。１つまたは複数の追加の療法は１つまたは複数の治療剤の投与を含むことができる。
一態様では、それを必要とするヒトのがんを処置する方法であって、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）および追加の治療剤をヒトに投与するステップを含む方法が提供される。上記実施形態のいずれかでは、がんの処置は、例えば白血病、リンパ腫および固形細胞腫瘍を含むことができる。
追加の治療剤は、１つまたは複数の薬剤であってよい。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、例えば、その構造を以下に示す化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
を含むホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）の阻害剤、または例えば、ヒトＬＯＸＬ２に向けられる免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含むＬＯＸＬ２と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ−１）の阻害剤、またはＡＳＫ−１と結合する物質であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼの阻害剤、またはＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２などのヤヌスキナーゼと結合する物質であってよい。一実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はモメロチニブである。他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ブルトンのチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であってよい。さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤はＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ）阻害剤であってよい。一部の変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＢＣＬ−２阻害剤である。一変形形態では、ＢＣＬ阻害剤はＡＢＴ−１９９である。
さらに他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ（リツキシマブ−ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシ
マブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ビンカアルカロイドであってよい。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。ある特定の変形形態では、少なくとも１つのビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、デスオキシビンカミノール、ビンカミノール、ビンブルニン、ビンカマジンおよびビネリジンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一部の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。他の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよびビンブラスチンならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される。一変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。別の変形形態では、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチンおよび薬学的に許容されるその塩である。したがって、一態様では、それを必要とするヒトのがんを処置するための方法であって、ヒトに、本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）；およびビンカアルカロイドまたは薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法が提供される。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の療法は、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む白血病を処置するのに適した任意の単剤療法または併用療法であってよい。
他の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、抗炎症剤であってよい。１つまたは複数の追加の治療剤での処置は、本明細書に記載する医薬組成物での処置の前、それと同時またはその後であってよい。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、単一剤形において別の治療剤と組み合わせる。本明細書に記載する少なくとも１つの化学的実体と組み合わせて使用できる適切な抗腫瘍治療薬には、これらに限定されないが、化学療法剤、例えばマイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシンまたは上記化学療法剤の少なくとも１つを含む組合せが含まれる。放射線療法抗腫瘍剤もやはり、単独か、または、化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載する医薬組成物は、化学感作剤として有用であり得、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせると有用であり得る。
化学療法を受けている被験体（例えば、ヒト）に、化学療法剤に対するがん細胞の感受性を増加させるのに十分な量で、化学療法剤を、本明細書に記載する医薬組成物と一緒に投与するステップを含む、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させるための方法も、本明細書で提供される。本明細書に記載する化学的実体と組み合わせて使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向性薬剤（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）、ならびに生物学的薬剤（例えば、抗体、例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬組成物を、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって機能する他の薬剤と組み合わせて使用する。
本明細書では、本明細書に記載する医薬組成物を、抗炎症剤と組み合わせて投与する処置方法が含まれる。抗炎症剤には、これらに限定されないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、これらに限定されないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが含まれる。ＮＳＡＩＤの例には、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１についてのＩＣ５０より少なくとも５０倍小さいＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよび／またはロフェコキシブも含まれる。
さらなる実施形態では、抗炎症剤はサリチレートである。サリチレートには、これらに限定されないが、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。抗炎症剤は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニゾンから選択することができる。一部の実施形態では、抗炎症治療剤は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。一部の実施形態では、抗炎症剤は、代謝阻害剤、例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。
一部の実施形態では、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ）または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブなどのＴＮＦアンタゴニストである組合せを使用する。
一部の実施形態では、少なくとも１つの治療剤がメトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤化合物である組合せを使用する。
上記の追加の治療剤の任意の組合せを、ありとあらゆる組合せが個別に挙げられているかの如く、使用できることを理解すべきである。例えば、ある特定の実施形態では、追加の治療剤には、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＬＯＸＬ２阻害剤が含まれる。
キット
本明細書に記載する医薬組成物（例えば、錠剤および単位剤形を含む）を含むキットも提供される。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキッ
トが提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩水和物；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。一態様では、多形形態３；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。別の態様では、多形形態７；および薬学的担体を含む医薬組成物を含むキットが提供される。
