PL140573B1 - Method of obtaining new dihydropyridine derivatives - Google Patents

Method of obtaining new dihydropyridine derivatives

Info

Publication number
PL140573B1
PL140573B1 PL1983250215A PL25021583A PL140573B1 PL 140573 B1 PL140573 B1 PL 140573B1 PL 1983250215 A PL1983250215 A PL 1983250215A PL 25021583 A PL25021583 A PL 25021583A PL 140573 B1 PL140573 B1 PL 140573B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
compound
scheme
methyl
Prior art date
Application number
PL1983250215A
Other languages
English (en)
Other versions
PL250215A1 (en
Inventor
Simon Fr Cambell
Peter E Cross
John K Stubbs
John E Krrowsmith
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL250215A1 publication Critical patent/PL250215A1/xx
Publication of PL140573B1 publication Critical patent/PL140573B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

***! IflL O.4 C07D 401/12 Twórcy wynalazku: Simon Fraser Campbell, Fteter Edward Gross, John Kendrick Stubbs, John Bimund Arrowsmith Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon (Republika Panamy) oraz Bruksela (Belgia) SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH DIHYDROPIRYDYNY Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, majacych zastosowanie jako srodki przeciw niedokrwieniu oraz srodki hipotensyjne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przenikanie wapnia do komórek, a zatem sa zdolne do opózniania lub zapobiegania przykurczowi serca, który, jak sie sadzi, jest powodowany gromadzeniem sie wapnia wewnatrz komórek w warunkach niedo¬ krwienia. Nadmierne gromadzenie sie wapnia przy niedokrwieniu moze powodowac wystapienie pewnej liczby innych jeszcze szkodliwych efektów, które nastepnie dodatkowo wplywaja ujem¬ nie na niedokrwiony miesien sercowy. Do efektów tych naleza mniej efektywne zuzycie tlenu w procesie wytwarzania adenozynotrójfosforanu (ATP), zaktywowanie oksydacji kwasów tlusz¬ czowych w mitochondriach i, prawdopodobnie, przyspieszanie nekrozy komórek* Tak wiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu i profilaktyce wielu schorzen serca, takich jak dusznica bolesna, niemiarowosci, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki te wykazuja takze dzialanie rozszerzajace naczynia, gdyz moga one ha¬ mowac przenikanie wapnia do komórek tkanki naczyniowej, a zatem sa uzyteczne Jako srodki hipotensyjne i srodki stosowane w leczeniu choroby wiencowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja gnupe C^-C^-alkilowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe o wzorze -/CI^/ -, w którym n oznacza 2, 3 lub 4, ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub dwiema grupami metylowymi, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a takze farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, a cecha tego sposobu jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R , Ir i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze -SCH^, -OCH3 lub -OCgHc, poddaje sie reakcji z hy¬ drazyna, ewentualnie w postaci wodzianu lub metylohydrazyna, po czya ewentualnie powstaly2 140 573 zwiazek przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem. Farma¬ kologicznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole otrzymane przy uzyciu nietoksycznych kwasów, takie jak np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian.Stosowane tu okreslenie "grupa arylowaM oznacza niepodstawiona grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona np. 1 lub 2 podstawnikami, jednakowymi lub róznymi, takimi jak grupa,nitrowa, atom chlorowca, grupa C^-C^-alkilowa, grupa C^-C^-alkoksylowa, grupa hydroksylowa, grupa trójfluorometylowa i grupa cyjanowa.Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Okreslenie "grupa heteroarylowa" stosowane w odniesieniu do podstawnika R oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona, np. grupe benzofuranylowa, grupe benzotienylowa, grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna grupe metylowa lub cyjanowa, grupe chinolilowa, grupe benzoksazolilowa, grupe benzotiazolilowa, grupe fury- lowa, grupe pirymidynyIowa, grupe tiazolilowa, grupe 2,1,3-benzodioksazol-4-ilowa, grupe 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilowa i grupke tienylowa ewentualnie podstawiona jednym atomem chlo¬ rowca lub jedna grupe C^-C^-alkilowa.Grupy alkilowe lub alkoksylowe o 3 lub wiecej atomach wegla moga byc prostolan- cuchowe lub rozgalezione.R korzystnie oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub grupa CF,. Korzystniej R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2,3-dwu- chlorofenylowa lub 2-chloro-3-trójfluorometylofenylowa, a najkorzystniej grupe 2,3-dwu- chlorofenylowa. 12 1 2 Korzystnie albo R oznacza CK,, a R oznacza C^H,-, albo R oznacza C^Hc, a R oznacza CH-,, zas najkorzystniej R oznacza CH,, a R oznacza C^Hc.Y korzystnie oznacza grupe -/C!^^"* Korzystnym konkretnym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2,3-dwuchlorofenylowa, R oznacza CH,, R oznacza C2H1-, Y oznacza -/CHg/^-f a R^ oznacza grupe o wzorze 2.