FI79104B - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79104B FI79104B FI834692A FI834692A FI79104B FI 79104 B FI79104 B FI 79104B FI 834692 A FI834692 A FI 834692A FI 834692 A FI834692 A FI 834692A FI 79104 B FI79104 B FI 79104B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- product
- formula
- alkyl
- methyl
- substituent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 79104
Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen dihydro-pyridiinij ohdannaisen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee mentelmää eräitten dihydropy-5 ridiinien valmistamiseksi, erityisesti eräiden 1,4-dihyd-ropyridiinien valmistamiseksi, joiden 2-asemaan liittyneessä sivuketjussa on heterosyklinen ryhmä, joilla yhdisteillä on käyttöä verettömyyden vastaisina ja verenpainetta alentavina aineina.
10 Keksinnön yhdisteet vähentävät kalsiumin siirtymis tä soluun ja täten ne pystyvät hidastamaan tai estämään sydämen kutistumaa, jonka uskotaan aiheutuvan solusisäisen kalsiumin kasautumisesta verettömyystiloissa. Liiallisesta kalsiumin sisäänvirtaamisesta verettömyystilan aikana voi 1C aiheutua eräitä haitallisia lisävaikutuksia, jotka saattavat edelleen vaarantaa verettömän sydänlihaksen toimintaa. Näitä ovat tehottomampi hapen käyttö adenosiinitri-fosfaatin tuottamiseksi, mitokondrio-rasvahappohapetuksen aktivoituminen ja, mahdollisesti, solukuolion nopeutumi-20 nen. Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tai pyrittäessä estämään erilaisia sydämen sairaustiloja, kuten sydänkouristusta, sydämen rytmihäiriöitä, sydänkohtauksia ja sydämen liikakasvua. Yhdisteillä on myös verisuonia laajentava vaikutus, sillä ne voivat estää kalsiu-25 min sisäänvirtausta verisuonikudoksen soluihin ja täten ne ovat käyttökelpoisia myös verenpainetta alentavina aineina ja sepelvaltimonkouristuksen hoitotarkoituksiin.
Täten keksinnön kohteena on menetelmä dihydropyri-diinien valmistamiseksi, joiden kaava on: 30
1 H R
R °°C\^><^^-j:::oor2
Λ JT
35 CH3 "" S SCH2-0-Y-NHR3 2 79104
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka on muodostettu hapoista, jotka muodostavat ei-toksisia happoadditiosuoloja, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromi-5 di-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai happa-met fosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glu-konaatti-, laktaatti-, maleaatti-, sukkinaatti- ja tar-traattisuolat.
"Halogeeni" tarkoittaa atomia F, Cl, Br tai J.
10 Alkyyli- ja alkoksi-ryhmät, joissa on 3 tai useam pia hiiliatomeja, voivat olla suora- tai sivuketjuisia.
R on ensijaisesti fenyyli, jossa on substituenttei-na 1 tai 2 substituenttia ryhmästä halogeeni ja CF3. R on ensisijaisemmin 2-kloorifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai 15 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli, R on ensisijaisemmin 2,3-dikloorifenyyli.
Ensisijaisesti joko R1 on CH3 ja R2 on C2 H5 tai R1 on C2 H5 ja R2 on CH3 . Ensisijaisimmin R1 on CH3 ja R2 on c2 h5 .
20 Y on -(CH2 )2 -.
R3 on ensisijaisesti typpipitoinen heterosyklinen ryhmä.
R3 on ensisijaisimmin heterosyklinen ryhmä, joka on ryhmän jäsen, jonka muodostavat triatsolyyli, oksadiat-solyyli, pyrimidinyyli tai osittain tyydytetty sen johdan-25 nainen, purinyyli, kinatsolinyyli, imidatsolyyli, imidat-solinyyli, triatsinyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, tiatsoli-nyyli, bentstiatsolyyli, tiadiatsolyyli, pyratsinyyli, kinoksalinyyli ja pyrrolinyyli, ja niiden N- ja S-oksidit, jolloin R3:ssa on valinnaisesti substituenttina C2-C4-al-30 kyyli, C2-C4-alkoksi, halogeeni, hydroksi, okso, syaano, 3-metyyliureido, fenyyli, fenoksi, pyridyyli, asetyyli, karbamoyyli, N-metyylikarbamoyyli, (C:-C4-alkoksi)karbo-nyyli, -NR4 R5 , tai -S02 NR4 R5 , joissa joko R4 ja R5 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai -Cj-C4-alkyyli tai 35 R4 ja R5 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitou- 3 79104 tuneina, muodostavat piperidiino-, morfoliino-, 4-metyyli-piperatsin-l-yyli- tai 4-formyylipiperatsin-l-yyli-ryhmän.
1,2,4-triatsol-3-yyli, 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli, 1,2,5,-tiadiatsol-3-yyli, pyrimidin-2-yyli, pyrimidin-4-5 yyli, imidatsol-2-yyli, 1,3,5-triatsin-2-yyli, pyrid-2-yyli, tiatsol-2-yyli, pyratsin-2-yyli ja pyrrolin-2-yyli, jotka ovat valinnaisesti substituoituja kuten edellä, edustavat tyypillisiä R3-ryhmiä.
Ensisijaisimpia yksityisiä R3 :n esittämiä hetero-10 syklisiä ryhmiä ovat seuraavat ryhmät: 4 79104
-A. Λ Λλ I
N NH , N NH2 , N_^ , N-^ H HO HO'
N H
// N 2 ^ ° / NH
-O. -f 3 o-c . A. .
»A \=/ \w mh2
N:=\ O H
_/ ' , A N N —° 10 ~A NH // x //A / \ M- ' Λ P ' -{ ; ' H K, ' o A /=\ N-f V-och3 CH-. O N UH \-/ 3 A/ \ 0€Η3 -Q . <X) . m -f ί - \ , N N__
C1 H
5 79104 f3 ?
CO„„2 N-^CH, X J
«A ' J—^3 -*—Lnh2
H O
COOEt .CH, M / XT m s 3 N .
-r\ . -f] . -rj . -f.1
SJ ^ s-J
Ph ✓ M 0 ^-CONHCH rw N—/ N—K N —f 3 /CH3 -< ~5 . · -< · jcx
N _/ S— S —l N NH
H A) N O N—Λ „ H_NOC Xv ^ A · -Q -Q · )0 · H CN CONH2 Γ2 S _riS02NMe2 /CH3 £ N^l _/ N — N / \ 5 J|^ J , , -A n^-nhconhch3 , \N==/"CH3’ ch3 -TS . -<>-. ηΆ .
l< Λ=< \_/y«:H3 An=/ 0 CH3 ^ OCH3 >, fr”·"· γγ"·0 N—*' 6 79104
O
Tl -O · -f"> · rr"m _ N ^ s / '
N 2N N-CHO
=, O ^ w
Wn \ V-N.
X3 <> -o . -q..
N ^-CH ,-
W^-V
-/ n , /~^ \—/ , ^N\ 'm*/ ~\ _J ' _/% CH3 ' N=/ OCH3 -Cj . fp
_/-{*' ~if V0H
—(f \s N — N
N_/ H
H
O
wO „ w · xy ^ -m N ' h C0CH3 ,Ν^ _/0-?h
O -Ö - -OL
7 79104
Joissakin näistä ryhmistä voi esiintyä tautomeriaa, esim.
• HO °x H
- $>
Sellaisissa tapauksissa molemmat tautomeerit sisältävät tämän keksinnön piiriin.
Ensisijaisessa yksityisessä yhdisteessä R on 10 2,3-dikloorifenyyli, R3- on CH^, R^ on Y on ja R3 on
N- N
h· NH2 15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on yksi tai useampia asymmetriakeskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enantiomeeriparina, ja sellaiset parit tai yksityiset isomeerit voidaan erottaa fysikaalisin menetelmin, esim. fraktiokiteyttämällä vapaita emäksiä tai sopi-20 via suoloja tai kromatografioimalla vapaita emäksiä.
Keksinnön piiriin sisältyvät erotetut parit samoin kuin niiden seokset, kuten raseemiset seokset tai kuten erotetut optisesti aktiiviset isomeerimuodot.
Keksinnön yhdisteitä valmistetaan patenttivaatimuk-25 sen 1 tunnusmerkkiosassa kuvatulla tavalla, mukaan luettui na seuravat menetelmät: (1) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seu-raavaa tietä:
RiOOC H>CR COOR2 , 1 H R 2 TY R. Q Rooc^^^coor 3° X X —s—T i CH. N ^ ^ CH.OYNH. 3
J H 2 2 CH3 N CH-OYNH.R
H
(II) (I)
H
8 79104 Q on helposti poistuva ryhmä, kuten -NH.N0-, C.-C.- X 4 alkyylitio, C^-C^-alkoksi, Cl, Br tai J. Ensisijaisesti Q on metyylitio, metoksi, etoksi, kloori tai nitro-amino.
5 Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämmittämällä reagensseja 50-130°C:ssa, esim. keittäen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kunnes reaktio on tapahtunut pääasiallisesti täydellisesti. Tyypillisiä orgaanisia liuottimia ovat metanoli, etanoli, n-butanoli, asetonit-10 riili, dimetyyliformamidi (DMF) , me Lyleenikloridi, jne.
Kun Q on C^-C^-alkyylitio, Cl, Br tai J, suositeltavaa on, että läsnä on emästä kuten trietyyliamiinia, natrium-karbonaattia tai 4-dimetyyliaminopyridiinia. Tuote (I) voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan.
15 Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat eurooppa laisen hakemusjulkaisun 0089167 kohteena. Eräitä tyypillisiä menetelmiä niiden valmistamiseksi on kuitenkin selostettu seuraavien valmistusesimerkkien yhteydessä.
20 Kuten mainitussa patenttihakemuksessa on ku vattu tyypillinen tie väliyhdisteiden (II) valmistamiseksi on seuraava: (a) H0-Y-N3 + ( C1CH7C0CH9C00R2 NaH N.,-Y-OCH.,CCCH„COOR2 25 / 2 ^ 2 2 (tai BrCH2C0CHoC00R T.H.F.
(b)
1 2 on R OOC H COOR
^ CT CH2 + R. CHO + j CH3 NH2 ^ CH2OYN3 9 79104
Etikkahappo, etanoli (Hantzsch' in reaktio) , lämmitys kiehuttaen.
* 1 2 1 l/H 2
5 R ooc COOR Hydraus: R OOC ^^^^.COOR
I T (esim. «2 'M-c»c03 J T
CK3 Ά) CH2OYN tai Zn/happo Ch3 N CH2OYN,!2
H H
(II) 10
Vaihtoehtoinen tie väliyhdisteiden (II) valmistamiseksi on seuraava: 15 (a) 20 COOR2 0
[ K-N
+ HO-Y-N J
o I)H?C1 0 25 .COOR2
NaH, [ _W~* oA.
30 T2H 07N
VAA
0 10 791 04 (b) R1OOC H s' COOR2q + R.CHO + l 5 n ^CH,OYN I Λ s CH...—^ NH 02 J Δ 7 V- 0
R H
R1OOC. *>< ,-COOR2 10 y" 0 I Ij /" CH ' CH-OYN l| h 0 (c) 15 hydratsiinihydraatti/ R h R H 2---β- —0l1 > I^OOC >C COOR2 R^OOC ^ COOR ta^ vesipitoinen me- j| jj
on I II tyyliamnni CH^^N CH OYNH
CH /kN Λ U 3 H 2 2 3 H \
CH-OYN I
yu o 25
Valmistusesimerkeissä 16 ja 17 selostetaan erityisen käyttökelpoisia menetelmiä 2,3-diklooribentsalde-30 hydin ja 2-kloori-3-trifluorimetyylibentsaldehydin valmistamiseksi. Nämä ovat GB-patenttihakemuksen 8331120 kohteena.
n 79104
(2) Yhdisteitä, N-N N_Q
joissa R3 on __|l ') / jl I
NN/\NH. * χΝ ^\λ7ΙΙ ' H 2 NH2 5 CH7 jsj_J N_q voidaan valmistaa seuraa- (l I tai _il I vaati: 0
H R
R^OOC^C COOR2
»cl I 5'“ — (HD
3 , N ^CH20-Y-N-C-X
jö/κ H H ^s. ylimäärin / yli- jcH OH
v\Y 2 \^h9oh.hci/mää- w NH2OH/CH3OH \V / rin 15 Ay “I tai \\ Na0CH3 εΓ ΝΗ2ΟΗ.Η€1/Ε13Ν/02Η5ΟίΚ/\ n_o ^ cht nw:h0oyn_1 1 n _N/ 3 \ 2 H N^°
λ Λ \ H
—CH-OYN NH_ 2 H 2 N -0
20 —CH-O-Y-N _ jl I
i/ ^h2
N -N
CH„0-Y-N -ll^ !! H N ^NH„
25 H
X on -SCH3, -OCH3 tai -O-fenyyli.
Nämä reaktiot suoritetaan tyypillisesti sopivassa organisessa liuottimessa kuten metanolissa, etanolissa, 30 asetonitriilissä tai tetrahydrofuraanissa, lämmittämällä tarvittaessa enintään 130°C:seen ja ensisijaisesti kiehuttaen. Lämmittäminen on suotavaa käytettäessä liuottimena etanolia. Reaktio on yleensä päättynyt noin 4 tunnin kuluessa. Haluttu tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa 35 tavalliseen tapaan.
Kaavan (VIII) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä /katso tietä (1) edellä/ seuraavasti: 12 791 04
N.CN N.CN
II II
'^aj-CH-OYNH- X-C-X, /'«-CH^O-Y-N-C-X
2 2--‘ 7 1 H
5 isopropanoli tai metanoli, huoneen (II) lämpötila, 4 tuntia (3) Yhdisteitä, joissa on
—S
y 10 L/ voidaan valmistaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä seuraavasti: N—l 15 rvru-CH2OYNH2 C1.CHwCH2NCS CH2~0-Y-N-^
(II) S
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla 20 reagensseja yhdessä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, muutaman tunnin, ja jälleen tuote voidaan sitten eristää ja puhdistaa tavalliseen tapaan. Emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäolo reaktio-seoksessa on suotavaa.
3 25 (4) Yhdisteitä, joissa R on (C1~C4_ -<f I . J'~{ alkvyl° 3 —I s — 30 COOCC -c-aityyli) N—/ 1 4f N—f —^ j tai —^ voidaan valmistaa seuraavasti: s —1 s 13 791 04 r1ooc COOR2 Ύ T s i CH3 « CB2o™-C-NH2 — -Bg» ggg* Ctl2°™~^ j!
5 S
(IV) ,T . BrCHCOCOO.(C-C -alkyyli) N_/COO (C·^^- '--?. '•v—CH-OYN-f' I alkyyli) C1CH2COCOO. (C1-C-alkyyli) Δ H g_! 10 (C -c - rT.n C1CH7C0(C-C -alkyyli) N1 4 (IV) -2-LJ.-^-^CH-OYN^ alkyyli)
BrCH2CO (C^-C^ -alkyyli) 1 H B — 15 i?
BrCH-COOEt tai 'ST^ <IV) -2--? -~-CH,Ora-('
ClCH2C00Et 1 H s_
Reaktio suoritetaan tyypillisesti sekoittamalla 20 reagensseja yhdessä huoneen lämpötilassa sopivassa liuot- timessa, esim. CHCl^/CH^OH-seoksessa, kunnes reaktio on pääasiallisesti päättynyt. Tarvittaessa reaktioseosta voidaan lämmittää reaktion jouduttamiseksi. Tuote voidaan eristää tavalliseen tapaan.
25 Kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita voidaan valmis taa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä seuraavasti: 14 791 04 s
II
'•'Λ'-αί,ΟΥΝΙ^ Cl-C-Cl_^~-CH?OYN=C=S
CaC03, CH2C12/H20, huoneen lämpötila
5 W
NH^/EtOH, lämmitys 2 1/2 tuntia / S y « 10 r^CHo0YNCimo ^ l S OH (IV) (5) Yhdisteitä, joissa -<( ΊΓ voldaan valmistaa RJ on N— . .
seuraavasti:
15 S
I 7n^h ^^vr-CH20YNH-C-NHC02C2H5 i) CH3I *v*CH 0YNH-<^ |
---\ M
ii) hydratsiini H
hydraatti 20 Lähtöaineina käytettäviä etoksikarbonyylitiourei-do-johdannaisia voidaan valmistaa seuraavasti: . . 3 (6) Yhdisteitä, joissa R on
25 S
ηαντ-ΟΗ2ΟΥΝΗ2 S_=C=-N-C02Et^ CH^OYNH-C-NHCX^C^.
