KR20020038817A - 암 치료를 위한 항세포증식제로서의 치환 피롤 - Google Patents

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KR20020038817A
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

화학식 I 의 신규 치환 피롤이 개시된다:
[화학식 I]
상기 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 지속성 주입 용액으로서 환자에게 투여하는데 적합하며, 세포증식 장애, 특히 암의 치료 및/또는 억제에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암의 치료 및/또는 억제를 위한 그들의 용도 또한 개시된다.

Description

암 치료를 위한 항세포증식제로서의 치환 피롤{SUBSTITUTED PYRROLES AS ANTIPROLIFERATIVE AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
비억제적 세포증식은 암의 특징이다. 암 종양 세포는 전형적으로는 세포-분열 주기를 직접적으로 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 대한 특정한 유형의 손상을 가진다. 다수의 연구가 항세포증식제 연구에 매진해 왔다. 원하는 항세포증식 활성을 가진 다수의 약제가 밝혀져 왔지만, 다수의 이들 약물들은, 상기 약제를 인간 환자에서의 치료 용도에 부적절하거나 또는 불편하게 할 수 있는 열악한 용해성, 분자 복잡성 등을 포함하는 각종 단점들을 가진다. 즉시 합성될 수 있으며, 암 치료제로서 유효하며, 환자에게 지속성 주입 전달에 적합한 작은 분자의 화합물에 대한 요구가 지속되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 그러한 화합물 및 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 하기의 정의를 가진다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 알킬기는 특히 하기에 구체적으로 제공된 바와 같이 치환될 수 있다. 추가로 알킬쇄는 하나 이상의 탄소 대신에 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개인 "저급 알킬" 기가 바람직하다. 전형적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
"알케닐"은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 가장 바람직하게는 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄의 지방족 불포화 탄화수소를 의미한다.
"알콕시" 는 분자의 잔여부에 산소가 결합된 알킬기를 의미한다(예를 들어, RO-, 예컨대 메톡시, 에톡시 등).
"아릴" 은 원자수가 5 내지 10 이며, 상동이거나 또는 상이한 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 1 또는 2 개의 고리로 구성된 방향족 고리를 의미한다. 본 정의의 목적을 위해서는, 아릴은 헤테로아릴을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 하나 이상의 탄소 원자 대신에 단일로 또는 임의의 조합으로 질소, 황 또는 산소를 포함한다. 상기 정의 내의 아릴기의 예는 페닐, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 트리아졸, 푸란, 피리미딘이다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 원자를 포함하는 비방향족의, 부분적으로 또는 완전히 포화된 지환족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"유효량" 은 확실하게 인간 종양 세포주를 포함하는 인간 종양 세포의 세포증식을 억제하거나/하고 분화를 막는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.
"헤테로 원자" 는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 원자를 의미한다. 헤테로 원자는 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 탄소 원자를 대치할 수 있다.
"헤테로사이클" 은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하며, 3- 내지 10-원의 비방향족인, 부분적으로 또는 완전히 포화된 탄화수소기를 의미한다. 그러한 고리계는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진을 포함한다.
"IC50" 은, 특정의 측정된 활성의 50%를 억제하는데 필요한 본 발명에 따른 특별한 화합물의 농도를 의미한다. IC50은 특히 하기 실시예 25 에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 생물학적 효과 및 화학식 I 의 화합물의 특성을 보유하며, 적합한 무독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 생성된 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 의미한다. 산-부가염의 예는, 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 살리실산, 메탄술폰산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가염의 예는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 히드록시드, 예를 들어테트라메틸암모늄 히드록시드로부터 유도된 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는", 예컨대 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 피험자에게 약제학적으로 허용되며 실질적으로 무독성인 것을 의미한다.
"약제학적으로 활성인 대사물" 은 약제학적으로 허용되며 유효한, 화학식 I 의 화합물의 대사 생성물을 의미한다.
화학식 I 의 화합물에 대한 "혈장 전환" 은 30 분 내지 6 시간 동안 37℃ 에서의 인간 또는 설치류 혈장 내에서 상기 화합물의 분해(효소적 및/또는 비효소적)로 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온, 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물, 및 그의 약제학적으로 활성인 대사물을 생성하는 것을 의미한다. 상기 전환은 일반적으로 특정 시간 제한 상의 분해 백분율로서 주어진다.
"폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG" 기는 화학식 HO(CH2CH2O)nR8(식 중, n 은 평균 2 내지 1500, 바람직하게는 15 내지 150 이며, 평균 분자량은 500 내지 5000 달톤이며, R8은 카르복시 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다)의 구조체를 나타낸다. PEG 기는 본 발명의 화합물과 반응하여 또한 본 발명의 범주 내인 페길화 화합물을 제공할 수 있다.
"전구약물" 은 생리학적 조건 하 또는 가용매분해에 의해 약제학적으로 활성인 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구약물은 피험자에게 투여시에는 불활성이나, 생체내에서는 활성인 화합물로 전환될 수 있다.
"안정성" 은 약물의 정맥내 투여를 위해 사용되는 전형적인 용액에서의 분해를 견디는 화학식 I 의 화합물의 능력의 총체적인 평가이다. 구체적으로는, 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물이 아세토니트릴 및 식염수 또는 덱스트로스 물의 혼합물에서 72 시간에 걸쳐 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온을 방출하는 능력을 의미한다. 화학식 I 의 화합물의 "안정성" 은, 실온에서 72 시간 인큐베이션 후, 1% 미만의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이 검출되는 경우 "매우 우수" 이며, 2.5% 미만의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이 검출되는 경우 "우수"이고, 5% 미만의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온이 검출되는 경우 "양호" 이다.
치환 알킬에서와 같이, "치환" 은, 하나 이상의 위치에서, 달리 표시되지 않는 경우, 치환이 발생할 수 있고, 각각의 치환에서의 치환기가 특정 선택들로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
"치환 아미노" 는 또다른 기, 바람직하게는 저급 알킬(예컨대, 메틸 또는 에틸)로 1- 또는 2- 치환된 아미노기를 의미한다.