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii moga istniec w postaci pary lub wiekszej liczby par enancjomerów, przy czym takie pary lub poszczególne izomery mozna rozdzielac sposobami fizycznymi, np. droga krystalizacji frakcjonowanej wolnych zasad lub odpowiednich soli albo droga chromatografowania wolnych zasad. Zakresem wynalazku objete sa rozdzielone pary enancjomerów, ich mieszaniny, mieszaniny racemiczne oraz poszczególne izomery optycznie czynne.Zwiazki o wzorze 1, w których R^ oznaczaja grupe o wzorze 2 lub 3 to jest zwiazki przedstawione skrótowymi wzorami odpowiednio 5 i 6, mozna wytworzyc stosujac jako zwiazek 1 2 wyjsciowy zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza grupe o wzorze -SCH,, -OCH, lub -OC^Hc.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 4 hydrazyna np. w srodowisku etanolu.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie na zwiazek o wzorze 4 metylohydrazyna.Reakcje te prowadzi sie na ogól w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych, ta¬ kich jak metanol, etanol, acetonitryl lub tetrahydrofuran (THF), stosujac w razie potrzeby ogrzewanie w temperaturze do 130 C, a korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ogrzewanie jest korzystne w przypadku stosowania etanolu jako rozpuszczalnika.Reakcja dobiega konca na ogól w ciagu 4 godzin. Zadany produkt mozna nastepnie wyodrebnic i oczyscic znanymi sposobami.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 mozna wytworzyc ze zwiazków o wzorze 7 dzialajac na nie zwiazkiem o wzorze 8, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku izopropano- lu lub metanolu, w temperaturze pokojowej, w ciagu 4 godzin (patrz zgloszenie na patent europejski nr 0089167).140 573 3 Addycyjne sole zwiazków o wzorze 1, z kwasami mozna wytworzyc w znany sposób, te jest poddajac wolna zasade w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym reakcji z zadanym kwasem w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku. Sól wyodrebnia sie przez odsaczenie jesli wytraca sie ona z roztworu lub przez odparowanie roztworu do sucha.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w celach leczniczych lub profilaktycznych w terapii chorób serca i nadcisnienia. Dawka doustna wynosi 5-100 mg dziennie dla przecietnego doro¬ slego pacjenta (70 kg), a na ogól 10-60 mg dziennie. Tak wiec tabletki lub kapsulki przezna¬ czone dla przecietnego doroslego pacjenta zawieraja na ogól 5, 10 lub 20 mg substancji czyn¬ nej, wespól z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dawki dozylne wynosza zazwyczaj 1-10 mg w pojedynczej dawce, w zaleznosci od potrzeb. Wlasciwe dawki, najodpowiedniejsze ila danego pacjenta, dobiera w praktyce lekarz w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji tego pac¬ jenta. Wyzej podane dawki sa przykladowymi dawkami srednimi, które oczywiscie mozna w indy¬ widualnych przypadkach zwiekszac lub zmniejszac.Ludziom mozna podawac zwiazki o wzorze 1 jako takie, lecz zazwyczaj podaje sie .je zmieszane z farmaceutycznym nosnikiem dobranym w zaleznosci od przewidywanej drogi poda¬ wania, zgodnie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Rrzykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub lak¬ toza, wzglednie w postaci kapsulek zawierajacych same te zwiazki lub wespól z zarobkami, a takze w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe lub barwiace. Zwiazki o wzorze 1 mozna wstrzykiwac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajelitowego najkorzystniej stosuje sie jalowe wodne roztwory, które moga zawierac takze inne substancje, np. sole lub glikoze w takich ilosciach by nadac roztworom izotonicznosc.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w medycynie, a zwlaszcza w.leczeniu chorób serca na tle niedokrwienia, dusznicy i nadcisnienia u ludzi.Sposób chronienia serca przed szkodliwymi wplywami niedokrwienia polega na poda¬ waniu pacjentowi skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopusz¬ czalnej addycyjnej soli z kwasem, ewentualnie w postaci preparatu farmakologicznego. Spc3:': leczenia nadcisnienia polega na podawaniu skutecznie obnizajacej cisnienie ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem, ewentualnie w postaci preparatu farmakologicznego.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 i ich soli do hamowania przenikania wapnia do komórek wykazano przez zbadanie ich skutecznosci zmniejszania reakcji wyizolowanej tkanki serca na zwiekszenie stezenia wapnia w próbie in vitro. Test przeprowadzono z uzyciem spiralnie wycietych pasków aorty szczura, których jeden koniec byl zamocowany na stale, a drugi po¬ laczony z przetwornikiem sily. Jkanke zanurzono w kapieli fizjologicznego roztworu solanki zawierajacego jony potasu w stezeniu 45 mmoli, a nie zawierajacego wapnia. Do kapieli do¬ dano pipeta chlorek wapniowy do osiagniecia ostatecznego stezenia jonów wapniowych wynosza¬ cego 2 mmole. Zanotowano zmiane naprezenia spowodowana skurczem tkanki. Kapiel usunieti o zastapiono swiezym roztworem solanki, a po 45 minutach próby powtórzono dodajac uprzedni: do roztworu dany badany zwiazek. Zarejestrowano stezenia zwiazków