(6) Yhdisteitä, joissa R^ on 30 -<N i -o-*n
N "'''COCH
H 3 CH3 79104 voidaan valmistaa antamalla vastaavan aminoyhdisteen 3 (R = H) reagoida 5-asetvyli-2-amino-oksatsolin kanssa vesipitoisessa metanolissa, tyypillisesti lämmittämällä suunnilleen 24 tuntia. Reaktiossa muodostuu seokse- 3 5 na kahta tuotetta, joissa R on edellä esitetty. Nämä voidaan erottaa tavanomaisin kromatograafisin menetelmin.
(7) Eräitä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa muista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, 10 esim. yhdisteitä, joissa R on heterosyklinen ryhmä, jossa on substituenttina ^C^-C^-alkyyli/karbamoyyliryhmä, voidaan valmistaa antamalla vastaavien yhdisteiden, joiden heterosyklisessä ryhmässä on substituenttina (C^-C^-alkoksi)karbonyyli, reagoida C.-C.-alkyyliamiinin kanssa.
143 15 Samalla tavalla yhdisteitä, joiden R :ssa on substituent tina -NI^, voidaan valmistaa antamalla vastaavien metoksi- substituoitujen johdannaisten reagoida ammoniakin kanssa, 3 yleensä etanolissa, ja yhdisteitä, joiden R :ssa on substituenttina -NHCONH(C^-C^—alkyyli), antamalla vas- 20 taavan amino-substituoidun yhdisteen reagoida C^-C^- alkyyli-isosyanaatin kanssa.
3
Yhdisteitä, joissa R on heterosyklinen ryhmä, jossa on substituenttina amino- tai substituoitu amino-ryhmä, tai syklinen aminoryhmä, esim. morfoliino, piperi-25 diino tai N-metvylipiperatsiino, voidaan valmistaa läm mittämällä vastaavaa kloori-substituoitua yhdistettä sopivan amiinin kanssa.
3
Yhdisteitä, joissa R on pyratsinyyli, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavaa yhdistettä, jossa R^ 30 on pyratsiini-N-oksidi, natriumditioniitilla, esim.
lämmittämällä vesipitoisessa etanolissa, ja (8) happoadditiosuoloja voidaan valmistaa tavalliseen tapaan, esim. antamalla sopivassa orgaanisessa liuotti-messa olevan emäksen liuoksen reagoida sopivassa liuotti-35 messa olevan halutun hapon liuoksen kanssa, ja joko ottamalla suola talteen suodattamalla sen saostuttua liuoksesta, tai haihduttamalla liuos kuiviin.
ie 79104
Yhdisteiden kykyä ehkäistä kalsiumin siirtymistä soluun osoittaa niiden tehokkuus alentaa eristetyn sydänkudoksen vastetta kalsium-ionikonsentraation lisääntymiseen in vitro. Koe suoritetaan sijoittamalla spiraaleiksi 5 leikattuja rotan aortansuikaleita siten, että toinen pää on sidottu liikuumattomaksi ja toinen yhdistetty voima-anturiin. Kudos upotetaan fysiologiseen suolaliuoskylpyyn, jossa on kalium-ioneja 45-millimolaarisena konsentraationa eikä lainkaan kalsiumia. Kylpyyn lisätään pipetillä kallo siumkloridia siten, että lopullinen kalsium-ionikonsent-raatio on 2-millimolaarinen. Seurauksena olevan kudoksen kutistumisen aiheuttama jännityksen muutos merkitään muistiin. Kylpy juoksutetaan pois ja korvataan tuoreella suolaliuoksella ja, 45 minuutin kuluttua, koe toistetaan suo-15 laliuoksessa olevan määrätyn kokeiltavan yhdisteen kanssa. Yhdisteen konsentraatio, joka on tarpeen vasteen alentamiseksi 50 % (IC50), merkitään muistiin.
Myöskin yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus arvioidaan suun kautta antamisen jälkeen mittaamalla ve-20 renpaineen putoaminen spontaanisesti hypertensiivisillä rotilla tai munuais-hypertensiivisillä koirilla.
Aktlivlsuusarvot
Yhdisteiden moolikonsentraatiot, jotka ovat välttämättömät vasteen alentamiseksi 50 % edellä määritellyssä 25 kokeessa, on esitetty alla (IM = 1 grammamooli/litra). Mitä pienempi konsentraatio, sitä aktiivisempi yhdiste. Yhdiste IC5 0
Esimerkin IB tuote 2 x 10‘8 M
Esimerkin 2 tuote 2,29 x 10*9 M
30 Esimerkin 3B tuote 6,02 x 10'9 M
Esimerkin 4 tuote 8,12 x 10'9 M
Esimerkin 5 tuote 3,02 x 10'9 M
Esimerkin 6 tuote 1,15 x 10*8 M
Esimerkin 7 tuote 3,47 x 10'9 M
35 Esimerkin 8 tuote 1,05 x 10'8 M
17 791 04
Yhdiste ^50 — 8
Esimerkin 9 tuote 1,26 x 10 M
-9
Esimerkin 10 tuote 1,9 x 10 M
-7
c Esimerkin 11 tuote 4,26 x 10 M
b -8
Esimerkin 12 tuote 2,88 x 10 M
-9
Esimerkin 13 tuote 6,3 x 10 M
—8
Esimerkin 14 tuote 1,0 x 10 M
_8
Esimerkin 15 tuote 5,01 x 10 M
10 Esimerkin 16 tuote 1,00 x 10 ^ M
— 8
Esimerkin 17 tuote 1,31 x 10 M
— 8
Esimerkin 18 tuote 3,16 x 10 M
Esimerkin 19 tuote 1,00 x 10 ® M
-7
Esimerkin 20 tuote 1,00 x 10 M
15 Esimerkin 21 tuote 1,00 x 10 ^ M
O
Esimerkin 22 tuote 1,82 x 10 M
Esimerkin 23 tuote 1,00 x 10 ^ M
— 8
Esimerkin 24 tuote 1,00 x 10 M
—8
Esimerkin 25 tuote 4,57 x 10 M
20 Esimerkin 26 tuote 3,71 x 10 ^ M
Esimerkin 27 tuote 3,98 x 10 ^ M
— 8
Esimerkin 28 tuote 1,31 x 10 M
—8
Esimerkin 29 tuote 1,81 x 10 M
Esimerkin 30 tuote 2,34 x 10 ^ M
25 Esimerkin 31 tuote 1,77 x 10 ® M
— 8
Esimerkin 32 tuote 1,58 x 10 M
-9
Esimerkin 33 tuote 6,30 x 10 M
—8
Esimerkin 34 tuote 1,31 x 10 M
Esimerkin 35 tuote 5,75 x 10 ^ M
-9
30 Esimerkin 36 tuote 3,16 x 10 M
Esimerkin 37 tuote 1,00 x 10 ® M
Esimerkin 38 tuote 2,51 X 10 ® M
Esimerkin 39 tuote 2,69 x 10 ^ M
Esimerkin 40 tuote 2,23 x 10 ^ M
35 Esimerkin 41 tuote 7,76 x 10 ^ M
-9
Esimerkin 42 tuote 4,16 x 10 M
ib 79104
Yhdiste_ IC5Q
Esimerkin 43 tuote, 8,31 x 10 9 M
— 8
Esimerkin 44 tuote 1,58 x 10 M
Esimerkin 45 tuote 1,09 x 10 9 M
— 9
5 Esimerkin 46 tuote 3,01 x 10 M
-9
Esimerkin 47 tuote 1,25 x 10 M
— 8
Esimerkin 48 tuote 2,95 x 10 M
-9
Esimerkin 49 tuote 3,98 x 10 M
-9
Esimerkin 50 tuote 1,34 x 10 M
10 Esimerkin 51 tuote 2,51 x 10 9 M
Esimerkin 52 tuote 6,02 x 10 9 M
Esimerkin 53 tuote 3,16 x 10 ^ M
-9
Esimerkin 54 tuote 1,20 x 10 M
Esimerkin 59 tuote 3,72 x 10 9 M
— 8
15 Esimerkin 60 tuote 4,47 x 10 M
Esimerkin 61 tuote 2,24 x 10 9 M
Esimerkin 62 tuote 1,35 x 10 9 M
-9
Esimerkin 63 tuote 2,95 x 10 M
_ g
Esimerkin 64 tuote 1,00 x 10 M
20 Esimerkin 65 tuote 2,51 x 10 % -9
Esimerkin 66 tuote 2,24 x 10 M
Esimerkin 67 tuote 1,99 x 10 ® M
Esimerkin 68 tuote 1,31 x 10 ® M
-9
Esimerkin 70 tuote 9,33 x 10 M
25 Esimerkin 71 tuote 1,00 x 10 ® M
— 8
Esimerkin 72 tuote 3,98 x 10 M
-9
Esimerkin 73 tuote 4,4 x 10 M
Esimerkin 74 tuote 2,00 x 10 ® M
Esimerkin 75 tuote 7,08 x 10 9 M
30 Esimerkin 77 tuote, 5,37 x 10 9 M
Esimerkin 78 tuote 2,29 x 10 9 M
Esimerkin 79 tuote 6,60 x 10 9 M
Esimerkin 80 tuote 1,34 x 10 9 M
Esimerkin 81 tuote 3,16 x 10 9 M
35 Esimerkin 82 tuote 4,07 x 10 9 M
i9 791 04
Yhdiste IC50
Esimerkin 83 tuote 3,16 x 10'9 M
Esimerkin 84 tuote 5,01 x 10'9 M
Esimerkin 85 tuote 5,01 x 10'9 M
5 Esimerkin 86 tuote 1,58 x 10"9 M
Esimerkin 87 tuote 1,00 x 10"7 M
Esimerkin 88 tuote 1,26 x 10'10 M
Esimerkin 89 tuote 5,01 x 10"10 M
Esimerkin 90B tuote 1,00 x 10"8 M
10 Esimerkin 91A tuote 1,00 x 10'9 M
Esimerkin 91B tuote 2,5 x 10"9 M
Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat yllättäen se-lektiivisemman terapeuttisen vaikutuksen kuin EP-patentti-15 julkaisusta 60 674 tunnetut yhdisteet. Kaliumsantagonistit relaksoivat sileitä lihaksia, joten ne samalla dilatoivat kaikkia valtimoita, erityisesti sepelvaltimon. Tämän verisuoniin kohdistuvan vaikutuksen lisäksi kalsiumantagonis-tit vähentävät sydänlihaksen supistuvuusvoimaa hidastaen 20 siten sydänlihaksen sykintää. Epäsuotava, liiallinen sydänlihaksen sykinnän hidastaminen voi kuitenkin seurata, erityisesti silloin, kun kalsiumantagonistia annetaan potilaalle yhdessä beeta-salpaajan kansa. Hyvä erotettavuus, ts. selektiivisyys kalsiumantagonistien negatiivisen li-25 hassupistusvaikutuksen ja niiden verisuoniin kohdistuvan vaikutuksen välillä on mitä suotavinta.
Negatiivista lihassupistusvaikutusta voidaan tutkia urospuolisten marsujen poistettujen sydänten avulla. Poistetut sydämet huudellaan Lagendorffin menetelmällä Krebs-30 Herseleit-liuoksella 37°C:ssa ja niistä mitataan supistus-voima. Huuhteluliuokseen lisätään 10 minuutin välein kasvavia määriä tutkittavaa yhdistettä ja näiden lisäysten vaikutus tutkittavan sydämen supistusvoimaan mitataan kunkin lisäyksen jälkeen.
35 Tulokset, jotka on saatu tutkimalla em. kokeella 20 7 9 1 04 eräiden EP-patenttijulkaisusta 60 674 tunnettujen yhdisteiden sekä eräiden esillä olevan patenttihakemuksen mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutusta, ilmenevät oheisesta taulukosta; EP-patenttihakemus 83 307 719.1 vas-5 taa esillä olevaa patenttihakemusta. F tarkoittaa (ko. liitteen taulukon 5. sarakkeessa) sen molaarisen pitoisuuden negatiivista logaritmia, joka pitoisuus tarvitaan vähentämään marsun eristetyn sydämen supitusvoimaa 25 %. Kalsiumantagonistinen aktiivisuus on esitetty IC50-arvo-10 na, joka on sen molaarisen pitoisuuden negatiivinen logaritmi, joka pitoisuus tarvitaan salpaamaan K*-depolaroidun rotan aortan CA**-indusoitu supistumisvoima 50 %.
Oheisessa taulukossa esitetyistä tuloksista voidaan todeta, että EP-patentitjulkaisusta 60 674 tunnetuilla 15 yhdisteillä selektiivisyys CA**:n ja F:n välillä on erittäin huono, ts. ko. liitteessä esitetyt IC50-arvot ja IC25-arvot ovat aina lähes saman suuruisia. Sitävastoin esillä olevan patenttihakemuksen mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä kalsiumantagonistinen aktiivisuus on samaa 20 suuruusluokkaa kuin em. tunnetuilla yhdisteillä, mutta ko. uusien yhdisteiden selektiivisyys CA*+:n ja F:n välillä on erittäin hyvä, ts. ko. liitteessä esitetyt IC50-arvot ja IC25-arvot ovat aina eri suuruisia; ko. vaikutusten aikaansaamiseen tarvittavien pitoisuuksien erot ovat jopa 25 lähes kaksi kertaluokkaa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen erittäin selektiivinen vaikutus verisuoniin, jota ko. tunnetuilla yhdisteillä ei ole.
21 79104
Taulukko f u 5 CH3OOO^Ax^COOEt
CH-. ^N^CH 0-X H
10 -» EP-A-0060674 -;-:---
Yhdiste on j ^ esimerkin R"1 X ICcr. IC-,c , . D U 2.0 nr. tuote , , . _
____kalsium__F
3 H CH2CH2NMe2 8.1 7.5 15_______ 31 H CH2CH2CH2NME2e 8.6 8.6
. / \ , I
20 20 H CH2CH2.N N-< 8.2 8.0 \_/ 25 _ 21 H CH2CH2.N N-Me 8,0 7-9 \_/ 30_____ 37 H CH-CH.,.^ \ 7.8 7.5 2 2 \_/
35 ___I
22 79 1 04
Eurooppalainen oatenttihakemus 83307719.1 Yhdiste on 1 esimerkin R x IC50 IC25 nr. tuote
5 F
kalsium 8 H -CH2CU2.N-^ Λ 8.0 6.5 N- ___H_____ 3(B) Cl -CII.CIL.N-U. J1 8.1 6.3 2 2
11 NH
H 2 37 Cl -CH.CH..N-*L X 8.0 6.1
15 * 2 2 H N O
H
78 Cl -CH-CH-νΛ. X 8.6 6.7
2 2tJ
Vh0__
20 N O
6 11 -CH.CH.n4. A 7.95 6.6 2 2» N <™2
X
,/Sx 68 H (f [f 7-9 6'6
25 -CH.CIl-.N—^-% I
2 2 h__1_! 23 7 9 1 04
Ihmiselle sydänhäiriötilojen ja hypertension parannus- tai ennaltaehkäisevän käsittelyn yhteydessä suun kautta annettavat yhdisteiden annostukset ovat rajoissa 5-100 gm päivittäin täysikasvuiselle potilaalle (70 kg), 5 tyypillisesti 10-60 mg päivässä. Täten tyypilliselle täysikasvuiselle potilaalle tarkoitetut yksityiset tabletit tai kapselit sisältävät tavallisesti 5, 10 tai 20 mg aktiivista yhdistettä, sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantajassa. Laskimonsisäiseen 10 antoon tarkoitetut tyypilliset annosteet ovat välillä Ι-ΙΟ gm yhtä annosta kohden, tarpeen mukaan. Käytännössä lääkäri määrää todellisen annosteen, joka parhaiten soveltuu yksityiselle potilaalle ja se vaihtelee riippuen tietyn potilaan iästä, painosta ja vasteesta. Edellä mainitut 15 annostukset ovat esimerkkejä keskiarvotapauksesta, mutta luonnollisestikin voi esiintyä yksityistapauksia, jolloin suuremmat tai pienemmät annosrajat ovat suotavia, ja sellaiset sisältyvät tämä keksinnön piiriin.
Ihmisten käyttöön tarkoitettuja kaavan (I) mukaisia 20 yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu huomioimalla aiottu antotite ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Esim. niitä voidaan antaa suun kautta tabletteina, jotka sisältävät sellaisia lisäaineita kuten 25 tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleissa tai munanmuotoisissa kappaleissa joko sellaisenaan tai seoksena lisäaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät aromi- tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti, esim. laskimonsisäisesti, 30 lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraaliseen antoon niitä on paras käyttää steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita aineita, esim. riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki 35 lämpötilat ovat Celsius-asteita.
