CN1409709A - 用于抑制细胞增殖的取代的二吲哚基马来酰亚胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式(I)的新型取代的的吡咯类化合物。这些化合物及其药用盐适于以连续的输注溶液对患者给药和用于治疗和/或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症。也公开了含有上述化合物的药物组合物及其治疗和/或控制癌症的用途。

Description

用于抑制细胞增殖的取代的二吲哚基马来酰亚胺
发明概述
本发明涉及某些作为抗增殖剂的取代的吡咯类化合物。这些化合物及其药用盐适用于治疗或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物及其治疗和/或预防癌症，特别是治疗或控制实体肿瘤的用途。
发明背景
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。一般地，癌性的肿瘤细胞对直接或间接调节细胞分裂周期的基因有一些形式的损伤。人类在抗增殖剂的研究中进行了大量的工作。尽管鉴定了许多具有所需的抗增殖活性的活性剂，但是其中的许多有包括不良溶解度，分子复杂度等的各种缺点，使得它们或者不适于或者不便于在人类患者中的治疗应用。一直需要可容易地合成的，作为癌症治疗剂有效的，并且适于对患者连续的输注递送的小分子化合物。因此，本发明的目的是提供这种化合物以及含有该化合物的药物组合物。定义
在本文中使用时，下列术语应具有以下定义。
“链烯基”指具有1-15，优选地1-10个碳原子，最优选1-6个碳原子的直链或支链的脂族不饱和烃。
“烷氧基”指通过氧连接到该分子的其余部分的烷基(例如RO-，如甲氧基，乙氧基等)。
“芳基”指任选地可含有一个或多个相同或不同的杂原子的具有5-10个原子且由1或2个环构成的芳环。在该定义中，芳基包括杂芳基。优选的杂原子包括代替一个或多个碳的单个的或任何组合的氮，硫，或氧。在该定义中的芳基的实例是苯基，吡啶，咪唑，吡咯，三唑，呋喃，嘧啶。
“环烷基”指含有3-8个原子的非芳族的，部分或完全饱和的环状脂族烃基。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”指显著地抑制增殖和/或预防人肿瘤细胞(包括人肿瘤细胞系)分化的至少一种式I的化合物及其药用盐的量。
“杂原子”指选自氮，硫，或氧的原子。杂原子是独立地选择的且可代替一个或多个碳原子。
“杂环”指含有至少一个杂原子的3-到10-元非芳族，部分或完全饱和的烃基。这种环系包括吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪。
“IC50”指抑制50％的具体的检测活性所需的本发明的特定的化合物的浓度。尤其，IC50可如下文实施例15所述进行测定。
“低级烷基”指具有1-6，优选地1-4个碳原子的直链或支链饱和的脂族烃。低级烷基可如下文具体描述的被取代。此外，该烷基链可包括一个或多个代替碳原子的杂原子。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性，且由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的那些，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，钠和氢氧化季铵如氢氧化四甲铵的那些。
“药用”，如药用载体，赋形剂等，指对给药特定的化合物的受试者药理可接受的和基本上无毒性的。
“药物活性代谢物”指是可药用的和有效的式I的化合物的代谢产物。
“聚乙二醇”或“PEG”’基代表通式R9(CH2CH2O)nOH的结构，其中n平均来说介于2-1500，优选地15-150之间，平均分子量为500-5000道尔顿，并且其中R9是羧基或低级烷基，优选地甲基或乙基。
“前药”指可在生理条件下转化成或通过溶剂解成药物活性化合物的化合物。前药可以在对受治者给药时是失活的，但在体内转化成活性化合物。
取代的烷基中的“取代的”指取代可发生在一个或多个位置，并且除非另外指明，在各取代位置的取代基独立地选自给定的备选取代基。
“取代的氨基”指用另一基团，优选低级烷基(如甲基或乙基)单或二取代的氨基。发明详述
具体地，本发明涉及下式的取代的吡咯类化合物：
Figure A0081706600081
及其药用盐，其中：
R选自-PO3R1R2，-CHR3OCOR4，-CHR3OCO2R4，-CHR3OCONHR4和-COR4；
R1和R2选自H，Na，和NH4，并且是相同的，除非R1或R2是H，在这种情况下，另一个可是不同的，或者备选地，R1和R2一起代表钙；
R3选自H或甲基；
R4选自：
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的低级烷基；
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的链烯基；
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的环烷基；
杂环基，其中当包括N作为杂原子时，该N任选地可被-COR8取代，和
芳基，其任选地可以被一个或多个选自-CO2R5，羟基，烷氧基，聚乙二醇，-OPO3R1R2和低级烷基的取代基取代，其本身可被羟基，羧基和取代的氨基取代；
R5选自H，Na和低级烷基；
R6和R7各自独立地选自H，低级烷基，和-COR8，或者备选地，基团-NR6R7形成5或6元的杂环环；和
R8是任选地可被聚乙二醇取代的低级烷基。
本发明的化合物具有抗增殖的活性，具体地，它们抑制细胞周期的G2/M期的细胞分裂并且通常被称为“G2/M期的细胞-周期”抑制剂。这些化合物是美国专利5,057,614(Davis等)的抗癌治疗剂的活性代谢物的可溶的前药，并且因此适于连续输注给药。