powodujace zmniejszenie reakcji o 5096 (IC50).Dzialanie hipotensyjne zwiazków o wzorze 1 zbadano po ich doustnym podaniu na pod¬ stawie pomiaru spadku cisnienia krwi u szczurów z wrodzonym nadcisnieniem i u szczurów z nadcisnieniem nerkowym.Wartosci ICc0 uzyskane w wyzej opisanym tescie podano w tablicy. Im mniejsza jest wartosc ICcn, tym aktywniejszy jest badany zwiazek.140 573 Tablica | Numer przykladu, w którym j I0-q (1 g.mol/litr) i J opisano badany zwiazek i ° \ | IB | 2 x 10"8 ! | II ] 2,29 x 10"9 ! | IIIB S 6,02 x 10"9 ! | IV | 8,12 x 10"9 ! | V j 3,02 x 10~9 i Sposób wedlug wynalazku ilustruja przyklady I-VI, zas sposoby wytwarzania zwiazków wyjsciowych opisano w przykladach VII-XXIII. Stosowany w przykladach skrót "t.t." oznacza temperature topnienia, zas wyniki analizy elementarnej podane w procentach.Przyklad J. A. Wytwarzanie N-/2- [/^-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo- -5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropiryd-2-ylo/metoksy \ etylo/-N'-cyjano-S-metylo- izotiomocznika (schemat 1). 4,3 g 2-/2-aminoetoksymetylo/-3-etoksykarbonylo-4-/2-chlorofenylo/-5-metoksykarbo- nylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny i 2 g N-cyjanoimidodwutioweglanu dwumetylu w 15 ml izo- propanolu pozostawia sie w ciagu 4 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 30 ml eteru i mieszanine pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu nocy* Wytracony kry¬ staliczny osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy, otrzymujac 5,0 g tytulowego zwiazku o t.t. 177-179°C.Analiza elementarna dla C^KgydN^OcS Obliczono: C 54,5 H 5,5 N 11,05 Stwierdzono: C 54,35 H 5,5 N 11,2 B. Wytwarzanie 2-/2-/3-amino-lH-1,2,4-triazol-5-iloamino/etoksymetylq7-4-/2-chlo- rofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (schemat 2) 0,4 g N-/2- f /"4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-rnetylo- -1,4-dihydropiryd-2-ylo,7metoksy \ etylo/-N'-cyjano-S-metyloizotiomocznika i 0,15 ml wodzia- nu hydrazyny rozpuszcza sie w 20 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a do pozostalosci dodaje 10 ml toluenu i ponownie odparowuje sie roztwór do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na krzemionce Merck "Kieselgel 60K" (nazwa handlowa), stosujac 2% roztwór metanolu w chlorku metylenu jako eluent. Otrzymuje sie bezowa substancje stala, która rekrystali- zuje sie z octanu etylu zawierajacego sladowa ilosc eteru. Otrzymuje sie 0,1 g tytulowego zwiazku o t.t. 137-138°C.Analiza elementarna dla C22^27^'6^5 Obliczono: C 53,8 H 5,55 N 17,1 Stwierdzono: C 53,45 H 5,5 N... 17,2 Tok postepowania z- czesci A powtarza sie z uzyciem /CH^O^CsNCN zamiast /CH^S^ONCN, lecz w tych samych warunkach. Otrzymuje sie zwiazek posredni zawierajacy grupe -OCH, zamiast grupy -SCH-,, po czym zwiazek ten poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny jak w czesci B, otrzymujac zwiazek tytulowy z czesci B.140 573 o Przyklad II. V/ytwarzanie 2-/2-/3-amino-lH-1,2f4-triazol-5-iloamino/etoksy- metylcJf-4V2-chloro-3-trójfluorometylofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-ine- tylo-1,4-dihydropirydyny (schemat 3) 0,5 g 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chloro-3-trójfluorometylofenylo/-3-etoksykarbo- nylo-3-iaetoksykarborr/lo-6-aetylo-1|4-dihydropirydyny i 0,16 g :s-cyjanoimidodwutiowe-;lanu dwumetylu w 5 ml izopropanolu miesza sie w temperaturze pokojowej v/ ciagu 4 godzin. Fb do¬ daniu 10 ml eteru mieszanine miesza jeszcze w ciagu 2 godzin, '.ytracony izotiomocznik od¬ sacza sie, przemywa bezwodnym eterem, suszy i stosuje bezposrednio bez dalszego oczyszcza¬ nia. Substancje stala rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia poi chlodnica zwrotna, dodajac v: trzech porcjach 0,2 ml wodzianu hydrazyny. Po 3 rodzinach o grze'.;,-ni a v/ temperaturze ¦ /rzenia pod chlodnica zwrotna roztwór odparovmje sie do sucha, = pozostalosc krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac tytulowy zwiazek o t.t. 144-145°C Analiza elementarna dla "OT:V-IF^IT^O- Obliczono: C 49,6 :-: 4,7 :¦; 15f0 Stwierdzono: C 49,4 H 4,7 N 15,0 Przy k l a d III. A. Postepujac jak w przykladzie IA, lecz z uzyciem odpowied¬ niej pochodnej 4-/2,3-dwuchlorofenylo/-1,4-dihydropirydylowej, otrzymuje sie zwiazek o •wzorze 9 o t.t. 215-217°C.Analiza elementarna dla ^^'ZS^l^k^^ Obliczono: Z 51,02 I-I 4,85 ::. 10,35 3tv;ierdzonc: C 50,7 H 5,05 II 10,1 3. Produkt z czesci A poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny jak w przykladzie 13, otrzymujac zwiazek o wzorze 10 w postaci cwiercoctanu etylu o t.t. 195-196°C.Analiza elementarna dla C22H26Cl2N6C)5 1//Zf C4K8°2 Obliczono: C 50,45 H 5,15 N 15,35 Stwierdzono: C 50,2 K 5,35 U 15,6 Przykl ad IV. Fbstepujac jak w przykladzie 13, lecz z uzyciem metylohydra- zyny, wytwarza sie zwiazek o wzorze 11 w postaci pólwodzianu o t.t. 110-111°C.Analiza elementarna dla Z^^Ztfi^cPz*^^ ^2° Obliczono: C 53,7 H 5,9 N 16,35 Stwierdzono: C 54,1 M 5,8 U 16,3 Przyklad V. Rstepujac jak w przykladzie IIIB, lecz z uzyciem metylohydra- zyny, wytwarza sie zwiazek o wzorze 12 w postaci pólwodzianu o t.t. 113-120,5°C.Analiza elementarna dla Z^^^-^^^l^ H20 Obliczono: C 50,4 H 5,3 N 15,3 Stwierdzono: C 50,6 H 5,3 N 15,0 Przyklad VI. Stosujac tok postepowania z przykladu I otrzymuje sie zwia¬ zek 13, w którym Fr oznacza grupe o wzorze 2, w postaci pólwodzianu wolnej zasady o t.t. 173-175°C Analiza elementarna: Obliczono: C 49,4 H 5,1 N 15,7 Stwierdzono: C 49,3 H 5,05 N 15,5 P Przyklad VII. Wytwarzanie maleinianu 2-^/2-aminoetoksy/metylq/-4-/2-chlo- rofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1f4-dihydropirydyny (schemat 4).