一変形形態では、メシル酸塩は、式ＩＡのビスメシル酸塩である。特定の変形形態では、メシル酸塩は、式ＩＡのビスメシル酸塩の形態３である、式ＩＡのビスメシル酸塩の形態７またはそれらの混合物である。本明細書に記載するように、形態３および形態７は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の多形形態である。例えば、形態３は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である。
一態様では、キットは、がんまたは炎症状態の処置での使用のための指示を含む。特定の変形形態では、指示は、例えば白血病またはリンパ腫を含むがんの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。ある特定の実施形態では、がんは、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態では、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。一部の実施形態では、がんは、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ、ＦＬ、ＭＺＬ、ＬＰＬ、ＳＬＬまたはＷＭである。他の実施形態では、がんは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＤＬＢＣＬ、ｉＮＨＬ（例えば、非ＦＬ ｉＮＨＬを含む）またはＦＬである。
非ホジキンリンパ腫は、例えば濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫を含む無症候性Ｂ細胞疾患、ならびに、例えばバーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵襲性リンパ腫を包含する。一実施形態では、がんは、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。別の実施形態では、がんは、非ＦＬ ｉＮＨＬである。
特定の変形形態では、指示は、自己免疫疾患の処置のための医薬組成物の使用を対象とする。自己免疫疾患のある特定の実施形態は、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスを含む。
本開示で提供される任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物がキットの使用のために具体的かつ個別に挙げられている場合と同様に、キットにおいて使用することができる。例えば、一実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ
；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、キットは：ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。
製造品
式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩、ビスメシル酸塩またはそれらの組合せを含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物が収容されている容器を含む製造品が提供される。製造品は、本開示で提供される医薬組成物を含む瓶、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨て可能なアプリケーターなどであってよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料で形成されていてよく、一態様では、がんまたは炎症状態の処置において使用するための使用法を示す、容器上のラベルまたは容器と関連したラベルも含む。
一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む製造品が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物を含む製造品が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む製造品が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物を含む製造品が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩水和物を含む製造品が提供される。一態様では、多形形態３を含む製造品が提供される。一態様では、多形形態７を含む製造品が提供される。上記実施形態のいずれかにおいて、製造品は、メシル酸塩の使用のための取扱説明を含むラベルをさらに含むことができる。
式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物の単位剤形（ｕｎｉｔ
ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）も提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物を含む単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）が提供される。ある特定の態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物を含む単位剤形が提供される。一態様では、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物を含む単位剤形が提供される。ある特定の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩またはその水和物を含む単位剤形が提供される。他の態様では、式ＩＡまたはＩＢのメシル酸塩水和物を含む単位剤形が提供される。一態様では、多形形態３を含む単位剤形が提供される。一態様では、多形形態７を含む単位剤形が提供される。上記実施形態のいずれかでは、単位剤形は錠剤である。
本開示で提供される任意の医薬組成物は、ありとあらゆる組成物が製造品の使用のために具体的かつ個別的に挙げられている場合と同様に製造品において使用することができる。例えば、一実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のメシル酸塩（例えばモノメシル酸塩またはビスメシル酸塩を含む）；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗの
クロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。さらに別の実施形態では、製造品は：ａ）約３４％ｗ／ｗの多形形態３、多形形態７またはそれらの組合せ；ｂ）約１５％ｗ／ｗのＨＰＭＣ；ｃ）約２２％ｗ／ｗのマンニトール；ｄ）約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；およびｅ）約１％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗのポロクサマーを含むことができる。
実施形態の列挙
列挙された以下の実施形態は、本発明の一部の態様を代表するものである。
１．式ＩＡのビスメシル酸塩
および少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーを含む医薬組成物。
２．式ＩＡのビスメシル酸塩が錠剤として製剤化される、実施形態１の医薬組成物。
３．式ＩＡのビスメシル酸塩が固体分散体錠剤として製剤化される、実施形態２の医薬組成物。
４．固体分散体錠剤が、噴霧乾燥固体分散体錠剤である、実施形態３の医薬組成物。
５．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが、ポリマーマトリクスを形成する、実施形態３または４の医薬組成物。
６．式ＩＡのビスメシル酸塩が、ポリマーマトリクス中に分散されている、実施形態５の医薬組成物。
７．錠剤が乾式造粒錠剤である、実施形態２の医薬組成物。
８．式ＩＡのビスメシル酸塩が、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°）を含むＸ線回折パターンを有する形態３の多形体である、実施形態７の医薬組成物。
９．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーの１つが析出抑制剤である、実施形態１から８のいずれか１つの医薬組成物。
１０．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーの１つがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態１から８のいずれか１つの医薬組成物。
１１．少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、実施形態１から１０のいずれか１つの医薬組成物。
１２．少なくとも１つの賦形剤の１つがマンニトールである、実施形態１１の医薬組成物。
１３．クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数をさらに含む、実施形態１から１２のいずれか１つの医薬組成物。
１４．実施形態１から１３のいずれか１つの医薬組成物を含む単位剤形。
１５．錠剤である、実施形態１４の単位剤形。
１６．実施形態１から１３のいずれか１つの医薬組成物または実施形態１４もしくは１５の単位剤形を含む製造品。
１７．状態を処置することを必要とする被験体の状態を処置する方法であって、被験体に
、治療有効量の実施形態１から１３のいずれか１つの医薬組成物あるいは治療有効量の実施形態１４または１５の単位剤形を投与するステップを含み、状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法。
１８．被験体がヒトである、実施形態１７の方法。
１９．状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、実施形態１７または１８の方法。
２０．状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される、実施形態１７または１８の方法。
２１．（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
２２．ビスメシル酸塩が、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、実施形態２１の組成物。