24 791 04
Esimerkki 1 A. N-ί 2-[(4-:2-kloorifenyyli -3-etoksikarbonyyli- 5- metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yyli)me-toksijetyyli) -N'-syaano-S-metyyli-isotiourea 5
NCN
jj MeS-C-SMe ^ C1 t""c1
Me OOC ___COOEt MeOOC ,Α 10 Y |j MeOOC ^ COOEt ' Ui . α il ncn PH s' M x r (Λ " ^ 3 ^NH„ CH ^ N ^x^\N-C-SMe
H 1 6 H H
15
Seoksen, jossa oli 2-[2-aminoetoksimetyyli]-3-etoksiakrbonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli- 6- metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (4,3 g) ja dimetyyli-N-syaanoimidotitiokarbonaattia (2 g) isopropanolissa 20 (15 ml), annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sitten lisättiin eetteriä (30 ml) ja seoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa yön ajan. Kiteinen sakka suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 177-179°.
25 Analyysi, %: saatu: C, 54,35; H, 5,4; N, 11,2; laskettu yhdisteelle C23H27C1N405S: C, 54,5; H, 5,4; N, 11,05.
5 25 791 04 B. 2-[2-(3-amino-lH-l,2,4-triatsol-5-yyliamino)etoksi-metyyli7~4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyvli-5-metok-sikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropvridiini Π . ιΛ CH300C y^YC00Et ^3000 Y^COOEt
10 l Jv. n „ NOJ J J 0 N-N
CH. · CHII I
3 H N-C-SMe J H N—1^ X, H ‘ H H NH2 N-^2-^*(4~2|2-kloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-15 metoksikarbonyyli-6-metyy.li-l, 4-dihydropyrid-2-yyli) me- toksi/e tyyl 3 -N1-syaano-S-metvyli-isotioureaa (0,4 g) ja hydratsiinihydraattia (0,15 ml) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin tolu-20 eenia (10 ml), ja jälleen liuos haihdutettiin kuiviin.
Jäännös kromatografioitiin Merck'in "Kieselgel 60H"-tuotteella (kauppanimi), eluoimalla 2 % metanolia sisältävällä metyleenikloridilla, jolloin saatiin vaalean keltaisen ruskeata kiinteätä ainetta. Kiinteä aine ki-25 teytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli etyyyliasetaat- tia ja hiven eetteriä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; saanto 0,1 g, sp. 137-138°.
Analyysi, %: saatu: C, 63,45; H, 5,5; N, 17,2; 30 laskettu yhdisteellä C22H27ClN6^5: C' ^3,8; 5,55; N, 17,1.
Toistettiin osa (A) käyttämällä (MeS)2C=N.CN:n asemesta (MeO)2C=N.CN:a ja käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita. Saadussa väliyhdisteessä -SMe:n paikalla oli -OMe, ja 35 tämä väliyhdiste muutettiin osan (B) menetelmällä, s.o.
käyttämällä hydratsiinihydraattia, osan (B) otsikon yhdisteeksi .
26 7 9 1 04
Esimerkki 2 2-/2-(3-amino-lH-l,2,4-triatsol-5-yyliamino)etoksimetyy-li^-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metvyli-l,4-dlbvdroDyridiini 5
CF3 (1) (MeS)2C-N.CN/IPA
(2) N2H4/EtOH ^ 10 CH300C COOC2H5 f i 15 CH300C vJ^cooc2h5
Ilo. -N
CH ^ /V/
J ^ NH
H a 2 20 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridiiniä (0,5 g) ja dimetyyli-N-syaanoimido-ditiokarbonaattia (0,16 g) sekoitettiin yhdessä isopro-25 panolissa (5 ml) huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Sitten lisättiin eetteriä (10 ml) ja seosta sekoitettiin edelleen 2 tuntia. Saostunut isotiourea suodatettiin erilleen, pestiin kuivalla eetterillä, kuivattiin ja käytettiin suoraan enempää puhdistamatta. Kiinteä aine liuotettiin 30 etanoliin ja lämmitettiin kiehuttaen lisättäessä hydrat- siinihydraattia (0,2 ml) kolmena eränä. 3 tunnin kie-huttamisen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 144-145°, 35 Analyysi, %: saatu: C, 49,4; H, 4,7; N, 15,0; laskettu yhdisteelle ^^I^gClF^NgO^: C, 49,6; H, 4,7; N, 15,0.
27 791 04
Esimerkki 3 A. Seuraavaa yhdistettä, sp. 215-217°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä IA, mutta lähtemällä vastaavasta 4-(2,3-dikloorifenyyli)-1,4-dihydropvridyyli-5 johdannaisesta: XC1 COOEt
i I N.CN
H H
^ Analyysi, %: saatu: C, 50,7; H, 5,05; N, 10,1; laskettu yhdisteelle ^23^26^2^4^5^: C, 51,02; H, 5,85; N, 10,35.
B. Tämän yhdisteen annettiin sitten reagoida hydratsii-20 nihydraatin kanssa esimerkin IB menetelmän mukaisesti, jolloin saatiin seuraavaa tuotetta, sp. 195-6°: 25 CH-.OOC x/^\/cOOEt
TT N—N
3Q ch3 1(^ 1]^ · 1/4 etyyliasetaatti H h 2
H
Analyysi, %: saatu: C, 50,2; H, 5,35; N, 15,6; 35 laskettu yhdisteelle C22H26C^2N6°5.1/4 C^HgO^ C, 50,45; H, 5,15; N, 15,35.
28 791 04
Esimerkki 4
Seuraavaa yhdistettä, sp. 110-111°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä IB, mutta käyttämällä metyylihydratsiinia: 5 CH_0_C . λ/COEt /le 3 2 ^T. il N — N % H o 10 JL AnA 2 ^3 N g NH2
H
Analyysi, %: saatu: C, 54,1; H, 5,8; N, 16,3; 15 laskettu yhdisteelle ^g^gClNgOs. 1/2^0: C, 53,7; H, 5,9; N, 16,35. Esimerkki 5
Seuraavaa yhdistettä, sp. 118-120,5°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3B, mutta käyttä-20 mällä metyylihydratsiinia:
Cl CH-O-C .A. CO_Et 25 3 2 TT x"·
H H
Analyysi; %: 90 saatu: C, 50,6; H, 5,3; N, 15,0; laskettu yhdisteelle ^3^28^2^^5 . 1/211^0 : C, 50,4; H, 5,3; N, 15,3.
29 791 04
Esimerkki 6 2-(2-(5-amino-l,2,4-oksadiatsol-3-yyliamino)etoksimetyy-li^-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini 5 10 CH3OOC ^/''X^COOC^
I |[ N.CN
CH, N
3 H ^N-C-SMe
H
15 NH2OH j -1 αΗ3°^\^ΧΧ^. CCΟΟ,Ης
| I N- O
CHνΛ/ \An ^ 20 H H ^ ^NH2 N 1-syaano-S-metyyli-isotioureaa esimerkistä IA (0,4 g) ja hydroksyyliamiinia (0,2 g) lämmitettiin meta-nolissa (20 ml) kiehuttaen 3 tuntia. Liuotin haihdutet-25 tiin sitten pois, ja jäännös kromatografioitiin "Kieselgel 60H"-tuotteella (kauppanimi), eluoimalla kloroformilla, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen tolueenieetteri-seoksesta (1:1), jolloin saatiin otsikon yhdistettä; saanto 0,29 g, sp. 135°.
30 Analyysi, %: saatu: C, 53,8; H, 5,4; N, 14,25; laskettu yhdisteelle ^22^6^^5^61 C' ^3,7; H, 5,3; N, 14,25.
30 791 04
Esimerkki 7
Seuraavaa yhdistettä, sp. 114°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 6 menetelmässä, mutta käyttämällä vastaavaa esimerkissä 2 valmistettua 2-kloo-5 ri-3-trifluorimetyyli-isotiourea-väliyhdistettä: γΑ ci 10 CH300C v^Av^cooc2h5 cHik/^)v/NNHA X* H N ^2 15 Analyysi, %: saatu: C, 49,6; H, 4,7; N, 12,4; laskettu yhdisteelle C-^H-pClF^NpO,: 2J zb j b o C, 49,3; H, 4,5; N, 12,5. Esimerkki 8 20 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo- nyyli-6-metyyli-2-/2-(3,4-dihydro-4-okso-pyrimidin-2-yyliamino)etoksimetyyli/-l,4-dihydropyridiini
25 C\ CA
MeS—^ζ \ Y
CH OOC CH COGv^S^COOC2H5
I T II H N
II Jl C<Y >X3!2OCH2CH .N Y
ch3 ^Si· ^ ch2och2ch2nh2 3 n
30 H HO
2-^*2-aminoetoksimetyyli<7-3-etoksikarbonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiiniä (0,75 g) ja 2-metyylitio-3H-pyrimid-4-35 onia (0,5 g) liuotettiin etanoliin (5 ml) ja lämmitettiin 31 79104 kiehuttaen 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 2-norm. suolahapolla reagoimattoman amiinin poistamiseksi, ja sitten lai-5 mealla natriumhydroksidiliuoksella. Sitten se pestiin ve dellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista hartsia. Kromatografioimalla piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla etyyliasetaatilla saatiin otsikon yhdistettä, joka kitey-10 tettiin uudelleen etyyliasetaatista; saanto 171 mg, sp. 148-150°.
Analyysi, %: saatu; C, 57,3; H, 5,55; N, 11,4; laskettu yhdisteelle ^24^27^^4^6: 15 C, 57,3; H, 5,4; N, 11,15.
Esimerkit 9-36
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti; 20
CH..OOC X ___ ’ ~ X?H OOC JX COOC_H
3 3 2 5
25 CH/Ni CH
H NH2 H a ja niitä luonnehdittiin esitetyssä muodossa: 32 791 04 γ*ί <τ <ο υ^ι \θ ο\
'Ζ Η Η γΗ CO CO
1-Η ·—· *-Η r—i ι-Η *-Η •y G in m m (H mm m m <f S · · · · · .
+J m m m m mm Φ
dP M
*3- •rl +) id m m m W <U Λ 00 CN O N N n >1 Φ WU · · · · · .
>ιΜ·Η mm o\ σι mm H O 3 mm mm mm (0 φ r-H ·— w w c+j 3 r-ι I | • O m r» rr- m ^ o mm m oo oo CO ' ' rH <—i r-t t—i r-1
O
i "i Ί / till \ ä > > >
w \ L
u § y -h ^ +* —\ /*" \ ^ j*j ^ ° ™ / \ 25 S 2 m .JJj ro cnj ro X *g H rt u u u S ω z td 8 _____ <o 1 •H g O °m g
| | W U S
ffi »™H
t
CO
O' 0) rH
Suo _ t o 1 CM esi __I 12 2 2
I i ! f*'} Ύ V
* 2v2X!2 J 2 * Y ! V ν ij .
jjj e ^ ^ ’aa__[____ 33 791 04
, ^ /"N /"S
mm m m o CO CT CT» . . . . . . co ct» 2 m m mm o m · · «-Η rH r-H r*H CT' CT' M G ^ H «*3- ^j· oo m <r ooct» ωχ . . .. ·. ..
^ _p mm mm mm mm M 0) ä-3 d ij ΙΠ un un 3¾¾ m n cm <r on co cm cm ^ g 3 md r» 1---0- ό r-. un m ’3 un un m m un un in m
8 rH ~ ^ ^ W
^ S
. ~ I I
qjU un cm -a- o cm cm
fry o CM |— r- CM CM CM
-—' CM »H f—t »-n Ή »—I
^ i i ^ :j|* lii I |e g f $ s s = * 4 .
+J -P -P +J -P
-¾ 5 o o =0 co QJ -H Ό Ό fH Ή
_K rO
tn z z z z •(rt ro ro ro co cu u u u fl ω w ω ω £> c Ä S K Ä
•r-j -H O O C O
4-1-P3 3 3 3 M n ca ra co « ra 3 I I I I , ra -H c| c| c| c|
o* rH »-H
O O O O
cn ai X X Σ o ä z z o o 1 Π ve1 ί T ! ΓΧ
V V t V'E
-¾ Μ λ cm co -3· un JU g .-H H f-4 r-i tn ·ή w λ;__ 34 791 04 ' <^™s> «-—S /-N s m un m u*\ m ON On qn *“H On r-* 10 Γ*-» 2 mm co σ> OO r-. r«.
1—1 Ή i—i ·—I
cK> h ^ nj_ h n m -a· n o <r m H+J mm mm mm mm CO Φ I—1 -P -—- fri +J frt m m m d οι m.. » O n co mm 1--00 < 3) 1/1U ·· ·. .. ·.
S-l-H ΌΙ-. r^oo mm ¢1 σ> OP mm mm mm mm QJ 1—I w -m '—-
W
• ms I I I
Pi u mm mr~- 0 -or- M 0 mm oo 0 1— j—
w >H>—I CvlC-1 1-4 I—If—I
$ 0 ^ ^ 'ϋ
1 I i II
a__3_ 5 3 3 6
4J -p -P* 4-> -P
^ m o <n m m O rt
to U 2 2 U
® <n m m cn c <0 4-1 4-1 λ W 2 kJ W 2 6 5 2 ’•P '3 O 3 2 ^ •s 8 7 ? *
Ih ° c| s °
O' rj rH --1 rH
0 u 00 —------»----- Σ
,: e = a O
: ^ jf /> f i W
tr V ! v I § 2 ί ~ s
UJ -H
w λ; 35 791 04
/—N
m /-n in ιλ /-s mesi <f m co oo
2 coco OO oooo OO
rH rH «H rH
4->
ePP Q
* G m m
H H m esi *—( o O O
£.p sOvC OsO m m sO O
S cd .H (0 i3 4J rö m 10 m
^ m # cncni o OS en oo m CO
Φ tn ^ · · · · · · · * n.h so so mm mm qm mm mm mm mm Q H w ^ w w £5__
. /-» I I I
Q.U v£> I— -3- vO 00 '-O 00 rn > νΟ'Ό eo tom cm cm
'•e—' rH rH r-H t-H r—( CM CM
•H
23 «3
« B ϋ ti I
£>t rH *P "P O ® «5 -S S SsT* 3 S3 £ S 5-· | ä g__£ 3 g £ i ·. .
•rj +J -P -P -P
1 ^ Jf >£> oo ή
*. φ -h m H
S iö
•H
Z -H -H -S Z
W Π flrl I -H m :td · h> T >, Q tJ hi S i w >3· £h q -h ω - -,----ui__ . : SS 5
-P -P X X 3 X
.·. .y O o e X o tn 3 HI HI I Hl ifl -H ω w c| ω
Hl tu <11 ω s s O' o en <-h en
I I O I
1——- — · ’"i--
X
g _r> ! H_ O o P* ! ΓΡ O δΊ~^ L-f j ~γΖΙ Χ_ζ =γ=χ I ; ij
nj ft O <—I CM CO
j g g CM CM CM CM
(Λ -H
! w λ: _ 36 791 04 ^ /"-S /·“*»
00 Γ" sO Γ·* f—<rn CT· W
z σ> co oo ^ mm
O
c*P >
v fd <“ H N H N C'JC-J
•Hi— ·· ·· · · ·· W-P mun m <r mm &8 s'-d- c +j m <£ ω 0) m -τ οή »η ι-h Γ^σν φ 0)0 · · · . . . · · MH O \0 vO ιΰ OO r» r·* Q p mm mun mm mm P 3 ^ W W ^ 0)
>—' I
o m
• I W . I
Cu O r^* σ\ cn^a* m H <r
u)o Ov 5\ O \D CM OO
N-- *—I t—t i-H r-( r—t |-M
Q ϋ P
H p p
ö 3 fO
I ™ I .| g
l, 1 ^ 0) S P
tl is s «i S 1 ® s. li
Jj__I g__g g| k . · . .
+Ϊ p P P P
X rtf
$ oo oo *<r O
Q< *[j *“i f—I CN sO
Ph ti___ V |i| o) 1-3¾ g -3 'd J"1 s 1 ?! g, 7-i'g, _ __^ H a ^ H Dj
L _ 33 CC K CC
9 S ° ° o o .- is « « e « Ί -9 cl cl e| Cl
Cm H
CM
O
2
2 rM cH
C 2 O O r-l
I I I O
m m o 2 2
2 U O
: W en ^ Vi : 2 ws = g/ss^ 1 2 *
t V
_ _ ¥ H <r m co r»
QJ CM CM CM CM
-H C Ifl H M
37 791 04 I ! ί /-Η ✓—s y—N 1 ^ ^ en rs o cvi I O O vor- ^ Γ-.