* Zawiesine 103 g 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- -metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny w 2,5 litra etanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru, w obecnosci 5% Ri/CaCO,. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje, a na pozostalosc dziala sie roztworem 22 g kwasu maleinowego w 100 ml etanolu^ Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a potem powstala substancje stala odsacza sie, przemywa etanolem i suszy, otrzymujac 100 g zwiazku tytulowego o titi 169-170,5°C.6 140 573 Analiza elementarna dla C^H^gCll^Og Obliczono: C 54,91 H 5,57 N 5,34 Stwierdzono: C 54,32 H 5,62 :¦: 5,46 Przyklad /III. Postepujace jak w przykladzie VII, z uzyciem odpowiedniego azydo-zwiazku, otrzymuje sie 2-/72-aninoetoksy/nietylq7-4-/2,3-dv/uchlorofenylo/-3-etoksy- karbonylo-5-netoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyne v; postaci pólv;odzi:anu pólfuma- ranu o t.t. 171-173°C.Analiza elementarna dla ~20:-24C12II2f-J5#1^2 Obliczono: C 51,3 i: 5,3 ^ 5,5 Stwierdzono: C 51,7 .-5,3 ^ 5,5 Pólfumaran zobojetnia sie, otrzymujac v;olna zasade o t.t. 12C-122°C.Przyklad IX. V,ytwarz anie 2-/2-azycoetoksymetylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-eto- ksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-netylo-1,4-dihydropirydyny • Roztwór 160 g 2-azydoetanolu w 300 ml TH? dodaje sie w ciagu 40 minut do zawiesiny 114 g wodorku sodu (S0;ó dyspersja v/ oleju) w 500 ml IKF. Iiieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny i na lodowato zimny roztwór dziala sie roztworem 276 g 4-chloroacetooetanu etylu w 250 ml THF w ciagu 2 godzin. Iiieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 16 godzin, rozciencza 150 ml etanolu i odczyn jej doprowadza do wartosci pH 6-7 za pomoca 4ra RCl. Podaje sie taka ilosc wody by rozpuscic obecna w mie¬ szaninie substancje stala i doprowadzic do rozdzielenia sie warstw. Warstwe organiczna odparowuje sie, a pozostalosc rozciencza 600 ml wody i odparowuje. Pozostalosc rozdziela sie miedzy octan etylu i woda i warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu. Pola¬ czone ekstrakty octanowe suszy sie nad MgSOi i odparowuje, otrzymujac 4-/2-azydoetoksy/ /acetooctan etylu w postaci brazowego oleju, którego czystosc wynosi 73#, jak to wykazuje chromatogram zelowy. Mieszanine tego surowego produktu i 92,3 g octanu amonowego w 600 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po¬ zostawia* do ochlodzenia sie do temperatury pokojowej i poddaje dzialaniu 286,6 g 2-/2-chlo- robenzylideno/acetooetanu metylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 5,5 godziny, a potem odparowuje. Rzostalosc miesza sie z 1,5 litra metanolu w ciagu 16 godzin, a powstala substancje stala odsacza, przemywa dwukrotnie me¬ tanolem, suszy i rekrystalizuje z metanolu, otrzymujac 78 g tytulowego zwiazku o t.t. 145-146°C.Analiza elementarna dla C^i^ClN^Oc Stwierdzono: C 55,23 H 5,33 N 12,88 Obliczono: C 55,39 H 5,37 N 13,01 Przyklad X. Postepuje sie jak w przykladzie IX, lecz z uzyciem 2-/2,3-dwu- chlorobenzylideno/acetooctanu metylu zamiast 2-/2-chlorobenzylideno/acetooctanu metylu.Otrzymuje sie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksy- kaxbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyne o t.t. 141°C.Analiza elementarna dla c2oH22cl2N405 Obliczono: C 51,18 H 4,73 N 1.1,94 Stwierdzono: C 50,88 H 4,78 N 11,73 Przyklad XI. A. Wytwarzanie 4-/2-ftalimidoetoksy/acetooetanu etylu (schemat 5) Do zawiesiny 66,1 g (1,57 mola) wodorku sodu (5796 dyspersja w oleju) w 500 ml THF chlodzonej w atmosferze azotu do temperatury 0°C dodaje sie 150 g (0,785 mola) 2-ftalimi- doetanolu, a potem 129 g 4-chloroacetooctanu etylu w 250 ml THF w ciagu 1 godziny* Miesza¬ nine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a potem wlewa do mieszaniny 800 ml 1m HC1 i 750 ml octanu etylu* Faze organiczna oddziela sie, a rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela sie na dwie warstwy. Górna warstwe oleju mineralnego usuwa sie, otrzymujac 243 g tytulowego zwiazku w postaci surowego produktu, który stosuje sie bez dalszego oczyszczania*140 573 7 B. Wytwarzanie 4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo- -2-/2-ftalimidoetoksymetylo/-1,4-dihydropirydyny (schemat 6) Do roztworu 200 g (0,627 mola) 4-/2-ftalimidoetoksy/-acetooctanu etylu w 1 litrze izopropanolu dodaje sie 72,2 g (0,627 mola) 3-aminokrotonianu metylu i 88,1 g (0,627 mola) 2-chlorobenzaldehydu