２３．ビスメシル酸塩が、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有する多形体である、実施形態２１または２２の組成物。
２４．ビスメシル酸塩が、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含むＸ線回折パターンを有する多形体である、実施形態２３の組成物。
２５．ビスメシル酸塩が、以下の寸法：ａ＝８．７８３１（６）Å；ｂ＝１１．８４８４（８）Å；ｃ＝１４．２４８５（１０）Å；α＝９８．１０８（６）°；β＝１００．９５５（６）°；およびγ＝９８．８６１（６）°の結晶Ｘ線結晶解析により決定される単位格子によって特徴付けられる多形体である、実施形態２１の組成物。
２６．メタンスルホン酸をさらに含む、実施形態２１から２５のいずれか１つの組成物。２７．（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
２８．メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１、２：１〜２．７：１もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で組成物中に存在する、実施形態２７の組成物。
２９．少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーである、実施形態２１から２８のいずれか１つの組成物。
３０．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、実施形態２９の組成物。
３１．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、実施形態２９の組成物。
３２．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される、実施形態２９の組成物。
３３．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態３２の組成物。
３４．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーから得ることができるポリマーマトリクスを含む、実施形態２９から３３のいずれか１つの組成物。
３５．式Ｉの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンがポリマーマトリクス中に分散されている、実施形態３４の組成物。
３６．水をさらに含む、実施形態２１から３５のいずれか１つの組成物。
３７．噴霧乾燥のための供給溶液である、実施形態２１、２２および２６から３６のいずれか１つの組成物。
３８．噴霧乾燥粉末である、実施形態２１、２２および２６から３５のいずれか１つの組成物。
３９．粉末が非結晶性である、実施形態３８の組成物。
４０．粒子が、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態３８または３９の組成物。
４１．錠剤である、実施形態２１から２５および３８から４０のいずれか１つの組成物。４２．少なくとも１つの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤またはそれらの任意の組合せをさらに含む、実施形態４１の組成物。
４３．少なくとも１つの賦形剤の１つがマンニトールである、実施形態４２の組成物。
４４．クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数をさらに含む、実施形態４１から４３のいずれか１つの組成物。
４５．錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および
（ｉｖ）水
を含む供給溶液から噴霧乾燥粉末を形成させるステップと、
ｂ）噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと、
ｃ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法。
４６．メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１、２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１、もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で供給溶液中に存在する、実施形態４５の方法。
４７．錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと、
ｂ）顆粒を圧縮して錠剤を形成させるステップと
を含む方法。
４８．実施形態４４から４７のいずれか１つの方法に従って作製される錠剤。
４９．実施形態２１から３５および３８から４４のいずれか１つの組成物または実施形態４８の錠剤を含む単位剤形。
５０．実施形態２１から３５および３８から４４のいずれか１つの組成物または実施形態４８の錠剤または実施形態４９の単位剤形を含む製造品。
５１．状態を処置することを必要とするヒトの状態を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の実施形態２１から３５および３８から４４の組成物または治療有効量の実施形態４８の錠剤または治療有効量の実施形態４９の単位剤形を投与するステップを含み、状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法。
５２．状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、実施形態５１の方法。
５３．状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態５２の方法。
５４．ＮＨＬが、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、実施形態５３の方法。
５５．ｉＮＨＬが、難治性ｉＮＨＬまたは非ＦＬ ｉＮＨＬである、実施形態５４の方法。
５６．状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される、実施形態５１の方法。
５７．（ｉ）（Ａ）式Ｉの化合物：
およびメタンスルホン酸か；または、
（Ｂ）式Ｉの化合物のメシル酸塩：
もしくはその水和物のいずれか；
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および
（ｉｉｉ）水
を組み合わせて供給溶液を形成させるステップ
を含む、噴霧乾燥のための供給溶液を調製する方法。
５８．メシル酸塩またはその水和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体および水と組み合わせて供給溶液を形成させる実施形態５７の方法であって、メタンスルホン酸を供給溶液と組み合わせるステップをさらに含む方法。
５９．式Ｉの化合物のメシル酸塩またはその水和物が、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である、実施形態５７または５８の方法。
６０．式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物が、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物である、実施形態５９の方法。
６１．式Ｉの化合物のビスメシル酸塩水和物が、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、実施形態６０の方法。
６２．実施形態５８から６１のいずれか１つの方法に従って調製された噴霧乾燥のための供給溶液。
６３．（ｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩：
および
（ｉｉ）担体
を含む供給溶液。
６４．メタンスルホン酸をさらに含む、実施形態６３の供給溶液。
６５．（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）担体
を含む供給溶液。
６６．メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１、２：１〜２．７：１もしくは、２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で組成物中に存在する、実施形態６５の供給溶液。
６７．担体が、薬学的に許容される担体である、実施形態６３から６６のいずれか１つの供給溶液。
６８．薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるポリマーである、実施形態６７の供給溶液。
６９．薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、実施形態６８の供給溶液。
７０．薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、実施形態６８の供給溶液。
７１．薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される、実施形態６８の供給溶液。
７２．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態７１の供給溶液。
７３．組成物が、薬学的に許容されるポリマーから得ることができるポリマーマトリクスを含む、実施形態６８から７２のいずれか１つの供給溶液。
７４．式Ｉの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンがポリマーマトリクス中に分散されている、実施形態７３の供給溶液。
７５．水をさらに含む、実施形態６３から７４のいずれか１つの供給溶液。
７６．（ｉ）式Ｉの化合物：
のビスメシル酸塩および
（ｉｉ）担体
を含む噴霧乾燥粉末。
７７．メタンスルホン酸をさらに含む、実施形態７６の噴霧乾燥粉末。
７８．（ｉ）式Ｉの化合物：
またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）担体
を含む噴霧乾燥粉末。
