Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, majacych zastosowanie jako srodki przeciw niedokrwieniu oraz srodki hipotensyjne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przenikanie wapnia do komórek, a zatem sa zdolne do opózniania lub zapobiegania przykurczowi serca, który jak sie sadzi, jest powodowany gromadzeniem sie wapnia wewnatrz komórek w warunkach niedokrwienia. Nadmierne groma¬ dzenie sie wapnia przy niedokrwieniu moze powodowac wystapienie pewnej liczby Innych jeszcze szkodliwych efektów, które nastepnie dodatkowo wplywaja ujemnie na niedokrwiony miesien sercowy.Do efektów tych naleza mniej efektywne zuzycie tlenu w procesie wytwarzania adenozynotrójfos¬ foranu /ATP/, zaktywowanie oksydacji kwasów tluszczowych w mitochondriach i, prawdopodobnie, przyspieszanie nekrozy komórek. Tak wiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzy¬ teczne w leczeniu i profilaktyce wielu schorzen serca, takich jak dusznica bolesna, niemiaro- wosci, ataki serca i przerost miesnia sercowego. Zwiazki te wykazuja takze dzialanie rozsze¬ rzajace naczynia, gdyz moga one hamowac przenikanie wapnia do komórek tkanki naczyniowej, a zatem sa uzyteczne jako srodki hipotensyjne 1 srodki stosowane w leczeniu choroby wiencowej.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, 1 p w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub heteroarylowa, a R i R sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja grupe C-j-C,-alkiIowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe o wzorze -/CH2/n-, w którym n oznacza 2,3 lub 4, ewentualnie podstawiona grupe metylowa lub dwiema grupami metylowymi, a R^ oznacza ewentualnie podstawiona 5- lub 6-czlonowa grupe hete¬ rocykliczna zwiazana z sasiednim atomem azotu poprzez atom wegla i ewentualnie skondensowana z ewentualnie podstawiona druga 5- lub 6-czlonowa grupa heterocykliczna lub z ewentualnie pod¬ stawionym pierscieniem benzenowym, a takze farmokologiczne dopuszczalne addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.2 140 069 Farmakologicznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole •- otrzymane przy uzyciu nietoksycznych kwasów, takie jak np. chlorowodorek, bromowodorek, siar¬ czan, wodorosiarczan, fosforan, wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian.Stosowane tu okreslenie "grupa arylowa" oznacza niepodstawiona grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona np. 1 lub 2 podstawnikami, jednakowymi lub róznymi, takimi jak grupa ni¬ trowa, atom chlorowca, grupa C^C.-alkilowa, grupa C1-C4-alkoksylowa, grupa hydroksylowa, grupa trójfiuorometylowa i grupa cyjanowa. Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru,chloru, bromu lub jodu. Okreslenie "grupa heteroaryIowa" stosowane w odniesieniu do podstawnika R ozna¬ cza aromatyczna grupe heterocykliczna, ewentualnie podstawiona, np. grupe benzofuranylowa, gru¬ pe benzotienylowa, grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna grupe metylowa lub cyjanowa, grupe chinolilowa, grupe benzoksazolilowa, grupe benzotiazolilowa, grupe furylowa, grupe piry- midynylowa, grupe tiazolilowa, grupe 2,1,3-benzodioksazoi-4-Ilowa, grupe 2,1,3-benztiadiazcl- -4-ilowa i grupe tienylowa ewentualnie podstawiona jednym atomem chlorowca lub jedna grupe Oj-(^-alkilowa.Grupy alkilowe lub alkoksylowe o 3 lub wiecej atomach wegla moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione. R korzystnie oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, takimi jak atom chlorowca lub grupa CF^. Korzystniej R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2,3-dwuchloro- fenylowa lub 2-chloro-3-trójfluorometylofenylowa, a najkorzystniej grupe 2,3-dwuchlorofenylowa. "1 9 1 2 Korzystnie albo R oznacza C&y a R oznacza ^H^, albo R oznacza C2H^, a R oznacza CH^, zas najkorzystniej R oznacza GKy a R oznacza C2Hc. Y korzystnie oznacza grupe -/CH2/2-, R^ ko¬ rzystnie oznacza grupe heterocykliczna zawierajaca atom azotu. Korzystniej R*^ oznacza albo /a/ jednopierscieniowa 5- lub 6-chlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca co najmniej jeden atom azotu i ewentualnie jeszcze 1 lub 2 heteroatomy lub grupy, takie jak 0, S, S » 0, N i N 0 ewentualnie podstawiona grupe C^G--alkilowa, grupe C^-C^-alkoksylowa, atomem chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa, grupa keto, grupa cyjanowa, grupa 3-/G .j-C^-alkilc/ureido, grupa fe¬ nylowa, grupa fenoksylowa, grupa pirydylowa, grupa acetylowa, grupa /Cj-C^-alkoksy/karbonylowa, grupa o wzorze -NR^R , grupa o wzorze -S02NR4'R5 lub grupa o wzorze -CONR^R , w których to wzo¬ rach R^ i R** sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe G^-C.-alkilowa, wzgled¬ nie R^ i R^ razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza nasycona 5- lub ó-czlonowa grupe heterocykliczna, ewentualnie zawierajaca dodatkowy heteroatom, to jest atom siarki lub tlenu, lub dodatkowa grupe, to jest grupe NH, N/C-j-C.-alkilowa/ lub NCHO, albo /B/ dwupiers cieniowa grupe bedaca ewentualnie podstawiona jednopierscieniowa 5- lub 6-chlonowa grupa heterocykliczna zdefiniowana w punkcie /a/ skondensowana z pierscieniem imidazoiowym lub benzenowym, przy czym pierscien benzenowy moze byó ewentualnie podstawiony grupa G^-C.-alkilowa, grupe C-j-C.-alkoksy- lowa lub atomem chlorowca.R*^ najkorzystniej oznacza grupe heterocykliczna^ taka jak grupa triazolilowa, oksadiazoli- lowa, pirymidynyIowa, czesciowo nasycona grupa pirymidyniowa, grupa purynylowa, chinazolinylo- wa, imidazolilowa, imidazolinylowa, triazynylowa, pirydylowa, ti&zolilowa, tiazolinylowa, ben- zotiazolilowa, tiadiazolilowa, pirazynylowa, chinoksalinylowa i pirolinylowa, a takze N-tlenki i S-tlenki tych grup, przy czym takie podstawniki RJ moga byó ewentualnie podstawione atomem chlorowca albo grupa C^-C.-alkiIowa, Cj-C.