i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Izopropanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i zastepuje go 1-litrem kwasu octowego. W temperaturze 10°C zachodzi granulacja, po czym substancje stala odsacza sie i rozciera w 300 ml metanolu, a potem odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C, otrzymujac 84,4 g tytulowego zwiazku o t.t. 146-147°C.Analiza elementarna dla C^gHgyClI^Oy Obliczono: C 62,4 H 5,05 N 5,2 Stwierdzono: C 62,2 H 5,0 N 5,2 Przyklad XII. PDstepujac jak w przykladzie XI, z uzyciem tego samego czasu reakcji i odpowiedniego 2,3-dwuchlorobenzaldehydu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 14, o t.t. 148-150°C.Analiza elementarna dla ^B^ZS^Z^Z0? Obliczono: C 58,6 H 4,6 N 4,9 Stwierdzono: C 58,7 H 4,5 N 5,0 Przyklad XIII. Wytwarzanie maleinianu 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chloro- fenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-1,4-dihydropirydyny (schemat 7) 400 g pochodnej ftalimidowej z przykladu XI dysperguje sie w 6 litrach etanolu za¬ wierajacego 111 g wódziami hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Pd ochlodzeniu mieszaniny przesacza sie ja i przesacz odparowuje, otrzy¬ mujac zólty olej. Olej roztwarza sie w 6,5 litra chlorku metylenu, przemywa HgO, suszy nad MgSO^ i odparowuje. Pozostalosc roztwarza sie w "goracym denaturacie (1,2 litra) i rozcien¬ cza 400 ml goracego denaturatu zawierajacego 86 g kwasu maleinowego. Pd ochlodzeniu kry¬ stalizuje zwiazek tytulowy w postaci maleinianu. Otrzymuje sie 303 mg produktu o t.t. 169-171 °C.Analiza elementarna dla C20H25&-N20u .C^H^O^ Obliczono: C 54,9 H 5,6 N 5,3 Stwierdzono: C 54,8 H 5,55 N 5,3 Przyklad XIV. PDstepujac jak w przykladzie XIII, z uzyciem odpowiedniego zwiazku 2,3-dwuchlorofenylowego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 15 w postaci pólwodzianu fumaranu o t.t. 171-173°C.Analiza elementarna dla C20H24C121^05#C4H404*1^2 H2° Obliczono: C 51,5 H 5,05 N 5,0 Stwierdzono: C 51,55 H 5,3 N 5,4 Przyklad XV. zstepujac jak w przykladzie XI, lecz z uzyciem odpowiednie¬ go 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehydu w etapie B, otrzymuje sie stosujac ten sam czas reakcji zwiazek o wzorze 16 o t.t. 179°C.Analiza elementarna dla ^g^S^^^hP? Obliczono: C 57,4 H 4,3 N 4,6 Stwierdzono: C 57,2 H 4,45 N 4,8 Przyklad XVI. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2-chloro-3-tróJfluoro- metylofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (zwiazek o wzorze 17)» Tytulowy zwiazek o t.t* 143-145°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie IX, sto¬ sujac taki sam czas reakcji i odpowiedni 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehyd.Analiza elementarna dla ^^22^-^\^^ Obliczono: C 50,15 H 4,4 N 11,1 Stwierdzono: C 50,2 H 4,4 N 11,38 140 573 Przyklad XVII. Wytwarzanie 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chloro-3-trójfluoro- metylofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (zwiazek o wzorze 18)• Tytulowy zwiazek wytwarza sie uwodorniajac katalitycznie azydo-zwiazek z przykladu XVI sposobem z przykladu VII. Widma NMR i IR tego zwiazku dowiodly, ze jego budowa jest iden¬ tyczna z budowa zwiazku wytworzonego jak w przykladzie XIX.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2,3-dwuchlorofeny- lo/-3-metoksykarbonylo-5-etoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (zwiazek o wzorze 19)i Zwiazek tytulowy o t.t. 126°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie IX, stosujac te same warunki reakcji, lecz z uzyciem 4-bromoacetooetanu metylu zamiast 4-chloroacetoocta- nu etylu, otrzymujac 4-/2-azydpetoksy/acetooctan metylu zamiast 4-/2-azydoetoksy/-aceto- octan etylu.Analiza elementarna dla C20H22cl2N4°5 Obliczono: C 51,2 H 4,7 N 11,9 Stwierdzono: C 51,3 H 4,7 N 12,1 Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chloro-3-trójmetylo- fenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (schemat 8).BDSredni ftalimido zwiazek z przykladu XV (2,8 g) dodaje sie do 14 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Otrzymana sub¬ stancje stala odsacza sie, rozpuszcza w 50 ml chloroformu, suszy nad MgSO* , przesacza i odparowuje, otrzymujac zólta substancje stala. Fb krystalizacji z heksanu otrzymuje sie 1,0 g tytulowego produktu o t.t. 122°C.Analiza .elementarna dla C^H^ClF^Oe Obliczono: C 52,9 H 5,1 N 5,9 Stwierdzono: C 53,25 H 4,9 N 5,75 Przykl ad XX. Wytwarzanie 4-/2,3-dwuchlorofenylo/-5-etoksykarbonylo-3-me- toksykarbonylo-6-metylo-2-/2-ftalimidoetoksymetylo/-1,4-dihydropirydyny (zwiazek o wzorze 20).Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 165°C wytwarza sie podobnie jak w przy¬ kladzie XI B, stosujac ten sam czas reakcji, lecz z uzyciem 4-/2-ftalimidoetoksy/aceto- octanu metylu i 3-aminokrotonianuetylu.Analiza elementarna dla C^g^6^-2^°7 Obliczono: C 58,65 H 4,6 N 4,9 Stwierdzono: C 58,5 H4,7 N 5,0 Wyjsciowy acetooctan wytwarza sie podobnie jak w przykladzie XIA.Przyklad XXI.. Wytwarzanie 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2,3-dwuchlorofenylo/- -5-etoksykarbonylo-3-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny (zwiazek o wzorze 21).Tytulowy zwiazek o t.t. 131-132°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie CXV, z uzyciem zwiazku z przykladu XX.Analiza elementarna dla c2oH24C12N2°5 Obliczono: C 54,2 H 5,5 N 6,3 Stwierdzono: C 53,9 H5,5 N6,4 Przyklad XXII. Wytwarzanie 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehydu 54,15 g 2-chloro-1-trójfluorometylobenzenu rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego THP i miesza chlodzac do temperatury -68°C w strumieniu bezwodnego azotu (cala reakcje prowadzi sie w atmosferze bezwodnego azotu do chwili dodania wody destylowanej). Utrzymujac tempe¬ rature ponizej -60°C wkrapla sie 180 ml 1,6m roztworu n-butylolitu w heksanie i roztwór miesza sie w temperaturze -68°C w ciagu jeszcze 2 godzin, po czym utrzymujac temperature ponizej -60°C wkrapla sie roztwór 22 ml dwumetyloformamidu w 100 ml bezwodnego THF. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie do powolnego osiagniecia temperatury pokojowej w ciagu 17 godzin, a potem dodaje 200 ml wody destylowaneji Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje 100 ml eteru. Balaczone ekstrakty i faze organiczna przemywa sie nasyco¬ na solanka, suszy nad MgSO^, przesacza i odparowuje, otrzymujac 61,5 g pomaranczowego oleju, to jest surowego zwiazku tytulowego.140 573 9 Olej dodaje sie do roztworu 65 g wodorosiarczynu sodowego w 600 ml wody destylowa¬ nej i ogrzewa w temperaturze 60°C w ciagu 0t5 godziny. Roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 x 100 ml), a po zakwaszeniu fazy wodnej stezonym t^SO^ do pH 1, ogrzewa sie ja w temperaturze 100°C w ciagu jeszcze 0,5 godziny* Uzyskany wodny roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu (3 x 200 ml) i polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad MgSO/ , prze¬ sacza i odparowuje, otrzymujac 42 g bezbarwnej substancji stalej, która krystalizuje z heksanu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o t.t. 43-44°C.Analiza elementarna dla CqH^F,C10 Obliczono: C 46,1 H 2,0 Stwierdzono: C 45,9 H 2,0 Przyklad CXIII. Wytwarzanie 2,3-dwuchlorobenzaldehydu Stosuje sie tok postepowania z przykladu XXII z uzyciem 1,2-dwuchlorobenzenu, otrzy¬ mujac tytulowy zwiazek o t.t. 62°C.Analiza elementarna dla CUH^CG^O Obliczono: C 48,04 H 2,30 Stwierdzono: C 47,62 H 2,38.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w któ- 1 2 rym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Oj-C^-alkiIowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe o wzorze -/CI^/-* w którym n oznacza 2, 3 lub 4, ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub dwiema grupami metylowymi, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a takze farmakologicz¬ nie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tyra, 1 2 ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze -SCH,, -OCH, lub -OCgHct poddaje sie reakcji z hydrazyna, ewentual¬ nie w postaci wodzianu lub metylohydrazyna, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przepro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym albo R oznacza CH,, a R oznczaa C^Hci albo R oznacza C^He* a R oznacza CH,, R oznacza grupe 2-chlorofenyIowa, 2,3-dwuchlorofenylowa lub 2-chloro-3-trój- flurometylofenyIowa, a Y oznacza grupe -/Cl^^"* 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym * 12 wzorze 4, w którym R oznacza grupe 2,3-dwuchlorofenylowa, R oznacza grupe CH,, R oznacza grupe C^Hc, Y oznacza -(CH2)2"» a x oznacza -SCH,, poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny, po czym powstala 2-/£-/3-amino-lH-1,2,4-triazol-5-iloamino/etoksymetylo7-4-/2,3-dwu- chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- metoksykarbonylo—6-metylo-1,4-dihydropirydyne ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem, w reakcji z odpo¬ wiednim kwasem.H R R"00CO H Wzór 1 H Wzór 2 140 573 NH; £H, —IM NH3 WzOr 3 |_j p RCcoor ^_CN ^ H CHaOOC-^^COOCaHj CH2 ^ Wzór 9 jlj SCHa CH300C^^C00C2H 2rl5 I H Wzór 10 H Jj Wzór 4 Wzór 11 N-N •CH20-Y-NJ jl H JJ NH2 Wzdr 5 /CH3 N—N ¦CHaOYN^NH, R'OOC- CH3 X Wzór 6 OXy C00R2 N CH20YNH2 Wzdr 7 N-CN li II -c-x /CH3 n N—N H Wzdr 12 "^ Cl Cl CzHsOOCY^yCOOCHa I H NH-R3 Wzór 13 Wzór 81^0 573 CH300OAjB0C2H5 CH3 N CHaDO NCN CH3S-C-S-CH3 0^^x NHa CHa; N 0Crt NCN O^^.N-C-SCH3 Schemat 1 CH3OOC ch3 N ci COOC2H5 CH3 ^ ^°^^A. ,A n A N Nh2 Schemat 2 (c.d) H E (i)(CH3S)2C=N-CN/izcC3aOH ^.^ (2)N2H4/C2H50H " CH3OO CH300C N—N Schemat 3 HVfO 573 CH^OOCy^yCOOCzHs H2/Pd CH^lsK tH20CH2CH2N3 CHsOOCY^S-COOCHaCHa CH^-^CH20CH2CH2NH2 Schemat 4 /-\ o C02C2H5 o\h2o- Schemat 5 CH302C H I + CHo NH2 Cl CH=0 £02C2H5 o 0^H20CH2CH2NMQ] — CH302C Wzór 14140 573 CHAC CH3O2C CH3\j/^0v-^NHJ 13 'i Wzór 15 CH.00G CH302CN^vC02C2H CH3^N^CH20CH2CH2N3 Wzór 17 CH302C CH3 N^CH20CH2CH2NH2 H Wzór 18140 573 HsCzOjC-n^S-COzCHj CH3" #• CHOOCs CHS ^N^CH2-0-CH2CH2N3 Wzór 19 r^YCF3 yCl — ^yCOOCzHs 0 wodny roitwór CHaNHL CH3OOC Schemat 8 I 1 CH3^^CH20CH2CH2N H Wzór 20 Wzór 21 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl * PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w któ- 1 2 rym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Oj-C^-alkiIowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe o wzorze -/CI^/-* w którym n oznacza 2, 3 lub 4, ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub dwiema grupami metylowymi, a R oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, a takze farmakologicz¬ nie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tyra, 1 2 ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze -SCH,, -OCH, lub -OCgHct poddaje sie reakcji z hydrazyna, ewentual¬ nie w postaci wodzianu lub metylohydrazyna, po czym ewentualnie powstaly zwiazek przepro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym albo R oznacza CH,, a R oznczaa C^Hci albo R oznacza C^He* a R oznacza CH,, R oznacza grupe 2-chlorofenyIowa, 2,3-dwuchlorofenylowa lub 2-chloro-3-trój- flurometylofenyIowa, a Y oznacza grupe -/Cl^^"*
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym * 12 wzorze 4, w którym R oznacza grupe 2,3-dwuchlorofenylowa, R oznacza grupe CH,, R oznacza grupe C^Hc, Y oznacza -(CH2)2"» a x oznacza -SCH,, poddaje sie reakcji z wodzianem hydra¬ zyny, po czym powstala 2-/£-/3-amino-lH-1,2,4-triazol-5-iloamino/etoksymetylo7-4-/2,3-dwu- chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5- metoksykarbonylo—6-metylo-1,4-dihydropirydyne ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem, w reakcji z odpo¬ wiednim kwasem.H R R"00CO H Wzór 1 H Wzór 2 140 573 NH; £H, —IM NH3 WzOr 3 |_j p RCcoor ^_CN ^ H CHaOOC-^^COOCaHj CH2 ^ Wzór 9 jlj SCHa CH300C^^C00C2H 2rl5 I H Wzór 10 H Jj Wzór 4 Wzór 11 N-N •CH20-Y-NJ jl H JJ NH2 Wzdr 5 /CH3 N—N ¦CHaOYN^NH, R'OOC- CH3 X Wzór 6 OXy C00R2 N CH20YNH2 Wzdr 7 N-CN li II -c-x /CH3 n N—N H Wzdr 12 "^ Cl Cl CzHsOOCY^yCOOCHa I H NH-R3 Wzór 13 Wzór 81^0 573 CH300OAjB0C2H5 CH3 N CHaDO NCN CH3S-C-S-CH3 0^^x NHa CHa; N 0Crt NCN O^^.N-C-SCH3 Schemat 1 CH3OOC ch3 N ci COOC2H5 CH3 ^ ^°^^A. ,A n A N Nh2 Schemat 2 (c.d) H E (i)(CH3S)2C=N-CN/izcC3aOH ^.^ (2)N2H4/C2H50H " CH3OO CH300C N—N Schemat 3 HVfO 573 CH^OOCy^yCOOCzHs H2/Pd CH^lsK tH20CH2CH2N3 CHsOOCY^S-COOCHaCHa CH^-^CH20CH2CH2NH2 Schemat 4 /-\ o C02C2H5 o\h2o- Schemat 5 CH302C H I + CHo NH2 Cl CH=0 £02C2H5 o 0^H20CH2CH2NMQ] — CH302C Wzór 14140 573 CHAC CH3O2C CH3\j/^0v-^NHJ 13 'i Wzór 15 CH.00G CH302CN^vC02C2H CH3^N^CH20CH2CH2N3 Wzór 17 CH302C CH3 N^CH20CH2CH2NH2 H Wzór 18140 573 HsCzOjC-n^S-COzCHj CH3" #• CHOOCs CHS ^N^CH2-0-CH2CH2N3 Wzór 19 r^YCF3 yCl — ^yCOOCzHs 0 wodny roitwór CHaNHL CH3OOC Schemat 8 I 1 CH3^^CH20CH2CH2N H Wzór 20 Wzór 21 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl * PL PL PL
PL1983250215A 1982-12-21 1983-12-16 Method of obtaining new dihydropyridine derivatives PL140573B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8236347 1982-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL250215A1 PL250215A1 (en) 1985-07-16
PL140573B1 true PL140573B1 (en) 1987-05-30

Family

ID=10535140

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245158A PL140069B1 (en) 1982-12-21 1983-12-16 Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine
PL1983250215A PL140573B1 (en) 1982-12-21 1983-12-16 Method of obtaining new dihydropyridine derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983245158A PL140069B1 (en) 1982-12-21 1983-12-16 Method of obtaining new derivatives of dihydropiridine

Country Status (24)

Country Link
US (3) US4572908A (pl)
EP (1) EP0116769B1 (pl)
JP (1) JPS59118782A (pl)
KR (1) KR860001921B1 (pl)
AT (1) ATE26114T1 (pl)
AU (1) AU546057B2 (pl)
CA (1) CA1215050A (pl)
CS (1) CS249516B2 (pl)
DD (1) DD213920A5 (pl)
DE (1) DE3370481D1 (pl)
DK (1) DK586583A (pl)
ES (2) ES8506633A1 (pl)
FI (1) FI79104C (pl)
GR (1) GR81351B (pl)
HU (1) HU193275B (pl)
IL (1) IL70477A (pl)
NO (1) NO159272C (pl)
NZ (1) NZ206614A (pl)
PH (1) PH20114A (pl)
PL (2) PL140069B1 (pl)
PT (1) PT77842B (pl)
SU (2) SU1296006A3 (pl)
YU (2) YU246883A (pl)
ZA (1) ZA839381B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
GB8331120D0 (en) * 1983-11-22 1983-12-29 Pfizer Ltd Benzaldehyde derivatives
EP0164247B1 (en) * 1984-06-07 1989-01-11 Pfizer Limited Dihydropyridines
GR851819B (pl) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
GB8601382D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
US5202330A (en) * 1985-06-03 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-thio or oxo-4-aryl or heterocyclo-1,5(2H)-pyrimidinedicarboxylic acid diesters and 3-acyl-5-pyrimidinecarboxylic acids and esters
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE3531498A1 (de) * 1985-09-04 1987-03-05 Bayer Ag Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
IT1204948B (it) * 1987-03-13 1989-03-10 Boheringer Biochemia Robin S P 2-tiometil-sostituite-piridine, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US4753946A (en) * 1987-04-08 1988-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrimidinecarboxylic acid derivatives
GB9319341D0 (en) * 1993-09-17 1993-11-03 Wellcome Found Novel process
GB9611046D0 (en) * 1996-05-25 1996-07-31 Wivenhoe Techn Ltd Pharmacological compounds
ES2151850B1 (es) 1998-10-26 2001-08-16 Esteve Quimica Sa Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente.