７９．メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１、２：１〜２．７：１、もしくは２．１：１〜２．５：１もしくは２．２：１〜２．４：１または約２．３：１もしくは約２．４：１のメタンスルホン酸またはそのアニオンと式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で組成物中に存在する、実施形態７８の噴霧乾燥粉末。
８０．担体が、薬学的に許容される担体である、実施形態７６から７９のいずれか１つの噴霧乾燥粉末。
８１．薬学的に許容される担体が、薬学的に許容されるポリマーである、実施形態８０の噴霧乾燥粉末。
８２．薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、実施形態８０の噴霧乾燥粉末。８３．薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、実施形態８０の噴霧乾燥粉末。８４．薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される、実施形態８０の噴霧乾燥粉末。
８５．少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態８４の噴霧乾燥粉末。
８６．組成物が、薬学的に許容されるポリマーから得ることができるポリマーマトリクスを含む、実施形態８１から８５のいずれか１つの噴霧乾燥粉末。
８７．式Ｉの化合物またはそのカチオンおよびメタンスルホン酸またはそのアニオンがポリマーマトリクス中に分散されている、実施形態８６の噴霧乾燥粉末。
８８．非結晶性である、実施形態７６から８７のいずれか１つの噴霧乾燥粉末。
８９．粒子が、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、実施形態７６から８８のいずれか１つの噴霧乾燥粉末。
９０．実施形態７６から８９のいずれか１つによる噴霧乾燥粉末を含む錠剤。
９１．実施形態１から１３、２１から３５および３８から４４のいずれか１つの組成物；実施形態４８または９０の錠剤；実施形態１４、１５および４９のいずれか１つの単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）；または実施形態７６から８９のいずれか１つの噴霧乾燥粉末を含むキット。
９２．がんまたは自己免疫疾患である状態の処置において使用するための指示をさらに含む、実施形態９１のキット。
９３．状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される、実施形態９２のキット。
９４．状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、実施形態９２のキット。
９５．ＮＨＬが、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、実施形態９４のキット。
９６．ｉＮＨＬが、難治性ｉＮＨＬまたは非ＦＬ ｉＮＨＬである、実施形態９５のキット。
９７．状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される、実施形態９２のキット。
９８．容器を含む製造品であって、その容器が、実施形態１から１３、２１から３５および３８から４４のいずれか１つの組成物；実施形態４８または９０の錠剤；実施形態１４、１５および４９のいずれか１つの単位剤形；または実施形態７６から８９のいずれか１つの噴霧乾燥粉末を含む製造品。
９９．容器が、瓶、バイアル、アンプルまたはアプリケーターである、実施形態９８の製造品。
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために含めるものであり、本開示の範囲を限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で開示される技術は、本開示の実践において適用される技術を表すことを理解すべきである。当業者は、本開示に照らして、本開示の趣旨および範囲を逸脱することなく、本明細書での実施例において変更を加えることができることを理解するはずである。
Ａ．一般的合成
本明細書に記載する多形体（例えば、形態３および形態７）は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）などの当技術分野で公知の様々な方法によって特徴付けることができる。多形形態３に関して、例示的なＸＲＰＤパターンを図１Ａおよび１Ｂに示す。多形形態７に関して、代表的なＸＲＰＤパターンを図１Ｃおよび１Ｄに示す。
以下の実施例において、「Ｘ」という用語は、相当重量（ｗｅｉｇｈｔ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を指し、「Ｖ」は相当体積を指す。「ＲＨ」は相対湿度を指す。
（実施例Ａ１）
多形形態３の合成
種々の形態の式Ｉの化合物を一般的に作製するための方法は、米国特許第８，４５０，３２１号および同第８，４５５，４９３号に見出すことができる。以下は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）である多形形態３を作製するための方法である。
式Ｉの化合物（１．０Ｘ）を、反応器Ａに加えた。メタンスルホン酸（０．５６Ｘ、２．４０ｅｑ）、水（４Ｘ、４Ｖ）およびアセトン（３．２Ｘ、４Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ａ内の温度を３５℃未満に維持しながら、反応器Ｂの内容物を反応器Ａに加えた。固体を溶解させた後、反応器Ａの内容物を反応器Ｂに移した。反応器Ａを、水（１Ｘ、１Ｖ）およびアセトン（０．８Ｘ、１Ｖ）ですすぎ、反応器Ｂに移した。反応器Ｂの温度を１９〜２５℃に調整した。高撹拌下で、アセトン（１１．９Ｘ、１５Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ｂの温度を０〜６℃に調整し、反応器Ｂの内容物を５ｈ混合し、次いで濾過し、アセトン（４．０Ｘ、５Ｖ）ですすいで多形形態７を得た。形態７を、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させた。多形形態７のＸＲＰＤの代表的なパターンを、図１Ｃおよび１Ｄに示す。
単離された多形形態７を、反応器Ｂ中の式ＩＡの化合物の多形形態３の種（０．０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に加えた。アセトン（１５．４Ｘ、１９．５Ｖ）および水（０．５Ｘ、０．５Ｖ）を反応器Ｂに加え、１９〜２５℃で、多形形態７が形態３に転換されるまで混合した。この転換をＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。反応器Ｂの内容物を濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させた。多形形態３のＸＲＰＤの代表的なパターンを、図１Ａおよび１Ｂに示す。
（実施例Ａ２）
多形形態３の代替合成
以下は、多形形態３である、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）を作製するための方法である。
多形形態７を、実施例Ａ１に記載したようにして得た。
単離された多形形態７を、反応器Ｂ中の式ＩＡの化合物の多形形態３の種（０．０１Ｘ、１ｍｏｌ％）に加えた。アセトン（１５．０Ｘ、１９．０Ｖ）および水（１．０Ｘ、１．０Ｖ）を反応器Ｂに加えた。反応器Ｂの内容物を、多形形態７が形態３に転換されるまで、加熱還流（約５５℃）した。この転換をＸＲＰＤまたはＤＳＣで監視した。反応器Ｂの内容物はスラリーであり、これを１９〜２５℃に冷却し、次いで濾過し、アセトン（２．４Ｘ、３Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で一定重量が達成されるまで乾燥させて多形形態３を得た。多形形態３のＸＲＰＤの代表的なパターンを、図１Ａおよび１Ｂに示す。
（実施例Ａ３）
多形形態３のワンポット合成
以下は、式Ｉの化合物（遊離塩基として）から、多形形態３である、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物（以下の反応スキームにおいて示される式ＩＡの化合物の一水和物の多形体として記載することもできる）を作製するための方法である。ここに記載する方法は、式Ｉの化合物の多形形態３への転換において単一の反応器を使用し、化合物中間体の単離を必要としない。
式Ｉの化合物（１．０Ｘ）を、反応器Ａ中のアセトン（１４．２Ｘ、１８Ｖ）に加え、混合した。水（０．８Ｘ、０．８Ｖ）を反応器Ａに加え、次いでメタンスルホン酸（０．４８Ｘ、２．０５ｅｑ）を加えた。アセトン（０．９Ｘ、１．２Ｖ）をポンプ輸送し、ラインをアセトンで反応器Ａの方向へすすいだ。反応器Ａの内容物を、約２時間、加熱還流（約５５℃）させた。多形形態３の種（０．０１５Ｘ、１ｍｏｌ％）を反応器Ａに加え、内容物を還流下で混合して、式ＩＡの化合物を多形形態３に転換させた。この転換をＸＲＰＤで監視した。反応器の内容物を１９〜２５℃に冷却し、濾過し、アセトン（４．０Ｘ、５Ｖ）ですすぎ、真空下、６０℃で乾燥させた。多形形態３のＸＲＰＤの代表的なパターンを、図１Ａおよび１Ｂに示す。
（実施例Ａ４）
モノＭＳＡ中間体を経由する多形形態３のための代替の合成経路
この実施例は、式Ｉの化合物のモノＭＳＡ塩からの多形形態３（これは式Ｉの化合物のビスＭＳＡ塩一水和物の多形体である）の合成の記載を提供するものである。
ギ酸（３．７Ｘ）を反応容器に入れ、酢酸エチル（９．７Ｘ）と組み合わせる。内容物を撹拌し、約１９〜２５℃に調整する。内容物の温度を約１９〜２５℃に維持しながら、式ＩのモノＭＳＡ化合物（１．０Ｘ）を分割して入れる。内容物を、すべての固体が溶解するまで約１９〜２５℃で撹拌する。
上記内容物に、別個の反応容器中で調製した酢酸エチル（０．６Ｘ）およびメタンスルホン酸（０．１６９Ｘ、ＭＳＡ含量、およびモノＭＳＡ化合物中に存在する水について補正）の溶液を加える。得られた混合物を、約１９〜２５℃で約２４ｈ撹拌する。反応混合物をサンプリングし、イオンクロマトグラフィーにより、ＭＳＡ含量について試験する。所望範囲のＭＳＡ含量が達成されるまで、撹拌を続行する。反応が完了したら、反応容器の内容物を濾過し、酢酸エチル（３．６Ｘ）ですすぎ、湿潤濾過ケーキを真空下、約６０℃で乾燥させる。乾燥した固体を反応容器に戻す。