-alkoksylowa, hydroksylowa, keto, cyjanowa, 3-metylo- ureido, fenylowa, fenoksylowa, pirydylowa, acetylowa, karbamoilowa, N-metylokarbamoilowa, /C--C.-alkoksy/karbonylowa, grupa o wzorze -NR^R lub grupa o wzorze -S02NR4R , w których to wzorach R^ i R^ sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe C-|-G.-alkilowa, wzgled¬ nie R4 i R^ razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe piperydynowa, morfolinowa, 4-metylopipe azyn-4-ylowa lub 4-formylopiperazyn-4-ylowa.Typowymi przykladami podstawników R-* sa grupy 1,2,4-triasol-3-ilowa, 1,2,4-oksadiazol-3-i ilowa, 1,2,5-tiadiazol-3-llowa, pirymidyn-2-ylowa, pirymidyn-4-ylowa, imidazol-2-ilowa, 1,3,5- triazyn-2-ylowa, piryd-2-ylowa, tiazol-2-ilowa, pirazyn-2-ylcwa i pirolin-2-ylowa, ewentualnie podstawione wyzej omówionymi podstawnikami. Najkorzystniejszymi konkretnymi heterocyklicznymi grupami R^ sa grupy o wzorach 2-64* W przypadku niektórych z grup o wzorach 2-64 wystepowac140069 3 moze zjawisko tautomerii, co przykladowo przedstawia schemat 1. W takich przypadkach oba tau- tomery sa objete zakresem wynalazku.Korzystnym konkretnym zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 2,3- 12 3 dwuchlorofenylowa, R oznacza CH-j, R oznacza OpH^t Y oznacza -/CH^/p-, a RJ oznacza grupe o wzorze 2. Zwiazki o wzorze 1 zawierajace jedno lub wiecej centrów asymetrii moga istniec w postaci pary lub wiekszej liczby par enancjomerów, przy czym takie pary lub poszczególne izo¬ mery mozna rozdzielac sposobami fizycznymi, np. droga krystalizacji frakcjonowanej wolnych za¬ sad lub odpowiednich soli albo droga chromatografowania wolnych zasad. Zakresem wynalazku obje¬ te sa rozdzielone pary enancjomerów, ich mieszaniny, mieszaniny racemiczne oraz poszczególne izomery optycznie czynne. 1 2 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 65» w którys R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R^Q, w któ¬ rym Q oznacza grupe odszczepiajaca sie, a R ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna addycykna sól z kwasem w reakcji z odpowiednim kwasem.Zwiazki o wzorze 1 mozna zatem wytwarzac sposobem przedstawionym na schemacie 2, na którym 12 3 3 R,R , R , Y i R^ we wzorach 1,65 i R Q maja wyzej podane znaczenie, zas Q oznacza grupe latwo odszczepiajaca sie, taka jak grupa -NHNOpt C--C.-alkilotio lub C1-C4-alkoksylowa albo atom chloru, bromu lub jodu, korzystnie grupe metylotio, metoksylowa, etoksylowa, lub nitroaminowa albo atom chloru.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj ogrzewajac reagenty w temperaturze 50-130°C, np. w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, do chwili za¬ sadniczo pelnego zakonczenia reakcji. Typowymi rozpusczzalnikami organicznymi sa metanol, eta¬ nol, n-butanol, acetonitryl, dwumetyloformamid /DMF/, chlorek metylenu, itp. Gdy Q oznacza grupe C-j-C4-alkilotio albo atom chloru, bromu lub jodu, to wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, weglan sodowy lub 4-dwumetyloaminopirydyna.Zwiazek o wzorze 1 mozna nastepnie wyodrebnic i oczyszczac znanymi sposobami.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 65 opisano w opublikowanym zgloszeniu na patent europejski nr 0 089 167« Niektóre typowe sposoby ich wytwarzania podano w przykladach. Typowy sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 65 przedstawia schemat 4* Wytwarzanie jednego z wyjsciowych zwiazków do wytwarzania zwiazków o wzorze 65, a mianowicie zwiazku o wzorze 67, przedstawia schemat 3.Zgodnie ze schematem 4, zwiazki o wzorach 66, 72 i 67 poddaje sie reakcji w obecnosci kwasu octowego i etanolu, w warunkach reakcji Hantzcha. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Produkt tej reakcji, zwiazek o ogólnym wzorze 68, uwo¬ dornia sie, np. stosujac gazowy wodór i pallad na weglanie wapnia jako katalizator lub stosujac cynk w srodowisku kwasu.Alternatywny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 65 obejmuje trzy etapy przedstawione na schematach 5, 6 17. Zgodnie ze schematem 5, reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 69 ze zwiaz¬ kami o wzorze 70, otrzymujac zwiazek o wzorze 71• Poddajac zwiazek o wzorze 71 reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorach 66 i 72, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 73, co ilustruje schemat 6. Poddajac zwiazek o wzorze 73 reakcji przedstawionej na schemacie 7, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 65* Szczególnie korzystne sposoby wytworzenia 2,3-dwuchlorobenzaldehydu oraz 2-chloro-3-trójfluo- rometylobenzaldehydu opisano w przykladach LZZXII i LZZZIII.Addycyjne sole zwiazków o wzorze 1, z kwasami mozna wytworzyc w znany sposób, to jest pod¬ dajac wolna zasade w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym reakcji z za¬ danym kwasem w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku. Sól wyodrebnia sie przez odsa¬ czenie jesli wytraca sie ona z roztworu lub przez odparowanie roztworu do sucha.Zwiazki o wzorze 1 podaje sie w celach leczniczych lub profilaktycznych w terapii chorób serca i nadcisnienia. Dawka doustna wynosi 5-100 mg dziennie dla przecietnego doroslego pacjen¬ ta /70 kg/, a na ogól 10-60 mg dziennie. Tak wiec tabletki lub kapsulki przeznaczone dla prze¬ cietnego doroslego pacjenta zawieraja na ogól 5, 10 lub 20 mg substancji czynnej, wespól z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dawki dozylne wynosza zazwyczaj 1-10 mg w pojedynczej ,{ 4 140 069 \ dawce, w zaleznosci od potrzeb. Wlasciwe dawki, najodpowiedniejsze dla danego pacjenta, dobiera w praktyce lekarz w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji tego pacjenta. Wyzej podane dawki sa przykla¬ dowymi dawkami srednimi, które oczywiscie mozna w indywidualnych przypadkach zwiekszac lub zmniejszac.Ludziom mozna podawac zwiazki o wzorze 1 jako takie, lecz zazwyczaj podaje sie je zmie¬ szane z farmaceutycznym nosnikiem dobranym w zaleznosci od przewidywanej drogi podawania, zgod¬ nie ze standardowa praktyka farmaceutyczna. Przykladowo, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac do¬ ustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub laktoza- wzglednie w po¬ staci kapsulek zawierajacych same te zwiazki lub wespól z zarobkami, a takze w postaci elik¬ sirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe lub barwiace. Zwiazki o wzorze 1 mozna wstrzy¬ kiwac pozajelitowo,• np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. W przypadku podawania pozajeli¬ towego najkorzystniej stosuje sie jalowe wodne roztwory, które moga zawierac takze inne sub¬ stancje, np. sole lub glikoze w takich ilosciach by nadac roztworom izotonicznosc.