Z nn com joo p o oo ,-1--( ι-l H f-Hi-l tHf-( dp m ^ 3 <sif—i men oo ό ΉΟ n o k B .· ·· ·· *· ·· •Η -P mm mm-·. mm j mm mm m φ B-L· CQjjn <r r- m r-. «d-αο >-im <3· co < Φ ίου ·· ·· ·· ·· ·· 5_ι·Η oooo Όνο r-r» mm mm 03 mm mm mm mm mm ~ w ~ en _ i i
• -—^ l I
OjO co <r ^ <r Ό m O
Ö5o co co —I CN CS) i—t ή k-x i-t i—l CN H H Ή Ή I j φ
2 S
I 1 ί 1 η+j j ι ί ι
It S ! S ! S I
-η & g. fN jö* 9* « s> j > ^ j > > j ---- - ------- . t ---- I-1-----i ι | +> j +J i 43 -p | -p +j ! π} o j <· oo |O oo
| J} ~rj_ CM | iH | CM iH
| hs kl h:g „ * ! | Hl |j| lii sf s" ί __1 h S__h S cH a___ i e j 33 I 33 33 ™
e -3 I O 1 O o £ ^ I
-P -p ι s ι 3 3 υ 5 I
κ! O » ι pq e «n o ·, ι, ι as «i a -a ci I ci j e o K rH il li
-—I-1- —I ---H
ι ι ι
I I
I I
.-I r-l rH | O' U O υ I «H , 1-i I I I | O | o V I rf rr1' crlr>loί
I 1 1 I
ι ι
Π ' ! I
P · I 00 σν O — I CM I
m g i cn cn ro co | co | la i_I_I_I_I_i 38 791 04 w ^ --- . r-ι m /—V LO m vo r··. m -o- oo O' r^<r O3 2 OO rH i-( I σι σν o C3 [5 r—i 1—( 1—( i—( i I—1 <—<
•P
O I
<#> 5 I
H ui *. <rj σν O CO -c cm r-4 ιλ Ό •H 3 ·· · · ·· ·
Cfl+J <rm mm mm mm as
I H -H I
m -P !
S +» I
rilm m m »3· σ> m^H κ Φ υ · · p m m | oo oo mm mm 8.—. mm mm mm mm $ “ I “ ~
l·-^-1-!--__i_I
Π !
άι-— I j I I I
0] U <x <r , cm m moo mr- o «-3“ ^ J Γ*·* Γ*"» \Q ΌΌ
I w r—*♦—* ; 1—If—I *—ir-1 h H
I- 1- 1-
1 I
1 t ! I 3 I ί ! jo j ω w J ω j m ! f ! ! ί | | ! i ä ! $ ! S § s -.---ί |---- 4 ! +3
X CTJ -P -P -P -P
0-¾ 00 00 CO O
K <TJ rH >—< 1 sr \C
-----------j i Xs 3 1 <u g rj z 2 co S -d T3 m m W I « 2 S T* -·-· , *-» ;d I w V -p sL “ w S i t H ä 7 X ' !- -H -fc! 3 K 3 3 1 -¾ Q o o 0 0 1 $s 3 p 3 3 4j
I <y j] w m M W
I 0¾ m 1 j i I ^ 1 ! j 1 O' I iH 1—I 1—I 1—1
; I O a O O
------ ' ' "> - o I mm ~
I ! 3 3 CM
t p ! 8 8 s f'77'} : 1 1 ΧΛ o~ XJ ; m j ί. I (O) w ™ XX o\ m I I > j
M ; I
ft £ S ^ VO I
i q I ^ M I
•pc! 1 1 I aa 1 1 1 i j 39 791 04
Esimerkit 37-57
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti: 5 cc
CH3OOC _____^^\^COOC_H
10 I I 2 5
CH3 N
H l C1 15 e3·5 ^N^cl --
CH300C \^J\r^COOC2H5 H
20 ja niitä luonnehdittiin esitetyssä muodossa: 4° 79104 ---—---—------,--- <o lo OO -3· to ο ι 2 oo oo oo n n yj — —“I — —4 r—C f—t I—( tiP 4-) p ^ p "w3— 0-4 or ld co —* C _μ olo LO to e in ίο m
H <D
ι| ^ CM ΟΓ ΙΟ ΙΟ rv
RrX ι—I ι—i tOCO COCO COtO
Orn lOlO ιΟιΟ loo loco
il “ ~ ~ I
I t
Q.O CO ιΛ N CN ΙΛ ON
rfy° Ή Ό cn N <}- *<j- p*»» f CN ^ CN CN —t f—I r—<
-Η -H
Q t* £ iH i I i
! I 11 I
& * I g I s__g ^ +) 4-) 4-) 4_) 4-)
fO CO to -3- lD
¢-¾ ^ ^ ^ g m_________ 2 2 2 2
(/} CO co CO CO
;(rt 4J AJ AJ AJ
'ρω u: μ ω b C 03 '
•r4 -H O
4-)4-)2 2 2 3
,V O O O O CQ
(Π 3 4-1 AJ AJ I
m -Η ω 2 ω c| g r-4 ο α o 2 2 2-4
O' cn co co O
I I I I
-----
(O I
ro s ;
/0 2 0 ^0 I CN
o \T ^ ι = ΓΛ T\ i VZ1 V” aYai ! 2v“ sv j m
n] . r- co cs\ O
(S g CO CO CO -3·
W -H
M A!_ 41 79104 - „ ,
^ /«—S /"N
’d ΙΛ fO VO si /-N O
_P ·· ·· Γ·** f—< ··
2 O O COCO ·· f-H«—I
3 r-> rH Γ"- CO
P
l^y oo o c^co r·. co cr. oo | ^ _p ~ <r tn sr o- sr sr -r sr \M ' !
2t{ cr> srrs» m o m I
« ^ U es’ es* es‘ esi J ^ I
« mm mm mm o mj | φ w w w ^ e -r—--J---- I --
. <—' j I I I
n, O i es sr va-vo >-· mvo Λτο mm -a sr O Oo
’w' i *—< rH »—< »H OJ j CM
-1______________ i
! -h I
o i P }
p i P
O I ΙΩ (0 -H tn «
§ il I S 1 I
! ir «|· I 2 ! « a I ·“ Sl ! I S, S.
i U Λ 0 I P R Λ I
i w > p I (Z > > i III ! I -----1 ! i ! 3 . p S «s p p p I 2¾ O CO oo 00 | I (Z (0 m r-t ·—1 t 1 i—i > -----1 ! j £&3 ! m i i |d i
:S ä § u I I i I
!-r- —----1-- ! 6 q t = = l -H -H | O O i P P I 3 3 S Ä t
I -S S ! f, f I S 1 I
i a 3 ! cl i ; M I j I CS ! <S es |
O o O I
1 z Z z , I f—I 02 -t Z i
I O- V Z z Z I
| I I I I
1 | ^ I im I · i o. s i a η o j oi ^ ί Υ"Ί ΥΎ (Vl.1 ΓΚ1 j i ! ! \ i » -1----1--- tj . ' m es eo ^ g s ! ^ ^ ♦S c 1 tn -h { M * 1__1___ 42 791 04 - I -i-- I cn — •H ^ <-> o in 3 m -a- σ>ιΗ oo vc oo o cn ;3 Z co co r-αο σι σ> OO on on
U) <-H i-H
-P op O
«- Ui LTI
Ή (Q Η Η C*N CN r—i CN rH \0 O
(OS · · . · · ’ · · .
>-i-P mm m m mm mm »o m
?i<U I
I—t tfi (fl-H 0-1-1 <!+> I <D i m I <D U r^O| r-. o mr^ \o r-. cn m
Iy · · * * ·· ·· ·· O h cs ήγη f-Hf-H min mm d) —» mm mm mm mm mm I -P ( ' 'w' -—' w
I I
I I I
^ 10 .^1 . I
I · ♦ I · I I , I
I r^ao cn n 1—1 <r 1 0 r-*m l Wo I 0000 o o j σ\ oo I 'w' 1 «Η r—j ^ I H H I rH ι-H f—i Γ “ ; 1--t- 11 i i I I it
oil I
5 ! i f j Ί j ω
Jj* flj ! 10 rc ro Π) s a s a a a a_g 1 g g g g _ J Ι I — -P · ·
I Ai CÖ -P . I -P 4-> -P -P
! I 9 00 ! CN j O 00 CO
. m *0__τή__!___cn I 0 <-t 1—1 i ι 1 j i I , -g : £, -d
j [ -P 0 -¾ I -P Ο -H
» 11¾ ^ 11¾ ! 1 a ! fjg a ι fig, a j W I 'frH Q, j I 'i H D) , - 1- H-1 1 - ι II1 9 S ! •H *H a a 22 ! 22 22 ° ι s ! 2 1 9 2 11 " ί “ I " I " “ !
-=-=-1-- - - ..........i-1-i------I
I 1 I
ι ι ι I
I I
! O' t—H ι r—( iH J iH rH
i o I o 0 u 0
! 9 Q c |H Q
! K <h 9)^ w ! M ! w ^ - ; — j ι I- i> » i 1
I I I
si ό l m 1 0 <— ι 00 on ι S Μ i <r j -J <f I <r <r a 1 1 1 ω -π 1 ι ι I_1_I______ 43 791 04
Π I \ I I I
I Ή ^ ^
3 <r<T CSiH O rH <J\ r-i CSCN
1*^2 OO OO OO O' Ο O' O'
|W 1-11-1 H H H H <H
1 4-)
j <#> O
|·Η(ο ο o> en m ie in mm oo n j W J ·· i . ·· ·· ·· ,>i+j m-j- <τ<τ <r -J· -β-Ί 'jin i* j , Φ cj m vo vo oi oo σ' Γ'»θ' ooo u · . - . . · « · · · I Q m CO «Η H H n H SO Γ"* [ Φ ^ m m m m mm mm mm
j 4J (0 S—"- S«/ V N—* I
I....... . ' 1 '— - ' ' I.— -.. — ' ' 1
I I
I I
I · I I I I
CJ oo O I—( on cnm Ο 0-4-3-1 j ^ O <T m rl H H H «—t sOsOj 1 j »—1 iH i—i rH j rH rH rH | *H rH i 1_!__!__1_
! ί ! I
! I
I 5 I
j I .w .« ω w j ω
j t ι ί ί i I
5 fo ,5 Λ m I w_ >_ >_ >_ > > ί l · I · I I I ·
j -H 4-1 4-) 4-) j 4-) +J
j -¾ $ ! r-. 00 CO I OO
j S Q j ’-t ^ i-ι j -a- <r I
I Z Z Z Z Z I
, rn en co cn co cn
.¾ 4-1 4J 4-1 JJ 4J
- - J ·§ [ ω ω ω w J w 1 1 i____i_
b c ! ί I
Tj '5 I X x I x x |x 5 ö O o o o o -¾ M 4-1 4-4 4-1 4-1 3
I m -H I ω ω I W W I CO
I « tH I I
!-1--ί-ί-1-
ί I
O' i—l i-H t-4 t—t I rH
u u u u o ------— 3 1 ! I j /Γ^ι J~\ f \ L/“\ /Λ rv w m i'V m
_!__ΰ !_1__I
A i il:j
Ai . l O r-ι cn I cn -3· I
g λ» l m m I m i in in •H C ! ' ! j__j__ ί 79104 44 I i : i H - ^ ^ - * I y m r-i o·. n- co 'w z cn os co oo
W ^ I
-p I
dP Q i
i-Hro_ OO OO I
I sL+j ~ m <r mun j ; j?8 ! I S3 i
< -P I
I I U ui rv un ro °°. ^ ! I N Λ oooo mun ! iffltrt unm j unm , j -P W w I w I i r—---- i-r 1 1
! ! II
1.- I . . I
I W W I S 2 £ S I r'S I
I_!_I_i I
j ! i j
Q j I I
j o w j m * I j ; -s I a a j ! ä $ § s ! *__i____1
i i I
I 4 ! I ! i
3s ! : I j I j I
ι_ΐϋ_ _ I i !- i 1 j I ]- (
‘ i ! I I
>1 1 I I
< I j I (
i tfl I Z Z I Z I
I jm I f> ο j co j i S I +J I <-> I u ,
I W I w I bi I W
I— — — -- - I — I
I I I
.:.i I I
1,1 I
' · I O q I _ ! ! 2 ’-g I o 2 i | ' I -¾ Q i £ I - I 5 i I Ώ 3 I « I ~ I =a ( ( « rH 1 ! 1 1 I------ I - —1 1 " — I----1
III II
i I I I I
I O- ! - I ^ I
I I O I O i O
I-1-1-1-1
I i I i u I
! (Λ \ 1 3 I
;.· ! W i /=\ ί /K j i *=< i \_/ ί x ) i !i ) ^ ί ^ ! I Z -(l I l l __i_ v_ I _I_ j j ί 1 1 ^ I ί ä ο ί ‘Q I ΓΗ g I m ] m I m
to -H ! I I
nx I_I_I_ « 79104
Esimerkit 58-63
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 8, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti : 5 (TTCF3 in CH-OOC >v^\/COOC2H5 JLU J li 1 o. CF- CH3^v NH2 H kAi
__R^Q_ CH-OOC
15 CH,^
J H
ja niitä luonnehdittiin esitetyssä muodossa: 46 791 04 U) •H * m v—v
^ r-». CT' oo co r--co <? 'sC
rH * * * · * * · * I 3 on o> σ*\ <j\ o> (j\ m
4J dP O
“HI I t I
l-rlfd I r^co , \D \0 ·£> \0 I N 00 l
i tn s I · · ( · · ! · · I · · I
I >ί -P I -cr-c | mt <r | <r mt | <r |
I^Si | I I
iJ2 ^ i ! i Ο "3· ιο so | m o ! m<r I U * · · · · · · · O oo os» cn I cn cn ι moo ί φ <—«» mm mm I mmi mm
L.£g ~ w I ~ I
! I
! i i I
I ^ I I I I I
j · U Ό CO CTs Ο I in ·Λ i&° oo m -<r corn 1 <r <· , CO 'w/ ON CN j I-H r—i I —I rH I <—I r-H |
III
-1____I , i ! ί I I ~~1--1
! i ) I I
1,1 ί I a ί I I i
‘ill j ί j ί ί I
ί !Ρ ι ί ^ ! I
i f j f I I I I Ι ί ι Ö I * ι > ι > > ι w_ι_ι__t (
l i I 1,1 I
i.i ι ι ι ι
! ! +j I · I
I 2 * * ! -μ j ·» ! " i 1 11 I sr ! ~ ! ι 0) -H <r I CM , I r-ι ,
I K 113 I I I I I
I 1--1-1 I (—-1
ι ι ι 1 |>i i 'd ι I
·'-! I ι 1 ή S ι 1 1 I _ I I +4 P -H I ι I rn 1 z_ * 1 Si 5 id 1 1 I .$ ι iJ 1 ' -H "g ‘ 1 j g I W I I ί V 3 ^ ' 1 i
___1_I I 43 fc i_I
Π I 1 1 I I I
ι .y .5 ι ι ι ~ I 5 1
I +5¾ I s I a I 9 j s I
^ Q ι o I o I w I « j
I m -3 1 ti 1 d 1 J- * * I
i $ d t ω ι w ι = , c 1 ι w M ι I ι ι ι I*— " I " - I "" '" » ' —' . — -j « 1
II I l I I
I 1 t I I
J 0) 0) I ! CM
2 X ·Η ©
ι o- I w oo I u I z I
ι I I I ι I ι ·
|i ι ι * I
I_I_j_j_j_^_j : k I rOj rrikk IW-i
k I ; Y ί zYzxi Vz V I
ί -- - --ι-. ---.. ι . . —.... - — ) — I
I I ι I I f
! -¾ . ί ! I
.· ι i 8 ‘ $ £ S o I
ι -H I . I
1 IQ Ή' · *
!__1__I
__47 79104 i .¾ -
Jj σι 00 t%) I R · · · · 1 'p 2 σ σ oo oo
i S
! +J
u g I v j r^. Ό i_n r-·.