乾燥固体にアセトン（１５．０Ｘ）を加え、得られた混合物を、最大の撹拌下に置く。水（０．５０Ｘ）を加え、次いでアセトン（０．７０Ｘ）を加える。ＸＲＰＤ分析で確認して、多形形態３への形態転換が完了するまで、混合物を約１９〜２５℃で撹拌する。固体を濾過し、アセトン（２．４Ｘ）ですすぎ、湿潤ケーキを真空下、約６０℃で乾燥させる。
本明細書を通して、様々な特許、特許出願および他の種類の出版物（例えば、学術論文）が参照されている。本明細書で引用するすべての特許、特許出願および出版物の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（実施例Ａ５）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載する。
多形形態３
ＸＲＰＤパターンを、Ｏｐｔｉｘの長い微小焦点源を使用して作製されるＣｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。検体を経由しかつ検出器上にＣｕ Ｋα Ｘ線の焦点を合わせるために、楕円傾斜型多層膜ミラー（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ ｇｒａｄｅｄ ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ
ｍｉｒｒｏｒ）を使用した。分析の前に、シリコン検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測位置が、ＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。試料の検体を３μｍ厚フィルム間に挟み、透過型幾何形状において分析した。空気によって発生するバックグラウンドを最小化させるために、ビームストップ、短い散乱防止エクステンション（ｓｈｏｒｔ ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）および散乱防止ナイフエッジを使用した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを
使用して、軸発散により拡大するのを最小化させた。回折パターンを、検体から２４０ｍｍに位置する走査型位置敏感型検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンについてのデータ取得パラメーターは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）を含めて、本報告書のデータの部における画像の上部に示す。好ましくは、強い強度を有する非重複型の低角度のピークを特定することによって、顕著なピークを観測ピークから選択する。
多形形態３の例示的なＸＲＰＤパターンを図１Ａに示す。図１Ａを参照すると、形態３についての特徴的なＸＲＰＤ２θ反射（±０．２°）は１３．７５、１６．９０、２２．８８および２６．０６である。
多形形態７
ＸＲＰＤパターンを、回転による反射ステージ、データ取得範囲：２〜４０°２θ、銅（Ｃｕ）アノード；Ｋα１／Ｋα２放射線；管電流４０ｍＡ；管電圧４５ｋＶ；自動発散スリットおよび散乱防止スリットで構成されたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＭＰＤ Ｐｒｏ粉末Ｘ線回折計を使用して収集した。試料を、固体材料をシリコンホルダー上に薄層として広げることによって分析用に調製した。各ホルダーを反射／透過ステージ上に取り付け、データ取得の間、回転させた。
多形形態７の例示的なＸＲＰＤパターンを図１Ｃに示す。図１Ｃを参照すると、形態７についての特徴的なＸＲＰＤ２θ反射（±０．２°）は４．９４、９．８２および２６．６８である。
（実施例Ａ６）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載するものである。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動試料位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ二次元面積検出器を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で収集した。Ｘ線光学系（ｏｐｔｉｃｓ）は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと連結された単一のＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。認定されている標準的なＮＩＳＴ１９７６コランダム（平板）を使用して、性能チェックを毎週実施する。
ビーム発散、すなわち試料上でのＸ線ビームの有効サイズはおよそ４ｍｍであった。θ−θ連続走査モードは、３．２°〜２９．７°の有効な２θ範囲をもたらす２０ｃｍの試料−検出器の距離で用いた。典型的には、試料を、Ｘ線ビームに１２０秒間曝露させる。データ収集のために使用したソフトウェアはＸＰ／２０００ ４．１．４３用のＧＡＤＤＳであり、そのデータを分析し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して提示した。
周囲条件：周囲条件下で行う試料を、粉砕せずに受け入れたままで粉末を使用して、平板検体として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料を、スライドガラス上で軽く押圧して平らな表面を得た。
非周囲条件：非周囲条件下で行う試料を、熱伝導性化合物でシリコンウエハー上に取り付けた。次いで試料を２０℃／分で適切な温度に加熱し、続いて等温で１分間保持した後、データ収集を開始した。
（実施例Ａ７）
多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定
この実施例は、多形形態３および多形形態７のＸＲＰＤ測定についての実験条件およびデータを記載する。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ〜２θゴニオメーターならびにＶ４および受光スリットの発散、Ｇｅ単色光分光器およびＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。機器は、認定コランダム標準品（ＮＩＳＴ１９７６）を使用して性能チェックする。データ収集のために使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．６．１であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ１５．０．０．０を使用して、データを解析し提示した。
試料を、受け入れたままの粉末を使用して、平板検体として、周囲条件下で実行した。試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハー中の空洞カット部に緩やかに入れた。試料を、分析の間、それ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は：
角度範囲：２〜４２°２θ
ステップサイズ：０．０５°２θ
収集時間：０．５ｓ／ステップ
である。
非周囲条件下での試料実行：およそ４０ｍｇの試料を、周囲条件下で、Ｎｉコーティングした試料ホルダー中に入れた。試料を２５℃で搭載した。次いで試料を適切な温度に加熱した。データ収集の詳細は：
角度範囲：３〜３０°２θ
ステップサイズ：０．０５°２θ
収集時間：０．５ｓ／ステップ
である。
（実施例Ａ８）
多形形態３の単結晶Ｘ線構造
この実施例は、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形形態３の単結晶Ｘ線構造を記載する。
多形形態３の単結晶Ｘ線構造は、三斜晶系、空間群Ｐ−１においてＲＴで決定した。非対称な単位中に、式Ｉの化合物の１つのカチオン、２つのメシレートアニオンおよび１つの水分子が存在しており、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝４．５３％であった。この形態のための参照としての役目を果たすように、ＸＲＰＤパターンを結晶構造から計算した（図９）。
構造的特徴
単結晶Ｘ線回折による分析に十分なサイズおよび量の結晶を、酢酸イソプロピル中における５０℃〜ＲＴ、８時間サイクルでの熟成によって得た。結晶は、およそ０．５０×０．２２×０．１５ｍｍの寸法を有するブロック状の形態のものであった。
多形形態３の構造は、図１４Ａ〜１４Ｄで示すようにして決定した。以下の表Ａ１に、多形形態３についての試料および結晶データをまとめる。
Ｂ．式ＩＡのビスメシル酸塩の乾式造粒製剤（「製剤１」）
以下の実施例は、上記実施例Ａに従って調製した形態３である、式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の乾式造粒錠剤を対象とする。式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の乾式造粒錠剤は本明細書では、通常、「製剤１」と称することもできることを理解すべきである。
（実施例Ｂ１）
製造プロセス
この実施例は、乾式造粒プロセスを使用した錠剤としての式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物の調製を実証する。
方法
式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物、マンニトール、ＨＰＭＣ、クロスポビドン、ポロクサマー１８８およびコロイド状二酸化ケイ素でできた粒内粉末ブレンドを調製し、次いで、Ｇｅｒｔｉｓｅミニパクター（ｍｉｎｉｐａｃｔｏｒ）上で異なる圧縮力およびミルスクリーンサイズを使用するローラー圧縮のために、４つのサブロットに分割した。以下のパラメーターを使用した：左側に平滑ローラー、および右側にナールドローラ（ｋｎｕｒｌｅｄ ｒｏｌｌｅｒ）；２ｍｍの隙間；ローラー速度が３ｒｐｍ；および造粒機が６０ｒｐｍ。各サブロットを、追加の造粒添加剤（ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロースおよびクロスポビドンを含む）と混合し、最終ブレンドを、粒径、Ｆｌｏｄｅｘによる流動性、かさ密度、タップ密度および圧縮プロファイルについて特徴付けた。結果を以下の表１、および図２Ａにまとめる。
同じミルスクリーンサイズ、１ｍｍで、粒径が、圧縮力に依存することが観察された。より高い圧縮力は、より大きな平均粒径をもたらし、また、より高いかさ密度およびタップ密度ももたらすことが観察された。しかし、Ｆｌｏｄｅｘは、試験した３つのすべての圧縮力について、同じ１２ｍｍで留まった。圧縮力を３ＫＮに維持したまま、ミルスクリーンサイズを１．２５ｍｍに変更すると、Ｆｌｏｄｅｘは１４ｍｍに増加し、平均粒径、かさ密度およびタップ密度はすべて若干増加した。図２Ｂに示すように、すべてのブレンドは良好な圧縮率を有することが観察されたが、より高い圧縮力を有するサブロットは若干低い圧縮率を示した。まとめると、Ｆｍのための製造プロセスは、試験した処理パラメーターの範囲内で頑健なものであるようであった。この最終製剤の組成を以下の表２に挙げる。
（実施例Ｂ２）
崩壊研究
この実施例は、上記実施例Ｂ１に従って調製した乾式造粒錠剤において使用した種々の崩壊剤および賦形剤の効果を実証する。この実施例においてスクリーニングした崩壊剤には：クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ）、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ、Ｆ−ｍｅｌｔおよびＡｍｂｅｒｌｉｔｅが含まれる。崩壊のスクリーニングに使用した製剤（すなわち、製剤Ｆａ、Ｆｂ、Ｆｃ、Ｆｄ、ＦｅおよびＦｆ）を、以下の表３にまとめる。
崩壊剤を、標準的なＵＳＰ崩壊装置を使用して、０．０１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃でスクリーニングした。１０分後に残留する錠剤のパーセンテージを視覚的に推定した。この崩壊研究のために、製剤の粒内添加剤だけを混合し、３５０ｍｇの混合物を圧縮して８〜１０Ｋｐの硬度を有する錠剤にした。
この崩壊剤スクリーニングの結果を上記表３にまとめる。クロスポビドンおよびＰｈａｒｍｂｕｒｓｔ製剤（すなわち、それぞれＦａおよびＦｄ）は、最も速く浸食していることが観察された。
続く研究において、崩壊剤としてクロスポビドンを保持しながら、以下の賦形剤：マンニトール、アルファ化デンプン、リン酸カルシウムおよびコハク酸を、Ｆａで使用した賦形剤と比較した。製剤組成および崩壊試験の結果を、以下の表４にまとめる。以下の表に認められるように、マンニトール製剤（Ｆｇ）は、最も速い浸食を示した。
（実施例Ｂ３）
溶解研究
この実施例は、上記実施例Ｂ１に従って調製した乾式造粒製剤において使用した、種々の析出抑制剤および界面活性剤の効果を実証する。製剤Ｆｋ、ＦｌおよびＦｍを試験した。それらの組成を以下の表５に示す。
３つの製剤を、媒体として、９００ｍＬの１％臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）を含むｐＨ４．５の５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液を用いて、３７℃に維持しながら、ＵＳＰパドル装置を７５ｒｐｍで使用して試験した。経時的に放出された式Ｉの化合物の程度を、ＨＰＬＣ法で監視した。
製剤Ｆｘ２００ｍｇ錠剤（その組成は以下の表６に示す）の溶解も、同じ方法を使用して試験した。
４つすべての製剤の溶解プロファイルを図３に示す。製剤Ｆｘでは、式Ｉの化合物の２０％は１時間以内に溶解した。対照的に、すべての製剤Ｆｋ、ＦｌおよびＦｍにおける式Ｉの化合物の溶解は１時間以内で８０％であった。製剤Ｆｋ、ＦｌおよびＦｍの中で、Ｆｋはより速く溶解し、３０分で溶解ピークに達した。３０〜６０分で、製剤Ｆｋ中の式Ｉの化合物の量は急速に減少した。製剤Ｆｋと比較して、製剤ＦｌおよびＦｍはより遅く溶解し、４５分でピークに達したが、溶液中の式Ｉの化合物の量は、６０分前には減少しなかった。これらの結果は、過飽和を維持するのに、ＨＰＭＣが非常に重要であることを示していた。
（実施例Ｂ４）
マンニトールの効果
この実施例は、上記実施例Ｂ１に従って調製した乾式造粒錠剤におけるマンニトールの効果を実証する。この実施例で使用した製剤の成分、およびこのような成分の量を以下の表７にまとめる。
製剤を、標準的なＵＳＰ崩壊装置を使用して、０．０１Ｎ ＨＣｌ中、３７℃で試験した。異なる時点で、残留する錠剤のパーセンテージを視覚的に推定した。結果を以下の表８にまとめる。表８に認められるように、マンニトールを使用した場合、微結晶性セルロースと比較して、３０分間の過程で、より少ないパーセンテージの錠剤が残留した（すなわち、１０分後に、より多いパーセンテージの錠剤が崩壊した）。したがって、この実施例は、マンニトールが、錠剤の浸食速度を増加させることを実証している。
（実施例Ｂ５）
イヌモデルでの薬物動態学的研究
この実施例は、製剤Ｆｘ（上記実施例Ｂ３にまとめた）ならびに製剤ＦｍおよびＦｌをペンタガストリンまたはファモチジンで前処置したイヌに投与することの薬物動態学的効果を実証する。
絶食イヌにおけるペンタガストリン前処置（試験製剤投与の３０分前に、６μｇ／ｋｇを筋肉内注射）を使用して、ヒトにおける絶食時の胃ｐＨを模擬した。絶食イヌにおけるファモチジン前処置（試験製剤投与の１時間前に、２０ｍｇを経口で）を使用して、酸抑制剤を試験製剤と共投与した場合のヒトの胃ｐＨを模擬した。この研究の結果を以下の表９にまとめる。
この表に示すように、製剤Ｆｘについて、ファモチジンで前処置したイヌにおける曝露は、ペンタガストリンで前処置したイヌの場合と比較して、１００倍超減少した。対照的
に、図１１に認められるように、製剤Ｆｍは、ファモチジンで前処置したイヌにおいて、曝露は約７５倍増加することが観察された。さらに、ファモチジンで前処置したイヌでの曝露は、ペンタガストリンで前処置したイヌでの曝露と同等であることが観察された。これは、製剤Ｆｍは、ヒトにおいて、酸抑制剤との薬物−薬物相互作用を最小化させることができたことを示唆している。
（実施例Ｂ６）
安定性研究
この実施例は、上記実施例Ｂ２に記載した製剤Ｆｄの安定性を実証する。
処理の間における式ＩＡのビスメシル酸塩の物理的安定性を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により試験した。図４に示すように、形態の変化は観察されなかった。
貯蔵の間の錠剤の化学的および物理的な安定性も研究した。１０個の錠剤を、０または３ｇのシリカゲル乾燥剤を含む各１００ｍＬ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶に入れた。その瓶を、インダクションシールしたアルミニウム表面のライナーを備えたポリプロピレンねじ蓋で蓋をした。瓶を以下の条件：２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃で保持した。錠剤を、化学的安定性についてはＨＰＬＣで、物理的安定性についてはＸＲＰＤで分析した。
以下の表１０に示すように、錠剤は化学的に安定である。
１０個（１０）の錠剤を、３または０グラムのＴｒｉ−ｓｏｒｂ乾燥剤を含む１００ｍＬの白色高密度ポリエチレンＨＤＰＥ瓶に入れた。各瓶を、インダクションシールしたアルミニウム表面のライナーを備えた、白色の連続ねじ山の（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｔｈｒｅａｄ）チャイルドレジスタント型ポリプロピレンねじ蓋を使用して蓋をした。
２５℃／６０％ＲＨで、新たな分解物は観察されなかったが、ＲＲＴ１．２９不純物だけは若干増加した。４０℃／７５％ＲＨで３カ月間後、乾燥剤の存在下では０．１％の全不純物の増加しか観察されなかったが、乾燥剤の非存在下では０．２％の増加が観察された。乾燥剤の非存在下、６０℃で、安定性は４０℃／７５％の場合と同等であった。ＸＲＰＤを３カ月の時点で実施し、形態の変化は観察されなかった（データは示さず）。
Ｃ．式ＩＡのビスメシル酸塩の固体分散体製剤（「製剤２」）
以下の実施例は、上記実施例Ａに従って調製した、形態３である、式ＩＡのビスメシル酸塩一水和物（その一水和物など）の固体分散体製剤を対象とする。式ＩＡのビスメシル酸塩の固体分散体錠剤は本明細書では、通常、「製剤２」と称することもできることを理解すべきである。
（実施例Ｃ１）
噴霧乾燥および錠剤化プロセス
この実施例は、式ＩＡのビスメシル酸塩の噴霧乾燥分散体を含む錠剤の調製を実証する。
式ＩＡのビスメシル酸塩をヒプロメロース２９１０および精製水と組み合わせ、噴霧乾燥し、必要であれば、次いで二次乾燥した。供給溶液および得られた噴霧乾燥粉末の定量的な組成を以下の表１１に示す。
１５％固形分の供給溶液は、以下の表１２に示すように、ガラス容器とステンレス鋼容器の両方において、周囲条件で許容される粘度（約１０ｃＰ）および化学的安定性を示した。
供給溶液安定性実験の過程にわたって、ｐＨは約１．３で一定に留まり、析出やゲル化は観察されなかった。噴霧乾燥プロセスを、Ａｎｈｙｄｒｏ ＭＳ３５噴霧乾燥機を使用して評価した。噴霧乾燥粉末の固体状態特性を、以下の表１３に概要を示す。フィージビリティバッチのすべてが、類似した粒径、水分含量、および１３５℃〜１４０℃の範囲の高いＴｇ値を有していた。
得られた固体分散体（３３．７％ｗ／ｗの式Ｉの化合物）を、マンニトール、ポロクサマー１８８、クロスポビドンおよびコロイド状二酸化ケイ素とブレンドして粉砕し、次いでこれをステアリン酸マグネシウム、クロスポビドンおよび微結晶性セルロースとブレンドし、圧縮して錠剤を形成させた。
プロセス最適化は、２つの主要パラメーターである、ローラー圧縮プロセスでの圧縮力とミルスクリーンサイズの効果に焦点を合わせた。およそ１．８ｋｇの粒内粉末ブレンドを調製し、次いで、異なる圧縮力（３または５ｋＮ／ｃｍ）およびミルスクリーンサイズ（１または１．２５ｍｍ）を使用したローラー圧縮のために、３つのサブロットに分割した。以下のパラメーターを引き続き使用した：左側に平滑ローラー、右側にナールドローラ、２ｍｍの隙間および３ｒｐｍのローラー速度。各サブロットの最終ブレンドを調製し、粒径、Ｆｌｏｄｅｘによる流動性、かさ密度およびタップ密度ならびに圧縮プロファイルについて特徴付けた。結果を表１４および図８Ａにまとめる。
スクリーンサイズを１ｍｍで保持した場合、より高い５ｋＮ／ｃｍの圧縮力は、より大きい平均粒径、より大きいかさ密度およびタップ密度ならびにより良好な流動性をもたらした。図８Ｂに示すように、これらのブレンドのすべてが高度に圧縮性であった。
この最終製剤の組成を、以下の表１５に挙げる。
（実施例Ｃ２）
ポリマースクリーニング
この実施例は、上記実施例Ｃ１で示したプロトコールに従って調製した噴霧乾燥製剤において使用した種々のポリマーの効果を実証する。
噴霧乾燥粉末を、以下の表１６に挙げたポリマーとの１：２（ｗ／ｗ）の遊離塩基としての式Ｉの化合物：ポリマーの比の１：２の比を用いて、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物（形態３）から調製した。
噴霧乾燥粉末の物理的安定性を、４０℃／７５％ＲＨ開放条件で貯蔵した後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して評価した。上記表で分かるように、驚くべきことに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、結晶化を防止することが見出された唯一の試験ポリマーであることが観察された。
（実施例Ｃ３）
崩壊研究
この実施例は、式ＩＡのビスメシル酸塩についての噴霧乾燥固体分散体製剤における使用のための種々の添加剤の効果を実証する。スクリーニングした添加剤の種類と範囲の概要を以下の表１７に示す。
製剤を、標準的なＵＳＰ崩壊装置を使用して、水と０．０１Ｎ ＨＣｌの両方の中で、３７℃でスクリーニングした。経時的に残留する錠剤のパーセンテージを視覚的に推定した。結果を以下の表１８にまとめる。
クロスポビドンで作製した錠剤は、Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌで作製したものより、０．０１Ｎ ＨＣｌ中で、より速く浸食し、より速い溶解速度を示した。さらに、上記表に示すように、デキストロースやスクロースなどの簡単な糖は、浸食速度を増加させることが観察された。マンニトール製剤（Ｆ１）およびデキストロース製剤（Ｆ６）の溶解を、溶解試験法を使用して比較した。図９は、溶解速度について、異なる糖の取り込みの比較結果を示していた。
（実施例Ｃ４）
イヌモデルでの薬物動態学的研究
この実施例は、種々の固体分散体製剤のファモチジンで前処置したイヌへの投与の薬物動態学的効果を比較する。ファモチジンで前処置したイヌにおいてスクリーニングした製剤の概要を以下の表１９に示す。
この研究のためのＰＫデータを以下の表２０にまとめる。
上記表に認められるように、初期崩壊スクリーニングの間、ポロクサマー４０７を含む製剤は、ポロクサマー１８８を含むものより若干速く浸食していることが観察された。同様に、粒外部分におけるクロスポビドンの量を増加させると、浸食速度は改善された。噴霧供給溶液中に界面活性剤（ＴＰＧＳ）を組み入れることの効果を試験するために、製剤Ｃを投与した。処理性を改善するために、製剤Ｄを、粒外部分においてフィラーとしてのマンニトールＳＤ１００、およびＭＣＣ１０２を使用して調製した。上記表に示したＰＫデータは、製剤Ｄは、試験した製剤のなかで、ファモチジンで前処置したイヌにおいて最も高い生物学的利用能をもたらしたことを示している。さらに、製剤Ｄは、ｐＨ効果をもたないことが観察された。
以下の表２１に概要を示した結果は、ペンタガストリンで前処置したイヌにおける、製剤Ｄの生物学的利用能は、ファモチジンで前処置したイヌにおけるそれと非常に類似していることが観察されたことを示している。さらに、図１１に認められるように、製剤Ｄは、ファモチジンで前処置したイヌにおける曝露を約１００倍増加させることが観察された。
（実施例Ｃ５）
安定性研究
この実施例は、上記実施例Ｃ１に従って調製した固体分散体錠剤の安定性を実証する。
実施例Ｃ１に従って調製した式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体の化学的および物理的安定性を、４０℃／７５％ＲＨ開放条件で、最大で３カ月間貯蔵した後に評価した。物理的安定性を、ＸＲＰＤと１３Ｃ ＳＳＮＭＲの両方を使用して監視した。図６に示すように、ＸＲＰＤパターンは経時的に変化しなかった。同様に、図７に示した１３Ｃ ＳＳＮＭＲスペクトルは４０℃／７５％ＲＨ開放条件で３カ月間貯蔵した後、結晶化の証拠を全く示さなかった。表２２に概要を示す化学的安定性結果は、種々の条件で１カ月間貯蔵した後、式Ｉの化合物：ＨＰＭＣ固体分散体は化学的に安定であることを示している。
処理の間、式ＩＡのビスメシル酸塩固体分散体の物理的安定性を、ＸＲＰＤ分析を使用して監視した。図５に示すように、この固体分散体のＸＲＰＤパターンは、錠剤製造の過程にわたって変化しなかった。
錠剤の開発ロットの化学的および物理的安定性を、ＨＰＬＣおよびＸＲＰＤを使用して
評価した。２０個の（２０）錠剤を、乾燥剤を含むおよび含まない、１２０ｍＬ ＨＤＰＥ瓶に入れた。以下の表２３に示した結果は、種々の条件で３カ月間貯蔵した後、固体分散体錠剤製剤が安定であることを示している。
２５℃／６０％ＲＨで、新たな分解生成物または全不純物の増加は観察されなかった。４０℃／７５％ＲＨで１カ月後、乾燥剤の存在下で０．１％の全不純物の増加しか観察されなかったが、乾燥剤の非存在下では、０．２％の増加が観察された。乾燥剤を用いて、４０℃／７５％ＲＨで３カ月間貯蔵後、全不純物レベルは変化しなかった。この条件で観察された主要分解生成物は、ＲＲＴ０．７１およびＲＲＴ０．７３である。図１０に示すように、固体分散体錠剤（例えば、固体分散体を含む錠剤）も、貯蔵の間、物理的に安定であることが分かった。
（実施例Ｃ６）
噴霧乾燥製造プロセス
この実施例は、噴霧乾燥プロセスを使用した噴霧乾燥された分散体の調製を実証する。
多形形態３である、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物をヒプロメロース２９１０および精製水と組み合わせることによって、式Ｉの化合物のビスメシル酸塩の固体分散体を調製した。追加のメタンスルホン酸（以下の表２４に指定した量で）を供給溶液に加えて２モル当量超のメタンスルホン酸を有する固体分散体を作製した。得られた供給溶液を噴霧乾燥した。供給溶液および得られた噴霧乾燥粉末の定量的な組成を以下の表２４〜２５に示す。
噴霧乾燥粉末の物理的安定性を、室温／７５％ＲＨ開放条件で貯蔵した後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して評価した。以下の表２７、および図１３に認められるように、存在するメタンスルホン酸の量が増加すると、予想外に、形態の変化が防止されるのが観察された。
Ｄ．比較研究
（実施例Ｄ１）
制酸剤の効果
この実施例は、上記した製剤Ｆｘ、１および２における、制酸剤である、オメプラゾールおよびファモチジンとの薬物−薬物相互作用を比較する。
各製剤を、以下の表２８に示した投薬量で、オメプラゾールまたはファモチジンで前処置したイヌに投与した。薬物動態学的パラメーターを測定した。以下の表２８にまとめた結果に認められるように、製剤Ｆｘと比較して、製剤１および２で、曝露に対する酸の減少の効果が少ないことが観察された。
さらに、３つの製剤の曝露の変動を決定し、結果を図１２にまとめた。この図に認められるように、試験した他の製剤と比較して、製剤２ではより小さい曝露の変動が観察された。
（実施例Ｄ２）
ヒトでの研究
健常なヒト志願者において、製剤１（実施例Ｂ１に記載するような）および製剤２（実施例Ｃ１に記載するような）を、８００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄで６日間投与した。７〜１１日目に、投与した式ＩＡのビスメシル酸塩の製剤に加えて、各被験体に、式Ｉの化合物の午前の投与（ａｍ ｄｏｓｉｎｇ）と一緒に２０ｍｇオメプラゾールｑ．ｄ．か、または式Ｉの化合物の午前の投与と一緒に４０ｍｇファモチジンｑ．ｄ．も投与した。すべての投与を絶食状態で実施した。
本明細書を通して、様々な特許、特許出願および他の種類の出版物（例えば、学術論文）が参照されている。本明細書で引用するすべての特許、特許出願および出版物の開示は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｅ．他の研究
（実施例Ｅ１）
固有溶解速度の比較
この実施例は、（ｉ）式Ｉの化合物（例えば、遊離塩基として）（この実施例では化合物１と称する）、（ｉｉ）式Ｉの化合物のモノメシル酸塩（この実施例では化合物２と称する）および（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物の多形体である多形形態３（この実施例では化合物３と称する）の固有溶解速度を比較する。
固有溶解測定を、回転ディスク装置を使用して実施した。化合物１、化合物２および化合物３のディスクを別々に、１００ｍｇのそれぞれの化合物の粉末をダイ中で、液圧プレス（Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓ、Ｆｒｅｄ Ｃａｒｖｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を使用して、２５００ｐｓｉの圧力で２分間直接圧縮することによって調製した。得られたディスクについての露出表面積は０．５ｃｍ２であった。３７±０．５℃で維持したＵＳＰ溶解装置を溶解研究用に使用した。各溶解容器は、５００ｍＬの、０．０５Ｎ ＨＣｌの水性溶解媒体、または１％臭化セチルトリメチルアンモニウム（ｃｅｔｙｌｔｒｉｍｅｔｒｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）（ＣＴＡＢ）を含むｐＨ６．８の２０ｍＭリン酸緩衝液を含んだ。ディスクホルダー（ダイ）を、溶解媒体中に半分浸漬させ、１００ｒｐｍで回転させた。試料を特定の時間間隔で抜きとり、溶解した化合物の量をＨＰＬＣで決定した。
各時点での、溶解した化合物の量を時間に対してプロットし、プロットの勾配から観測溶解速度（ｍｇ／分）を得た。観測溶解速度を、化合物ディスクの表面積（０．５ｃｍ２）で除して固有溶解速度を得た。
この比較研究による結果を以下の表２９にまとめる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
（ｉ）式Ｉの化合物：

のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
（項２）
前記ビスメシル酸塩が、前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、上記項１に記載の組成物。
（項３）
前記ビスメシル酸塩が、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有する多形体である、上記項１または２に記載の組成物。
（項４）
前記ビスメシル酸塩が、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含むＸ線回折パターンを有する多形体である、上記項３に記載の組成物。
（項５）
メタンスルホン酸をさらに含む、上記項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
（項６）
（ｉ）式Ｉの化合物：

またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を含む組成物。
（項７）
前記メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび前記式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１の該メタンスルホン酸またはそのアニオンと該式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で前記組成物中に存在する、上記項６に記載の組成物。
（項８）
前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーである、上記項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項９）
前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、上記項８に記載の組成物。
（項１０）
前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、上記項８に記載の組成物。
（項１１）
前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールからなる群から選択される、上記項８に記載の組成物。
（項１２）
前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、上記項１１に記載の組成物。
（項１３）
前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーから得ることができるポリマーマトリクスを含む、上記項８から１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項１４）
前記式Ｉの化合物またはそのカチオンおよび前記メタンスルホン酸またはそのアニオンが前記ポリマーマトリクス中に分散されている、上記項１３に記載の組成物。
（項１５）
水をさらに含む、上記項１から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項１６）
噴霧乾燥のための供給溶液である、上記項１、２および５から１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項１７）
噴霧乾燥粉末である、上記項１、２および５から１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項１８）
前記粉末が非結晶性である、上記項１７に記載の組成物。
（項１９）
前記粉末が、６．３および２６．１〜２６．６の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、上記項１７または１８に記載の組成物。
（項２０）
錠剤である、上記項１から１４および１７から１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項２１）
少なくとも１つの賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、流動促進剤または滑沢剤またはその任意の組合せをさらに含む、上記項２０に記載の組成物。
（項２２）
前記少なくとも１つの賦形剤の１つがマンニトールである、上記項２１に記載の組成物。
（項２３）
クロスポビドン、ポロクサマー、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースの任意の１つまたは複数をさらに含む、上記項２０から２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項２４）
錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物：

またはそのカチオン；
（ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体；および
（ｉｖ）水
を含む供給溶液から噴霧乾燥粉末を形成させるステップと、
ｂ）該噴霧乾燥粉末および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される担体を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと、
ｃ）該顆粒を圧縮して該錠剤を形成させるステップと
を含む方法。
（項２５）
前記メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび前記式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１の該メタンスルホン酸またはそのアニオンと該式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で前記供給溶液中に存在する、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
前記式Ｉの化合物の前記メシル酸塩が、前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩またはその水和物である、上記項２４または２５に記載の方法。
（項２７）
前記メシル酸塩が、前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、上記項２６に記載の方法。
（項２８）
錠剤を製造する方法であって、
ａ）（ｉ）式Ｉの化合物：

のビスメシル酸塩またはその水和物、および
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
を乾式造粒して顆粒を形成させるステップと、
ｂ）該顆粒を圧縮して該錠剤を形成させるステップと
を含む方法。
（項２９）
上記項２４から２８のいずれか一項に記載の方法に従って作製される錠剤。
（項３０）
上記項１から１４および１７から２３のいずれか一項に記載の組成物または上記項２９に記載の錠剤を含む単位剤形。
（項３１）
上記項１から１４および１７から２３のいずれか一項に記載の組成物または上記項２９に記載の錠剤または上記項３０に記載の単位剤形を含む製造品。
（項３２）
状態を処置することを必要とするヒトの状態を処置する方法であって、該ヒトに、治療有効量の上記項１から１４および１７から２３に記載の組成物または治療有効量の上記項２９に記載の錠剤または治療有効量の上記項３０に記載の単位剤形を投与するステップを含み、該状態が、がんおよび自己免疫疾患からなる群から選択される方法。
（項３３）
前記状態が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）および辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）からなる群から選択される、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
前記状態が、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
前記ＮＨＬが、無症候性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
前記ｉＮＨＬが、難治性ｉＮＨＬである、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記ｉＮＨＬが、非ＦＬ ｉＮＨＬである、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
前記状態が、ぜんそく、関節リウマチ、多発性硬化症およびループスからなる群から選択される、上記項３２に記載の方法。

Claims (10)

  1. （ｉ）式Ｉの化合物：
    のビスメシル酸塩またはその水和物、および
    （ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
    を含む組成物。
  2. 前記ビスメシル酸塩が、前記式Ｉの化合物のビスメシル酸塩一水和物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ビスメシル酸塩が、７．７、１２．９、１７．７および１８．１の２θ反射（±０．２°２θ）を含むＸ線回折パターンを有する多形体である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記ビスメシル酸塩が、１３．８、１６．９、２２．９および２６．１の２θ反射（±０．２°２θ）をさらに含むＸ線回折パターンを有する多形体である、請求項３に記載の組成物。
  5. メタンスルホン酸をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. （ｉ）式Ｉの化合物：
    またはそのカチオン；
    （ｉｉ）メタンスルホン酸またはそのアニオン；および
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される担体
    を含む組成物。
  7. 前記メタンスルホン酸またはそのアニオンおよび前記式Ｉの化合物またはそのカチオンが、２：１〜３：１の該メタンスルホン酸またはそのアニオンと該式Ｉの化合物またはそのカチオンとのモル比で前記組成物中に存在する、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記少なくとも１つの薬学的に許容される担体が、少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが析出抑制剤である、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記少なくとも１つの薬学的に許容されるポリマーが非イオン性である、請求項８に記載の組成物。
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