本发明还涉及含有治疗有效量的任何一种或多种上述化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及任何一种或多种上述化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病尤其是癌症(例如实体瘤，乳腺癌，结肠癌或肺癌)的药物中的用途。
本发明还涉及用于治疗实体瘤，尤其是乳腺肿瘤和结肠肿瘤的方法，该方法是通过对需要这些治疗的人患者给药有效量的式I化合物和/或其可药用的盐。
在式I化合物的优选实施方案中，R为-CHR3OCOR4。最优选地，R3为H，R4为被聚乙二醇取代的低级烷基。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，R为-COR4。更优选R4为选自杂环和低级烷基(最优选被-NR6R7取代的低级烷基)的基团。
在式I化合物的另一个优选实施方案中，聚乙二醇的分子量为约750至约5000道尔顿，最优选约2000道尔顿。
下列为优选的式I化合物的例子：
3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
O-[2-[[2，5-二氢-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-3-基]-吲哚-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O′-甲基聚乙二醇2000；
2，3-二甲氧基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
3-二乙基氨基甲基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯盐酸盐；
3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-十八碳-9-烯酰基-吡咯-2，5-二酮；
{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]吲哚-1-基}-膦酸；
3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
三氟乙酸3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(哌啶-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮；
3-(1-氨基乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐；
乙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
戊二酸一-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲基}酯；
2，3-二甲氧基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯；和
3-二乙基氨基甲基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯盐酸盐。
本文公开和上述通式包括的化合物可呈现出互变异构和结构异构现象。本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构体，或这些异构体的混合物，并且不限于在上式范围内的所用的任一互变异构或结构异构体。本发明的化合物的合成
本发明的化合物可通过本领域已知的方法制备。在实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。一般地，可根据权利要求18所述的合成路线制备这些化合物。
更具体地，可如下的反应路线I所述制备式I化合物，其中R是-PO3R1R2，其中R1和R2如上所述。
                        反应路线I
如反应路线I所示，在强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(在适当的溶剂如THF中)存在下，将1，3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(1)(如共同待审的USSN 09/268,887所描述制备，其相关部分在本文引用作为参考)用适当保护的氯代膦酸酯处理，得到保护的膦酸衍生物2，其中X表示本领域普通技术人员公知的合适的保护基团，如苄基。可以通过本领域普通技术人员公知的任何标准方法除去保护基团，得到膦酸3。特别是当X表示苄基时，通过应用环己二烯、并且应用碳上钯作为催化剂除去该保护基团。然后可以通过本领域普通技术人员公知的标准方法，将化合物3转化成其盐4，如一钠盐。
其中R表示-COR4的式I化合物可以按照如下的反应路线II制备。
                      反应路线II
通常，在非质子溶剂如THF中、-60℃下，应用强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂将3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(化合物1，如上述反应路线I制备)去质子化。然后用已知的酰基氯或已知方法制备的酰基氯处理得到的阴离子。或者备选地，应用标准的酰胺键形成方法如二异丙基碳二亚胺和HOBt，可以将化合物1偶合到已知的羧酸或已知方法制备的羧酸上。其中R4含有适当保护的羧基、羟基烷基、氨基或一烷基氨基的化合物5可以通过已知方法除去保护的基团进行进一步修饰，然后任选通过本领域普通技术人员公知的方法将所得的羧基、羟基或氨基修饰成所需的酰胺或酯。
其中R表示-CHR3OCOR4的式I化合物可以按照如下的反应路线III制备。
                    反应路线III
Figure A0081706600122
如上述反应路线III所示，应用已知方法酯化羟基烷基衍生物6。通常，在室温、溶剂如二氯甲烷中、EDC和二甲基氨基吡啶存在下，用已知的羧酸或已知方法制备的羧酸处理化合物6几小时。或者备选地，羟基中间体6可以用已知的酰基氯或已知方法制备的酰基氯进行处理。或者备选地，羟基中间体6可以用已知的酸酐或已知方法制备的酸酐进行处理。
为了制备R4含有杂芳香环的化合物7，杂原子，例如N，可以通过在溶剂如乙腈中与烷基碘化物如-CH3I反应进行进一步修饰。
备选地，其中R4含有适当保护的羧基、羟基烷基、氨基或一烷基氨基的化合物7可以通过已知方法除去保护的基团进行进一步修饰，然后任选通过本领域普通技术人员公知的方法将所得的羧基、羟基或氨基修饰成所需的酰胺或酯。
其中R3表示H的起始原料6也可以如美国专利申请09/268,887(化合物II)所述进行制备，其相关部分在本文引用作为参考。
其中R表示甲基的起始原料6可以按照如下的反应路线IV制备。
                   反应路线IV
Figure A0081706600131
化合物8可以商业购买(例如从Aldrich)。
可以按照下述反应路线V制备其中R表示-CHR3OCO2R4的通式I的化合物，其中R3和R4如上所述。
                      反应路线V
Figure A0081706600141
通常，在-78至20℃、溶剂如二氯甲烷中、二甲基氨基吡啶存在下，用已知的氯甲酸酯或已知方法制备的氯甲酸酯处理羟基烷基衍生物6，得到所需的碳酸酯14。
可以按照下述反应路线VI制备其中R表示-CHR3OCONHR4的通式I的化合物，其中R3和R4如上所述。
                      反应路线VI
Figure A0081706600142
通常，在如THF中、0℃下，应用强碱如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂将羟基甲基中间体6去质子化。然后将得到的阴离子用在相同溶剂中的二(对-硝基苯基)碳酸酯进行处理，然后通过已知的胺或已知方法制备的胺进行处理。
通过本领域普通技术人员公知的方式，用合适的碱处理，可将式I的酸性化合物转化成其药用盐。合适的盐不仅包括衍生于无机碱如钠，钾或钙盐的那些，还包括衍生于有机碱如乙二胺，单乙醇胺或二乙醇胺的那些。通过已知的方式，用合适的酸处理可将式I的碱性化合物转化可药用的盐。合适的盐不仅包括衍生于无机酸的那些，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，或硫酸盐，还包括衍生于有机酸的那些，如乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。组合物/制剂
在一种备选的实施方案中，本发明涉及包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。
这些药物组合物可例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂，或悬浮剂的形式口服给药。它们也可以栓剂的形式直肠给药。然而，本发明的化合物尤其适于例如以注射液的形式胃肠外给药。
包括式I化合物及其前药或其药用盐的药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如利用常规的混合，包囊，溶解，成粒，乳化，包埋，制糖锭，或冻干法。可用治疗惰性的，无机或有机载体配制这些药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸(steric acid)或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊剂的这种载体。软明胶胶囊剂的合适载体包括植物油、蜡或脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下，没有载体是通常需要的。制备溶液剂和糖浆的合适载体是水，多元醇，多糖，惰性糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪或半液态多元醇。
该药物制剂还可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。它们也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。剂量
如上所述，本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖疾病，尤其是肿瘤疾病。这些化合物和含有该化合物的制剂尤其有用于治疗或控制实体瘤，如乳腺或结肠肿瘤。
本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的对象的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化并且在每个特定的病例中按个体的要求进行调整。一般地，在对体重约70Kg的成人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg到10000mg，优选地约200mg到1000mg的日剂量应该是合适的，尽管需要时，可超越该上限。日剂量可以单剂量或等份剂量给药，或对于胃肠外给药，其可以连续输注形式给药。
实施例
本发明的化合物可以按照已知的技术，例如上述的一般合成路线合成。以下实施例举例说明合成该化合物的优选方法和本发明的制剂。实施例1：3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯
在22℃下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·HCI(″EDC·HCL″；Aldrich，77mg，0.40mmol)在无水THF(12ml)中的混悬液用DMAP(Aldrich)(55mg，0.45mmol)处理2分钟。向其中加入3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(110mg，0.26mmol)(下面制备)。将该混合物搅拌20分钟，向其中加入2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸(CAS：209542-49-4)(120mg，0.62mmol)。在22℃下连续搅拌4小时。蒸发掉所有溶剂，通过硅胶色谱纯化产物，得到130mg3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯。(产率80％)
3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮如USSN 09/268,887(化合物II)所述制备，其相关部分在本文引用作为参考。实施例2：O-[2-[[2，5-二氢-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-3-基]-吲哚-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O′-甲基聚乙二醇2000
在-78℃下，向3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(200mg，0.5mmol)(如上述实施例1所述制备)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.6mmol)，随后加入O-(2-羧基乙基)-O′-甲基聚乙二醇2000酰基氯(0.6mmol)(按照一-甲基聚乙二醇2000丙酸的标准方法制备)。将该溶液在室温下搅拌3小时，挥发溶剂。残渣通过硅胶快速色谱纯化，得到1gO-[2-[[2，5-二氢-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢吡咯-3-基]-吲哚-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O′-甲基聚乙二醇2000(产率80％)。实施例3：按照与实施例2相同的方法制备下列化合物：
a)2，3-二甲氧基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
b)3-二乙基氨基甲基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯盐酸盐。实施例4：3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-十八碳-9-烯酰基-吡咯-2，5-二酮
将如USSN09/268,887所述制备的3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(250mg，0.65mmol)溶液溶解于THF(15ml)中，冷却至-60℃。向该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.7mmol，0.7ml，1.0M在THF中)，随后加入在THF(5ml)中的油基氯(oleyl chloride)(Aldrich)(0.300g，1.0mmol)。在0℃下搅拌得到的混合物1小时。蒸发掉所有溶剂，通过硅胶色谱预纯化粗产物。通过应用乙酸乙酯和己烷梯度洗脱的硅胶色谱分离得到的产物。由此得到310mg3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-十八碳-9-烯酰基-吡咯-2，5-二酮(产率70％)。实施例5：{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-膦酸
a)将如USSN09/268,887所述制备的3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(210mg，0.55mmol)溶液溶解于THF(150ml)中，冷却至-70℃。向该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.5mmol，1.5ml，2.5当量，1.0M在THF中)。向其中加入在THF(5ml)中的氯代磷酸二苄基酯(CAS：538-37-4)(500mg，1.6mmol)。除去冷水浴，当该溶液的温度达到-40℃时，将该溶液倒入水中，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)萃取。用水洗涤有机相，干燥，并蒸发。纯化该残渣，并通过应用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱分离组分产物。由此得到150mg{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-膦酸二苄基酯(产率43％)。
b)用10％Pd/C(75mg)和1，4-环己二烯(0.5ml)处理{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-膦酸二苄基酯(50mg，0.08mmol)(从上述步骤a)中制备)在THF/乙醇(3ml/6ml)混合物中的溶液，升温至35-40℃2小时。冷却该反应，通过硅藻土过滤，蒸发至干燥。从THF/己烷中获得结晶，得到20mg{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-膦酸(产率55％)。实施例6：3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
将如USSN09/268,887所述制备的3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(51mg，0.13mmol)溶液溶解于THF(20ml)中，冷却至-70℃。向该溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.5mmol，0.5ml，3.8当量，1.0M在THF中)，随后加入过量的乙酰氯(0.1ml)。搅拌得到的溶液，直到温度达到-45℃。蒸发该反应，通过硅胶色谱纯化得到33mg3-(1-乙酰基1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(产率65％)。实施例7：三氟乙酸3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(哌啶-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮
将1.5当量N-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(Bachem，CA)加入到3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(如USSN09/268,887(化合物1)所述制备，其相关内容在本文引用作为参考)的THF溶液中。分别加入1.3当量的二异丙基碳二亚胺和N-羟基苯并三唑。加入少量的碳酸铯和0.5ml DMF。搅拌该反应20分钟。然后用CH2CI2稀释该反应混合物，饱和NH4Cl溶液和水洗涤。通过快速色谱纯化该产物(产率92％)。将得到的BOC保护的胺溶解于CH2CI2中，在室温下用三氟乙酸处理1小时。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残渣，得到三氟-乙酸3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(哌啶-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮(产率54％)。实施例8：3-(1-氨基乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐
将1.05当量N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(Bachem，CA)和1当量3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(如上制备)溶解于THF中。分别加入1.3当量的N-羟基苯并三唑和二异丙基碳二亚胺，搅拌该反应5小时。加入少量的碳酸铯和DMF。将该反应搅拌30分钟。用乙酸乙酯和乙醚稀释该反应混合物，水洗涤，硫酸钠干燥。通过制备TLC板纯化得到的3-[N-丁基氧基羰基-(1-氨基乙酰基-1H-吲哚-3-基)]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(产率53％)。将BOC-保护的产物溶解于THF中，逐滴加入12N HCl。在室温下搅拌该反应2小时。在氮气氛下浓缩该反应，通过HPLC纯化，得到0.026g3-(1-氨基乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(产率95％)。实施例9：乙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯
在室温下搅拌3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(120mg，0.288mmol)(如USSN09/268,887(化合物II)所述制备)在3mL乙酸酐(Aldrich)中的淤浆19小时，在100℃小搅拌2.5小时。冷却该得到的溶液，用水稀释，EtOAc萃取。用水、盐水洗涤EtOAc层，硫酸镁干燥，并蒸发。通过应用EtOAc/己烷的快速色谱纯化该残渣，得到77.1mg乙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯(产率53％)。实施例10：戊二酸一-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲基}酯
将3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(103mg，0.248mmoL)(如上述实施例1所述制备)、戊二酰酐(35.1mg，0.308mol)(Aldrich)和三乙胺(0.03ml，0.924mmol)在5mLEtOAc中的溶液加热回流6小时。冷却该溶液，用EtOAc稀释，用0.5NHCl、水、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发。通过应用EtOAc/丙酮的快速色谱纯化该残渣，得到35mg戊二酸一-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲基}酯(产率27％)。实施例11：2，3-二甲氧基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯
a)向NaH(1.92gm在油中60％分散液)在75Ml DMF的混悬液中，加入吲哚(4.68gm，40mmol)(Aldrich)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，逐滴加入1-氯乙基甲基醚(4mL)。在0℃下搅拌该得到的混合物1小时，将其倒入冰/水中，用甲苯萃取。通过硫酸镁干燥该有机层，并蒸发。通过应用EtOAc/己烷的快速色谱纯化该残渣，得到4gm 1-[1-甲氧基乙基]吲哚(产率58％)。
b)在0℃下，向1-(1-甲氧基乙基)吲哚(4gm，23mmol)(如上述步骤a)中制备)在无水二乙醚的溶液中，在5分钟内加入草酰氯(4.2mL，48mmol)。将得到的淤浆在0℃下搅拌5小时，过滤得到1.9 gm[1-(1-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酰氯(产率31％)。该材料不经过进一步纯化直接使用。
c)在0℃下，向[1-(1-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-氧代-乙酰氯(1.9gm，7.15mmol)(从上述步骤b)制备)和[1-甲基-6-硝基-1H-吲哚]-3-乙烯亚氨基酸1-甲基乙酯盐酸盐(2.3gm，7.3mmol)(USSN09/268,887反应路线2中的化合物15)在75mL CH2Cl2中的淤浆中，在3分钟内加入三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。将该混合物在0℃下搅拌4小时，用0.5N HCl萃取。用CH2Cl2萃取水层，水和盐水洗涤合并的CH2Cl2层，硫酸镁干燥，并蒸发。将该残渣溶解于70mL甲苯中，将得到的溶液冷却至0℃。加入对-甲苯磺酸水合物(1.4gm，7.36mmol)，在0℃下搅拌该混合物1小时。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该淤浆，用2×50mL EtOAc萃取。通过硫酸镁干燥合并的EtOAC层，蒸发得到4.1gm(产率100％)3-[1-(1-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮红色粘质固体，其不经过纯化直接使用。
d)向3-[1-(1-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(3.75gm)(从上述步骤c)制备)在100mLTHF的溶液中，加入2N HCl(75mL)。在室温下搅拌该溶液3小时，将其倒入EtOAc和盐水中。进行相分离，用EtOAc萃取该水层。通过硫酸镁干燥该合并的EtOAc层，并蒸发。将残渣通过应用EtOAc/己烷的快速色谱纯化该残渣，得到1.1gm(产率33％)3-[1-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
e)向3-[1-(1-羟基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(165.3mg，0.678mmol)(从上述步骤d)制备)、EDC·HCL(284.5mg，1.484mmol)和二甲基氨基吡啶(185.5mg，1.58mmol)在20mL CH2Cl2的溶液中，加入2，3-二甲氧基苯甲酸(287.4mg，0.668mmol)。在室温下搅拌该溶液0.5小时，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发。将该残渣通过应用EtOAc/己烷的快速色谱纯化该残渣，得到203mg 2，3-二甲氧基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯(产率50％)。实施例12：3-二乙基氨基甲基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯盐酸盐
按照上述实施例11e的方法，应用3-二乙基氨基甲基苯甲酸(CAS：137605-77-7)作为起始原料，制备3-二乙基氨基甲基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯盐酸盐(产率50％)。实施例13：碳酸一-甲基聚乙二醇2000酯，3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯
在室温下，将一甲基聚乙二醇2000(平均MW＝2000)(1g，0.5mmol)用过量的20％光气的甲苯溶液处理24小时，并蒸发。将得到的氯甲酸酯(在二氯甲烷中)加入到干冰冷却的3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(208mg，0.5mmol)(如上述实施例1制备)和4-二甲基氨基吡啶(244mg，2mmol)在二氯甲烷的混合物中。除去冷水浴，将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物通过应用甲醇/二氯甲烷的快速色谱纯化，随后将产物馏分在THF/乙醚中结晶，得到0.8g碳酸一-甲基聚乙二醇2000酯，3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯，其为橙色固体，熔点46-48℃(产率65％)。实施例14：一-甲基聚乙二醇2000-氨基甲酸，3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]吲哚-1-基甲酯
在0℃下，将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.25mL，0.25mmol，1M在THF中)逐滴加入到3-(1-羟基甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(104mg，0.25mmol)(如上述实施例1制备)在THF(5mL)的溶液中。10分钟后，加入二(对-硝基苯基)碳酸酯(84mg，0.275mmol)，将该溶液在0℃下搅拌10分钟。加入甲氧基-PEG2000-胺(0.6g，0.3mmol)(Shearwater Polymers，Inc.)，将该混合物升温至大约40℃以溶解固体。将得到的溶液在室温下搅拌2小时，蒸发除去溶剂。将残渣通过应用甲醇/二氯甲烷的硅胶色谱纯化，随后将产物馏分在THF/乙醚中结晶，得到0.425g一-甲基聚乙二醇2000-氨基甲酸，3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]吲哚-1-基甲酯，其为橙色固体，熔点49-51℃(产率70％)。
实施例15：抗增殖活性
如下证明本发明的化合物的抗增殖活性。这些效果表明本发明的化合物可用于治疗癌症，尤其是实体瘤如乳腺和结肠肿瘤。基于MDAMB-435细胞的检测
上皮乳腺癌细胞系(MDAMB-435)购自ATCC(美国典型培养物保藏中心)，并在ATCC推荐的培养基上生长。为了分析式1中的各种化合物对这些细胞的生长的作用，将这些细胞以1500细胞/孔的浓度铺板在96孔组织培养板(“测试板”)中。在细胞铺板后的次日，在100％DMSO(二甲基亚砜)中溶解待测化合物得到10mM的贮备液。在水中稀释各化合物到1mM，并加入含有培养基的96孔主板的第一排一式三份孔中得到40μm的终浓度。然后，在“主板”中，在培养基中系列稀释该化合物。然后，将稀释的化合物转移到含有细胞的测试板。有一排“对照细胞”载体接受DMSO。在各孔中的DMSO终浓度为0.1％。加入药物后的第5天，如下分析平板。
在各孔中加入MTT(3-(4-5甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓；噻唑蓝)得到1mg/ml的终浓度。然后，在37℃下温育该平板21/2-3小时。然后，除去含有MTT的培养基，向各孔中加入50μl的100％乙醇以溶解formazan。然后，用自动读板仪(Bio-tek微板阅读仪)读出吸收度。用Reed和Munsch方程，参见Am.J.Hygiene Vol.27第493-497页，1938计算IC50。
下表1中给出了前述体外实验的结果。
表1中的各化合物的IC50≤0.3μM。
                                          表1
                                        表1(接上表)这些化合物适于通过连续输注的方式对患者给药。
实施例16：片剂配方
项目 成分 mg/片
1 化合物A* 5 25 100 250 500 750
2 无水乳糖 103 83 35 19 38 57
3 交联羧甲基纤维素钠 6 6 8 16 32 48
4 Povidone K30 5 5 6 12 24 36
5 硬脂酸镁 1 1 1 3 6 9
总重量 120 120 150 300 600 900
*化合物A代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.将步骤1的粉末混合物用20％Povidone K30溶液(项目4)制粒。3.在50℃干燥步骤2的颗粒。4.将步骤3的颗粒通过合适的磨碎(milling)装置。5.将项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并混合3分钟。6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例17：胶囊配方
  项目       成分                     mg/胶囊
   1     化合物A*    5    25   100    250    500
   2     无水乳糖    159    123   148    --    --
   3     玉米淀粉    25    35   40    35    70
   4     滑石    10    15   10    12    24
   5     硬脂酸镁    1    2   2    3    6
    总填充重量    200    200   300    300    600
*化合物A代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。2.加入项目4和5并混合3分钟。3.填充到合适的胶囊内。实施例18：注射液/乳剂
    项目     成分     mg/ml
     1     化合物1*      1mg
     2     PEG400      10-50mg
     3     卵磷脂      20-50mg
     4     豆油      1-5mg
     5     甘油      8-12mg
     6     水加至      1ml
*化合物A代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液澄清。4. 0.2μm滤膜无菌过滤并填充到小瓶内。实施例19：注射液/乳剂
   项目      成分     mg/ml
    1       化合物A*    1mg
    2       Glycofurol    10-50mg
    3       卵磷脂    20-50mg
    4       豆油    1-5mg
    5       甘油    8-12mg
    6       水    加至1ml
*化合物A代表本发明化合物。生产工艺：1.将项目1溶于项目2中。2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液澄清。4. 0.2μm滤膜无菌滤过并填充到小瓶内。
尽管已参照具体的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域的技术人员会理解通过常规的实验和实施本发明可进行变更和改进。因此，本发明并不受前述说明书的限制，但是受所附的权利要求书及其等价物的限定。

Claims (26)

1.下式的化合物：
Figure A0081706600021
以及所述化合物的药用盐，其中：
R选自-PO3R1R2，-CHR3OCOR4，-CHR3OCO2R4，-CHR3OCONHR4和-COR4；
R1和R2选自H，Na，和NH4并且是相同的，除非R1或R2是H，在这种情况下，另一个可是不同的，或者备选地，R1和R2一起代表钙；
R3选自H或甲基；
R4选自：
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的低级烷基；
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的链烯基；
任选地被一个或多个选自-CO2R5，-NR6R7，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的环烷基；
杂环基，其中当包括N作为杂原子时，该N任选地可被-COR8取代，和
芳基，其任选地被一个或多个选自CO2R5，羟基，烷氧基，聚乙二醇，-OPO3R1R2和烷基的取代基取代，其中的取代基本身可被羟基、羧基和取代的氨基取代；
R5选自H，Na或低级烷基；
R6和R7各自独立地选自H，低级烷基，和-COR8，或者备选地，基团-NR6R7形成5或6元的杂环环；和
R8是任选地可被聚乙二醇取代的低级烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R为-CHR3OCOR4。
3.按照权利要求2的化合物，其中R3为H。
4.按照权利要求3的化合物，其中R4为低级烷基。
5.按照权利要求4的化合物，其中R4为被聚乙二醇取代的低级烷基。
6.按照权利要求5的化合物，其中所述聚乙二醇的分子量为约750至约5000道尔顿。
7.按照权利要求6的化合物，其中所述聚乙二醇的分子量为大约2000道尔顿。
8.按照权利要求1的化合物，其中R为-COR4。
9.按照权利要求8的化合物，其中R4为杂环。
10.按照权利要求8的化合物，其中R4为低级烷基。
11.按照权利要求8的化合物，其中R4为被-NR6R7取代的低级烷基。
12.按照权利要求1的化合物，其中所述聚乙二醇的分子量为约750至约5000道尔顿。
13.按照权利要求12的化合物，其中所述聚乙二醇的分子量为大约2000道尔顿。
14.选自下组的化合物：
3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
O-[2-[[2，5-二氢-3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-3-基]-吲哚-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O′-甲基聚乙二醇2000；
2，3-二甲氧基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
3-二乙基氨基甲基-苯甲酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯盐酸盐；
3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1-十八碳-9-烯酰基-吡咯-2，5-二酮；
{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]吲哚-1-基}-膦酸；和
3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
15.选自下组的化合物：
三氟乙酸3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(哌啶-4-羰基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮；
3-(1-氨基乙酰基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐；
乙酸3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲酯；
戊二酸一-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基甲基}酯；
2，3-二甲氧基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯；和
3-二乙基氨基甲基-苯甲酸1-{3-[4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-吲哚-1-基}-乙酯盐酸盐。
16.一种含有有效量的权利要求1-15中任何一项的化合物作为活性成份和药用载体或赋形剂的药物组合物。
17.按照权利要求16的药物组合物，其适合于胃肠外给药。
18.如权利要求1-15中任何一项所定义的化合物的制备方法，其包括：
a)当式I中的R为-PO3R1R2或-COR4时，通过用产生所述基团的试剂处理将该基团引入到下式的起始原料中，
Figure A0081706600041
或者
b)当式I中的R为-CHR3OCOR4、-CHR3OCOOR4或-CHR3OCONHR4时，通过用产生所述基团的试剂处理将该基团引入到下式的起始原料中，
其中R3如权利要求1所定义，或者
c)将式I化合物转化成其药用盐。
19.按照权利要求1-15中任何一项的化合物，其通过权利要求18的方法或与其明显化学等同的方法制备。
20.如权利要求1-15中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
21.如权利要求1-15中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
22.一种治疗细胞增殖性疾病的方法，其包括对需要这些治疗的患者给药治疗有效量的按照权利要求1-15中任何一项的化合物。
23.按照权利要求22的方法，其中所述细胞增殖性疾病为癌症。
24.按照权利要求23的方法，其中所述癌症为实体瘤。
25.按照权利要求24的方法，其中所述癌症为乳腺癌、结肠癌或肺癌。
26.基本如上文所述的新的化合物、制备工艺和方法、以及这些化合物的用途。
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