I'H ^ * ' * *
I U) _p ^ <T
IS3S
Γ-H -H
td +>
S 4J
"•Jo cn \θ < m 1 g m m 00 I 5r( __ in m m m ! £S w
• ^ I
n,U 00 O m
rTvo N η I
W «-H *H »H
i_ I 1
|| !, L
I W "5 1 >1 m 1 I -h » ! 77 ! ä £ I *
I I
I--—--- . _ I i 1 II' ! b . i
I -H 4-J I -P
,: 111 , " 1 «
I I I
III j :E(j ! i
Ml1 ! 1 - — 1— -1_
- I I _ I
2-5 I o ! 8 8« ! fa
•a § 1 Is I
I <0 ·Η 1 c 1 Q l
K rH I 1 I
II I I
II I I
I * I ^ 1 O' ! w 'V ’ _! 1
I i I
[2 [
, \J~\ I s7~\ I
!;: - ! M : Μ ! I I 1
~ I I I
Isis is I
J* i ί I
48 791 04
Esimerkki 64 3-^2-^(4-^2,3-dikloorifenyyli}-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyrid-2-yyli)-metoksi/etyyliamino} -4-metoksi-l, 2,5-tiadiatsoli-l-oksidi 5
O
_ r, t
Y N
10 L 1 J—IL.
Ύ C1 K‘° OMe
Me00c \^\_x:ooEt " ~~ s*
H
15
Me00C Y^x^COOEt £ 20 J ![ '· H H OMe 2-^2-aminoetoksimetyyliy-3-etoksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-25 dihydropyridiiniä (0,5 g) ja 3,4-dimetoksi-l,2,5-tia- diatsoli-l-oksidia (0,2 g) liuotettiin metanoliin (15 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen 14 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografioitiin piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla etyyliasetaatil-30 la. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdu tettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jota trituroi- tiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin otsikon yh- o distettä kiinteänä aineena; saanto 0,14 g, sp. 183-185 . Analyysi, %: 35 saatu: C, 48,1; H, 4,6; N, 9,4; laskettu yhdisteelle C23H26C^2N4^7^: C' ^8,15; H, 4,55; N, 9,75.
49 79104
Esimerkki 65
Seuraavaa yhdistettä, sp. 158-160°, valmistettiin samalla tavalla kuin edellisessä esimerkissä lähtemällä vastaavasta 4-(2HcloorifenyyliH- * 4-dihydropyridiinis-5 tä ja 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidista.
Reaktioaika oli 18 tuntia, ja liuottimena metanoli: 10 >^^01 0 CH-OOC A. COOC-H t tY n's'n 1 JI N _i_i 3 H H 0°η3 15 Analyysi, %: saatu: C, 52,0; H, 5,4; N, 10,1; laskettu yhdisteelle C22H27C-*-N4^7S: C' 51,25; H, 5,0; N, 10,4.
Esimerkki 66 20 Seuraavaa yhdistettä, sp. 139-141°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 64 lähtemällä vastaavasta 4-(2-kloori-3-trif luorimetyylifenyyld)-l, 4-dihydropyridii-nistä ja 3,4-dimetoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidista. Reaktioaika oli 18 tuntia ja liuottimena metanoli: ·:- 25 cf %JLci ch3ooc -/y*!1! 1 3°
Analyysi, %: saatu: C, 47,3; H, 4,4; N, 9,4; 35 laskettu yhdisteelle C^^gClF^N^O^S: C, 47,5; H, 4,3; N, 9,2.
50 791 04
Esimerkki 67 3- {2-^(4-(2,3-dikloorif enyylijj -3-etoksikarbonyyli-5-me-toksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropvrid-2-yyli)metok-si/etyyliamino3-4-amino-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksidi-hemi-5 hydraatti u prcl > rrcl V1- Cl 0 ΙχΛ Cl »eooc 1 CCOEt ΐ „eOOC 1 cOOEt n 1S , i *” 1 ;- H H 2 Λη2ο 3-(2-(^-(2, 3-dikloorifenyyl:Q -3-etoksikarbonyyli-2q 5-metoksikarbonyyli-6-metvyli-l,4-dihydropyrid-2-yyli)- metoksi^etyyliaminö}-4-metoksi-l,2,5-tiadiatsoli-l-oksi-dia (0,3 g) liuotettiin ammoniakin etanoliliuokseen (10 ml) ja sekoitettiin huoneen lämoötilassa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografioitiin pii-25 dioksidilla "Kieselgel 6OH" (kauppanimi) eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, jota trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiinteänä aineena; saanto 0,15 g, 30 »F· 135°.
Analyysi, %: saatu: C, 46,6; H, 4,6; N, 12,1; laskettu yhdisteelle C22H25C12N5°6S . 1 /2H20 : C, 46,6; H, 4,6; N, 12,3.
si 79104
Esimerkki 68
Seuraavaa yhdistettä, sp. 130°, valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä, lähtemällä vastaavasta 2-kloorifenyyli-yhdisteestä ja ammoniakin 5 etanoliuoksesta. Reaktioaika oli 1,5 tuntia: o· ,
MeOOC _/\CO°Et 'h 10 o, X \ CH3^N -U-nh
H H
Analyysi, %: saatu: C, 50,4; H, 5,3; N, 13,3; 15 laskettu yhdisteelle €22^26^^5^63: C, 50,4; H, 5,0; N, 13,4. Esimerkki 69
Seuraavaa yhdistettä, sp. 142-145°, valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 67, lähtemällä vastaa-20 vasta 2-kloori-3-trifluorimetvylifenyyli-yhdisteestä ja ammoniakin etanoliuoksesta. Reaktioaika oli yksi tunti: qT3 25 0 CK OOC ^f/^r''COOC2H5 .Av
I 1 S
3 H H NH2 iH20 30
Analyysi, %: saatu: C, 45,6; H, 4,5; N, 11,6; laskettu yhdisteelle €2^1125^-^3^^6^/^2^: C, 46,0; H, 4,4; N, 11,65.
52 791 04
Esimerkki 70 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-(2-(2-tiatsolin-2-yyliamino)etoksime-tyyli/-l,4 -dihydropvridiini 5 I CKCH ),NCS, (|η
Ci----^ J\C1
10 CH OOC I. COOC.H^ I
"Y T d ai ooc s/Y/ cooc_h_ I II ^ . I f 2 5 3 M ^H2 CH3 n' ^ \ N // H H \ H 'S_ 15 2-/2-aminoetoksimetyyli7-3-etoksikarbonyyli-4- (2-kloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiiniä (0,5 g), trietyvliamiinia (0,3 ml) ja 2-kloorietyyli-isotiosyanaattia (0,16 ml) liuotettiin 20 metyleenikloridiin (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos pestiin sitten vedellä (5 ml), :· kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsia. Kromatografroimalla hartsi pii-- dioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla 25 ensin tolueenilla, ja sitten kloroformilla, jossa oli ; hiven metanolia, saatiin otsikon yhdistettä, joka kitey tettiin uudelleen eetteristä; saanto 0,102 g, sp. 145— 147°.
Analyysi, %: 30 saatu: C, 55,6; H, 5,75; N, 8,3; : laskettu yhdisteelle C23H28C^N3^5S: C' ^5,6; 5,75; N, 8,3.
53 791 04
Esimerkki 71 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-^-(tiatsol-2-yyliamino)etoksimetyy-li/-l,4-dihydropyridiini 5
S
(a) cl-c-ci r^j|
MeOOC _X\jCOOEt MeOOC
CH^ N ^^NH. CH3 "n 'X^^N=C=S
H H ...
lämmitys amto-noniakin etano- 15 Y liliudksessa (c) Cl.CH CHO ^ I] O-t ^ci
I MeOOC
MeOOC / COOEt | I S
- 20 A /~| ChA» »-C-US
CH N Ti —F 3 H H
:·; H H s-l 25 (a) Tiofosgeenia (0,9 ml) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-(2-aminoetoksimetyyli)-3-etoksikar-bonyyli-4-(2-kloorifenyyli)-5-metoksikarbonyyli-6-me-tyyli-1,4-dihydropyridiiniä (4,08 g) ja kalsiumkarbonaat-ti-jauhetta (3 g) metyleenikloridissa (25 ml) ja vettä 30 (35 ml). Seosta sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilas sa, suodatettiin, ja jaettiin 2-norm. suolahappoon ja me-tyleenikloridiin liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin (^200^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin isotiosyanaatti-35 väliyhdistettä kiinteänä aineena.
54 791 04 Tätä kiinteätä ainetta käytettiin suoraan seuraa-vassa reaktiovaiheessa enempää puhdistamatta.
(b) Osan (a) isotiosyanaattia (4 g) lämmitettiin ammoniakin etanoliliuoksessa 2 } tuntia. Muodostunut sakka 5 suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen etano- li/metyleenikloridi-seoksesta (5:1), jolloin saatiin tiourea-väliyhdistettä; saanto 3,8 q, sp. 203,5-204,5°. Analyysi, %: saatu: C, 53,3; H, 5,5; N, 8,6; 10 laskettu yhdisteelle ,NoCl0,-S : 21 26 3 5 C, 53,8; H, 5,6; N, 8,9.
(c) Osan (b) tioureaa (0,2 g) ja klooriasetaldehy- diä (0,1 g) liuotettiin kloroformi/metanoli-seokseen (1:1) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan.
15 Poistettaessa liuotin haihduttamalla, jälelle jäi öljyä, johon lisättiin tolueenia (10 ml). Tolueenin haihduttamalla suoritetun poistamisen jälkeen jäännös kromatogra-fioitiin piidioksidilla /""Kieselgel 60H" (kauppanimi)^. Eluoimalla tolueenilla, etyyliasetaatilla ja lopuksi 20 seoksella etyyliasetaatti/1 % metanolia saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin otsikon vhdistettä; saanto 0,075 g, sp. 134°.
Analyysi, %: 25 saatu: C, 56,0; H, 5,4; N, 8,4; laskettu yhdisteelle C23H26C"^N3^5S : C, 56,15; H, 5,3; N, 8,5.
55 79 1 04
Esimerkit 72-74
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla menetelmällä kuin edellisen esimerkin osassa (c) on selostettu, lähtemällä samasta tiourea-väliyhdisteestä ja 5 vastaavasti yhdisteistä C1H2C0CH3, BrCH2C0C00Et ja
BrCH2C00Et.
io V-^ci
CH3OOCVv__^\_/ COOEt CH3 N
H H
i ' 56 79104 tn /·—·. tn m /-v —* o m ·—( <r r-1 en rt z . · . . . .
tO cc oo r— p*» oo oo tfl H 3 p m in m c»pöj_ r~i£> p- en cncn ^ -P m iti tn n un un •H O CO > as r-j un un ra -P Γ^σι en en ή<τ e a) u · . . . . .
s ffl o id n m <r -3- •H m tn tn tn tn tn 4J N—' V-/
-P
_j____
O
o o f'·'» I o I o «—< o es»
• *—t esi m tC vD
Ä HH *—4 r-H
n} lg · to · % -ί · :ra -P tn 4-1 tn •n -P >H (0 P p 03 tO CO on, 1—I rsl
g ^jjS ^ fi+J
1 -s3 sf sf 1¾_ !y 'Bj -H in § •H un ·· " 73 · nj O ·* tsj g O r-t ·· ·· en.· ^4 f—1 T! " us2 ^h--4=:z ·· o z fn h cO en .· O O en o e-u en •JS ·· E O u OZCJ4J o Z ·υ <8 .Jq unustd i-husc£j ,-4 o ω
K -P
V
w
tn O
S O O
U U I
· 1 V=> 1—·
: "* “V" Y Y
•i QJ Q e~sj en «3- E C r·"
CO -H
M M _ 53 79104
Esimerkki 75
Seuraavaa yhdistettä, sp. 190-192°, Valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 74, mutta lähtemällä vastaavasta 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-l,4-dihydro-5 pyridiinistä ja välivhdisteitä eristämättä. Reaktioaika oli 20 tuntia: 10 CH3OOCxJvv^COOC2H5 I I . . /'-f0
CH. \ N-V
3 H H \ ^ 15 Analyysi, %: saatu: C, 50,1; H, 4,3; N, 7,1; laskettu yhdisteelle C« .Η,.,-ΟΙΕ-.Ν-,Ο,Ξ : J 24 25 3 3 6 C, 50,0; H, 4,4; N, 7,3.
Esimerkki 76 20 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi~ karbonyyli-6-metyyli-2-^2-(4-okso-2-tiatsolin-2-yyliami-no)etoksimetvyli7-l,4-dihydropyridiinin valmistus ^ Cl ;; 25 ex
Cl CH_0.C^/^/C02C H 3 2 11 11 Λ Λ ch n ch,o-ch2ch ΝΗ-ς I 3 H 222 30 : Otsikon yhdistettä, sp. 204-205°, valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 74, mutta lähtemällä vastaavasta 4-(2,3-dikloorifenyyli) -1,4-dihydro-pyridiinistä. Reaktio-olosuhteet olivat samat: 58 791 04
Analyysi, %: saatu: C, 51,2; H, 4,7; N, 7,7; laskettu yhdisteelle C^oH_cCl„Nc0rS: 23 2b 2 b b C, 50,9; H, 4,65; N, 7,75.
5 Esimerkki 77 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-2-/~2- (4-/N-metyylikarbamoyyli^-tiatsol-2-yyliamino)etoksimetyyli/-l,4-dihydropyridiini 10 C\
MeOOC COOEt ^Tj jj _ . CONHMe CH, —f 15 3 H H \ _
Esimerkin 73 esterituotetta (0,1 g) liuotettiin 33 %:iseen metyyliamiinin etanoliliuokseen (10 ml) ja seoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan huoneen 20 lämpötilassa ja sitten lämmitettiin lyhyen ajan vesihau teella. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kromatografioitiin piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) . Eluoimalla tolueenilla ja sitten tolueeni/etyy-liasetaatti-seoksella (1:2) saatiin kiinteätä ainetta, 25 joka kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; saanto 52 mg, sp. 120°.
Analyysi, %: saatu: C, 54,35; H, 5,3; N, 10,2; laskettu yhdisteelle 30 C, 54,7; H, 5,3; N, 10,2.
59 791 04
Esimerkki 78 2-/2-(4,5-dihydro-5-okso-1,2,4-oksadiatsol-3-yyliamino)-etoksimetyyli7-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-5 monohydraatti cl ylimäärin ylimäärjii Λ Cl
71^ , / / CH_.OH
NH.0H.HC1/ CH^ONa /3 Y \ 10 I _2-/-3-'- j X51 7 ^Y^ci
2 N-CN MeO C y/V/ C02Et H_. O
Vw( X ^ / \ -v , H S«e
15 H
N-{2-$-{2 ,3-dikloorifenyyli} -3-etoksikarbonyyli- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyrid-2-yyli)-metoksj,/etyyli^-N,_syaano“S-metyyli-isotioureaa (400 mg) 20 lisättiin liuokseen, jossa oli hydroksyyliamiinihydro- kloridia (57 mg) ja natriummetvlaattia (44 mg) metanolis-sa (10 ml) ja lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin 2-mol. suolahapolla ja natriumkarbo-25 naatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magne siumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin "Merck1 in (kappanimi) J60-piidioksidilla eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kui-30 viin, trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsi kon yhdistettä (70 mg), sp. 132-134°.
- Analyysi, %: saatu: C, 48,45; H, 4,8; N, 10,3; laskettu yhdisteelle C..H_.Cl.N.0_.H.O: 22242472 35 C, 48,3; H, 4,9; N, 10,5.
60 791 04
Esimerkki 79 2-ζ1-(2-metyyli-3-f3-metyyliureido3-2H-l,2,4-triatsol-5-yyliamino)etoksimetyyli7“4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyri-5 diini-hydraatti
L jl MeN=C=0, f T
in ^V^cl -^ Cl 10 T CH-C1-. ~ ‘ |
Me03S^Y C02Et MeO.C C02Et CH3 ^ N·^^0 %- NH2 CH3 Av/°s/\™
H N —N* H
15 (1) ^ ί^Ν ^^yNHCONHCK^ \\ Γ 3
N — N
nch3.
20 Liuosta, jossa oli yhdistettä (1^) (0,2 g; esimer kin 4 tuotetta) ja metyyli-isosyantaattia (0,6 ml) mety-leenikloridissa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografioitiin Merck 1 in (kauppanimi) J60-piidioksi-25 dilla eluoimalla 5 % metanolia sisältävällä metyleeni- kloridilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin; trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; saanto 0,04 g, sp. 110-112°.
30 Analyysi, %; saatu: C, 51,8; H, 5,9; N, 16,9; laskettu yhdisteelle £25^32^^7^6^2^5 C, 51,8; H, 5,9; N, 17,1.
ei 79104
Esimerkki 80 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikar-bonyyli-6-metyyli-^2-(6-morfoliinopyrimidin-4-yyliamino)-etoksimetyyli7-l,4-dihydropyridiini 5 cc o 10 " CH3°2C y>YC02C2H3 3-> CH3 0
H H
15
Cl 20 CH302C ^ co2c2h5 I JL « /x 0 CH3 N '""'v X-/
H H Nx^N
25 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-me- toksikarbonyyli-6-metyyli-2-^”2- (6-klooripyrimidin-4-yyliamino)etoksimetyyli/-l,4-dihydropyridiiniä (0,5 g) (esimerkin 53 tuotetta) ja morfoliinia (5 ml) lämmitettiin yhdessä vesihauteella 18 tuntia. Ylimääräinen morfo- 30 liini haihdutettiin sitten pois ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, suodatettiin ja kromatografioitiin piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin; trituroitiin eetterin 35 kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (165 mg), sp. 163°.
62 7 9104
Analyysi, %: saatu: C, 55,1; H, 5,5; N, 11,2; laskettu yhdisteelle ^28^33^2^5^61 C, 55,45; K, 5,5; N, 11,55.
5 Esimerkit 81-84
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin aikaisemmassa esimerkissä, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti, /Cl 4 r, Γ"Ν-Η vx -—> ex» CH3°2C v_X\/C02C2H5 CH302C C°2C2H5 CH NN-Het —Cl
J ' ' CH, , S
15 H H 3 H
-N—Het—N
' XR5
H
ja niitä luonnehdittiin esitetyssä muodossa.
63 791 04 ΓΙ I *Η I s .--N ^
i—1 -<r u cni^c oo ^ N
3 ^ mm <—i t—i csicsi cnjcm r—l ri H H H ·"“* ^
-P
öf> U m rrf ön O' r-'-oo cn m mm ^ S ♦ · · ♦ · · · · *H*P mm mm mm mm W Φ >i en
Sti 0} -p m m dfl> meN en cn m mm M o vo r-* r-. <j·-^ <r<r Q mm mm mm m m
<D -—K N—' Sw^ 'W' I 'W
-ja __:_! O ίΜ l Γ- <r l _
r—t i—l j O
•ui i | <y>
Qjo CO | O I CO J.
\fl 'w' \Q \ <r I m I oo ^ i ή i 1-1 I 00 __:__!_I__ i--1-1
I I I
i S
* s I 1 "i i | i? IB 2 2 s a a a a a a g g g g i i-^^--^-1
! I
I I I
1 I
m s .i.i.
^ +j -p j -m j f J
r lii S CO CO 00 | O | .-t pH -—I j CO 1
:..+1 II
i >.s i " I 1 ! ! 5 n | X ai '.' IS 1 ' ! 2 2 I li i « ω I w -1_I_____ • · I I i ! ! x- ! I v f^Z "Ί jn ! , I \ J .. . / ! V ! \— z ! V-, V W -! :: : ! f> O (> ^'5 .:, i )== >a/ i VZ/ j j
i III
! i--!-!-:
M ! I
P · ! I I I
QJ Q ph I es I ro I <r g C oo I oo I oo * oo
«a 1_I_i_I
64 791 04
Esimerkit 85-87
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 80, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti , 5 4
_ NH
f ] -k/n C1 Me02C^/k^0,Et 10 "e02c c°2Et II I /R4
Ilo. CH^N^‘X~'^-Het-N
CH, ^ N-He-.-cl H
J I 1
H H
15 ja niitä luonnehdittiin esitetyssä muodossa.
I--- -[—- 65 791 04 ! I -"V tTl /-v I I co o\ o> ro <r cm
j U) tH —I O I—Ii CM CM
1 f—ί i—i ι-Η i—t *—<
! P
G i I M j m
I * fu i <3*tn co (>« O O
I -H E · · · · · ·
itfl-P >sDO I unirv 'sC
!jj* I
rd -P
; C 4-1 m i< j)-; < CS ΜΓΟΟ ΜΓ00 I Φ (d u · · · · · · I U to θ' 0\ I vO vO CO 00 iQW mm I m m mm i ! -P 3 ^ w w ! -1-1-1-1 ! Ι . ! I ^ I f> ι · Cj r~> ι—ι ι ·—t
i &° <r γ» I I
ι W v-> .-t ι rH i m I
ί ι ! s ! j- 1-!---- I ! ! I j -j .η ι
Is ! Q <o <d w 1 s ill ! I if i ι i S j ffi1 ffi ffi j > ί i I I < \ \ I ι i i » nj · 1 · ·
I P . +J ! +0 J
S oo I o oo ί
.y iH 1 CM ιΗ I
- M I I
-- ι £ ι ι ) rd 1 1
IS j J
i g__I I
-1-, I I 1
Is -S I ! ,,1,1 7§ 3 ι 1 I ι I ι
ω -η ι I
Ph rH ί ’ ) --.-^- t ΛΛ ! Π f\ <r m \ / \— / i CU cö ' 2 , 2 ) \ V,/ \ 1 \ ' '
M 0| 0i Q
t I i ---1-1-1 I I ι
^ t I
U Q j ι 3J C m o * i'- ! H 00 oo oo a* 1_^_1 1 66 791 04
Esimerkki 88 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-^"2- (6 -morfoliino-pyrimi-din-4-yyliamino)etoksimetyyli^-l,4-dihydropyridiini 5
rt1'· O
10 T -H-f CH3OOC COOEt ch3 1 H^°'v^H't^Tcl^v,cr3 15 S^1
CH3OOC ^^'V.COOEC
20 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-/'2- (6-kloori-pyrimidin-4-yyliamino)-etoksimetyyli/-l, 4-dihydropyri-diiniä valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 53 menetelmässä sopivista lähtöaineista ja niiden annettiin 25 reagoida puhdistamattomina morfoliinin kanssa samanlai sella menetelmällä kuin esimerkissä 80, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 117-118°.
Analyysi, %: saatu: C, 54,0; H, 5,6; N, 10,7; 30 laskettu yhdisteelle C2gH33ClF3N^06: C, 54,4; H, 5,2; N, 10,9 %.
67 791 04
Esimerkki 89 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-2-^2- (pyratsin-2-yyliamino) etoksi-metyyli/-l,4-dihvdropyridiini 5 (^YC1
{ x, aq.. E to H
CH3°2C £ Na2S2°4 ' '
10 1 I J
CH, N fj' H ^
Cl
M
15 cl CH3°2C>^V'C02C2H5 CH3i3C0^ri^) H H ^ 20 4- (2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-me-: toksikarbonyvli-6-metyyli-2-^2- (pyratsin-2-yyliamino) - etometyyli^-l,4-dihydropyridiinin N-oksidia (0,35 g) (esimerkin 50 tuotetta) lämmitettiin vesihauteella 50 %:ssa 25 etanolin vesiliuoksessa (15 ml), johon liuokseen lisät tiin annoksittain 1,5 tunnin aikana natriumditioniit-; tia (2 g). Reaktioseosta lämmitettiin sitten edelleen 1,5 tuntia ennen kuin liuotin haihdutettiin pois, ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin 30 osiin. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatet tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä. Kromatografroimalla piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kaup-panimi) eluoimalla eetterillä, saatiin öljyä, josta saatiin otsikon yhdistettä trituroimalla di-isopropyylieet-;; 35 terin kanssa; saanto 134 mg, sp. 113°.
«8 791 04
Analyysi, %: saatu: C, 55,2; H, 4,9; N, 10,6; laskettu yhdisteelle C24H26C^2N4°5: C, 55,3; H, 5,0; N, 10,75. 5 Esimerkki 90 (A.) 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-2-^2-(3-etoksikarbonyylitioureido)etoksimetyyli/-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin valmistus * Cl 10 p II S=C=N.CO Et
Un ---* cl CH 0 C vvX^ss^C02C2H5 X x 0 15 CB3 '^^h2
” QT
Cl
CH O C C H
XX
CH N NH 2 2 5
3 H
Suspensioon, jossa oli 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-25 nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropvridiiniä (4,43 g) kuivassa kloroformissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli etoksikarbonyyli-isotiosyanaattia (1,31 g) kuivassa kloroformissa (25 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa ennen liuottimen haihdutta-30 mistä ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdistettä; saanto 2,6 g, sp. 144°.
Analyysi, %: • : 35 saatu: C, 50,6; H, 5,2; N, 7,0; .· laskettu yhdisteelle C24H29C12N3°7S: C, 50,2; H, 5,1; N, 7,3.
69 791 04 (B.) 4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyl1-2-/2-(5-hydroksi-lH-1,2,4-triatsol-3-yyliamino)etoksimetyyli/- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiini-hydraatin valmistus 5
Cl 1) Mel 1Q CH3°2C'sr^vr/C02C2H5 s 2) NH NH .H 0 /
X A
CH NH NHCO?C2H5
H
δ Cl
Cl C02C2H5
o N
Λ ^ NH —OH
20 H N — NH
Suspensioon, jossa oli 4-(2,3-dikloorifenyyli) -λ.’ 3-etoksikarbonyyli-2-/2-(3-etoksikarbonyylitioureido)- etoksimetyyli7-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro-25 pyridiiniä (0,25 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (THF) (5 ml), lisättiin natriumhydridiä (0,02 g). Tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli metyylijodidia (0,07 g) kuivassa THF:ssa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön 30 ajan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös liuotet tiin metyleenikloridiin ja pestiin (NaClzn vesiliuoksella) , kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä (150 mg) . öljy liuotettiin isopropanoliin (5 ml), jossa oli hydratsiini-35 hydraattia (0,06 g) ja lämmitettiin kiehuttaen 2 päivää.
Sitten liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin (NaHC03:n vesiliuok- 70 791 04 sella), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografioitiin sitten piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla etyyli-asetaatti/metanoli-seoksella (metanolilisäyksin 1 % -5 20 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdu tettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä? saanto 0,048 g, sp. 158°.
Analyysi, %: 10 saatu: C, 48,5; H, 4,8; N, 13,0; laskettu yhdisteelle Co„H_cCloN,.0 , .H.O : II lb l b b 2 C, 48,5; H, 5,0; N, 12,9.
Esimerkki 91___ (A) 4- (2,3-dikloorifenyyli) -3-etoksikarbonyyli-2-/l2- (5-15 hydroksi-4-metyylipyriraidin-2-yyliamino)etoksimetyyli/- 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin valmistus 20 L JL N o-^V 3 I -°— CH3°2C C^2C2^5 Me0H/H20
“ ' QC
CH3°2C-s|^^C02C2H5 ^CH3
—(l^ ^—OH
30 H
Seosta, jossa oli 2-(2-aminoetoksimetyyli)-3-etoksikarbonyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (3,6 g) ja 5-ase-35 tyyli-2-amino-oksatsolia (0,5 g) metanolissa (2 ml) ja vedessä (3 ml), lämmitettiin vesihauteella 24 tuntia.
7i 79104
Sitten seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatogra-fioitiin piidioksidilla "Kieselgel 60H" (kauppanimi) eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös-5 tä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,1 g), sp. 165°.
Analyysi, %: saatu: C, 54,3; H, 5,2; N, 10,2; laskettu yhdisteelle CocH_aCl~N.0C.
Z5 Zo Z 4 o 10 C, 54,45; H, 5,1; N, 10,2 %.
(B) 2-ζΐ-(4-asetyyli-imidatsol-2-yyliamino)etoksimetyy-li^-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin valmistus 15 r/:Vcl CX HV, CH302C C°2C2H5 Me0H/H20 CH_ 20 3 » NH2
H
y^yCl
CH.O.C^^s^CO-C H
: 25 3 2 j | 2 5 Λ·ν· o ^ Samassa osassa (A) selostetusta reaktioseoksesta : : kromatograafikolonnista eluoitiin sen jälkeen, etyyli asetaattia eluenttina käyttäen, polaarisempaa tuotetta.
Tätä toista tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudelleen 35 metyleenikloridiin, pestiin laimealla suolahapolla, sitten 72 791 04 natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,14 g), sp. 177°.
5 Analyysi, %: saatu: C, 54,6; H, 5,5; N, 9,9; laskettu yhdisteelle C25H28C12N4°6: C, 54,45; H, 5,1; N, 10,2 %.
Esimerkit 92-97 10 Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla taval la kuin esimerkin 8 menetelmässä, s.o. seuraavan reaktion mukaisesti: 15 f I 3 (Il L A Cl R-q . > LAi C2H5OOC ^^As^COOCHj c2h5ooc \A^/C00CH3
Jj 0 JV PU /'n CH 3 N HH-R'
20 3 H 2 H
73 791 04 I i | r i 1 i to I 1
•H ^ I I I
; 0 U~l /-v ^ I C1
I 1—I vOCSI. r-)~3·] l~~<T| c* oo I
I g 2 oo σ> o> ! oo>| σ' as I ^ ^ i i
p I
I <#» P I I
I ^ g I I
! -H 3 1-1 ο σι ^ ! <r<r| as ME · · · · i · · I * · >i+J mm <r m in I -σ <r
S <U I I
ig ill g -U t i
< -P l-ι m I
r-ι r- <r <r oon O oj ( ]u ^ m cm cm cm 1—1 —* i Ooj O m m mm mm mm! Φ ~ ~ w w w i
! -S I_1_^__I
1 I ^ I
I -n I I I 1 I
•, Ο σι h I r^-σν cm mm
Qio msr as as cm OO
I C/1 I i—i ^ I i—i i—i I cm cm cm III ! I-—--i-—I- -1- -1
I > -h j I
in 3 ί +j Id1 j I a| j s »1 a ! ί il i is a
: £ Sf ! s ρΰ s I
ί .¾ η, 3 ί ε ί η· m ig ί 'ο i jG fir S ! 3 λ ο ί >i j 0 j > λ j w >m^I -e ---1--- I-- -1_ j , i . . i ! I ί : * " ί - ill !———I " - ί j I J? i -S j ' j j
: » j |i| 2” i I
; a I VI s, : s i i .
I a I r-s i_I_j_
j j 1 ! I | I § I
1-3 c c w w » —eLi I_I____I_:
I I I I
CM <U I
O X I
O' rH Ή 2 tn I
U OS I I
111 Z I
:.ι I I · i ί !-1-1--1-j -. \Y\ rV Vrl re I v zyz=i γ ~T 71 nj ι-ΐ ί cm m ί m g g j σ> as as as
M -H I
LJL_ί____ 74 791 04 — j [ fl j ! w I | 3 i m ^ i
•rf ~ 00 00 I ^ -I I
3 2 . . | . . I
3 O' O' | o I
in I " I
c*P -P j I
K _ co σι I o in I
^ <r‘ I <; ^ i h i j j s Tj I !
| ^ 5 U 00 σ' I
! $ 00 co' I J ^ I Φ I <r I m m i : § I ! i s. ! ! -^-1-1 J ω I -I _) I _ t
I i I
II I I
I___ I I
I ς I as I i
! I i ai I I
I § I! a j I -h I Is I f L- ä i ** I >_
I I I-H
III
! i ! I
! L ! - ! j
I jj :¾ I r-». I o I
I S rn 1 -< I ^ I
I ^ 0 I t I
I-----i-—_______
I I I
I 1 z 1 i .{3 ! ! I j2 l bl t 1-1 I Ö I I ω ,---1-1- j . I i
j ij -5 j s I
I L· : § 12 1 S -3 1 w 1 ω
• ρΞ ^ I I
—=-ll_I_j__ I *
I I
I ] «> !
2 -H
I O' I m o :: i- I ^ I h ί I Y 1^ I ί I ί
I I I
I I I
' ! ί- . ! ^ I Μ ο ^ I g g l CTn CT\ i a a I_^__ 75 7 9104
Esimerkit 98-102
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin samalla tavalla mainitun esimerkin menetelmällä sopivista lähtöaineista : 5 (PTC1 io ^ip^ci
C-H.OOC COOCH
25 I I
AHA^>x^W
3 H
76 791 04 — i i π I ! 1
Si I j j I I
3 ( r>. r·^ I s* it m r-> r- oc mm .
iH 2 j ·· j ·· I · · j ·· I .· j 3 Γ"- ^ I r-4 r-· j m n cn o cn ri |C/3 j j «m r-» j 4 J J —4 j * ! ! ! I i ! P I I I I l
c#> Η ί u"> S ί m I j I
j re _ j 03 ^ j X3LO , c —I I C^ .r I ΟΛ KC' j i *H 4-* ) *^r ^ ( m in I ο lo ι --τ -·Τ J <r <r |
» w ft l i 1 ί I
1 « I i I ι i 1¾ I ί ! ! i !