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w medycynie, a zwlaszcza w leczeniu chorób serca na tle niedokrwienia, dusznicy i nadcisnienia u ludzi. Sposób chronienia serca przed szkodliwymi wplywami niedokrwienia polega na podawaniu pacjentowi skutecznej ilosci zwiaz¬ ku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej addycyjnej soli z kwasem, ewentualnie w postaci preparatu farmakologicznego. Sposób leczenia nadcisnienia polega na podawaniu sku- technie obnizajacej cisnienie ilosci zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczal¬ nej addycyjnej soli z kwasem, ewentualnie w postaci preparatu farmakologicznego.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 i ich soli do hamowania przenikania wapnia do komórek wykazano przez zbadanie ich skutecznosci zmniejszania reakcji wyizolowanej tkanki serca na zwiekszenie stezenia wapnia w próbie in witro. Test przeprowadzono z uzyciem spiralnie wycietych pasków aorty szczura, których jeden koniec byl zamocowany na stale, a drugi polaczony z przetwornikiem sily. Tkande zanurzono w kapieli fizjologicznego roztworu solanki zawierajacego jony potasu w stezeniu 45 mmoli, a nie zawierajacego wapnia* Do kapieli dodano pipete chlorek wapniowy do osiagniecia ostatecznego stezenia jonów wapniowych wynoszacego 2 mmole. Zanotowano zmiane naprezenia spowodowana skurczem tkanki. Kapiel usunieto i zastapiono swiezym roztworem solanki, a po 45 minutach próbe powtórzono dodajac uprzednio do roztworu dany badany zwiazek. Zarejes¬ trowano stezenia zwiazków powodujace zmniejszanie reakcji o 50% /ICc0/.Dzialanie hlpotensyjne zwiazków o wzorze 1 zbadano po ich doustnym podaniu na podstawie pomiaru spadku cisnienia krwi u szczurów z wrodzonym nadcisnieniem i u szczurów z nadcisnie¬ niem nerkowym. Wartosci IGcq uzyskane w wyzej opisanym tescie podano w tablicy 1. Im mniejsza jest wartosc ICcq, ty™ aktywniejszy jest badany zwiazek.Tablica 1 I Numer przykladu, w którym I opisano badany zwiazek 1 I II 1 1X1 IV 1 V VI IC5Q/1 g . mol/litr/ 2 1,05 x 10"8 | 1,26 i 10"8 | 1,9 x 10~9 | 4,26 z 10"7 | 2,88 x 10"8 I 6,3 x 10~9140069 5 Tablica 1 c.d.I 1 VII | VIII 1 IX X XI XII XIII I XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX I XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII TTTY xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV 1 2 1 1 1,0 x 10~8 I I 5,01 x 10"8 I I 1,00 x 10"7 1,31 x 10~8 3,16 x 10"8 1,00 x 10"8 1,00 x 10~7 '1 1,00 x 10" 1,82 x 10"8 I 1,00 x 10~7 1,00 x 10~8 4,57 x 10"8 I 3,71 x 10"9 I 3,98 x 10~9 1,31 x 10"8 1,81 x 10"8 2,34 x 10"9 I 1,77 x 10"8 I 1,58 x 10"8 6,30 x 10~9 1,31 x 10"8 5,75 x 10~9 I 3,16 x 10"9 I 1,00 x 10"8 J 2,51 x 10"8 j 2,69 x 10"9 J 2,23 x 10"9 7,76 x 10"10 I140 069 Tablica 1* c.d. ^ xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII LII LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX 5 4,16 x 10"9 8,31 x 10~9 1,58 x 10"8 1,09 x 10~9 3,01 x 10"9 1,25 x 10~9 2,93 z 10~8 3,98 x 10~9 1,34 x 10"9 2,51 x 10"9 ' 6,02 x 10~9 3,16 x 10"6 1,20 x 10"9 3,72 x 10~9 I 4,47 x 10~8 2,24 x 10"9 1,35 x 10~9 1 2,95 x 10"9 1,00 x 10~8 | 2,51 x 10"8 2,24 x 10"* Sposób wedlug wynalazku ilustruja przyklady I-LXVI, zas eposcby wytwarzania zwiazków wyjs¬ ciowych opisano w przykladach LXVII i LXXXIII• Stosowany w przykladach skrót ttt«t." oznacza temperature topnienia, zas wyniki analizy elementarnej podane sa w procentach* Przyklad I. Wytwarzanie 4-/2-chlorofenylo/-3-etok£ykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6- metylo-2/"2-/3,4-dihydro-4-keto-pirymidyn-2-yloan)ino/etoks5'tnetylo ,7-1,4-dihydropirydyny /schemat 8/. 0,75 g 2-/2-aminoetoksymetylo/-3"etoksykarbonylo-4-/2-chloroienylo/-5~metoksykarbonylo- 6-metylo-1,4- i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin* Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie, a pozostalosc rozdziela miedzy octan etylu i wode* Warstwe organiczna oddziela sie, ekstrahuje 2n HG1 dla usuniecia ewentualnych resztek nieprzereagcwanej aminy i rozcien¬ cza rozcienczonym roztworsm NaOH, a nastepnie prseraywa woda, przesacza i odparowuje, otrsymu-140 069 7 jac zólta zywice. Zywice chromatografuje sie na krzemionce "Kieselgel 60H", stosujac octan ety¬ lu jako eluent. Otrzymany zwiazek rekrystalizuje 3ie z octanu etylu, otrzymujac 171 mg tytulo¬ wego produktu o t.t. 148-150°C.Analiza elementarna dla C24H27CIN4°6 Obliczono: G 57,3, H 5,4, N 11,15 Stwierdzono: C 57,3, H 5,55, N 11,4 Przyklady II-XXIA. Postepujac jak w przykladzie I, to jest prowadzac reakcje zilus¬ trowana schematem 9, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 74, w którym RJ maja znaczenie po¬ dane w tablicy 2. W tablicy tej podano takze znaczenie Q w zwiazku o wzorze R Q oraz warunki reakcji i dane fizykochemiczne otrzymanych produktów.Tablica 2 I Numer I przy- I kladu 4 1 II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XI7 I r3 2 wzór 5 wzór 62 \ wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 Q 3 CH3S- Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl -H5 ] -schJ Rozpusz¬ czalnik stosowan w reakcj 4 C2H5OH CH^OH CH30H n-C4H9OH n-CAOH n-C4H9OH n-CAOH CH^CN n-C4H90H CH3OH DMP C2H5CH C2H5OH 1 Zasada y i ^ /02K3/f Na2C03 /C2H5/3N | /C2H5/3N /C2H5/3N /C2H5/3N /C2H5/3N Na2C03 /C2H5/3N /C^/^ Na2C03 - /G2H5/3N 1 Czas reak¬ cji /godzi ny/ 1 b 4 6 12 l 60 60 18 18 5 20 2 5 3,5 6 Wyodrebniona postac Y wolna zasada wolna zasada wolna zasada i wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada chlorowodorek octan Tempe¬ ratura topnie- ! DlL.! /°C/ ti 155- 137 186- | 189 225 172- 174 120- 122 122 153- 155 205- 207 160 176- 177 166- 167 164 Analiza elementarJ na % I Wartosci teore- I tyczne w nawiasaclf C H N 3 I 55,8 5,55 11,3 |/56,25 5,55 11,4 59,05 5,7 11,3 /59,2 5,6 11,5 I 53,25 5,5 18,6 |/53,3 5,45 18,9/ 56,5 5,4 11,05 /57,35 5,4 11,15/J 57,2 5,8 13,8 /57,4 5,6 13,95/j 56,9 5,3 10,9 /57,35 5,4 11.15i| 55,2 5,85 9,8 /55,25 5,9 9,9/1 56,9 5,15 15,9 /57,0 5,2 15,95/1 57,35 5,3 8,9 /58,8 5,4 9,15/ 55,35 5,2 10,9 /55,3 5,0 10,75/^ 59,75 5,4 7,55 /59,8 5,2 7,75/j 56,2 6,15 8,35 /56,25 6,1 8,2/ 55,05 6,15 10,45 /55,9 6,2 10,45/j 18 140 069 I""1"! xy XVI XVIlj iCTIIIj I ni XX 1 TTT XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII xxvii: 1 XXIX 1 1—5—1 wzór 18 wzór 19 wzór 38 wzór 33 wzór 35 wzór 35 wzór 31 wzór 32 wzór 31 wzór 41 wzór 42 wzór 14 iwzór 40 . wzór 43 wzór 48 7~71 Cl -SCHJ -NHN0 -Cl -Cl Cl I -Cl 1 -Cl -Cl i Cl Cl ! ci Cl 01 Cl i ?— n-C4H9OH C2H50H 2 n-CAori n-C4H90H n-C4H90H n-C4H90H n-C4Hg0H n-C4H9OH n-C4H90H CH2C12 C2H50H C2H5OH C4H90H C4H90H C2H5OH 1 5 1 4-dwumetylo- aminopirydyn na /C2H5/3N - 4~dwumetylo- aminopirydy- na 4-dwumetylo- aminopirydy- na /02E5/^i 4-dwumetylo- i aminopiry- dyna [ 4-dwumetylo- aminopiry- i dyna i 4-dwumetylo- !aminopiry- Idyna /C2H5/3N /C2H5/3N /C2Hp-/3N 4-dwuinetylo- aminopirydy¬ na /C2H5/3N /C2H5/3N ~h 18 1 18 18 24 60 I 20 * 18 26 18 18 ! 18 18 60 7 maleinian, 2.H20 wolna zasada pólfumaran maleinian wolna zasada pdleterat wolnej zasady wolna zasada wolna zasada pólootan etylu wolna zasada wolna zasada wolna zasada I wolna zasada i wolna zasada pólwodzian ¦ 5 i 156- 158 226- 228 197- 199 /roz- ! klad/ | 163,5- 164 125 101- } 104 | 133- | 134 211 124- 126 115 110 142- j H4 172- 173 165- 168 165- | 167 5 1 53,9 5,1 8,4 /53,85 5,0 8,3/ 57,5 6,0 10,8 /57,8 6,0 10,8/ 56,3 5,4 9,8 /56,4 5,4 9,7/ 56,0 5,1 8,6 /56.1 4,7 8,7 50,1 5,1 9,1 /50.1 5,2 9,3/ 57,7 6,2 12,9 57,9 6,2 13,0/ 58,4 5,2 13,3 /58,7 5,1 13,7 56,5 5,3 13,0 /56,7 5,3 13,2/ 57,4 5,8 10,0 /57,8 5,6 10,0/ 55,1 5,1 10,6 /55,3 5,0 10,75/ 55,4 5,35 10,4 /55,3 5,0 10,75/ 1 55,3 4,9 10,6 /55,3 5,0 10,75/ 58,4 5,8 11,5 /58,9 5,6 11,4/ 53,5 5,25 9,8 /53.1 5,2 9,9/ 53,9 5,5 10,75 /53,8 5,6 10,45/ Przyklady XXX - L. Postepujac jak w przykladzie I, to jest prowadzac reakcje zi¬ lustrowana schematem 10, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 75. Zna&zenie E^i Q oraz wa¬ runki reakcji i wlasciwosci fizykochemiczne produktów podano w tablicy 3.140 069 Tablica 3 I Numez I przy- I kladu 1 TTTT 1 xxxi xxxii XXXIII XXXIV 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVII] T7TTT XL XLI XLII XLIII XLIV l R3 2 wzór 5 wzór 19 wzór 4 wzór 9 wzór 10 ; wzór 38 wzór 26 wzór 57 wzór 44 wzór 60 wzór 47 wzór 40 wzór 49 wzór 45 wzór 42 Q 3 -SGH^ -SCH^ -SCH, -Cl | -Cl -NHN02 -NHN02 -NHN02 Cl Cl ! Cl Cl Cl Cl Cl Rozpusz¬ czalnik stosowa¬ ny w re- akcji 4 C2H50H C2H5OH C2H50H n-C4H9OH | n-C4H90H n-C4H90H CAOH C4H9OH CAOH CAOH C2H5OH C4H9OH C2H5OH C2H50H C2H5OH Zasada 5 /C2H5/3N /C2H5/3N /C^/^ /C2H5/3N 4-dwumety- ! loaminopt- rydyna - - - /C2H5/3N 4-dwumety- loaminopi¬ rydyna /C2H5/3N 4-dwumety- loaminopi- rydyna /C2H5/3N /C2H5/3N /C2H5/3N Czas reak- cdi /go¬ dzi¬ ny/ b 3 22 24 36 30 ! 18 18 18 18 32 66 18 18 17 18 Wyodrebniona postac 7 pólwodzian wolna zasada pólwodzian wolna zasada pólwodzian wolnej zasady fumaran wolna zasada wolna zasada wolna zasada 1,5 H20 wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada Tempe¬ ratura topnie¬ nia /°c/ a 218 /roz¬ klad/ 225- 227 H2- 145 179 *»32- 134 i 144- 146 201 205- 206 177,5- 178,5 182- 183,5 loi¬ los 1 190 101- '103 148- 150 111- 112 ' Analiza elementarna /%/ wartosci teoretyczne w nawias aach/ C H N 9 51,7 5,0 10,3 /51.7 5,1 10,5/ 53,2 5,4 10,0 /53,4 5,6 10,0/ 52,5 4,7 10,4 /52,7 5,0 10,3/ 53,5 5,2 13,0 /53,7 5,1 13,1/ ! 52,9 4,8 10,5 /52,75 5,0 10,3/ 52,4 4,9 8,6 /52,2 4,8 8,4/ 56,3 4,7 7,7 /56,0 4,8 8,1/ 56,65 4,9 11,0 /56,7 4,8 11,4/ 51,7 5,1 8,5 /52,0 5,1 8,4/ 51,7 5,3 7,9 /51.9 5,7 8,1/ 51,55 5,3 9,0 /51.7 5,1 9,0/ 55,6 5,2 10,6 /55,7 5,15 10,8 55,2 4,6 9,00 I /55,5 5,0 9,25/1 53,5 5,0 10,4 /53,6 4,9 10,4/ 51,6 4,3 10,2 /51.9 4,5 10,1 |10 140 069 Tablica 3 c.d. i-1 i XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L 2 wzór 14 wzór 41 wzór 56 I wzór 63 wzór 62 wzór 64 ?.Cl Cl Cl Cl Cl Cl %— CgHjOH C2H5OH C4H90H C^OH C^OH C^OH • 5 /CA/jH /02K5/^ /Q^5/f /CgHg/^ /C2H5/3N /C2H5/Ji 1—5— 18 4 48 10 7 17 " 7 1 wolna zasada wolna zasada wolna zasada wcina zasada wolna zasada wolna zasada ¦ 8~] 113- 115 110 162- 164 146- 148 158- 160 137- 139 -i 5 51,8 4,6 10,0 /51.9 4,5 10,1/ 51,7 4,5 9,9 /51.9 4,5 10,1/ 56,8 4,8 9,2 /57.0 5,3 9,2/ 58,4 5,0 9,3 I /58,7 4,9 9,1/ 55,5 5,0 10,9 I /55,3 5,0 10,75/1 55,8 5,7 9,8 /56,0 5,6 9,7/ Przyklady LI-LVI« Postepujac jak w przykladzie I, to jest prowadzac reakcje zi¬ lustrowana schematem 11, otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 76* Znaczenie Qir oraz warunki reakcji i wlasciwosci fizykochemiczne produktów podano w tablicy 4.Tablica 4 Numer przy¬ kladu 1 i LI LII ! LIII LIV LV LVI R3 2 wzór 5 wzór 4 wzór 10 wzór 38 wzór 8 wzór 18 Q „ j.: -SCH3 -SCH^ -Cl -NHNO -SCH^ -01 i * Rozpusz¬ czalnik stosowa¬ ny w re¬ akcji 4 C2H5OH C2H5OH n-C4H9OH biHCAOH 1n-G4H90H DMF Zasada * /G2H5/3N - 4-dwumety- loaminopi- rydyna - - - Czas reak¬ cji /go¬ dzi¬ ny/ 6 4 24 24 18 72 2* Wyodrebniona postac ¦¦ "¦ ' -'-¦ —TT" ' ( pólwodzian wojjaa nasada wolna zasada wolna zasada wolna zasada HC1 • 0,5 H20 Tempe¬ ratura topnie nia /°G/ 8 206- 208 ¦39- 140 135- 136 147- 149 128- 130 175 Analiza elementarna] /%/ wartosci - teoretyczne w na¬ wiasach G H N 3 50,4 4,7 9,7 /50,75 4,8 9,9/ 52,6 4,6 9,85 /52,6 4,6 9,8/ 52,3 4,6 9,7 /52,6 4,6 9,8/ 53,5 5,2 9,4 /53,4 4,8 9,6/ 52,2 4,7 9,9 /52,6 4,6 9,8/ 50,4 4,5 8,2 /50,5 4,7 8,7/ I «J I140 069 11 Przyklad LVII. Wytwarzanie 1-tlenku 3-/2- [A-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etokaykarbo- nylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropiryd-2-ylo Jmetoksy ? etyloamino/-4-metoksy-1,2,5- tiadiazolu /schemat 12/.W 15 ml metanolu rozpuszcza sie 0,5 g 2-/2-aminoetoksymetylo/-3-etoksykarbonylo-4-/2,3-dwu- chlorofenylo/-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyna i 0,2 g 1-tlenku 3,4-dwumetoksy- 1,2,5-tiadiazolu i roztwór ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 go¬ dzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc chrornetografuje na krzemionce "Kieselgel 60H", stosujac octan etylu jako eluent. Zawierajace produkt frakcje laczy sie i odparowuje, otrzymujac olej, który rozciera sie w octanie etylu, otrzymujac 0,14 g tytulowego zwiazku o t.t. 183-185°C.Analiza elementarna dla C23H26C12N4°7S Obliczono: C 48,15, H 4,55, N 9,75 Stwierdzono: C 48,1, H 4,6, N 9,4 Przyklad LVIII. Postepujac jak w przykladzie LVII, prowadzac reakcje w ciagu 18 go¬ dzin i stosujac metanol jako rozpuszczalnik, otrzymuje sie z uzyciem odpowiedniej 4-/2-chloro- fenylo/-1,4-dihydropirydyny i 1-tlenku 3,4-dwumetoksy-1,2,5-tiadiazolu zwiazek o wzorze 77 o t.t. 158-160°C.Analiza elementarna dla Cp^pyCIN.O^S Obliczono: C 51,25, H 5,0, N 10,4 Stwierdzono: C 52,0, H 5,0, N 10,1 Przyklad LU. Postepujac jak w przykladzie LVII, prowadzac reakcje w ciagu 18 godzin i stosujac metanol jako rozpuszczalnik, otrzymuje sie z uzyciem odpowiedniej 4-/2-chloro-3-trój- fluorometylofenylo/-1,4-dihydropirydyny i 1-tlenku 3,4-dwumetoksy-1,2,5-tiadiazolu zwiazek o wzo¬ rze 78 o t.t. 139-141°C.Analiza elementarna dla Cp/Hp^CIP^N.OyS Obliczono: C 47,5, H 4,3, N 9,2 Stwierdzono: C 47,3, H 4,4, N 9,4 Przyklady LX-LXV. Stosujac tok postepowania z przykladu I, to jest prowadzac reakcje zilustrowana schematem 13, wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 79« Znaczenie r i Q oraz warun¬ ki reakcji i wlasciwosci produktów podano w tablicy 5* Tablica 5 Numer przy- I kladu 1 LX LXI LXII h R3 2 wzór 10 wzór 8 wzór 38 j Q 3 Cl Cl -NHNoJ Rozpusz¬ czalnik stosowa¬ ny w re¬ akcji 4 n-C^HoOH n-C.HoOH 4 9 C2H5OH Zasada 5 4-dwumety- loaminopi- rydyna /g2k5/jx - ' Czas reak- cji /go¬ dzi¬ ny/ b 24 33 18 Wyodrebniona postac 7 pólwodzian wolnej zasady pólfumaran póltorawo- dzian wolnej zasady Tempe¬ ratura topnie¬ nia /°c/ 5 139- 141 197- 199 222 ^ Analiza elementar¬ na /%/ wartosci teoretyczne w na¬ wiasach C H N I 3 53,15 5,1 10,6 /52,75 5,0 10,25/ 52,4 4,9 9,3 /52,4 4,7 9,4/ 51,6 5,4 9,7 /51,9 5,4 9,4/12 140 069 Tablica 5*. c.d. i—r [lxiii LXIV pxv 1 3— wzór 4 wzór 5 wzór 41 3 -SCH3 -SCH3 -Cl J C2H5OH C2H5OH C2H50H 1 5! /CgHj/^ /c2a5/^i —^1 18 17 50 1 chlorowodorek pólwodzian chlorowodorku wolna zasada 1 ^1 203- 205 195- 198 153 i ¦ 5 r 50,0 4,9 9,9 /50,2 4,7 9,8/ 48,5 4,8 9,85 , /48,3 4,9 9,8/ 51,8 4,6 9,95 /51,9 4,5 10,1/ Przyklad LXVI. Stosujac tok postepowania z przykladu LVII, otrzymuje sie przy uzy¬ ciu odpowiedniego zwiazku wyjsciowego o wzorze R"*Q, w którym R-* oznacza grupe o wzorze 64, zwiazek o wzorze 79 o t.t. 138-140°C /wolna zasada/• Analiza elementarna: 4 Obliczonoi C 46,6, H 4,6 H 12,3 Stwierdzono: C 46,35, H 4,9, N 12,3 Przyklad LXVII. Wytwarzanie maleinianu 2-/" /2-aminoetoksy/metylo .7-4-2-chlorofe- nylo/-3-etoksykarbobylo-5-metoksykaxbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny /schemat HA Zawiesine 103 g 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykar- bonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny w 2,5 litra etanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w tempera¬ turze pokojowej w atmosferze wodoru, w obecnosci 5% Pd/CaCOo. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i odparowuje, a na pozostalosc dziala sie roztworem 22 g kwasu maleinowego w 100 ml etanolu* Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, a potem powstala sub¬ stancje stala odsacza sie, przemywa etanolem i suszy, otrzymujac 100 g zwiazku tytulowego o t.t. 169-170,5°C Analiza elementarna dla C^HggCINgOn Obliczono: C 54,91, H 5,57, N 5,34 Stwierdzobo: C 54,82, H 5,62, N 5,46 Przyklad LXVIII. Postepujac jak w przykladzie LXVII, z uzyciem odpowiedniego azydo- zwiazku, otrzymuje sie 2-/ /2-aminoetoksy/metylo ,7-4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoksykarbonylo- 5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyne w postaci pólwodzianu pólfumaranu o t.t. 171-173°0.Analiza elementarna dla C2()H24Cl2N205.1/2 C4H4Q4.1/2 H20 Obliczono : C 51,8, H~5,3 N 5,5 Stwierdzono: C 51,7, H 5,3 H 5,5 Pólrumaran zobojetnia sie, otrzymujac wolna zasade o t.t. 120-122°C.Przyklad LXIX. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2-ohlorofenylo/-3-etoksykar- bonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny.Roztwór 160 g 2-azydoetanolu w 300 ml THP dodaje sie w ciagu 40 minut do zawiesiny 114 g wodorku sodu /B0% dyspersja w oleju/ w 500 ml THP. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w oiagu 1 godziny i na lodowato zimny roztwór dziala sie roztworem 276 g 4-chloroacetoocta- nu etylu w 250 ml THP w ciagu 2 godzin. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, rozciencza 150 ml etanolu i odczyn jej doprowadza do wartosci pH 6-7 za pomoca 4 m HC1. Dodaje sie taka ilosó wody by rozpuscic obecna w mieszaninie substancje stala i dopro¬ wadzic do rozdzielenia sie warstw. Warstwe organiczna odparowuje sie, a pozostalosc rozciencza 600 ml wody i odparowuje. Pozostalosc rozdziela sie miedzy octan etylu i woda i warstwe wodna ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu.Polaozone ekstrakty octanowe suszy sie nad MgSO^ i odparowuje, otrzymujac 4~/2-azydoetoksy/ acetooctan etylu w postaci brazowego oleju, którego czystosc wynosi 73*, jak to wykazuje chro-I 140 069 1? matogran zelowy. Mieszanine tego surowego produktu i 92,3 g octanu amonowego w 600 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, pozostawia do och¬ lodzenia sie do temperatury pokojowej i poddaje dzialaniu 286,6 g 2-/2-chlorobenzylideno/ace- tooctanu metylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5,5 godziny, a potem odparowuje. Pozostalosc miesza sie z 1,5 litra metanolu w ciagu 16 godzin, a powstala substancje stala odsacza, przemywa dwukrotnie metanolem, suszy i rekrystalizuj e z metanolu, otrzymujac 78 g tytulowego zwiazku o t.t. 145-146°C.Analiza elementarna dla 020H23CIN405 Stwierdzono: C 55,23, H 5,33, N 12,88 Obliczono: C 55,39, H 5,37, B" 13,01 Przyklad LXX. Postepuje sie jak w przykladzie LXIX, lecz z uzyciem 2-/2,3-dwuchlo- robenzylidono/acetooctanu metylu zamiast2/2-chloro-benzylidenu/acetooctanu metylu. Otrzymuje - sie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2,3-dwuchlorofenylo/-3-etoKsykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6- -metylo-1,4-dihydropirydyne o t.t. 141°C.Analiza elementarna dla Cpgl^C^^Oc Obliczono: C 51,18, H 4,73, N 11,94 Stwierdzono: C 50,88, H 4,78, N 11,73 Przyklad LXXI. A/ Wytwarzanie 4-/2-ftalimidoetoksy/acetooctanu etylu /schemat 15/.Do zawiesiny 66,1 g /1,57 mola/ wodorku sodu /57% dyspersja w oleju/ w 500 ml THP chlodzo¬ nej w atmosferze azotu do temperatury 0°C dodaje sie 150 g /0,785 mola/ 2-ftalimidoetanolu, a potem 129 g 4-chloroacetooctanu etylu w 250 ml THF w ciagu 1 godziny* Mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a potem wlewa do mieszaniny 800 ml 1m HC1 i 750 ml octanu etylu. Faze organiczna oddziela sie, a rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem* Pozostalosc rozdziela sie na dwie warstwy. Górna warstwe oleju mineralnego usuwa sie, otrzymujac 243 g tytulowego zwiazku w postaci surowego produktu, który stosuje sie bez dalszego oczysz¬ czania.Przyklad t.ttt B/. Wytwarzanie 4-/2-chlorofenylo/-3-«toksykarbonylo-5-metoksykarbo- nylo-6-metylo-2-/2-ftalimidoetoksymetylo/-1,4-dihydropirydyny /schemat 16/.Do roztworu 200 g /O,627 mola/ 4-/2-ftalimidoetoksy/-acetooctanu etylu w 1 litrze izopropa- nolu dodaje sie 72,2 g /0,627 mola/ 3-aminokrotonianu metylu i 88,1 g /0,627 mola/ 2-chloroben- zaldehydu i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin* Izopropanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i zastepuje go 1 litrem kwasu octowego* W temperaturze 10°C zachodzi granulacja, po czym substancje stala odsacza sie i rozciera w 300 ml metanolu, a potem odsacza i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C, otrzy¬ mujac 84,4 g tytulowego zwiazku o t.t. H6-147°C.Analiza elementarna dla C2QH2yCIN20y Obliczono: C 62,4, H 5,05, N 5,2 Stwierdzono: C 62,2, H 5,0, N 5,2 Przyklad LXXII. Postepujac jak w przykladzie LXXI, z uzyciem tego samego czasu re¬ akcji i odpowiedniego 2,3-dwuohlorobenzaldehydu, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 80 o t.t. 148-150°C.Analiza elementarna dla G28H26G12^2°7 Obliczono: C 58,6, H 4,6, N 4,9 Stwierdzono: C 58,7, H 4,5, N 5,0 Przyklad LXXIII. Wytwarzanie maleinianu 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chlorofenylo/ -3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny /schemat 17/. 400 g pochodnej ftalimidowej z przykladu LXXI dysperguje sie w 6 litrach etanolu zawiera¬ jacego 111 g wodzianu hydrazyny i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny przesacza sie ja i przesacz odparowuje, otrzjnajao zólty olej. Olej roztwarza sie w 6,5 litra chlorku metylenu, przemywa HgO, suszy nad Mg30. i odparo-. wuja. Pozostalosc roztwarza sie w goracym denaturacie /1,2 litra/ i rozciencza 400 ml goracego denaturatu zawierajacego 86 g kwasu maleinowego* Po ochlodzeniu krystalizuje zwiazek tytulowy w postaci maleinianu* Otrzymuje sie 303 mg produktu o t.t. 169-171°C*i i H 140069 ) l Analiza elementarna dla C20H25CIN205#C4fl404 .Obliczono: C 54,9, H 5,6, N5,3, ' Stwierdzono: C 54,8, H 5,55, H 5,3 Przyklad Ljully. Postepujac jak w przykladzie LXXIII, lecz z uzyciem odpowiedniego zwiazku 2,3-dwuchlorofenylowego, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 81 w postaci pólwodzianu fuma- ranu o t.t. 171-173°C.Analiza elementarna dla C20H24C12ir205 . C^H^O^.1/2 H20 Obliczono: C 51,5, H 5,05, N 5,0 Stwierdzono: 0 51,55, H 5,3, N 5,4 Przyklad LXXV. Postepujac jak w przykladzie LXXI, lecz z uzyciem odpowiedniego 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehydu w etapie B, otrzymuje sie stosujac ten sam czas reakcji zwiazek o wzorze 82 o t.t. 179°C« Analiza elementarna dla CpgHpgCIFJ^Oy Obliczono: C 57,4, H 4,3, U 4,6 Stwierdzono: C 57,2, H 4,45, tf 4,8 Przyklad LXXVI. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2-cnloro-3-trójfluorometylo- fenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny /zwiazek o wzorze 83/• Tytulowy zwiazek o t.t. 143-H5°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie LXIX, stosujac taki sam czas reakcji i odpowiedni 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehyd.Analiza elementarna dla C21H22CIF3N4°5 Obliczono: C 50,15, H 4,4, N 11,1 Stwi rdzono: C 50,2, H 4,4, N 11,J Przyklad LXXVII. Wytwarzanie 2-/2-aminoetokaymetylo/-4-/2-ohloro-3-trójfluorometylo- fenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dihydropirydyny /zwiazek o wzorze 84/• Tytulowy zwiazek wytwarza aie uwodorniajac katalitycznie azydo-zwiazek z przykladu LXXVI sposobem z przykladu LXVII. Widma NMH i IH tego zwiazku dowiodly, ze jego budowa jest identycz¬ na z budowa zwiazku wytworzonego jak w przykladzie LXIX.Przyklad LXXVIII. Wytwarzanie 2-/2-azydoetoksymetylo/-4-/2,3-dwucnlorofenylo- /-3-metoksykarbonylo-5-etoksykarbonylo-6-metylo-1,4-dinydropirydyny /zwiazek o wzorze 85A Zwiazek tytulowy o t.t* 126°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie LXIX, stosujao te same warunki reakcji, lecz z uzyciem 4-bromoacetooetanu metylu zamiast 4-chloroacetooctanu etylu, otrzymujac 4-/2-azydopetoksy/acetooctan metylu zamiast 4-/2-azydoetoksy/acetooctan etylu Analiza elementarna dla C20H22C12N4°5 Obliczono: C 51,2, H 4,7, K 11,9 Stwierdzono: C 51,3, H 4,7, N 12,1 Przyklad LXXIX. Wytwarzanie 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2-chloro-3-trójmetylofenylo/ -3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-1,4-dihydropirydyny /schemat 18/.Posredni ftalimido-zwiazek z przykladu LXXV /2,8 g/ dodaje sie do 14 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Otrzymana substancje stala od¬ sacza sie, rozpuszcza w 50 ml chloroformu, suszy nad MgSO., przesacza i odparowuje, otrzymujac zólta substancje stala* Po krystalizacji z heksanu otrzymuje sie 1,0 g tytulowego produktu o t.t. 122°C.Analiza elementarna dla C^H^CIFJ^Oc Obliczono: 0 52,9, H 5#1 N 5,9 Stwierdzono: C 53,25, H 4,9, ff 5,75 Przyklad LXXX. Wytwarzanie 4-/2,3-dwuchlorofenylo/-5»etoksykarbonylo-3-metoksykar«- bonylo-6-metylo-2-/2-jftaliiiddoetoksymetylo/-if4^ihydr<)pirydyiiyi/awiazelL o wzorze 86/* Tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 165°C wytwarsa aie podobnie jak w przykladzie LXXI B, stosujac ten sam ozas reakcji, lecz z uzyoiem 4-/2-ft*l±midoetoksy/acetoootanu metylu i 3-ejttJLQokrotonianu etylu.140069 15 t Analiza elementarna dla Q2^2(P^"2^^1 Obliczono: C 58,65, H 4,6, N 4,9 Stwierdzono: C 58,5, H 4,7, N 5,0 Wyjsciowy acetooctan wytwarza sie podobnie jak w przykladzie t.ttt a.Przyklad LXXXI. Wytwarzanie 2-/2-aminoetoksymetylo/-4-/2,3-dwuchlorof*- y3o/-5-eto- ksykarbonylo-3-metoksykar"bonylo-6-metylo-1,4-dinydropirydyny /zwiazek o wzorze 87/.Tytulowy zwiazek o t.t. 131-132°C wytwarza sie podobnie jak w przykladzie LUIZ, z uzyciem zwiazku z przykladu LXXX.Analiza elementarna dla cp0H24G12H2°5 Obliczono: G 54,2, H 5,5, N 6,3 Stwierdzono: C 53,9, H 5,5, N 6,4 Przyklad LXXXII. Wytwarzanie 2-chloro-3-trójfluorometylobenzaldehydu. 54,15 g 2-chloro-1-trójfluorometylobenzenu rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnego THP i miesza chlodzac do temperatury -68°C w strumieniu bezwodnego azotu /cala reakcje prowadzi sie w atmos¬ ferze bezwodnego azotu do chwili dodania wody destylowanej/. Utrzymujac temperature ponizej -60°C wkrapla sie 180 ml 1,6 m roztworu n-butylolitu w heksanie i roztwór miesza sie w tempera¬ turze -68°C w ciagu jeszcze 2 godzin, po czym utrzymujac temperature ponizej -60°C wkrapla sie roztwór 22 ml dwumetyloformamidu w 100 ml bezwodnego THP. Mieszanina reakcyjna pozostawia sie do powolnego osiagniecia temperatury pokojowej w ciagu 17 godzin, a potem dodaje 200 ml wody destylowanej. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje 100 ml eteru. Polaczone ekstrakty i faze organiczna przemywa sie nasycona solanka, suszy n*d M^O-, przesacza i odparo¬ wuje, otrzymujac 61,5 g pomaranczowego oleju, to jest surowego zwiazku tytulowego.Olej dodaje sie do roztworu 65 g wodorosiarczynu sodowego w 600 ml wody destylowanej i og¬ rzewa w temperaturze 60°C w ciagu 0,5 godziny. Roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu /3 x 100 ml/, a po zakwaszeniu fazy wodnej stezonym HgSO. do pH 1, ogrzewa sie ja w temperatu¬ rze 100°C w ciagu jeszcze 0,5 godziny. Uzyskany wodny roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu /3 x 200 ml/ i polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad MgSO-, przesacza i odparowuje, otrzymujac 42 g bezbarwnej substancji stalej, która krystalizuje z heksanu. Otrzymuje sie zwia¬ zek tytulowy o t.t. 43-44°C.Analiza elementarna dla CgH^P^CIO Obliczono: C 46,1, H 2,0 Stwierdzono: C 45,9, H 2,0 Przyklad LXXXIII. Wytwarzanie 2,3-dwuchlorobenzaldehydu.Stosuje sie tok postepowania z przykladu LXXXII z uzyciem 1,2-dwuchlorobenzenu, otrzymujac tytulowy zwiazek o t.t. 62°C.Analiza elementarna dla CyH.ClpO Obliczono: C 48,04, H 2,30 Stwierdzono: G 47,62, H 2,38 Przyklad LXXXIV. Wytwarzanie 4-/2-chloro-3-trójfluorometylofenylo/-3-etoksykarbony- lo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-/2-/' N-/4-amiJio-6,7-dwumetoksychiiiazolin-2-ylo/amino ^etoksy- metylp | -1,4-dihydropirydyny o wzorze 88 /przyklad ten ilustruje sposób wedlug wynalazku/.Mieszanine 0,48 g 4-/2-chloro-3-trójfluorometylofenylo-3-etoksykarbonylo-5-inetoksykarbo- nylo-6-metylo-2-/2-aminoetoksy/metylo-1,4-dihydropirydyny, 0,24 g 4-amino-2-chloro-6,7-dwume- toksychinazoliny, 0#12 g 1,4-dwumetyloaminopirydyny i 10 ml n-butanolu miesza sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Roztwór odparowuje sie i pozostalosc roz¬ dziela miedzy 2n kwas solny i octan etylu. Warstwe organiczna przemywa sie kolejno woda, stezo¬ nym roztworem amoniaku i woda i suszy /Na2S0./. Roztwór odparowuje sie, a pozostalosc chroma¬ tografuje na zelu krzemionkowym. Kolumne eluuje sie octanem etylu, zwiekszajac stopniowo polar- nosó eluenta przez dodawanie metanolu w ilosci do 5%» Po frakcjach zawierajacych pevne zanie¬ czyszczenia odbiera sie czysty produkt. Frakcje zawierajace produkt odparowuje sie i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego /o temperaturze wrzenia 60-80°C/,16 140 069 i. i otrzymujac tytulowy zwiazek zsolwatowany 0,25 równowaznika molowego octanu etylu. Otrzymuje sie 0,08 g produktu o t.t. 186-187°C.Analiza elementarna dla C^H^CIF^O., . 0,25 C^HgOg Obliczono: C 54,81, H 4,88, H 9,99 Stwierdzono? C 54, 92, H 5,03, N 9,97 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oz- 1 2 nacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe C--C .-alkilowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe o wzorze -/CHp/-, w którym n oznacza 2, 3 lub 4, ewentualnie podstawiona grupe metylowa lub dwiema grupami mety¬ lowymi, a RJ oznacza ewentualnie podstawiona 5- lub 6-czlonowa grupe heterocykliczna zwiazana z sasiednim atomem azotu poprzez atom wegla i ewentualnie skondensowana z ewentualnie podsta¬ wiona druga 5-lub 6-czlonowa grupa heterocykliczna lub z ewentualnie podstawionym pierscieniem benzenowym, a takze farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, 1 2 znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 65, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R Q, w którym Q oznacza 3 grupe odszczepiajaca sie, a R ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza sie zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna addycyjna sól z kwasem w reakcji z od¬ powiednim kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R"*Q, w którym Q oznacza grupe -NHN02, grupe C^-C.-alkilotio, grupe C^-G.-alkoksylowa albo atom chloru, bromu lub jodu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R-*Q, w którym Q oznacza grupe o wzorze EHNOp* grupe metyletio, grupe metoksylowa, grupe eto- ksylowa lub atom chloru, przy czym gdy Q oznacza grupe metylotio lub atom chloru, to wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina, weglan sodowy lub 4-dwu- metyloaminopirydyna• 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 65» 1 2 1 2 w którym albo R oznacza CH^, a R oznacza CpHc, albo R oznacza CpH,-* a R oznacza CH-, R oznacza grupe 2-chlorofenylowa, 2,3-dwuchlorofenyiowa lub 2-chloro-3-trójfluorometylofe ylowa, a /c/ Y oznacza grupe -/CH2/2-» 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze R Q, w którym R^ oznacza grupe heterocykliczna, to jest grupe triazolilowa, oksadiazolilowa, piry^ midynylowa, czesciowo nasycona pochodna grupy pirymidynylowej, grupe purynylowa, ohinazoliny- lowa, imidazolilowa, imidazolinylowa, triazynylowa, pirydylowa, triazolilowa, tiaxolinyIowa:, benztiazolilowa, tiadiazolilowa, pirazynylowa, chinoksalinylowa lub pirolinylowa, wzglednie 3 N- lub S-tlenki tych grup, przy czym podstawnik R^ jest ewentualnie podstawiony grupa C-j-C,- alkilowa, grupa C^-C^-alkoksylowa, atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, keto, cyjanowa, 3-me- tyloureido, fenylowa, fenoksylowa, pirydylowa, acetylowa, karbamoilowa, N-metylokarbamoilowa, /C1-G--alkoksy/karbonylowa, grupa o wzorze -NRTr lub grupa o wzorze -302^% , w których to wzorach R* i R"* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe C--C,-alkilowa, wzgle¬ dnie razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane tworza grupe piperydynowa* morfollnowa, 4-me- tylopiperazyn-1-ylowa lub 4-formylopiperazynylowa.140069 H R R100C\XVC00R2 CH3 ^ CK-0-Y-NHR5 H Wzór 1 N—N N—0 4 1 -11 ^N^NH2 ^N^NH2 H Wzór 3 Wzór 2 N-i -i N- H O Wzór 5 O NH -i NH2 y/ N -< N W H O Wzór 4 Wzór 6 Wzór 8 NH2 N Wzór 9 NH2 Wzór 7 N=\ O Wzór 10 N ° H S Wzór 27 N—O H Wzór 30 H,NOC^ Wzór 33 CH3 N—N' ANJ-NHCONHCH Wzór 36 CH, -i \ -< 0H ^ NH NH HO CH Wzór 38 Wzór 39 CONHCH, CH3 ^N^NH* Wzór 29 SaN(CH)z N^ N CH, O N^NH Wzór 11 Wzór 12 ri OCH, O30J? -D Ht XH, NH H O Wzór 19 H Wzór 17 l -L^-ocHb Cl Wzór 15 Wzór 16 Wzór14 Q_| V Wzór18 , . tn q Wzór 19 Wzór 20 jl^Lnh, VI V V Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 NH6hs ^ 7 NH Wzór<# H O Cl "=N N COOC2Hs Wzór 25 Cl Wzór 41 N-/7 Wzór 42 JSOiM Wzór 43 .0 =N 50,NH, N Wzór 44 / N Wzór 45 N= Wzór ^6 /. S02N(CHb)2 a- Wzór47 N Wzór 48 N-CHO •o -o N Wzór 49 =N N Wzór 40 -'a Wzór 52 Wzór 50 // N= Wzór 51 Kv' ;n-ch. n N- Wzór 53Nw0 =J Wzór % .OCH, ^.N I* Wzór 56 140069 isk n=< HO OH Schemat 1 H ., /-Kr fOH R100CO _// ^ N-N RJQ ft—J Wzór 57 H O A /* ^KT Wzór 60 H Wzór 58 Wzór 59 tx N=\ N^ N W^COCH, ¦", N „ |_| Wzor62 Wzór 63 Wzór 61 P-C6H5 ,N II CH3 *l CH2OYNH2 Wzór 65 H R R1OOC ^ CH3 *f CH2OYNHR3 H Wzórl Schemat 2 HO-Y-Nj+ClCH^CH.COOR2 NaH O-izo-CjHr Wzór 6*» R1OOCvJn o ru"000^ C +r-cC + T2 CH^NH, wzór72H 0XXH2OYN3 Wzór 66 CH,C00H,C2H50H Wzór 67 ? H R100C J< GOOR2 CH20YN3 H Wzór 68 R H CH3 N CH:OYNH2 Wzór 65 Schemat 4 r C00R2 ^ ? H0-Y-K I 0 CH2Cl Wzór 69 .COOR2.NaH THF Ó Wzór70 X O CH20YNV I Schemot 5 Wzór 71 lub BrCHiCOCHzCOOR2 THF CHr-COOR2 X 2 Wzór67 0'Skoyn, SchemotJ R'OOC H 0 ,£00R! n C* H 0 CHOYM^} l o R^ H Wzór 71 R^OC.^CCOOR2 q ch3 n"ch,oyn; H Wzór 73 Schemat 6 P jj wodzian hydrazyny^ HsOH ~i**~ \ ^ ~^/-«-o lub wOdny roztwór CHjNHj^ R100C I « ch3 n^ch2oynv ii Wzór 73 R H ^ooo^tcoor2 CH3 N uHzOYNHz H Wzór 65 Schemat 7140 069 CH30X C00C2H5 CH3^N^CH20CH2CH2NH2 H CH3S Y 0 -^ CH3OOC ci C00C2H5 R3Q ch; ~n NH, ChLOOC.H Schemat 8 H u CH3OOC.Wzar 74 Schemat 9 CH3OOC.Xl CH300C^kX00C2H RiQ XXj. 2l 15 CH3^N H 'NH; NH-R3 Wzar 75 Schemat 10 CH3OOC CH3^N NHR3 Wzar 76 Schemat 11140 069 CH300C 0 i Wzór 77 o CH30l °^^NuJL_J, 0CH3 C.KOOC CH30,C NH-R3 3^2 CH3^N^CH,OCH?CH,N CH302C 2'^a CH3^N^CH2OCH2CH2NH HC2ac CH3^f^CH20CH2CH2N3 Wzor 85 CH302C CH30O Wzor 82 C^OOC CH3 N^CH20CH2CH Wzor 86 Wzar 87t40 069 0? NH, owoc^Axoocrt ^ .OCH3 OCK /Tztf/- 55 *Q _CH3£__-0CH CH,ooa ^K „cooc2h5 *NH2 ^ C^Oi CH,OOC ? CH3^N N'SxN l OCH3 C,H500C Schemat 12 Cl COOCH3 CH3^N^"-0v-^NH-R3 H Wzar 79 Schemat 13 CH3OOC7r^SjrcOOC2H5 H2/Pd CH3^ljKtH2OCH2CH2N3 H ch3ooCv,^ CHfvN^CH2OCH2CH2NH2 n Schemat 14 mc2H5 f +HOCH2CH2, Cr"CH2Cl C02C2H5 q CTTH20-CH2CH2 O o Schemat 15 NaH THF140 069 CH302C.CH r^NH, ^r^' Cl CH-0 CO2C2H5 Q O^CHzOCHzCHzNM^) o CH302C N^/CHsOH H Schemat 16 ch3o,c 3v2 CH3^N CH300C CH, N wodny roztwór CH3NH2 ^ ChkOOC CH3^N Schemat 18 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz Cena 220 zl PL PL PL