본 발명은 항세포증식제인 특정 치환 피롤에 관한 것이다. 상기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 세포증식 장애, 특히 암의 치료 및 억제에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 암의 치료 및/또는 예방, 특히 고형 종양의 치료 및 억제를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식을 가진 치환 피롤 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다:
[식 중,
R 은 -CH2OPO3R1R2, -CH2OH, -CH2OCOR3, -CH2OCO2R3, -CH2OCONHR3, 및 -CONHR3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R1및 R2는 H, Na 및 NH4로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상동이거나 단, R1및 R2중 어느 하나가 H 인 경우, 다른 하나가 상이할 수 있고, 또는 대안적으로 R1및 R2는 함께 칼슘을 나타내며,
R3는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
-CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있는 알킬,
-OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴; -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의치환기로 임의치환될 수 있는 알케닐; -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬;
헤테로 원자로서 N 을 포함하는 경우, N 이 저급 알킬 및 -COR7로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;
CO2R4, 히드록시, 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, OPO3R1R2, 및 자체로 히드록시, 알콕시, 카르복시 및 치환 아미노로 치환될 수 있는 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있는 아릴(단 아릴이 피리딘을 나타내는 경우, 질소 원자는 저급 알킬로 치환될 수 있다);
R4는 H, Na 및 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R5및 R6는 H, 저급 알킬, 및 -COR7로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 대안적으로 기 -NR5R6가 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
R7는 카르복시, 폴리에틸렌 글리콜 및 치환 아미노로 임의치환될 수 있는 저급알킬이다].
화학식 I 의 화합물은 항세포증식 활성을 가지며, 구체적으로는, 세포 주기의 G2/M 상(phase)의 세포 분열을 저해하며, 일반적으로는 "G2/M 상 세포-주기" 저해제로 명명된다. 상기 화합물은 미국 특허 5,057,614 에 있어 항암 치료제의 안정한 가용성 전구약물이며, 따라서 지속성 주입 전달에 적합하다.
또한 본 발명은 약제학적 유효량의 임의의 하나 이상의 상기 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 고형 종양, 특히 유방 또는 대장 종양의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R 은 -CH2OPO3R1R2, -CH2OCOR3, -CH2OCO2R3, -CH2OCONHR3및 -CONHR3, 바람직하게는 -CH2OPO3R1R2, -CH2OCOR3및 -CONHR3, 가장 바람직하게는 -CH2OPO3R1R2및 -CH2OCOR3로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R 은 -CH2OCO-피리딘(식 중, 피리딘 상의 N 원자는 저급 알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸로 치환되어, 4 차 질소 원자를 형성할 수 있다)이다.
화학식 I 의 또다른 바람직한 구현예에서, R1및 R2는 H 및 Na 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3는 -COR7로 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3는 -OPO3R1R2로 치환된 아릴이며, R1및 R2는 H 및 Na 로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3는 -CO2Na, 폴리에틸렌 글리콜 및 -CH2CH2N(CH2CH2)2로 구성되는 군으로 치환된 아릴기이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3는 -CO2Na 로 치환될 수 있는 저급 알킬기이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, 기 NR5R6이 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성한다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R5및 R6는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R7는 폴리에틸렌 글리콜로 치환된 에틸이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, 폴리에틸렌 글리콜은 약 750 내지 약 5000 달톤의 분자량을 가진다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R 은 -CH2OCOR3(식 중, R3는 분자량이 약 750 내지 약 5000 달톤인 PEG 로 치환된 에틸이다)이다.
하기는 화학식 I 의 바람직한 화합물의 예이다:
인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]니트륨 염,
O-[2-[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000,
인산 모노-(4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸)에스테르 나트륨 염,
1-메틸-3-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메톡시카르보닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트,
1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 및
O-[2-[[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일]메톡시]카르보닐]메틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000.
본원에 개시되어 상기 화학식으로 표시되는 화합물은 토토머 또는 구조 이성질체성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물의 임의의 토토머 또는 구조 이성질체 형태 또는 그러한 형태의 혼합물을 포함하며, 상기 그려진 화학식 내에서 사용되는 임의의 한가지 토토머 또는 구조 이성질체로 한정되지 않는 것으로 한다.
본 발명에 따른 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 화합물의 합성에 적합한 방법은 하기 실시예에 제공된다. 일반적으로 상기 화합물은 하기 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물(식 중, R 은 CH2OCOR3를 나타내며, 여기서 R3는 상기 기재된 바와 같다)은 하기 반응식 I 에 기재된 바와 같이 합성될 수 있으며, 단 R3이 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노 또는 카르복실을 포함하는 경우, 그러한 기는 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 보호기로 먼저 보호된다. 반응식 I 은 또한 R 이 -CH2OH 인 화학식 I 의 화합물의 제조에도 유용하다.
반응식 Ia 에 나타낸 바와 같이, 탄산나트륨과 같은 염기 및 테트라부틸암모늄히드로겐 설페이트와 같은 상전이 촉매의 존재 하에, 공지된 카르복실산 또는 공지된 방법으로 제조된 카르복실산을, 메틸렌 클로라이드 및 물 중의 ClCH2OSO2Cl 과 반응시켜 제조된 클로로메틸 에스테르를, 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온과 반응시켰다[EP 특허 0 328 8026 에 예시된 바와 같이 제조].
대안적으로, 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온[Davis US 특허 5,057,614 에 예시된 바와 같이 제조]을 포름알데히드로 처리해, 히드록시메틸 중간체 2 를 제조한다. 이어서, 상기 중간체를 공지된과정을 이용해 에스테르화한다. 일반적으로, 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 내에서 EDC 및 디메틸아미노피리딘의 존재 하에 수 시간 동안 실온에서, 히드록시 중간체 2 를 공지된 카르복실산 또는 공지된 방법으로 제조된 카르복실산으로 처리했다. 대안적으로는, 히드록시 중간체 2 를 공지된 산 클로라이드 또는 공지된 방법으로 제조된 산 클로라이드로 처리할 수 있다.
R3이 헤테로방향족 고리를 포함하는 구조 3 의 화합물을 제조하기 위해서는, 헤테로원자, 예컨대 N 을 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 CH3I 와 같은 요오드화알킬과 반응시켜 더 변형시킬 수 있다. 대안적으로는, R3이 적합하게 보호된 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노아킬아미노를 포함하는 구조 3 의 화합물은, 공지된 방법으로 보호기를 먼저 제거함으로써 더 변형될 수 있다. 이어서, 아미노 또는 히드록시기는 당 분야에 공지된 방법으로 원하는 아미드 또는 에스테르로 변형될 수 있다.
R 이 CH2OPO3R1R2이며, R1및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 II 로 제조될 수 있다.
일반적으로, 히드록시메틸 중간체 2 는 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 사용하는 미쓰노부(mitsunobu) 반응에 의해 적합하게 보호된 포스페이트와 커플링되어, Y 가 적합한 보호기를 나타내는 구조 4 의 화합물을 제공한다. 보호기의 제거는 임의의 표준 방법으로 수행되어 인산 5 를 제공할 수 있다. 특히, Y 가 벤질기를 나타내는 경우, 보호기는 시클로헥사디엔 및 탄소 상의 팔라듐을 촉매로서 사용하여 제거된다. 화합물 5 는 이어서 표준 방법에 의해 그의 염, 예컨대 모노나트륨 염 6 으로 전환될 수 있다.
R 이 -CH2OCO2R3을 나타내며, R3은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 III 에 따라 제조되었다.
일반적으로, THF 와 같은 용매의 존재 하에 5 내지 20℃의 온도에서 디메틸아미노피리딘 및 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔의 존재 하에, 히드록시메틸 중간체 2 를 공지된 클로로포르메이트 또는 공지된 방법을 사용해 제조된 클로로포르메이트로 처리해, 원하는 카르보네이트를 제공할 수 있다.
R 이 -CH2OCONHR3을 나타내며, R3는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기 반응식 IV 에 기재된 바와 같이 제조되었다.
일반적으로, 0℃ 의 온도에서, 히드록시메틸 중간체 2 는 THF 와 같은 용매 중, 강한 염기, 예컨대 n-부틸리튬 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하여 탈양성자화한다. 이어서, 생성된 음이온은 동일한 용매 중에서 비스(p-니트로페닐)카르보네이트로 처리한 후, 공지된 아민 또는 공지된 방법으로 제조된 아민으로 처리한다.
R 이 -CONHR3를 나타내며, R3는 상기와 같이 정의되는 화학식 I 의 화합물은 반응식 V 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있으나, 단 R3가 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 모노알킬아미노 또는 카르복실을 포함하는 경우, 그러한 기는 통상적인 보호기로 보호된다.
일반적으로, n-부틸리튬 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 강한 염기를 사용해, 0℃ 에서 THF 와 같은 비양자성 용매 중, 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온[EP 특허 0 328 8026 에 예시된 바와 같이 제조]이 탈양자화된다. 이어서 생성된 음이온은 비스(p-니트로페닐)카르보네이트로 처리하고, 공지된 아민 또는 당 분야에 공지된 방법으로 제조된 아민으로 처리한다.
화학식 I 의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로의 전환은 공지된 방법으로 적합한 염기를 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 염은 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로부터 뿐 아니라, 유기 염기, 예컨대 에틸렌디아민, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민으로부터 유도된 것이다. 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로의 전환은 공지된 방법으로 적합한 산을 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 염은 제 3 쪽에 기재된 것이다.
조성물/제형물
대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구투여될 수 있다. 또한 이들은 예를 들어 좌제의 형태로 직장투여될 수 있다. 그러나, 특히 본 발명의 화합물은 예를 들어 주사액 형태의 비경구투여에 적합하다.
화학식 I 의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 그들의 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 엔트래핑, 당의정-제조, 또는 동결건조 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체에는 식물유, 왁스 및 지방(fat)이 포함된다. 활성 물질의 성질에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 물, 폴리올, 당류, 전화당 및 글루코오스이다. 주사용으로 적합한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌제용으로 적합한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 폴리올이다.
약제학적 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 화학식 I 의 화합물 외의 부가적 활성 성분을 포함하는 다른 치료적 가치가 있는 물질을 함유할 수 있다.
투여량
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포증식 장애, 특히 종양성 장애의 치료 또는 억제에 유용하다. 상기 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어, 유방 및 대장 종양의 치료 및 억제에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 처리되는 피험자의 질병의 예방, 지연 또는 개선, 또는 생존 연장에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당 분야의 기술 범위에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 각각의 특별한 경우의 개별적인 요구 조건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여시, 최대 한계치가 필요한 경우 초과될 수 있지만, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 1 일 투여량이 적당하다. 1 일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우 지속성 주입으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 기술, 예컨대 상기 제공된 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제제의 합성을 위한 바람직한 방법을 상술한다.
실시예 1 : 인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]나트륨염
a) 0.5 g(1.25 mmol) 의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(참고: Davis US 특허 제 5,057,614), 4.0 ml 의 포름알데히드 용액 (37% w/w), 및 2.0 ml 의 물로 이루어진 현탁액을 교반하면서 부착된 환류 응축기로 14 시간 동안 125℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물로 희석했다. 적색 고체를 여과하고, 물로 세척하여 건조시켰다. 고체를 실리카 겔 및 용출액으로서 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제해 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(융점 = 209 - 211℃)을 수득했다.
b) 0.12 g(0.68 mmol) 의 디에틸아조디카르복실레이트, 0.20 g(0.46 mmol) 의 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(단계 a) 로부터 수득함) 및 0.40 g(1.43 mmol) 의 디벤질포스페이트를함유하는 THF 의 냉각 용액(10℃)에 0.128 g(0.49 mmol) 의 트리페닐포스핀을 함유하는 용액 5 ml 를 적가했다. 생성된 혼합물을 20℃에서 14 시간 동안 교반했다. 모든 용매를 증발시키고 잔류물을, 실리카 겔 및 용출액으로서 EtOAc/헥산의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 인산 디벤질 에스테르 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 벽돌 적색 고체로서 수득했다(융점 = 105 - 109℃).
c) 5 ml 의 에탄올 및 0.5 g 의 1,4-시클로헥사디엔과 함께 THF (5 ml) 중 35 mg (0.051 몰) 의 인산 디벤질 에스테르 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르(상기 단계 b) 로부터 수득함)의 용액을, 10% 팔라듐/탄소 35 mg 로 처리했다. 혼합물을 약한 발열이 있는 온도인 45℃까지 가열했다. 10 분 후 50℃에서, 반응물을 셀라이트로 고온 여과하여 필터 케이크를 THF 로 세척했다. 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 THF 에 재용해시켜, 셀라이트로 여과하고 헥산으로 분말조제하여 14 mg 의 인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]을 수득했다.
d) 15 ml 의 물 중의 14 mg (0.029 mmol) 의 인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸](단계 c) 로부터 수득함)의 용액을 pH 가 7.1 이 될 때까지 묽은 수산화나트륨으로 처리했다. 상기 용액을 여과하고 동결건조하여 인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]나트륨염을 수득했다.
실시예 2 : 이소니코틴산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
CH2Cl2중의 디메틸아미노피리딘 (1.5 당량) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.5 당량) 의 용액에 4-피콜린산(1.2 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 수 분 동안 교반했다. 실시예 1a 에서와 같이 제조된 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 반응 혼합물에 첨가하여 실온에서 수 시간 동안 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수성 HCl, 포화 NaHCO3, 물로 세척해, MgSO4상에서 건조하여 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 이소니코틴산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 수득했다(수율 - 76%).
실시예 3
실시예 2 와 동일한 과정을 이용해 하기 화합물을 제조했다:
a) 니코틴산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (수율 - 76%);
b) O-[2-[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-0'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000 (수율 - 88%);
c) 피리딘-4-일 아세트산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (수율 - 39%);
d) 피리딘-3-일 아세트산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (수율 - 94%);
e) 피리딘-2-일 아세트산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (수율 - 65%);
f) 숙신산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]에스테르(3 당량의 EDC 및 DMAP 및 2.4 당량의 산이 사용됨, 제조용 TLC 로 정제함) (수율 - 89%)
g) 헥사데스-9-에노익 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (수율 - 53%)
h) [2-[2-(2-카르복시메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시]아세트산-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1일메틸 에스테르, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제됨 (수율 - 61%)
실시예 4 : 부트-2-엔디오산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]에스테르
실시예 1a 와 같이 제조된 1:4 CH2Cl2: 벤젠 중의1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 용액에 상당한 과량의 푸마릴 클로라이드 및 과량의 디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 반응물을 20 분 동안 실온에서 교반했다. 아세톤 및 물을 첨가했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물, 냉각 포화 NaHCO3, 물로 세척해 Na2SO4상에서 건조했다. 생성된 부트-2-엔디오산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]에스테르를 속성 크로마토그래피로 정제했다(수율 60%).
실시예 5 : 데칸산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
a) 데칸산(0.2 g, 1.2 mmol) 을 1:1 CH2Cl2:H2O 중의 4 당량의 NaHCO3, 0.1 당량의 Bu4NHSO4및 1.2 당량의 ClCH2OSO2Cl 로 처리했다. 반응물을 30 분 동안 0℃에서 세게 교반한 후 실온("RT")에서 3 시간 동안 세게 교반했다. 수성 워크업은 클로로메틸데카노에이트를 제공했다(수율 100%)
b) 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 (20 mg, 0.05 mmol) (참고 EP 특허 0 328 8026) 을 DMF 에 용해시켜, Cs2CO3(49 mg, 0.15 mmol)로 수 분 동안 처리하고, 상기 단계 a) 에서 제조된 클로로메틸 에스테르(33 mg, 0.15 mmol)를 첨가해 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 수성 워크업에 이은 속성 크로마토그래피로 데칸산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 수득했다(수율 - 58%).
실시예 6
하기 화합물들을 상기 실시예 5b 와 유사한 방식으로 제조했다:
a) [2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-아세트산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (개시물질인 클로로메틸 에스테르는 실시예 5a 에 기재된 바와 같이 상응하는 산으로부터 제조했으며; 제조용 TLC 로 정제했다)(수율 - 38%);
b) 2,2-디메틸 프로피온산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (개시 물질인 클로로메틸 피발레이트는 (Aldrich) 사로부터 구입했다)(수율 - 91%).
실시예 7 : 3-아미노-시클로헥산카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) 자체로 3-아미노-시클로헥산카르복실산(Aldrich) 의 BOC 보호의 공지된 과정으로 합성된 N-t-부틸옥시카르보닐-3-아미노-시클로헥산카르복실산으로부터 클로로메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-3-아미노-시클로헥산카르복실레이트를 실시예 5a 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조했다(수율 87%).
b) 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(68mg, 0.15 mmol)(참고 EP 특허 0 328 8026) 을 DMF 에 용해시켜, Cs2CO3(0.15 g, 0.45 mmol) 를 수 분 동안 처리했다. 상기 단계 a) 에서 제조된 클로로메틸 에스테르 (0.13 mg, 0.45 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반했다. 수성 워크업에 이은 속성 크로마토그래피에 의한 정제로 [N-a-부틸옥시-3-아미노-시클로헥산카르복실산]-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 수득했다(수율 - 95%).
c) 상기 단계 b) 의 화합물의 tert-부틸옥시 보호기는 실온에서 50 분 동안 CH2Cl2중의 TFA 로 처리해 제거했다. TFA 및 CH2Cl2를 질소 증기를 사용해 증발시켰다. 잔류물은 HPLC 로 정제해 3-아미노-시클로헥산카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 수득했다(수율 - 57%).
실시예 8
하기 화합물을 상기 기재한 실시예 7a, b 및 c 와 유사한 방법으로 제조했다:
a) 피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(N-t-부틸옥시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산 (Bachem) 으로부터 제조)(수율 - 62%);
b) 2-아미노-2-메틸-프로피온산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트(N-t-부틸옥시카르보닐-아미노이소부티르산 (Bachem) 으로부터 제조)(수율 - 63%).
실시예 9 : 피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 아세테이트 염
상기 실시예 8a 에서와 같이 제조된 피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 냉각 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 층을 농축하여 H2O 중에서 슬러리화하여 과량의 HOAc 로 산성화하고 동결건조하여 원하는 생성물을 수득했다(수율 - 97%).
실시예 10 : 피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드
상기 실시예 9 에서와 같이 제조된 피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 아세테이트 염을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트용액을 냉각 포화 NaHCO3로 중화하여, 농축시키고, 1:5 CH3CN:H2O 중에 취했다. 생성된 용액을 2 당량의 2N 수성 HCl 로 처리하여 HPLC 로 정제해 원하는 생성물을 수득했다(수율 - 86%).
실시예 11 : 2-아미노-2-메틸-프로피온산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드
상기 화합물은 실시예 10 에 기재된 바와 유사한 과정을 이용하여 실시예 8b 에서와 같이 제조된 2-아미노-2-메틸-프로피온산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트로부터 제조했다 (수율 - 71%)
실시예 12 : 1-메틸-3-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메톡시카르보닐]-피리디늄; 트리플루오로아세테이트
실시예 3a 에 기재된 바와 같이 제조된, CH3CN 중의 니코틴산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르의 용액을 2 당량의 NaBPh4및 6 당량의 Mel 로 처리했다. 반응물을 7 시간 동안 환류 하에 교반했다. 용매를 증빌시키고 잔류물을 HPLC 로 정제해 1-메틸-3-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메톡시카르보닐]-피리디늄; 트리플루오로아세테이트를 수득했다 (수율 52%)
실시예 13 : O-[2-[[4-[[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일]메톡시]카르보닐]-1-피페리디닐]카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 1000
실시예 8a 에서와 같이 제조된 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1-(4-피페리딘카르복시메틸)-1H-피롤-2,5-디온 트리플루오로아세테이트를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 냉각 포화 NaHCO3로 중화했다. 에틸 아세테이트 층을 농축하여 잔류물을 CH3CN 중에 취했다. CH3CN 중의 O-(2-카르복시에틸)-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 1000 산 클로라이드(표준 과정을 이용하여 O-(2-카르복시에틸)-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 1000 산으로부터 제조됨)의 용액에 상기 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC 로 정제했다 (수율 70%).
실시예 14 : 4-포스포노옥시-벤조산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 모노나트륨 염
a) t-BuOK (9.6 mL, 9.6 mmol, THF 중 1M)을 THF(40 mL) 중의 4-히드록시벤즈알데히드(1.10 g, 9 mmol) 의 용액에 적가했다. 혼합물을 70℃ 로 가열하여 THF(20 mL) 중의 테트라벤질 피로포스페이트(5.05 g, 9.37 mmol) 를 첨가했다.1 시간 후, THF(100 ml) 및 헥산 (200 ml) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 증발시켰다. 2%-5%-10% 메탄올-CH2Cl2을 사용한, 실리카 상의 잔류물의 크로마토그래피로 인산 디벤질 에스테르 4-포르밀-페닐 에스테르를 수득했다(3.38 g, 98%).
b) 수 (1 mL) 중 인산 2수소 나트륨 1 수화물 (79 mg, 0.57 mmol) 을 0℃에서 MeCN(10 mL) 중의 인산 디벤질 에스테르 4-포르밀-페닐 에스테르(0.89 g, 2.32 mmol, 상기 a) 단계로부터 수득함) 의 용액에 첨가했다. 과산화수소(0.24 mL, 수 중 30 %, 2.4 mmol) 및 이어서 수 (2 mL) 중 나트륨 클로라이트(315 mg, 3.5 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 실온으로 승온시켰다. 나트륨 티오설페이트 (100 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 강하게 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세척하여, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 농축해 인산 디벤질 에스테르 4-카르복실-페닐 에스테르 (880 mg, 94%) 를 연한 황색 왁스질의 고체로서 수득했다.
c) CH2Cl2(2 mL) 중의 인산 디벤질 에스테르 4-카르복실-페닐 에스테르(205 mg, 0.5 mmol) (단계 b) 에서 수득함)의 용액을 CH2Cl2(5 mL) 중의 디메틸아미노피리딘 (139 mg, 1.13 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (149 mg, 0.78 mmol)(Aldrich) 의 용액에 첨가했다. 5 분 후, 실시예 1a 에서와 같이 제조된1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (215 mg, 0.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2및 물 사이에 분배하여, 유기층을 물로 세척했다. 수성층을 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 조합하여, 건조시키고(MgSO4) 농축했다. 5%-10% EtOAc-CH2Cl2를 사용하는, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피로 4-(비스-벤질옥시-포스포릴옥시)-벤조산 3-(1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (179 mg, 44%) 를 오렌지색 발포체로서 수득했다.
d) 1,4-시클로헥사디엔 (0.12 mL, 1.26 mmol)(Aldrich) 를, THF (6 mL) 및 에탄올 (0.3 mL) 의 혼합물 중 4-(비스-벤질옥시-포스포릴옥시)-벤조산 3-(1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르(100 mg, 0.12 mmol) (상기 단계 c) 에서 수득함) 및 Pd/C (37 mg 10%)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 20 분 동안 55℃로 승온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척하여 농축했다. 잔류물을 0℃에서 MeCN 및 물에 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨(2.4 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 생성된 혼합물을 5 내지 50% MeCN-물을 사용한 HPLC 로 더 정제했다. 동결건조하여 4-포스포노옥시-벤조산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 모노나트륨 염 (60 mg, 74%)을 오렌지색 분말로서 수득했다.
실시예 15 : [[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]-4-페닐-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500
a) 무수 PEG-500 모노메틸 에테르 (18.36 g, 33 mmol), 에틸-4-히드록시벤조에이트(5.0 g, 30 mmol) 및 트리페닐포스핀(17.34 g, 66 mmol) 을 무수 THF(100 mL) 에 용해시켜 아르곤 하에 0℃로 냉각시켰다. 상기에 무수 THF(10 mL) 중의 디에틸아조디카르복실레이트(12.95 mL, 83 mmol)를 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 50℃로 승온시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 0℃ 로 냉각시키고 무수 THF(5 mL) 중의 디에틸아조디카르복실레이트 (6 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 24 시간 동안 50℃에서 가열했다. 용매의 증발, 및 1:1 CH2Cl2-헥산, CH2Cl2, 50% 에테르/-CH2Cl2, 및 에테르를 사용한, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피로 오일로서 9 g 의 조 에틸-4-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500-벤조에이트, 5.4 g 의 오렌지색 오일(3/2 몰% 트리페닐포스핀/생성물), 및 4.9 g(∼58% 총 수율)의 오렌지색 오일(5/4 몰% 트리페닐포스핀/생성물)을 수득했다.
b) 메탄올(10 mL) 및 물(15 mL) 중의 조 에틸-4-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500-벤조에이트(4.90 g, 5/4 몰% 트리페닐포스핀/생성물, 상기 단계 a) 로부터 수득함)의 용액에 6 N NaOH (13.8 mL, 83 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 2 시간 동안 65℃에서 가열했다. 용액을 농축하여 30% CH2Cl2/에틸 아세테이트 및 물사이에 분배했다. 수성 층을 0℃ 로 냉각시켜 1 N HCl 로 pH 3.0 까지 산성화했다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 유기 용매의 증발로 조 4-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500-벤조산 (2.3 g, 49%)을 황색 왁스질의 잔류물로 수득했다(20-30 몰% 과량의 PEG 500 이 함유된 샘플).
c) 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 조 4-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500-벤조산 (679 mg, 1 mmol) (상기 단계 b) 로부터 수득함) 의 용액을 실온에서 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(300 mg, 1.56 mmol)(Aldrich) 및 디메틸아미노피리딘 (279 mg, 2.28 mmol) 의 용액에 첨가했다. 5 분 후, 실시예 1a 에서와 같이 제조된 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (430 mg, 1 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 물로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시켜 농축했다. 잔류물을 MeCN/물을 사용한 HPLC 로 정제하여 [[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]-4-페닐-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500 (490 mg, 47%) 를 오렌지색 오일로서 수득했다.
실시예 16 : 카르본산 알릴 에스테르 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
실시예 1a 에서와 같이 제조된 200 mg (0.47 mmol) 의 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온의 용액을 90 ml 의 THF 에 용해시켜 300 mg(2.5 mmol) 의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 처리했다. 5℃의 상기 용액에 90 mg(0.75 mmol) 의 알릴 클로로포르메이트를 첨가했다. 여전히 냉각일 때, 300 mg(2.4 mmol)의 1,5-디아자비시클로(4.3.0)논-5-엔(DBN)(Aldrich)를 적가했다. 상기를 20℃에서 14 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시켜, EtOAc/헥산의 혼합물로 용출하며 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피로 혼합물을 정제하여 카르본산 알킬 에스테르 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 적색 고체로서 수득했다 (융점 191 - 194℃).
실시예 17 : (2-디메틸아미노-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
실시예 1a 에서와 같이 제조된 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (200 mg, 0.47 mmol) 을 THF(10 mL) 에 용해시켰다. 생성된 적색 용액을 얼음 조에서 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(0.56 mL, 0.56 mmol, THF 중 1 M) 를 용액에 적가하여 적색 현탁액을 수득했다. 10 분 후, 비스(p-니트로페닐)카르보네이트 (200 mg, 0.66 mmol) 를 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반했다. THF (2 mL) 중의 디에틸아미노에틸아민(90 mg, 0.78 mmol) 을 첨가했다. 교반을 2 시간 동안 지속했다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정제하여 (2-디메틸아미노-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르(124 mg, 46%)를 수득했다.
실시예 18 : [2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
상기 화합물은 실시예 17 과 동일한 과정을 이용하여 1-아미노-2-에톡시-에탄올(Alerich) 로부터 제조되었다(45 mg, 17%)
실시예 19 : (2-히드록시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
n-BuLi(0.96 mL, 1.54 mmol, 헥산 중 1.6 M)을, 0℃ 에서 THF(30 mL) 중의 실시예 1a 에서와 같이 제조된 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온(600 mg, 1.54 mmol)의 용액에 적가했다. 10 분 후, 비스(p-니트로페닐)카르보네이트 (600 mg, 1.96 mmol) 을 첨가했다. 용액을 0℃에서 20 분 동안 교반했다. 1-아미노에탄올(128 mg, 2.10 mmol) 의 용액을 첨가했다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반했다. 수성 NH4Cl 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매의 증발 및 1:1 내지 3:2 EtOAc/헥산을 사용하는, 실리카 겔 상의잔류물의 크로마토그래피로 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 수득했다(339 mg, 47%).
실시예 20 : (2-포스포노옥시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르
a) 트리페닐포스핀(95 mg, 0.36 mmol) 및 디벤질 포스페이트 (101 mg, 0.36 mmol) 을 THF(6 mL) 중의, 실시예 19 와 같이 제조된 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르(150 mg, 0.289 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디에틸 아조디카복실레이트(0.057 mL, 0.36 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가했다. 냉각 조를 치우고, 혼합물을 밤새 교반했다. 이어서 혼합물을 증발시켰다. 2:1 - 4:1 EtOAc/헥산을 사용하는, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피로 [2-비스-벤질옥시-포스포릴옥시)-에틸]-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 수득했다(121 mg, 54%).
b) Pd/C(33 mg, 10%) 및 1,4-시클로헥사디엔(0.12 mL, 1.27 mmol) 을 THF(5 mL) 및 EtOH(0.25 mL) 의 혼합물 중의 [2-비스-벤질옥시-포스포릴옥시)-에틸]카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 (115 mg, 0.148 mmol)의 용액에 첨가했다.혼합물을 30 분 동안 50 - 55℃로 가열했다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF 로 세척하여 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(10 mL) 및 CH3CN (10 mL) 의 혼합물에 용해시켰다. 0.1 N NaOH 를 첨가하고 pH 를 8.2 로 조정했다. 물(10 mL)을 첨가하여 침전을 용해시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하여 적색 용액을 동결 건조해 (2-포스포노옥시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르를 오렌지색 분말로서 수득했다 (59 mg, 62%).
실시예 21 : 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드
THF(7 mL) 중 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온(200 mg, 0.5 mmol)(참고 EP 특허 0 328 8026)의 냉각된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.55 mmol, 0.55 mL, THF 중의 1 M)를 적가했다. 생성된 적색 현탁액을 15 분 동안 교반했다. 비스(p-니트로페닐)카르보네이트(213 mg, 0.7 mmol)를 첨가했다. 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반했다. THF(2 mL) 중의 디에틸아미노에틸아민(69.7 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속했다. 용매를 증발시켜 잔류물을 속성 크로마토그래피로 정재하여 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드를 수득했다(28 mg, 10%).
실시예 22 : 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-디히드로-피롤-1-카르복실산 (6-디메틸아미노-헥실)-아미드
상기 화합물을 실시예 21 에 기재된 과정에 따라 디메틸아미노헥실아민으로부터 제조했다(67 mg, 24%).
실시예 23 : 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드
THF(7 mL) 중의 3-(1-메틸-3-인돌릴)-4-(1-메틸-6-니트로-3-인돌릴)-1H-피롤-2,5-디온 (500 mg, 1.25 mmol)(참고 EP 특허 0 328 8026) 의 냉각된 용액에 n-부틸리튬(0.86 mL, 1.375 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 적가했다. 생성된 적색 현탁액을 15 분 동안 교반했다. 비스(p-니트로페닐)카르보네이트(532 mg, 1.75 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반했다. THF(4 mL) 중의 4-아미노부탄올(167 mg, 1.875 mmol)을 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 지속했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 속성크로마토그래피로 정제하여 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드를 오렌지색 고체로서 수득했다(280 mg, 43%).
실시예 24 : 인산 모노-(4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸)에스테르 나트륨 염
a) 트리페닐포스핀(0.86 g, 3.29 mmol) 및 디벤질 포스페이트(0.91 g, 3.29mmol)을 THF (50 mL) 중의 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드 (실시예 23 과 같이 제조됨, 1.41 g, 2.74 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.52 mL, 3.29 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가했다. 냉각 조를 치우고 2 시간 후 혼합물을 증발시켰다. 2:1 EtOAc/헥산 및 이어서 EtOAc 를 사용하는, 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피로 인산 디벤질 에스테르 4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르를 수득했다(1.76 g, 83%).
b) Pd/C(0.5 g, 10%) 및 1,4-시클로헥사디엔(1.84 mL, 19 mmol) 을, THF(75 mL) 및 EtOH(3.8 mL) 의 혼합물 중의 인산 디벤질 에스테르 4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르(1.76 g, 2.27 mmol)(상기 단계 a) 로부터 수득함)의 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 50 - 55℃로 가열했다. TLC (EtOAc) 는 오직 미량의 인산 디벤질 에스테르 4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸 에스테르만이 남았음을 보였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(100 mL) 및 CH3CN(100 mL) 의 혼합물에 용해시키고, NaOH(0.2 N)를 사용해 pH = 8.2 로 염기화하였다. 물(50 mL) 을 첨가하여 침전을 용해시켰다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 적색 용액을 동결 건조하여 조 생성물(1.2 g)을 수득했다. HPLC(10%-90% CH3CN-H2O) 를 사용한 잔류물의 정제로 인산 모노-(4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸)에스테르 나트륨 염을 적색 분말로서 수득했다(0.49 g, 34%).
실시예 25 : O-[2-[[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일]메톡시]카르보닐]메틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000
테트라히드로푸란(120 mL) 중의 평균 분자량이 약 2000 인 폴리(에틸렌 글리콜)메틸 에테르(Aldrich)(4.4 g, 2.2 mmol)를 약 35 - 44℃까지 승온시켜, 상기에 수소화나트륨(60% 의 0.6 g, 15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 더 교반했다. 5 분에 걸쳐 2 부로, tert-부틸 브로모아세테이트(1.2 g, ∼6.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 45 - 50℃에서 4 시간 동안 가열했다. 혼합물을 약 30℃로 냉각시키고, 에틸 에테르 (100 mL) 로 희석시켜, 가온하며 셀라이트로 여과하여 필터 케이크를 테트라히드로푸란으로 세척했다. 유기 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피했다. 유사하게 제조된 정제 tert-부틸 에스테르(12.5 g)를 트리플루오로아세트산(75 mL)으로 처리해 실온에서 90 분 동안교반했다. 용액의 증발 및 냉각 에틸 에테르로부터의 결정화로 9.0 g 의 메톡시 PEG 2000 에탄산을 수득했다.
디클로로메탄(50 mL) 중의 메톡시 PEG 2000 에탄산(9.0 g, 4.5 mmol) 의 용액을 옥살릴 클로라이드(10 mL)로 처리하고, 약한 환류에서 15 분 동안 가열한 후, 미량의 디메틸포름아미드(0.1 mL)를 첨가했다. 환류를 15 분 더 지속하고 톨루엔(50 mL) 을 첨가해, 휘발물질을 증발로 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄(50 mL) 에 용해시키고, 디클로로메탄(25 mL) 중의 1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (1.93 g, 4.5 mmol)의 슬러리에 -50℃에서 첨가했다. 냉각 조를 치우고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 디클로로메탄 중의 실리카 겔(200 g) 상에 부었다. 크로마토그래피에 의한 정제 및 테트라히드로푸란-에틸 에테르로부터의 잔류물의 결정화로, O-[2-[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]메틸-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000 을 적색 고체로서 수득했다(수율 63%).
실시예 26 : 항세포증식 활성
본 발명의 화합물의 항세포증식 활성을 하기에 나타냈다. 상기 효과는 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 및 대장 종양과 같은 고형 종양의 치료에 유용함을 알려준다.
MDAMB-435 세포-기준 검정
유방 상피 암 세포주(MDAMB-435) 를 ATCC(American Type Cell CultureCollection)로부터 구입하고, ATCC 에서 권장한 배지 중의 배양액에서 배양했다. 화학식 I 의 각종 화합물의 상기 세포 성장에 대한 영향을 분석하기 위해, 상기 세포를 96 웰 조직 배양 플레이트("시험 플레이트") 중에 1500 세포/웰의 농도로 플레이팅했다. 세포를 플레이팅한 다음 날, 분석할 화합물을 100% DMSO(디메틸 술폭시드)에 용해하여 10 mM 원액을 제조했다. 각각의 화합물을 1 mM 가 되도록 H2O 로 희석하여 배지를 포함하는 96 웰 마스터 플레이트의 제 1 열에 3 배수의 웰에 첨가해 최종 농도가 40 μM 이 되도록 했다. 이어서 화합물을 "마스터 플레이트" 중의 배지에서 연속하여 희석했다. 이어서 희석된 화합물(들)을 세포를 포함하는 시험 플레이트에 옮겼다. 비히클 "대조군 세포" 의 열에는 DMSO 를 첨가했다. 각 웰의 DMSO 의 최종 농도는 0.1% 였다. 약물 첨가 5 일 후, 플레이트를 하기 기재된 바와 같이 분석했다.
MTT(3-(4-5 메틸 티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드; 티아졸릴 블루)를 각 웰에 첨가하여 1 mg/ml 의 최종 농도를 수득했다. 이어서 플레이트를 37℃에서 2 1/2 - 3 시간 동안 인큐베이션했다. 이어서 MTT-함유 배지를 제거하고, 50 ㎕ 의 100% 에탄올을 각 웰에 첨가하여 포르마잔을 용해시킨다. 이어서 자동화 플레이트 검독기(Bio-tek 마이크로플레이트 검독기)를 사용하여 흡광도를 읽었다. Reed and Munsch 등식을 사용하여 IC50's 을 계산했다(참고: Am. J. Hygiene 제 27 권 pp. 493 - 497, 1938).
상기 생체외 실험 결과를 하기 표 1 에 기재했다.
표 1 의 각각의 화합물은 IC50≤1.00 μM 이다.
화학식 I 의 표시된 화합물의 혈청 전환 측정은 상기 화합물들이 실제로 치료적 용도에 적합한 시간 제한 내에 약제학적으로 활성인 대사물질을 제공하는 것을 알려준다. 더욱이, 특정의 대표적인 화학식 I 의 화합물의 안정성 측정은 또한 상기 화합물이 정맥내 치료 약물 투여에 일반적으로 사용되는 용액의 유형에서 양호 내지 우수한 안정성을 가진 것을 나타낸다. 상기 혈청 전환 및 안정성 측정 결과는 하기 표 II 에 나타냈다. 따라서, 상기 화합물은 지속성 주입으로 환자에게 투여하기에 적합하다.
*N/D = 수행되지 않음.
실시예 27 : 정제 제형화
제조 과정 :
1. 적합한 혼합기 내에 항목 1, 2 및 3 을 15 분 동안 혼합한다.
2. 단계 1 로부터의 분말 믹스를 20% 포비돈 K30 용액(항목 4) 으로 과립화한다.
3. 단계 2 로부터의 과립물을 50℃에서 건조시킨다.
4. 단계 3 으로부터의 과립물을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
5. 항목 5 를 단계 4 의 분쇄된 과립물에 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
6. 단계 5 로부터의 과립물을 적합한 압착기 상에서 압착한다.
실시예 28 : 캡슐 제형화
제조 과정:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기 내에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 & 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 29 : 주사 용액/에멀션 제제
제조 과정:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해한다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후 균질화한다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고, 분산액이 반투명으로 될 때까지 균질화한다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하여 바이알에 채운다.
실시예 30 : 주사 용액/에멀션 제제
제조 과정:
1. 항목 1 을 항목 2 에 용해시킨다.
2. 항목 3, 4 및 5 를 항목 6 에 첨가하고 분산될 때까지 혼합한 후 균질화한다.
3. 단계 1 로부터의 용액을 단계 2 로부터의 혼합물에 첨가하고 분산액이 반투명이 될 때까지 균질화한다.
4. 0.2 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하여 바이알에 채운다.
본 발명이 명세서 및 바람직한 구현예를 참고로 하여 상술되며, 당 분야의 숙련가는 변화 및 변경이 본 발명의 일상적인 실험 및 실행을 통해 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 상세한 설명에 한정되지 않으나, 첨부된 청구 범위 및 그들의 등가물로 정의된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식의 화합물 및 그 화합물의 약제학적으로 활성인 염:
    [식 중,
    R 은 -CH2OPO3R1R2, -CH2OH, -CH2OCOR3, -CH2OCO2R3, -CH2OCONHR3및 -CONHR3로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R1및 R2는 H, Na 및 NH4로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상동이거나 단, R1및 R2중 어느 하나가 H 인 경우, 다른 하나가 상이할 수 있고, 또는 대안적으로 R1및 R2는 함께 칼슘을 나타내며,
    R3는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 알킬,
    -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴; -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 알케닐; -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬;
    N 을 헤테로 원자로서 포함하는 경우, N 이 저급 알킬 및 -COR7로 구성되는 군으로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    CO2R4, 히드록시, 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, OPO3R1R2, 및 자체로 히드록시, 알콕시, 카르복시 및 치환 아미노로 치환될 수 있는 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있는 아릴(단, 아릴이 피리딘을 나타내는 경우, 질소는 저급 알킬로 치환될 수 있다);
    R4는 H, Na 및 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5및 R6는 H, 저급 알킬, 및 -COR7로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 대안적으로 기 -NR5R6가 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R7는 카르복시, 폴리에틸렌 글리콜 폴리에틸렌 글리콜 및 치환 아미노로 임의 치환될 수 있는 저급알킬이다].
  2. 하기 화학식의 화합물 및 그의 약제학적으로 활성인 염:
    [식 중,
    R 은 -CH2OPO3R1R2, -CH2OCOR3, -CH2OCO2R3, -CH2OCONHR3및 -CONHR3로 구성되는 군으로부터 선택되며,
    R1및 R2는 H, Na 및 NH4로 구성되는 군으로부터 선택되며, 상동이거나 단, R1및 R2중 어느 하나가 H 인 경우, 다른 하나가 상이할 수 있고, 또는 대안적으로 R1및 R2는 함께 칼슘을 나타내며,
    R3는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되며:
    -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 알킬,
    -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴; -CO2R4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 알케닐; -COR4, -NR5R6, 폴리에틸렌 글리콜, -OPO3R1R2, 히드록시, 알콕시 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 시클로알킬;
    헤테로 원자로서 N 을 포함하는 경우, N 은 저급 알킬 및 -COR7로 구성되는 군으로 임의 치환될 수 있는 헤테로사이클;
    CO2R4, 히드록시, 알콕시, 폴리에틸렌 글리콜, OPO3R1R2, 및 자체로 히드록시, 알콕시, 카르복시 및 치환 아미노로 치환될 수 있는 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의치환될 수 있는 아릴(단 아릴이 피리딘을 나타내는 경우, 질소는 저급 알킬로 치환될 수 있다);
    R4는 H, Na 및 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R5및 R6는 각각 H, 저급 알킬, 및 -COR7로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 대안적으로 기 -NR5R6가 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    R7는 카르복시, 폴리에틸렌 글리콜 폴리에틸렌 글리콜 및 치환 아미노로 임의치환될 수 있는 저급알킬이다]
  3. 제 2 항에 있어서, R 이 -CH2OPO3R1R2및 -CH2OCOR3로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R 이 -CH2OCO-피리딘이며, 이 피리딘 상의 N 원자가 저급 알킬로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 피리딘 상의 N 원자가 메틸 또는 에틸로 치환된 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R1및 R2가 H 및 Na 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, R3가 -COR7로 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서, R3는 -OPO3R1R2로 치환된 아릴이며, R1및 R2가 H 및 Na 로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서, R3는 -CO2Na, 폴리에틸렌 글리콜 및 -CH2CH2N(CH2CH2)2로 구성되는 군으로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, R3이 -CO2Na 로 치환된 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 2 항에 있어서, 기 NR5R6가 함께 5 또는 6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 기 NR5R6은 피페리딘 또는 피롤리딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 2 항에 있어서, R5및 R6가 각각 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 2 항에 있어서, R7이 폴리에틸렌 글리콜로 치환된 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 2 항에 있어서, R 은 -CH2OCOR3이며, R3는 분자량이 약 750 내지 약 5000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜로 치환된 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 약 750 내지 약 5000 달톤의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    인산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]나트륨 염,
    1-히드록시메틸-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온,
    이소니코틴산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    부트-2-엔디오산 모노-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]에스테르,
    데칸산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    3-아미노-시클로헥산카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 아세테이트 염,
    피페리딘-4-카르복실산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드,
    2-아미노-2-메틸-프로피온산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 히드로클로라이드,
    1-메틸-3-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메톡시카르보닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트, 및
    O-[2-[[4-[[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일]메톡시]카르보닐]-1-피페리디닐]카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 1000.
  18. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    4-포스포노옥시-벤조산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르 모노나트륨 염,
    [[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]-4-페닐-O-메틸폴리에틸렌 글리콜 500,
    카르본산 알릴 에스테르 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    (2-디메틸아미노-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    [2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    (2-히드록시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    (2-포스포노옥시-에틸)-카르밤산 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸 에스테르,
    3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (2-디에틸아미노-에틸)-아미드,
    3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (6-디에틸아미노-헥실)-아미드,
    3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 (4-히드록시부틸)-아미드, 및
    인산 모노-(4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일) -2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸)에스테르 나트륨 염.
  19. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    인산 모노-[3-(1-메틸-1-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메틸]니트륨 염,
    O-[2-[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일]메톡시카르보닐]에틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000,
    인산 모노-(4-{[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-아미노}-부틸)에스테르 나트륨 염,
    1-메틸-3-[3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-피롤-1-일메톡시카르보닐]-피리디늄 트리플루오로아세테이트; 및
    O-[2-[[[2,5-디히드로-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-1H-피롤-1-일]메톡시]카르보닐]메틸]-O'-메틸폴리에틸렌 글리콜 2000.
  20. 활성 성분으로서의 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는담체 또는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 세포증식 장애의 치료를 위한, 치료적 유효량의 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 제 22 항에 있어서, 세포증식 장애가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 암이 고형 종양인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 23 항에 있어서, 암이 유방암, 대장암 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 용도.
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