Ij-a ! ! I I . I
Ι<3Φ^ j n-.(7\ j lo<3* j m -<j- ι —irvj I m ό I
* · j · · I · ι -» ι . ♦ ι IQ Ο Ο ι too j ^ σι I co oo kc I Φ m ο ο ο ι <t <r ι <r -ί I <r <r i+J| w wi ' ι ^ ~ ι ι I I ι ι ι
!-- 1-1-i-:- —I
I I ! ι ι ι Ι ι ι ι
1 1 1 I I
ι ι ι I
I'll > I ι ι I
! ι ! ι ι ί j 5 j j ί s j ij! i I ! Ί ii nil s ι| ι || ί I ί I if ί ι ! ii ί I ^ ! > I > > x: | > ! > x: j -1-—ι-i_ι_I_j » ι i ι * 1 ! . I ! ! j ! &· Γ7 I ' ι ι ! I 1 I ! I'J-i'-J <r Ό I η. σ\ ι com - oo o | I O O' O' I KC \0 I I— r-~ cn <J- I ι I w I r-l^ j I-1 t-l I —> <—' I —Γ-) f—t ,- r ι I-1-1-1 ι ι I ι ι i
II I I CN I I
I I I I 2 I m l nj I
0 2 I = I = I
\ I CJ 12 I
=i 'm i ^1
I I ’ 2 2 1 c/o-^Q cn^o I
: i"- : Vz V-= W ί == ! K j i ! I Γ\ 1 I r ! r
I i \ / I I i I
I I >=2 III
I t / iii II till ι-1-1-1-1-1-1
ι ·>, ι ι ι ι ! I
I I n1 I ι I I j I
I m 4-) I 1 i 1 I
i £ Φ I I I I I
ι m η ι ι ι I
1 £ -H 1 ! 1 I
i 3 “ i ! i I
... i 18 . i ί i ί j
! o [rH <r I Γ- I
ι "o ^ I 1— I® I Ό jvO I
i b·^ ; j I t) ;(d -H j j j ! pS : ! fo <D ϋ3 j > -p a) -r ,: ι i] i g Q 00 σ' o o 3 I .5 g O' ON »—I rH 1-i » W Ή 1 h m ι_I_I_I_I_ 77 791 04
Esimerkki 103 4- (2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli)-3-etoksikarbonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-f-j5T- (4-amino-6.7-dimetoksi-kinatsolin-2-yyli)aminoTetoksimatyyli^ -1.4-dihvdropvrldiini 5 CF3 i i ci nh2 10 CH..O-C ' \ / C02C2H5 1 ^ 3 2 η | °Cri3 CH3 N- 0CH9 15 Seosta, jossa oli 4-(2-kloori-3-trifluorimetyylifenyy- li)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-2-(2-ami-noetoksi)netyyli-l,4-dihydropyridiiniä (0,48 g), 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (0,24 g), 4-dimetyyli-aminopyridiiniä (0,12 g) ja n-butanolia (10 ml) kuumennet-20 tiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 18 tuntia. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin 2N suolahappo- ja etyy-liasetaattifaasiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, väkevällä ammoniakkiliuoksella, vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös 25 kromatografioitiin piidioksidilla. Pylväs eluoitiin etyyliasetaatilla ja eluentin polaarisuus lisättiin asteittain lisäämällä metanolia 5 %:iin asti. Alussa eluoitujen epäpuhtauksien jälkeen eluoitui puhdas tuote. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyli-30 asetaatti/petrolieetteriliuoksesta (kp. 60-80°C), jolloin saatiin otsikon yhdistettä etyyliasetaatin 0,25 mooliekvi-valentin solvaattina. Saanto 0,08 g, sp. 186-187°C.
Saatu: C, 54,92; H, 5,03; N, 9,97
Laskettu yhdisteelle , 0,25 C3Hq°2: 35 C, 54,81; H, 4,88; N, 9,99.
78 791 04
Seuraavat valmistukset valaisevat eräiden lähtöaineiden valmistusta. Kaikki lämpötilat ovat Celsiusasteita :
Valmistus 1 5 2-^(2-aminoetoksi)metyyli7-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi- karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyvli-1,4-dihydro-pyridiini-maleaatin valmistus
Cl Cl 10 Ύι 1 j CH^OOC C0CC2H H^/Pd ch3ooc ^ccxdch2ch3
Ch/^ n 'CH2OCH2CH2N3 “H3 n ch2och2ch2nh2.
3 H H
15
Suspensiota, jossa oli 2-(2-atsidoetoksimetyyli)- 4- (2-kloorifenyy.li) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (103 g) etanolissa (2,5 litraa), sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpöti-20 lassa vetyatmosfäärissä, jolloin läsnä oli 5 % palla diumia sisältävää kalsiumkarbonaattia (40 g). Reaktio-seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli maleiinihap-poa (22 g) etanolissa (100 ml). Reaktioseosta sekoitet-' 25 tiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten muodostunut kiinteä aine koottiin talteen, pestiin etanolilla, ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (100 g), sp. 169-170,5°.
Analyysi, %: 30 saatu: C, 54,82? H, 5,62; N, 5,46; C24H29C1N209 edellyttää: C, 54,91; H, 5,57; N, 5,34.
Valmistus 2 2-^2-aminoetoksiraetyyli7-4-^2,3-dikloorifenyyli7-3-etoksikarbonvyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-35 hydropyridiiniä, sp. 171-3°, valmistettiin samalla taval la kuin edellisessä valmistuksessa sopivasta atsidoyhdis- 79 791 04 teestä, ja sen luonnehtiminen suoritettiin hemifumaraat-ti-hemihydraattina.
Analyysi, %: saatu: C, 51,7; H, 5,3; N, 5,5; 5 laskettu yhdisteelle C2QH24C12N205.1/2C4H404.1/2H20: C, 51,8; H, 5,3; N, 5,5.
Hemifumaraatti neutraloitiin vapaaksi emäsmuo-doksi, sp. 120-122°.
Valmistus 3 10 2 - (2-atsidoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenvyli)-3-etoksi- karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydro-pyridiini
Liuos, jossa oli 2-atsidoetanolia (160 g) tetra-hydrofuraanissa (300 ml) lisättiin 40 minuutin aikana 15 suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (114 g; 80 %:inen öljydispersio) tetrahydrofuraanissa (500 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja jääkylmää liuosta käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla 2 tunnin kuluessa liuos, jossa oli etyyli-4-klooriasetoasetaat-20 tia (276 g) tetrahydrofuraanissa (250 ml). Seosta sekoi tettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, laimennettiin etanolilla (150 ml), ja pH säädettiin välille 6-7 4-mo-laarisella suolahapolla. Lisättiin läsnä olevan kiinteän ; aineen liuottamiseen tarvittava määrä vettä ja kerrokset 25 erotettiin. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös laimennettiin vedellä (600 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin ja vesikerros uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet 30 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-4-(2-atsidoetoksi)asetoasetaattia ruskeana Öljynä, jonka osoitettiin g.l.crn avulla olevan puhtaudeltaan 73 %. Seosta, jossa oli tämä raaka tuote ja ammoniumasetaattia (92,3 g) etanolissa (600 ml), lämmi-35 tettiin kiehuttaen tunnin ajan, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja käsiteltiin metyyli-2-(2-klooribentsyli- so 79104 deeni)asetoasetaatin (286,6 g) kanssa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 5,5 tuntia ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä sekoitettiin metanolin (1,5 litraa) kanssa 16 tuntia ja muodostunut kiinteä aine kerättiin 5 talteen, pestiin kaksi kertaa metanolilla, kuivattiin, ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (78 g), sp. 145-146°.
Analyysi, %: saatu: C, 55,39; H, 5,37; N, 13,01; 10 laskettu yhdisteelle C20H23C1N4^5: C, 55,23; H, 5,33; N, 12,88. Valmistus 4 2-(2-atsidoetoksi)metyyli-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-15 hydropyridiiniä valmistettiin valmistuksen 3 yhteydessä selostetulla menetelmällä käyttämällä metyyli-2-(2,3-di-klooribentsylideeni)asetoasetaattia metyyli-2-(2-kloori-bentsylideeni)asetoasetaatin asemesta. Tuotteen sp. oli 141°.
20 Analyysi, %: saatu: C, 50,88; H, 4,78; N, 11,73; laskettu yhdisteelle ^(^22^21^^: C, 51,18; H, 4,73; N, 11,94. Valmistus 5 25 (i) Etyyli-4-(2-ftaali-imidoetoksi)asetoasetaatin valmistus o .,CO Et IL· /V C02Et r 2 NaH r o
X + hcch2ch2n I(JJ
30 0^-CH2Cl TQ]
: O
Lietteeseen, jossa oli natriumhydridiä (57 %:ista 35 öljydispersiota, 66,1 g; 1,57 moolia) tetrahydrofuraanis- *1. 7 9104 sa (500 ml) jäähdytettynä typen suojaamana 0°:seen, lisättiin 2-ftaali-imidoetanolia (150 g, 0,785 moolia) ja sen jälkeen tunnin aikana etyyli-4-klooriasetoasetaat-tia (129 g, 0,785 moolia) tetrahydrofuraanissa (25C ml). 5 Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan, kaa dettiin sitten seokseen, jossa oli 1 mooli suolahappoa (800 ml) ja etyyliasetaattia (750 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin haihdutettiin pois vakUumissa. Jäännös erotettiin kahdeksi kerrokseksi ja ylempi mine-10 raaliöljykerros poistettiin, jolloin jälelle jäi otsi kon yhdiste (243 g) raakatuotteena, jota käytettiin enempää puhdistamatta.
(ii) 4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksi-karbonyyli-6-metyyli-2-/'2-ftaali-imidoetoksimetyyli/-15 1,4-dihydropyridiinin valmistus
2 Y + Π + |^C02Et O
CH3 NH2 o αΗ2°°Η 2CH 2^ 20 CH=0
O
-
_^ Me02C ^l^^C02Et Q
' 0 30
Metyyli-3-aminokrotonaattia (72,2 g, 0,627 moolia) ja 2-klooribentsaldehydiä (88,1 g, 0,627 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-4-(2-ftaali-imido-etoksi)asetoasetaattia (200 g, 0,627 moolia) isopro-35 panolissa (1 litra) ja seosta lämmitettiin kiehutta2n 20 tuntia. Isopropanoli haihdutettiin pois vakuumissa ja 82 791 04 korvattiin etikkahapolla (1 litra). 10°:ssa hienonta-misen jälkeen kiinteä aine koottiin talteen ja lietet-tiin metanoliin (300 ml). Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 50°:ssa, jolloin 5 saatiin otsikon yhdistettä; saanto 84,4 g, sp. 146-147°.
Analyysi, %: saatu: C, 62,2; H, 5,0;.N, 5,2; laskettu yhdisteelle ^28^27^^2^7: 10 C, 62,4; H, 5,05; N, 5,2.
Valmistus 6
Seuraavaa yhdistettä, sp. 148-150°, valmistettiin samalla tavalla kuin edellisessä valmistuksessa, käyttämällä kuitenkin vastaavaa 2,3-diklooribentsaldehydiä. 15 Reaktioaika oli sama:
20 MeV^Y-02Et O
- i ’^'vO
o 25 Analyysi, %: saatu: C, 58,7; H, 4,5; N, 5,0; laskettu yhdisteelle C28H26C12N207: C, 58,6; H, 4,6; N, 4,9.
83 791 04
Valmistus 7 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi-karbonyyli-5-metoksikarbonyyli-S-metyyli-l,4-dihydropvri-diini-maleaatin valmistus 5
(X
N2H4/EtOH
Λ MeO„C s^\/CO,Et O v to o 15 a cl
Me02C :s_|X^s\^C02Et 20
Valmistuksessa 5 saatu ftaali-imido-väliyhdiste (400 g) suspendoitiin etanoliin (6 litraa), jossa oli hydratsiinihydraattia (111 g) ja lämmitettiin kiehutta- 25 en 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatet tiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä, öljy liuotettiin metyleenikloridiin (6,5 litraa), pestiin (1^0), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kuumaan metyloimalla 30 denaturoituun alkoholiin (1,2 litraa) ja laimennettiin kuumalla metyloimalla denaturoidulla alkoholilla (400 ml), jossa oli maleiinihappoa (86 g). Jäähdyttämisen jälkeen otsikon yhdiste kiteytyi maleaattisuolanaan; saanto 303 g, sp. 169-171°.
35 Analyysi, %: saatu: C, 54,8; H, 5,55; N, 5,3; laskettu yhdisteelle C^H^CH^O^- : C, 54,9; H, 5,60; N, 5,3.
84, 791 04
Valmistus 8
Seuraavaa yhdistettä, sp. 171-173°, valmistettiin samalla tavalla kuin edellisessä valmistuksessa, lähtemällä kuitenkin vastaavasta 2,3-dikloorifenyyli-yhdis-5 teestä: 10 CH3 n nh2, fumaraatti, h | H20.
Analyysi, %: saatu: C, 51,55; H, 5,3; N, 5,4; 15 laskettu yhdisteelle c2oH24Cl2N2°5·α4Η4°4' 1/2 H20: C, 51,5; H, 5,05; N, 5,0. Valmistus 9
Seuraavaa yhdistettä, sp. 179°, valmistettiin samalla tavalla kuin valmistuksessa 5, käyttämällä kui-20 tenkin vaiheessa (ii) vastaavaa 2-kloori-3-trifluorime- tyylibentsaldehydiä. Reaktioaika oli sama:
i. CT
Cl 25 1
MeOOC VjX^Y^COOEt 0 o 30 Analyysi, %: saatu: C, 57,2; H, 4,45; N, 4,8; laskettu yhdisteelle C29H26ClF3N2°7: C, 57,4; H, 4,3; N, 4,6.
85 7 9 1 04
Valmistus 10 2-(2-atsidoetoksimetyyli)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyyli-fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyy-li-1,4-dihydropyridiinin valmistus 5
CC
10 CH302C^|^\^C02C2H5
CH^^N ^CH2OCH2CH7N3 H
15 , Otsikon yhdistettä, sp. 143-145°, valmistettiin samalla menetelmällä, jota on selostettu valmistuksen 3 yhteydessä, käyttämällä kuitenkin vastaavaa 2-kloori-3-trifluorimetyylibentsaldehydiä. Reaktioaika oli sama: Analyysi, %: 20 saatu: C, 50,2; H, 4,4; N, 11,3; laskettu yhdisteelle C2^H22C1F3N^0^: C, 50,15; H, 4,4; N, 11,1. Valmistus 11 2-^*2-aminoetoksimetyyli7-4- (2-kloori-3-trifluorimetyyii-25 fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-me- tyyli-1,4-dihydropyridiinin valmistus 30 kjCl CH3°2C Xl!'' C02C2H5
cH3 N CH2OCH2CH2NH2 H
35 86 791 04
Otsikon yhdistettä valmistettiin hydraamalla katalyytti-sesti valmistuksen 10 atsido-yhdistettä valmistuksessa 1 selostetulla menetelmällä. Tämä yhdiste varmistettiin nmr- ja ir-analyysin perusteella olevan identtinen 5 valmistuksen 13 tuotteen kanssa.
Valmistus 12 2-{2-atsidoetoksimetyyli)-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-etoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin valmistus 10
H5 C9 °9 C CH
15 * 2 2 | | 2 3 ^ch2-o-ch2ch2n3
V
H
20 Otsikon yhdistettä, sp. 126°, valmistettiin sa malla menetelmällä, jota on selostettu valmistuksen 3 yhteydessä, käyttämällä kuitenkin etyyli-4-klooriaseto-asetaatin asemesta metyyli-4-bromiasetoasetaattia, jolloin saatiin etyyli-4-(2-atsidoetoksi)asetoasetaatin 25 asemesta metyyli-4-(2-atsidoetoksi)asetoasetaattia.
Muut olosuhteet olivat samat:
Analyysi, %: saatu: C, 51,3; H, 4,7; N, 12,1; laskettu yhdisteelle C20H22C12N4^5: 30 C, 51,2; H, 4,7; N, 11,9.
87 791 04
Valmistus 13 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloori-3-trifluorimetyyli-f enyy 1 i) - 3 -etoks ikarbonyy 1 i -5 -me tok s ikarbonyy li- 6-inetyyli-l, 4-dihydropyridiinin valmistus 5 CH^NUT-vesiliuos ..
10 SjAci ^--^ 15 CH3OOC^J\^COOC2H5
20 ch3 n Vs'^"N'VNH
H 2
Valmistuksessa 9 saatua ftaali-imido-väliyhdis-tettä (2,8 g) lisättiin metyyliamiinin vesiliuokseen 25 (14 ml 40 %:ista) ja sekoitettiin huoneen lämpötilas sa 17 tuntia. Muodostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, liuotettiin uudelleen kloroformiin (50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Ki-30 teyttämällä heksaanista saatiin otsikon yhdistettä; saanto 1,0 g, sp. 122°.
Analyysi, %: saatu: C, 53,25; H, 4,9; N, 5,75; laskettu yhdisteelle C2iH24C^F3N2^5: 35 C, 52,9; H, 5,1; N, 5,9.
88 791 04
Valmistus 14 4-(2,3-dikloorifenyyli)-5-etoksikarbonyyli-3-metoksi-karbonvyli-6-metyyli-2-^-ftaali-imidoetoksimetyyli/- 1,4-dihydropyridiinin valmistus 5 ✓yi C-H-OOC vVSv C0„CH, * 5 | 2 3 0 10 " CH2°CH2cH2/^J^^] 0
Otsikon yhdistettä, sp. 165°, valmistettiin sa-15 maila menetelmällä jota on selostettu valmistuksen 5(ii) yhteydessä, käyttämällä kuitenkin 2,3-diklooribents-aldehydiä, metyyli-4-(2-ftaali-imidoetoksi)-asetoase-taattia ja etyyli-3-aminokrotonaattia. Reaktioaika oli sama: 20 Analyysi, %: saatu: C, 58,5; H, 4,7; N, 5,0; laskettu yhdisteelle ^8^26^2^2°7 : C, 58,65; H, 4,6; N, 4,9. Asetoasetaatti-lähtöainetta valmistettiin samalla 25 tavalla kuin valmistuksessa 5(i).
Valmistus 15 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2,3-dikloorifenyyli)-5-etok-sikarbonyyli-3-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinin valmis- cl 30 tus Il H5C2°2CY/YC02CH3
’ CH ^N
: 35 H 2 89 7 9 1 04
Otsikon yhdistettä, sp. 131-132°, valmistettiin samalla menetelmällä, jota on selostettu valmistuksen 13 yhteydessä, käyttämällä kuitenkin valmistuksen 14 materiaalia .
5 Analyysi, %: saatu: C, 53,9; H, 5,5; N, 6,4; laskettu yhdisteelle C20H24^2N2^5: C, 54,2; H, 5,5; N, 6,3.
Valmistus 16 10 2-kloori-3-trifluorimetyylibentsaldehydin valmistus 2-kloori-l-trifluorimetyylibentseeniä (54,15 g) liuotettiin kuivaan tetrahvdrofuraaniin (500 ml) ja sekoitettiin jäähdyttämällä -68°:ssa kuivan typpivirran suojaamana. (Reaktio kokonaisuudessaan suoritetaan 15 kuivan typen suojaaman kunnes lisätään tislattua vettä).
Tähän lisätään n-butyylilitiumia (180 ml 1,6-molaaris-ta heksaaniliuosta) tiputtamalla pitämällä lämpötila -60°:n alapuolella. Sen jälkeen kun oli edelleen sekoitettu 2 tuntia -68°:ssa, lisättiin tiputtamalla liuos, 20 jossa oli dimetyyliforamidia (22 ml) kuivassa tetra- hydrofuraanissa (100 ml), pitämällä lämpötila -60°:n alapuolella. Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti 17 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan ja sitten lisättiin tislattua vettä (200 ml). Orgaaninen faasi erotet-25 tiin erilleen ja vesipitoiset nesteet uutettiin eette rillä (100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 61,5 g oranssin väristä öljyä, joka oli 30 raakaa otsikon yhdistettä.
Tämä öljy lisättiin sitten natriumvetysulfiitin vesiliuokseen (65 g 600 ml:ssa tislattua vettä) ja lämmitettiin 60°:ssa 0,5 tuntia. Liuos uutettiin mety-leenikloridilla (3 x 100 ml) ja, sen jälkeen kun vesi-35 faasi oli tehty happameksi väkevällä rikkihapolla pH- 9o 79104 arvoon 1, lämmitettiin edelleen 100°: ssa 0,5 tuntia. Muodostunut vesiliuos uutettiin metyleenikloridilla (3 x 200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, 5 jolloin saatiin 42 g väritöntä kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 43-44°.
Analyysi, %: saatu: C, 45,9? H, 2,0; 10 laskettu yhdisteelle CgH^F^ClO: C, 46,1? H, 2,0.
Valmistus 17 2,3-diklooribentsaldehydin valmistus Sama tie, jota on selostettu edellisessä valmistuksessa, lähtemällä 1,2-diklooribentseenistä, osoittau-15 tui erinomaiseksi menetelmäksi otsikon yhdisteen val mistamiseksi, sp. 62°.
Analyysi, %: saatu: C, 47,62; H, 2,38; laskettu yhdisteelle C-^H^C^O: C, 48,04; H, 2,30.
Claims (7)
- 91 79104
- 1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoi^ sen dihydropyridiinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 5 on kaava I R1OOC \^><^^-COOR2 li T «I» ch2-o-y-nhr3 10 jossa R on fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on yksi tai kaksi substituenttia, jotka ovat toisistaan riippumatta nitro, halogeeni, C^-C^-alkyyli, C^_4-alkoksi, hydroksi, trifluorimetyyli tai syaani; 1 2 15. ja R ovat kumpikin toisistaan riippumatta C^-C^-alkyy-li tai 2-metoksietyyli; Y on - (CH2)2~; R3 on sitoutunut viereiseen typpiatomiin hiiliatomin väli- 3 tyksellä ja R on joko (a) monosyklinen 5- tai 6-jäseni-20 nen heterosyklinen ryhmä, jossa on ainakin yksi typpiato-mi heteroatomina ja lisäksi mahdollisesti yksi tai kaksi muuta heteroatomia tai ryhmää, jotka ovat toisistaan riippumatta O, S, (S —^O) , N tai (N->0), ja jossa mahdollisesti on substituenttina C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, halo-25 geeni, hydroksi, okso, syaani, 3-(Cj-C^-alkyyli)ureido, fenyyli, fenoksi, pyridyyli, asetyyli, (C,-C.-alkoksi)- 4 5 4 5. 4 5 1 karbonyyli, -NR R , -SO~NR R tai -CONR R , jolloin joko
- 4. Z R ja R ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai 5 C^-C^-alkyyli tai R ja R merkitsevät yhdessä sen typpi-30 atomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, tyydyttynyttä 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, jossa mahdollisesti on toinenkin heteroatomi tai ryhmä, joka on O, S', NH, N(C^-C^-alkyyli) tai NCHO, tai (b) bisyklinen ryhmä, joka on kohdassa (a) määritelty, mahdollisesti substituoi-35 tu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, joka on fuusioitunut imidatsoli- tai bentseenirenkaaseen, joka bentsee- 92 791 04 nirengas mahdollisesti on substituoitu C^-C^-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla tai halogeenilla; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 5 R1OOC \ COOR2 I I (II) CH, N CH~OYNHp J H 10 1 2 . jössa R, R , R ja Y ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava r3.q 3 15 jossa R on edellä määritelty ja Q on poistuva ryhmä, minkä jälkeen mahdollisesti seuraa yksi tai useampi seuraa-vista vaiheista: 3 (a) kaavan (I) mukaisen tuotteen, jonka R :ssa on (C^-C^-alkoksi)karbonyyli-substituentti, muuttaminen tuot- 20 teeksi, jonka R2:ssa on N-(C^-C^-alkyyli)karbamoyyli-subs-tituentti, saattamalla se reagoimaan C^-C^-alkyyliamiinin kanssa; 3 (b) kaavan (I) mukaisen tuotteen, jonka R :ssa on metoksi-substituentti, muuttaminen tuotteeksi, jonka 3
- 25 R :ssa on ammo-substituentti, saattamalla se reagoimaan ! ammoniakin kanssa; • · 3 (c) kaavan (I) mukaisen tuotteen, jonka R :ssa on amino-substituentti, muuttaminen tuotteeksi, jonka R2:ssa on -NHCONH(C^-C^-alkyyli)-substituentti, saattamalla se 30 reagoimaan C,-C.-alkyyli-isosyanaatin kanssa; 1 q 3 (d) kaavan (I) mukaisen tuotteen, jonka R :ssa on kloori- tai bromi-substituentti, muuttaminen tuotteeksi, 3 4 5 jonka R :ssa on substituentti, jonka kaava on -NR R , saattamalla se reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava 4 5 4.5
- 35. R NH, jossa R ja R merkitsevät kumpikin toisistaan 4 5 riippumatta vetyä tai C^-C^-alkyyliä tai R ja R yhdes- 93 791 04 sä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneina, merkitsevät tyydytettyä 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, jossa on mahdollisesti toinenkin heteroatomi tai ryhmä, joka on O, S, NH, N(C1-C.-alkyyli) tai N.CHO; 5 (e) kaavan (I) mukaisen tuotteen, jossa R on pyrat- . . . 3 smyyli-N-oksidi-ryhmä, muuttaminen tuotteeksi, jossa R on pyratsinyyliryhmä, pelkistämällä natriumditioniitillä; ja (f) kaavan (I) mukaisen tuotteen muuttaminen farma-10 seuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava III
- 15. H 2 R OOC \ ^COOR Ti J (III) Il N.CN CH, N '/TH9-0-Y-N-C-X J H Z H 1 2 20 jossa R on 2,3-dikloorifenyyli, R on CH^, R on ^2^5' Y on (CU2^2 ja X on “SCH^/ saatetaan reagoimaan hydratsii-nihydraatin kanssa 2-£2-(3-amino-lH-l,2,4-triatsol-5-yyli-amino)etoksimetyyli7-4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridii-25 nin saamiseksi, joka sen jälkeen mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan sopivan hapon kanssa. 9-4 791 04
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8236347 | 1982-12-21 | ||
| GB8236347 | 1982-12-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834692A0 FI834692A0 (fi) | 1983-12-20 |
| FI834692A FI834692A (fi) | 1984-06-22 |
| FI79104B true FI79104B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79104C FI79104C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=10535140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834692A FI79104C (fi) | 1982-12-21 | 1983-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4572908A (fi) |
| EP (1) | EP0116769B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59118782A (fi) |
| KR (1) | KR860001921B1 (fi) |
| AT (1) | ATE26114T1 (fi) |
| AU (1) | AU546057B2 (fi) |
| CA (1) | CA1215050A (fi) |
| CS (1) | CS249516B2 (fi) |
| DD (1) | DD213920A5 (fi) |
| DE (1) | DE3370481D1 (fi) |
| DK (1) | DK586583A (fi) |
| ES (2) | ES8506633A1 (fi) |
| FI (1) | FI79104C (fi) |
| GR (1) | GR81351B (fi) |
| HU (1) | HU193275B (fi) |
| IL (1) | IL70477A (fi) |
| NO (1) | NO159272C (fi) |
| NZ (1) | NZ206614A (fi) |
| PH (1) | PH20114A (fi) |
| PL (2) | PL140069B1 (fi) |
| PT (1) | PT77842B (fi) |
| SU (2) | SU1296006A3 (fi) |
| YU (2) | YU246883A (fi) |
| ZA (1) | ZA839381B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| GB8331120D0 (en) * | 1983-11-22 | 1983-12-29 | Pfizer Ltd | Benzaldehyde derivatives |
| EP0164247B1 (en) * | 1984-06-07 | 1989-01-11 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8601382D0 (en) * | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| US5202330A (en) * | 1985-06-03 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters |
| IT1204421B (it) * | 1986-06-27 | 1989-03-01 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4820842A (en) * | 1986-11-19 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-1,4-dihydropyridines |
| IT1204948B (it) * | 1987-03-13 | 1989-03-10 | Boheringer Biochemia Robin S P | 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US4753946A (en) * | 1987-04-08 | 1988-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrimidinecarboxylic acid derivatives |
| GB9319341D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Novel process |
| GB9611046D0 (en) * | 1996-05-25 | 1996-07-31 | Wivenhoe Techn Ltd | Pharmacological compounds |
| ES2151850B1 (es) | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| US6653481B2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-11-25 | Synthon Bv | Process for making amlodipine |
| AU2001294354A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-16 | Bioorganics B.V. | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor |
| WO2002053541A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pfizer Limited | Amide derivative of amlodipine |
| CA2501534A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| EP1975167A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-01 | Esteve Quimica, S.A. | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine |
| JP2010100562A (ja) * | 2008-10-23 | 2010-05-06 | Daito Kk | アムロジピン製造中間体の精製方法 |
| CN102464608B (zh) * | 2010-11-15 | 2016-05-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| DE2658183A1 (de) * | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| DE2740080A1 (de) * | 1977-09-06 | 1979-03-15 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4144343A (en) * | 1978-01-04 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines |
| JPS5547656A (en) * | 1978-09-29 | 1980-04-04 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative |
| DE2844595A1 (de) * | 1978-10-13 | 1980-04-30 | Bayer Ag | Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE7910521L (sv) * | 1979-12-20 | 1981-06-21 | Haessle Ab | Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma |
| DE3022030A1 (de) * | 1980-06-12 | 1981-12-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| US4515799A (en) * | 1983-02-02 | 1985-05-07 | Pfizer Inc. | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
-
1983
- 1983-12-16 PL PL1983245158A patent/PL140069B1/pl unknown
- 1983-12-16 PT PT77842A patent/PT77842B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-12-16 US US06/562,482 patent/US4572908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-16 PL PL1983250215A patent/PL140573B1/pl unknown
- 1983-12-19 IL IL70477A patent/IL70477A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-19 KR KR1019830006010A patent/KR860001921B1/ko active
- 1983-12-19 ES ES528157A patent/ES8506633A1/es not_active Expired
- 1983-12-19 NZ NZ206614A patent/NZ206614A/en unknown
- 1983-12-19 PH PH30000A patent/PH20114A/en unknown
- 1983-12-19 ZA ZA839381A patent/ZA839381B/xx unknown
- 1983-12-19 DE DE8383307719T patent/DE3370481D1/de not_active Expired
- 1983-12-19 EP EP83307719A patent/EP0116769B1/en not_active Expired
- 1983-12-19 NO NO834689A patent/NO159272C/no unknown
- 1983-12-19 AT AT83307719T patent/ATE26114T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 YU YU02468/83A patent/YU246883A/xx unknown
- 1983-12-20 CA CA000443770A patent/CA1215050A/en not_active Expired
- 1983-12-20 CS CS839668A patent/CS249516B2/cs unknown
- 1983-12-20 HU HU834351A patent/HU193275B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 DD DD83258248A patent/DD213920A5/de unknown
- 1983-12-20 DK DK586583A patent/DK586583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-20 SU SU833682597A patent/SU1296006A3/ru active
- 1983-12-20 FI FI834692A patent/FI79104C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-20 AU AU22559/83A patent/AU546057B2/en not_active Ceased
- 1983-12-20 GR GR73290A patent/GR81351B/el unknown
- 1983-12-21 JP JP58241806A patent/JPS59118782A/ja active Granted
-
1984
- 1984-05-08 SU SU843739756A patent/SU1391499A3/ru active
- 1984-07-30 ES ES534723A patent/ES8505997A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-11-11 YU YU01755/85A patent/YU175585A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-14 US US06/830,292 patent/US4661485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-14 US US06/830,384 patent/US4670449A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| CA2161542C (en) | Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives | |
| FI79103B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydropyridinderivat. | |
| US20040157861A1 (en) | Compositions and methods for inhibiting TGF-beta | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| CA2114300C (en) | Quinoline or quinazoline derivatives, their production and use | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| EP0132375B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| IE55904B1 (en) | Dihydropyridines | |
| PL167222B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL PL | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| HU197576B (en) | Process for production of new 2-tiazolil-imidazo /1,2-a/ piramidines and medical compositions containing these substances | |
| IL94592A (en) | History Transformed by piperidinoalkyl of 1,2,4-triazolone and 1,3,5-triazinedione in compressed bicycles, their preparation and pharmaceutical preparations containing or | |
| JP2646995B2 (ja) | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 | |
| US4343801A (en) | 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use | |
| US4460585A (en) | 1-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| CZ357190A3 (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| USRE33125E (en) | 3- and 5-[3-(1-arylureido)]-1,2,4-triazoles | |
| WO1997000875A1 (en) | Benzimidazole derivatives containing fused pyridine | |
| JPH05331149A (ja) | フェノール誘導体 | |
| JP2564162B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 | |
| FI100801B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitu tia-s ykloalka-£d|-1,2,4-triatsolo£1,5-a|pyrimidiinijohdannaisten valmistami seksi | |
| IE56384B1 (en) | Dihydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |