SU1296006A3 - Способ получени дигидропиридинов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности р да дигидропиридина общей формулы I: HH-C(CH,)C(COOR)-CH(R)-C(COOR4)C- -CH..jO(CH,),NHR, , где , замещенный одним или двум  С1, R, и Rft- каждый независимо С,-С,-алкил, RJ - а) пиримидинил,незамещенный или замещенный С,-С -ал кил ом. С,-С - алкоксилом, , феноксилом, пири- дилом, ОКСО-, амино-, окси-, циано- группой, галогеном, пурицилом; б) хи- назолинил, незамещенный или замещенный ОКСО-, С -алкоксигруппой NH ; в) имидазолинил, замещенный оксо-, С, -С -алкилом; г) триазинил или ами- но-триазинил; д) пиразинил или его М-оксид, который может быть замещен галогеном; е) хиноксалин или замещенный галогеном хиноксалин; ж) пирро-  инил, триазолил или замещенный NH -. триазолил, примен емых в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Вещества обладают антиишимическим и антигипертензивным действием и могут быть использованы в медицине. Дл  вы влени  активности были получены новые вещества из соответствующего амина или алкилирукнцего агента. Целесообразно вести процесс в присутствии акцептора хлористого водорода. I з.п. ф-лы, 1 табл.. О ts: ее а

Description

11296006

Изобретение относитс  к способам олучени  новых гетероциклических соединений р да дигидропиридина общей формулы

к к о и в в э сл н е ю п г э н и т

Н R .,COOR

CHjOCH CHgT HR °

где R -.фенил, замещенный один или два раза атомом хлора или трифторметильной группой; R иК - каждый независимо С -С -алкил;

R - пиримидинил или пиримидинил, замещенньш С -С -алкил, С,-С -алкокси-, фенил-, фен- ОКСИ-, пиридил- ОКСО-, амино ОКСИ-, циано-, карбамоильной группами или атомом галогена пурицил; хиназолинил или хиназолинил, замещенный оксо С,-С -алкокси-, или аминогруппами; имидазолинил, замещенный оксо- или -алкильной группами; триазинип или аминотриази- нил; пиридил или пиридил, замещенный карбамоильной группой или группой S02NR R, где R и R - каждый независимо водород или метил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены , образуют пиперидино, мор- фолино, 4-формилпиперазин-1-ил; тиа- золил, возможно замещенный М,Н-ди- метилсульфамидотиазолилом; бензтиа- золил; тиадиазолил или его S-оксид;, возможно замещенный алкокси; пиразинил или его N-оксид, возможно замещенный атомом галогена; хинокса- лин или хиноксапин, замещенный атомом галогена; пирролинил; или триазо лил, возможно замещенный амино, и их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых химических соединений, обладающих вьфаженным антиищимическим и антигипертензивиым действием.

Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)- З-зтоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-2-12-(3,4-дигидро-4-оксопири МИДИН-2-ИЛ амино )-этоксиметил -1 ,4-ди гидропиридин.

2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этокси- карбонил-4-(2-хлорфенил)-5-метокси- карбонил-6-метил-,4-дигидропиридин (0,75 г) и 2-метилтио-ЗН-пиримид-4- он (0,5 г) раствор ют в 5 мл этанола и кип т т с обратным холодильником в течение 20 ч. Р астворитель выпаривают , остаток раздел ют между сло ми этилацетата и воды. Органический слой отдел ют, промывают 2 н. сол ной кислотой дл  удалени  непрореаги- ровавщего амина, а затем разбавленным раствором гидроокиси натри . Затем его промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают желтую смолу. После хромато- графировани  на силикагеле Кизель- гель бон (торгова  марка), элюиру  этилацетатом, получают целевое соединение примера,, которое кристаллизуют из этилацетата. Выход 171 мг (18%) т.пл. 148-150 С.

Рассчитано, %; N 11,15.

С,, Н, С IN,О,

С 57,3; Н 5,4;

Найдено, %: С 57,3; Н 5,55; N 11,4.

Примеры 2-29. Соединени  по этим примерам; получают аналогично примеру I; их характеристики даны в таблице.

Примеры 30-50. Эти соединени  были получены по методике примера I, исход  из 2-(2-аминозток- симетил)-3-этоксикарбонил-4-{2,3- дихлорфенил}-5-метоксикарбонил-6- метш1-1,4-дигидропиридина

н,с н

соединени  30-50

Примеры 51-56. Эти соединени  были папучены по методике примера 1, исход  из 2-(2-аминоэток- симетил)-3-этоксикарбонил-4-(2-клор- 3-трифторметилфенил)-5-метоксикарбо- нил-6-метил-1,4-дигидропиридина ; ,

-Cl H:iCOOC x4 COOC2H5

1 i n HjC -NHR

соединени  51-56 Пример 57. 3-{2- 4-(2,3-Ди- хлорфенил)-3-этокСикарбонил-5-меток- сикарб6нил-6-метил-1,4-дигидропирид- 2-ил метоксиэтиламино А-метокси-

1 ,2,5 -тиадиаэол-}-оксид,

2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этокси- карбонил-4-(2,3-Дихлорфинил)-5-мет- оксикарбонил-6-метил-1,4-дигидро- пиридин (0,5 г) и 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазол-1-оксид (0,2 г) раствор ют в метаноле (15 мл) и кип т т с обратным холодильником в течение 14 ч. Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле Ки- зельгель бон (торгова  марка), элю- иру  этилацетатом. Содержащие продукт фракции объедин ют и выпаривают до получени  масла, которое при растирании в этилацетате дает целевое соединение примера, выход 0,14 г, Ю7, т. пл. 183- 85 С.

Рассчитано, %: С 48,15; Н 4,55; N 9,75.

.

Найдено, %: С 48,1; Н 4,6; N 9,4.

П j) и м е р 58, Соединение с т.пл.158-160°С получают аналогично предыдущему примеру, исход  из соответствующего 4-(2-хлорфенил)-1,4- дигидропиридина и 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазол-1-оксида. Врем  реакции 18 ч, растворитель - метанол, выход 24%:

С1

.ооС2Н5

Н

Рассчитано, %: С 51,25; Н 5,0; .N 10,4.

,0,5

Найдено, %: С 52,0; Н 5,4; N 10,1.

Пример 59, Соединение с т.пл. 139-141 с получают по способу.

аналогичному примеру 57, исход  из соответствующего 4-(2-хлор-3-трифтор- метилфенил)- 1,4-дигидропиридина и 3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазол-1-оксида . Врем  реакции 18 ч, растворитель - метанол, выход 83%:

10

CHjOOC

OCHi

Рассчитано, %: С 47,5; Н 4,3; N 9,2,

Найдено, %: С 47,3; Н 4,4; N 9,4.

Пример 60. Это соединение получено аналогично примеру 57, исход  из соответствующего 4-(2,3-дихлор- фенил)-,4-дигидропиридина:

}/Ц CHjCOOCjHs

1Н.ООС

С1

С1

COOCzHg.j

CH OlCHjb-if - ij-4jH, Н

20 25 т

35

45

55

50

т,пл,195-196°С.

Найдено, %: С 52,2; Н 5,35; N 15,6,

C.,H,,Cl,N 05-1/i« СН,СООС,Н,

Вычислено, %: С 50,45; Н 5,15; N 15,35.

Примеры 61-66. Эти соединени  были получены по методике примера 1, исход  из 2-(2-аминоэтоксуме- тил)-З-метоксикарбонил-4-(2,3-ди- хлорфенил)-5-зтоксикарбонил-6-метил- 1,4-дигидропиридина:

С1

HgCaOOCvjXX COOCHj

Н. Н

соединени  61-66 Пример 67, 4-(2-Хлор-3- трифторметил)-З-зтоксикарбонил-5- метоксикарбонил-6-метил-2-(2-ГN- -(4-амино-6,7- диметоксихиназолин-2ил )амино этоксиметил) пиридин:

-CF

-1,4-дигидро

СНз

и Н

Смесь 4(2-хлор-3-трифторметил)- З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-2-(2-аминоэтокси)метил-1,4- дигидропиридина (0,48. г) 4-амино- 2-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,24 г), 4-диметиламинопиридина (0,12 г) и н-бутанола (Ю мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, Раст- вер выпаривали, и остаток раздел ли между 2 и. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, концентрированным аммиачным раствором и водой, а затем высушивали безводным сульфатом натри . Раствор выпаривали, и остаток раздел ли путем хроматографировани  на силикагеле. Колонку злюировали этилацетатом и постепенно увеличивали пол рность элюанта посредством добавлени  до 5% метанола. Сначала элюировали загр зн ющие примеси, а затем чистый продукт. Продукт, со- держаьдай фракции, вьтаривапи, и остаток кристаллизовали из смеси этил- ацетата и петролейного эфира (т,кип 60-80°с) с образованием целевого . соединени  примера, сольватированног с 0,25 мол рными эквивалентами этил- ацетата. Выход 0,08 г, т,пл. 186- 187°С,

Найдено, %: С 54,92; Н 5,03; 9,97,

N

C,,N,0, ,

0.25 ,

Вычислено, %: С 54,81; Н 4,88; N 9,99.

Фармакологические испытани . Способность соединений ингибиро- вать транспорт кальци  в клетки показана с помощью их эффективности по снижению реакции выделенной сердечной ткани на повьпиение концентрации ионов кальци  in vitro. Тестова  процедура состоит в том, что спирально срезанные полоски аорты крысы фиксируют с одного конца, а другой конец присоедин ют к датчику усили . Ткань погружают в ванну с физиологи

ческим солевым растворам, содержащим ионы кали  в концентрации 45 ммоль и не содержащим кальци . Добавл ют хлористый кальций в ванночку с по- пипетки в таком количестве ,чтобы окончательна  концентраци  ионов кальци  составила 2 ммоль.Отмечают изменение в нат жении ,ко торое вызвано сокращением ткани,Ванну сливают,и замен ют ;-,свежим солевым раствором и спуст  45 мин тест повтор ют с конкретным испытываемым соединением в солевом растворе , Записывают концентрацию соединени  , необходимую дл  снижени  ответной реакции на 50% ( С ). Данные по активности. Ниже привод тс  мол рные концентрации соединений, которые необходимы дл  снижени  реакции на 50% в указанных тестах. Чем меньше концентраци , тем активнее соединение.

Соединение примера

I

2 3 4 5 6 7

8

9 10

11

12 13 14 15 16 17

1C

50

1,05

1 ,2640 М

1 , М

4,2640 М 2,8840 ® М 6,3«10 М 1,040 М

5,01 10-«М

1,0040 М 1 ,31 40 М

3,16.10 м 1,0040 М 1, М 1,0040 М 1 ,8240 М 1 ,0040 М 1 ,0010 М

коронарных сосудов вычисл лось при помоиц-1 делени  артериального кров ного давлени  на коронарный поток.

Дл  того, чтобы исследовать продолжительность действи  некоторых соединений, бьши заданы внутривенные дозы, способные вызвать приблизительно 60% от максимального коронарного расширени , и фиксировалось врем , необ- ходимое дл  достижени  пикового эф- фекта на сопротивление коронарных сосудов с тем, чтобы снизить его на 50%. При этом бьши получены нижеследующие результаты:

оединение примера

ифедипин 1

2

30 31 32 34 35 38 47 62

Продолжительность действи , ч

5-10 мин

. 25 мин

1

6 ч 5 ч 3,5 ч 6-7 4

1 1/4 1 3/4 3-4

Claims (1)

1. Способ получени  дигидропириди- нов общей формулы

Н R R OOC COOR2

I II

У; СН,ОСН,,1}ВД

Нз ii

где R - фенил, замещенный один или два раза атомом хлора или трифторме- тильной группой;

R и R - каждый независимо С,- Сц алкил;

5 О

5

0

5

0

5

0

5

0

5

R- - пиримидинил, или пиримиди- нил, замещенный С,-С -алкил. С, алкокси-, фенил-, фенокси-, пиридил-, ОКСО-, амино, ОКСИ-, циано-, карбамо- ильной группами или атомом галогена; пурицил; хиназолинил или хиназолинил, замещенный оксо-, С -С -апкокси-, или аминогруппами; имидазолинил, замещенный оксо- или С,-С -алкильной группами; триазинил или аминотриази- нил; пиридил, или пиридил, замещенный карбамоильной группой или группой . SO. где R и R каждый независимо водород или метил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пипери- дино, морфолино, 4-формилпиперазин- 1-ил; тиазолил, возможно замещенный N,Ы-диметилсульфамидотиазолилом; бензтиазолил; тиадиазолил или его S-оксид, возможно замещенный - алкокси; пиразинил или его N-оксид, возможно замещенный атомом галогена; хиноксалин или хиноксалин, замещенный атомом галогена; пирроли- нил; или триазолил, возможно замещенный амино, их кислотно-аддитивных фармацевтически приенлемык солей, отлич ающийс  тем, что соединение общей формулы

Н R

Л С HjC CHjOCHsCHgl Hg

где R, R и R имеют указанные значени  ,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R Q,

где R имеет указанные значени , Q - группа NHNO,j , С,-С -алкил- тио. С,-С -алкокси или галоид ,

с последующим вьщелением целевого продукта в виде оснований или в виде кислотно-аддитивных, фармацев- i тически приемлемых солей.

2, Способ по п.1, отлич а- ю щ и и с   тем, что процесс ведут в присутствии основани  такого, как триэтштамид, карбонат натри  или 4-диметиламинопиридин в случае, когда Q означает метилтио или хлор.

о

vO

С vO

о о

X

о

Д

;z5

Wvt 0 « 7

I о

о

э m

cl

I о

3 CD I

Cl

о

3 OQ

Cl

M

Д

;z5

1Л

vO

o

«t

m

a

n

1Л ГЧ

-in in

0

tn

40 v

ел

«л

I «o

o j -

CO

I 1Л

oi i. Г- I

о I о

«л л

in

t.

tn I - m I in

fs

in

о

in

n

in I

Г1 I 00

. j .

r in

CO

in

in л

in in

in

in

in r

o t o

in I in

чО Г

о f

(л r I о

о

I 1Л

I 1

|Ч

I 1Г|

Mo « I .

in I «л

1Л

n

- J со

1Л

ш

«л I 1Л Ш I 1Л

СП

«л

ю

1 п

fv.

т

О

1Л

оо

о

о

«

ON

I «о

со

u-i

«

п

1Л , Ч I €Ч

«л I in

П I ел

о

I 1О

I in

00 I ОО Ю i Ш

«л I «о I ш

vO

о гч

о сч

«л

о н

о (Ч

ОО

(О

г

еч г

00

«о

л

«

о н

XX

ОО

ОО

00

-

UI

U

ш

S

«J

Ui

$

I

А

«а

N

V V т Т

t

СЧ

К2

to сч

00 «ч

«о I -«

I

со I «о

o I i I «Г

r«M

I

4IГ4

«O

t -

& &

00

o.

о

z

z I

I

I

00

Ю

«

00

I Э (

I 00

o

-

00

ft

4f

- I -

I tf I fl

«O

O I r.

VO

1Л

«

п

o

1Л

- I ts

m I 1Л

1

го

in

СЧ

PI

§

«N

s

CM

00

rx

1Л

1 f.

w

M

О H

ОО

OO

CO

ca

3 OQ

о

g

о

z

о

ю

и Vf

li«.

ч W

5-(«

Q

s

iri en

vO n

r«

л

и

I

I 1

t

«

in

in

cr О

I

о

0)4)

ОSM

cttd

оn

Юо

о 

ma

uо

lO

i-i

Ш

w

Ш

«ЧIm

I

«ЛIm

inI1Л

if I O

CO

in

CO

in

I .

in I m

fO О

I О

о «n

$1

О

н

fl)Ш

оS

 H

 0)

Оm

оо

ож

mu

оо

01

м

о н

I II

W

z 1a

S9IS

Sи

I 3о

- hX

о

W

er

(П

о

J .

к

СЧ

-

m

j -. i о

о - I о

ох f -

I Ш

I

( st

Ю I iri

- I

I О I Ш

IT,

a

in

о

1Л

in

r m

/

Ш

§

v Ы

р- п I

I Л«Т (

I 04

I

I ON

«г I -. J ОЧ

ОЧ

О

ю г

« оо о - о.

р. I

(А0 I

Г I О

в I ОХ

I «оо I «л

t I

I in1Л I

о I о 1 I. o

in I in in I in

r I 00

« I

I sf

r

«Л

fIr

1

COI00

«Л}«n

n «o

in f in щ- I in

tn I vo

in I n

in . О n

л

r

tM

оо t

I

-

S

&

«o

ОЧ

n

z

n

§

tM

«

м

о н

14

M

Ш

  w u

00

S

$

о

«A I

I 3

s:

5

§

:ao

ОЧ

m