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AU2001294354A1 (en) 2000-12-29 2002-07-16 Bioorganics B.V. Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor
WO2002053541A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Pfizer Limited Amide derivative of amlodipine
CA2501534A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
EP1975167A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-01 Esteve Quimica, S.A. Acetone solvate of phthaloyl amlodipine
JP2010100562A (ja) * 2008-10-23 2010-05-06 Daito Kk アムロジピン製造中間体の精製方法
CN102464608B (zh) * 2010-11-15 2016-05-11 江苏先声药物研究有限公司 化合物及其作为l-型钙通道阻滞剂或/和乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4284634A (en) * 1975-07-02 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
DE2740080A1 (de) * 1977-09-06 1979-03-15 Bayer Ag 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4144343A (en) * 1978-01-04 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
DE3022030A1 (de) * 1980-06-12 1981-12-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-thiazol- bzw. 4-imidazol-substituierte, 1,4-dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0107293A3 (en) * 1982-09-04 1984-06-06 Pfizer Limited Dihydropyridines
US4515799A (en) * 1983-02-02 1985-05-07 Pfizer Inc. Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
DD213920A5 (de) 1984-09-26
YU246883A (en) 1986-06-30
PL245158A1 (en) 1985-05-07
PL140069B1 (en) 1987-03-31
FI79104B (fi) 1989-07-31
FI834692A (fi) 1984-06-22
ES534723A0 (es) 1985-06-16
IL70477A (en) 1987-08-31
NZ206614A (en) 1986-05-09
JPH0225913B2 (pl) 1990-06-06
PT77842A (en) 1984-01-01
KR840006968A (ko) 1984-12-04
DK586583D0 (da) 1983-12-20
HU193275B (en) 1987-09-28
DE3370481D1 (en) 1987-04-30
US4572908A (en) 1986-02-25
AU2255983A (en) 1984-06-28
NO159272B (no) 1988-09-05
SU1296006A3 (ru) 1987-03-07
KR860001921B1 (ko) 1986-10-25
NO834689L (no) 1984-06-22
PT77842B (en) 1986-05-05
GR81351B (pl) 1984-12-11
CS249516B2 (en) 1987-03-12
ES8505997A1 (es) 1985-06-16
DK586583A (da) 1984-07-27
ZA839381B (en) 1985-08-28
EP0116769B1 (en) 1987-03-25
ATE26114T1 (de) 1987-04-15
IL70477A0 (en) 1984-03-30
PL250215A1 (en) 1985-07-16
ES528157A0 (es) 1985-08-01
JPS59118782A (ja) 1984-07-09
NO159272C (no) 1988-12-14
PH20114A (en) 1986-09-29
ES8506633A1 (es) 1985-08-01
FI834692A0 (fi) 1983-12-20
FI79104C (fi) 1989-11-10
US4670449A (en) 1987-06-02
US4661485A (en) 1987-04-28
YU175585A (en) 1986-06-30
AU546057B2 (en) 1985-08-15
CA1215050A (en) 1986-12-09
SU1391499A3 (ru) 1988-04-23
EP0116769A1 (en) 1984-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
CA1205480A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0089167B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
JPS6157578A (ja) 複素環式化合物
IE851417L (en) Dihydropyridines
FI80697B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,6-naftyridinderivat.
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
AU601946B2 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders
EP0257616A2 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
US4760081A (en) 1,6-naphthyridine derivatives useful for treating diseases of the blood vessels
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
US4596805A (en) Substituted dioxopyridopyrimidines
JP3987113B2 (ja) 抗高血圧活性を有する新規キナゾリン―４―アミノ―２―（ピペリジン―１―イル―４―置換）誘導体並びにその製造法および医薬用途
US4833162A (en) Substituted benzeneacetonitriles and their use as calcium channel blockers
JP4163260B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体および治療におけるその使用
US4022905A (en) Benzylidene hydrazino-1,2,4-triazoles, pharmaceuticals therewith, and method of use
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
JPH068296B2 (ja) アミノクロマノール誘導体
JPH0723370B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents