RU2002119209A - Замещенные бисиндолилимиды малеиновой кислоты для ингибирования клеточной пролиферации - Google Patents

Claims (26)

1. Соединение формулы

и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений,

где R выбирают из группы, включающей -PO₃R¹R², -CHR³OCOR⁴, -CHR³OCO₂R⁴, -CHR³OCONHR⁴ и -COR⁴;

R¹ и R² выбирают из группы, включающей Н, Na и NH₄, причем они одинаковы, но, если один из R¹ или R² означает Н, другой может быть иным, или в другом варианте R¹ и R² вместе означают Са;

R³ выбирают из группы, включающей Н или метил;

R⁴ выбирают из группы, включающей (низш.)алкил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO₂R⁵, -NR⁶R⁷, полиэтиленгликоль, -ОРО₃R¹R², гидрокси, алкокси и арил, алкенил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO₂R⁵, -NR⁶R⁷, полиэтиленгликоль, -ОРО₃R¹R², гидрокси, алкокси и арил, циклоалкил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -CO₂R⁵, -NR⁶R⁷, полиэтиленгликоль, -OPO₃R¹R², гидрокси, алкокси и арил, гетероцикл, где N, содержащийся в качестве гетероатома, необязательно может быть замещенным -COR⁸, и арил, который необязательно может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей -СО₂R⁵, гидрокси, алкокси, полиэтиленгликоль, -ОРО₃R¹R² и алкил, который в свою очередь может быть замещенным гидрокси, карбокси и замещенной аминогруппой;

R⁵ выбирают из группы, включающей Н, Na, или (низш.)алкил;

R⁶ и R⁷ каждый независимо выбирают из группы, включающей Н, (низш.)алкил и -COR⁸, или в другом варианте, группа -NR⁶R⁷ образует 5- или 6-членный гетероцикл; и

R⁸ означает (низш.)алкил, который необязательно может быть замещен полиэтиленгликолем.

2. Соединение по п.1, где R означает -CHR³OCOR⁴.

3. Соединение по п.2, где R³ означает Н.

4. Соединение по п.3, где R⁴ означает (низш.)алкил.

5. Соединение по п.4, где R⁴ означает (низш.)алкил, замещенный полиэтиленгликолем.

6. Соединение по п.5, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от приблизительно 750 до приблизительно 5000 Да.

7. Соединение по п.6, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу приблизительно 2000 Да.

8. Соединение по п.1, где R означает -COR⁴.

9. Соединение по п.8, где R⁴ означает гетероцикл.

10. Соединение по п.8, где R⁴ означает (низш.)алкил.

11. Соединение по п.8, где R⁴ означает (низш.)алкил, замещенный -NR⁶R⁷.

12. Соединение по п.1, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу от приблизительно 750 до приблизительно 5000 Да.

13. Соединение по п.12, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу приблизительно 2000 Да.

14. Соединение, выбранное из группы, включающей

3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 3-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]пропионовой кислоты,

O-[2-[[2,5-дигидро-3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропиррол-3-ил]индол-1-ил]метоксикарбонил]этил]-O'-метилполиэтиленгликоль 2000,

3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты, гидрохлорид 3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты,

3-(1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-1-октадец-9-еноилпиррол-2,5-дион,

{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}фосфоновая кислота и

3-(1-ацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-дион.

15. Соединение, выбранное из группы, включающей

трифторацетат 3-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-4-[1-(пиперидин-4-карбонил)-1Н-индол-3-ил]пиррол-2,5-диона,

гидрохлорид 3-(1-аминоацетил-1Н-индол-3-ил)-4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)пиррол-2,5-диона,

3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый эфир уксусной кислоты,

моно-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-илметиловый} эфир пентандиовой кислоты,

1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил]индол-1-ил}этиловый эфир 2,3-диметоксибензойной кислоты и

гидрохлорид 1-{3-[4-(1-метил-6-нитро-1Н-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]индол-1-ил} этилового эфира 3-диэтиламинометилбензойной кислоты.

16. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, которая пригодна для парентерального введения.

18. Способ получения соединений, указанных в любом из пп.1-15, который включает а) если R в формуле I означает -РО₃R¹R² или -COR⁴, введение такой группы в исходное соединение формулы

взаимодействием с агентами, образующими вышеупомянутутю группу, или б) если R в формуле I означает -CHR³COR⁴, -CHR³CO₂R⁴ или -CHR³OCONHR⁴, введение такой группы в исходное соединение общей формулы

где R³ имеет значения, указанные в п.1,

взаимодействием с агентами, образующими вышеупомянутую группу, или в) превращение соединения формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.

19. Соединения по любому из пп.1-15, полученные по способу, указанному в п.18, или с использованием его очевидного химического эквивалента.

20. Применение соединения по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственных средств для терапии нарушений клеточной пролиферации.

21. Применение соединения по любому из пп.1-15 для изготовления лекарственных средств для терапии рака.

22. Способ терапии нарушения клеточной пролиферации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.

23. Способ по п.22, в котором нарушение клеточной пролиферации означает рак.

24. Способ по п.23, в котором рак означает солидную опухоль.

25. Способ по п.24, в котором рак означает опухоль молочной железы, толстой кишки или легких.

26. Новые соединения, способы и методы, а также применение таких соединений по существу, как описано выше в тексте заявки.