JPH0853419A - キノリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規抗炎症剤として有用な新規化合物の提
供。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 [Ｇ'はアシル、保護されていれもよい炭素数２以上のヒ
ドロキシアルキルまたはハロゲン；ＸはＯ、酸化されて
いてもよいＳまたは−(ＣＨ₂)_q−（ｑは０〜５）；Ｒは
置換されていてもよいアミノまたは複素環基；Ａおよび
Ｂ環は置換されていてもよい；ｋは０または１］で表さ
れる化合物および抗炎症剤。 【効果】 低毒性で優れた効果を有する抗炎症剤が提供
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤、特に関節炎
治療剤として有用な新規キノリン誘導体またはその塩に
関する。また、本発明は、これら新規キノリン誘導体を
含有してなる医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】関節炎は、関節の炎症性疾患であり、主
な疾患としては、リウマチ様関節炎や関節に炎症の認め
られるその類縁疾患が挙げられる。とりわけ、リウマチ
様関節炎は、慢性関節リウマチともいわれ、関節包内層
の滑膜における炎症性変化を主要病変とする慢性多発性
関節炎である。リウマチ様関節炎などの関節炎は、進行
性であり、関節の変形、強直などの関節障害を来たし、
効果的な治療がなされずに悪化すれば、重症の身体障害
に至ることも多い。従来、これらの関節炎の治療に当た
っては、薬物療法としてコーチゾンその他の副腎皮質ホ
ルモンなどのステロイド; アスピリン、ピロキシカムや
インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症剤; 金チオ
マレートその他金剤、クロロキン製剤やＤ−ペニシラミ
ンなどの抗リウマチ剤; コルヒチンなどの抗痛風剤; サ
イクロホスファマイド、アザチオプリン、メトトレキセ
ート、レバミソールなどの免疫抑制剤などが用いられて
きた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の薬剤は重篤な、あるいは長期的使用を困難にさせる副
作用があったり、効果が不十分であったり、あるいは既
に発症している関節炎に対しては有効ではないなどの問
題点があった。従って、関節炎の臨床においては、低毒
性でかつ関節炎に対する予防、治療に優れた薬剤が今な
お望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従来、３位にアシル基、
ヒドロキシアルキル基またはアミド化されたカルボキシ
ル基を有するキノリン誘導体として種々の化合物が合成
されてきた。例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー(Ｊournal of Ｈeterocyclic
Ｃhemistry)、１２巻、７３７頁(１９７５年)には、３
位にヒドロキシメチル基またはアミド化されたカルボキ
シル基を有する４−フェニルキノリン誘導体が、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｔhe Ｊour
nal ofＯrganic Ｃhemistry)、３１巻、３８５２頁
(１９６６年)および日本化学雑誌(Ｎippon Ｋagaku
Ｚasshi)、９０巻、８１頁(１９６９年)には、３位にア
セチル基を有する４−フェニルキノリン誘導体が記載さ
れている。また、ケミカル・アブストラクツ(Ｃhemical
Ａbstracts)、７９巻、４２３７１h(１９７３年)は、
３−アシルキノリン誘導体の抗炎症作用を開示してい
る。しかし、これらに開示された化合物の２位置換基
は、アルキル基、フェニル基等に限定されている。

【０００５】本発明者らは、２位に置換されていてもよ
いアミノ基または置換されていてもよい複素環基を側鎖
に有するアルキレン基を有し、３位にアシル基、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシアルキル基またはアミド化されたカ
ルボキシル基を有する新規４−フェニルキノリン誘導体
が、抗炎症作用、特に関節炎作用を有し、関節破壊抑制
剤として有用であることを見いだし、本発明を完成する
に至った。すなわち本発明は、（１）一般式（Ｉ'）

【０００６】

【化３】

【０００７】[式中、Ｇ'はアシル基、保護されていても
よい炭素数２以上のヒドロキシアルキル基またはハロゲ
ン原子を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよいイオウ
原子または−(ＣＨ₂)q−(qは０から５の整数を示す。)
を、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置換され
ていてもよい複素環基を示す。Ａ環およびＢ環はそれぞ
れ置換基を有していてもよい。kは０または１を示す。]
で表わされる化合物またはその塩、（２）Ｘが−(Ｃ
Ｈ₂)q−であり、かつ、qが０または１である上記（１）
記載の化合物またはその塩、（３）Ｒが置換されていて
もよいアミノ基である上記（１）記載の化合物またはそ
の塩、（４）Ｒで表わされる置換されていてもよいアミ
ノ基の置換基が、置換されていてもよいアルキル基であ
る上記（３）記載の化合物またはその塩、（５）Ｒで表
わされる置換されていてもよい複素環基が２ないし３個
のヘテロ原子を含む芳香族５員複素環基である上記
（１）記載の化合物またはその塩、（６）Ｒで表わされ
る置換されていてもよい複素環基が、それぞれ置換され
ていてもよい、１個のイオウ原子、窒素原子または酸素
原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含
む５〜６員複素環基、または１〜２個の窒素原子および
１個のイオウ原子または酸素原子を含む５〜６員複素環
基である上記（１）記載の化合物またはその塩、（７）
Ｘがチオ基、スルフィニル基またはスルホニル基である
上記（１）記載の化合物またはその塩、（８）Ｇ'がア
シル基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（９）Ｇ'がアセチル基である上記（８）記載の化合物
またはその塩、（１０）Ａ環の置換基がアルコキシ基で
ある上記（１）記載の化合物またはその塩、（１１）Ａ
環が同一または異なるアルコキシ基で二置換されている
上記（１０）記載の化合物またはその塩、（１２）Ａ環
が、キノリン環の６位および７位でアルコキシ基により
二置換されている上記（１１）記載の化合物またはその
塩、（１３）Ｂ環の置換基がアルコキシ基である上記
（１）記載の化合物またはその塩、（１４）Ｂ環が同一
または異なるアルコキシ基で二置換されている上記（１
３）記載の化合物またはその塩、（１５）Ｂ環が３位お
よび４位でアルコキシ基により二置換されている上記
（１４）記載の化合物またはその塩、（１６）kが０で
ある上記（１）記載の化合物またはその塩、（１７）一
般式（Ｉ'）で表される化合物が３−アセチル−２−
(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリンである上記
（１）記載の化合物またはその塩、（１８）一般式
（Ｉ）：

【０００８】

【化４】

【０００９】[式中、Ｇはアシル基、保護されていても
よいヒドロキシアルキル基、アミド化されたカルボキシ
ル基またはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化されて
いてもよいイオウ原子または−(ＣＨ₂)q−(qは０から５
の整数を示す。)を、Ｒは置換されていてもよいアミノ
基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ａ環お
よびＢ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。kは０
または１を示す。]で表わされる化合物またはその塩を
含有してなる抗炎症剤に関する。

【００１０】上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含
される諸定義の説明およびそれらの好適な例を以下に記
載する。上記一般式(Ｉ')および(Ｉ)中、Ｒで示される
置換されていてもよいアミノ基は、−Ｎ(Ｒ¹) (Ｒ²)(Ｒ
¹およびＲ²は、同一または異なって、水素、置換されて
いてもよい炭化水素残基または置換されていてもよい複
素環基を示す。)で表される。Ｒ¹またはＲ²で示される
置換されていてもよい炭化水素残基における炭化水素残
基としては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残
基、脂環族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素
残基、芳香族炭化水素残基が挙げられる。該脂肪族炭化
水素残基としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、オクチルなどの炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水
素残基（例、アルキル基）、およびエテニル、１−プロ
ペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエニル、５−ヘ
キセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、２,４−ヘキサジイニル、５
−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどの
炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルケ
ニル基、アルキニル基）が挙げられ、とりわけエチル、
tert-ブチルなどが好ましい。

【００１１】該脂環族炭化水素残基としては、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどの炭素数３〜７の飽和
脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル基）および１
−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シク
ロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキ
セニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニ
ル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニル、
２,４−シクロヘプタジエニルなどの炭素数５〜７の不
飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニル基）が
挙げられる。該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上
記脂環族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合し
たもの（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアル
ケニル−アルキル基）のうち、炭素数４〜９のもの、例
えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、
シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−シク
ロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、シ
クロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチル、３
−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチル、シ
クロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロ
ヘプチルエチルなどが挙げられる。

【００１２】該芳香脂肪族炭化水素残基としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニ
ルプロピルなどの炭素数７〜９のフェニルアルキル、α
−ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチル
メチル、β−ナフチルエチルなどの炭素数１１〜１３の
ナフチルアルキルが挙げられる。該芳香族炭化水素残基
としては、例えば、フェニル、ナフチル(α−ナフチル,
β−ナフチル)などが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示さ
れる置換されていてもよい複素環基における複素環基と
しては、例えば、１個の硫黄原子、窒素原子または酸素
原子を含む５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含
む５〜６員複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の
硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げ
られ、これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６
員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と
縮合していてもよい。

【００１３】複素環基の具体例としては、例えば、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オ
キサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジア
ゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリア
ゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ
アジニル等の芳香族単環式複素環基、また例えば、ベン
ゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナン
トリジニル、フェナントロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピ
リジル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、イミダゾ[１,５
−ａ]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリダジニル、イ
ミダゾ[１,２−ａ]ピリミジニル、１,２,４−トリアゾ
ロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾロ[４,３−
b]ピリダジニル等の芳香族縮合複素環基などに加え、例
えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の非芳香族複素
環基が挙げられる。

【００１４】Ｒ¹とＲ²は、互いに結合して、それらが結
合する窒素原子と共に環を形成してもよく、そのような
−Ｎ(Ｒ¹)(Ｒ²)の例としては、１−ピロリジニル、１−
イミダゾリジニル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリジ
ニル、１−ピペリジル（ピペリジノとも呼ばれる）、１
−ピペラジニル、４−モルホリニル（モルホリノとも呼
ばれる）、４−チオモルホリニル、ホモピペラジン−１
−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イ
ル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−ト
リアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−
イル、テトラゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−
１−イル、インドール−１−イル、１Ｈ−インダゾール
−１−イル等が挙げられる。

【００１５】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基は、それらの任意の位置に置換基を１〜３個
有していてもよい。かかるＲ¹またはＲ²で示される炭化
水素残基および複素環基の置換基としては、脂肪族鎖式
炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、芳香族複
素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原子、ニトロ基、
置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい
アシル基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換
されていてもよいチオール基、エステル化されていても
よいカルボキシル基が挙げられる。かかる脂肪族鎖式炭
化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化
水素基、例えば、アルキル基、好ましくは炭素数１〜１
０のアルキル基、アルケニル基、好ましくは炭素数２〜
１０のアルケニル基、アルキニル基、好ましくは炭素数
２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。アルキル基
の好適な例としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジ
メチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブ
チル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシル
などが挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、
例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２
−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
などが挙げられる。アルキニル基の好適な例としては、
例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられ
る。

【００１６】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な
例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル、ビシクロ[２,２,１]ヘプチル、ビシクロ
[２,２,２]オクチル、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビ
シクロ[３,２,２]ノニル、ビシクロ[３,３,１]ノニル、
ビシクロ[４,２,１]ノニル、ビシクロ[４,３,１]デシル
などの炭素数３〜１０のシクロアルキル基が挙げられ
る。シクロアルケニル基の好適な例としては、例えば、
２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロ
ヘキセン−１−イルなどの炭素数３〜７のシクロアルケ
ニル基が挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な
例としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどのシクロアルカジ
エニル基が挙げられる。

【００１７】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としてのアリール基は、単環式また
は縮合多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例とし
ては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかで
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好まし
い。

【００１８】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての芳香族複素環基の好適な例
としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジ
アゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オ
キサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリ
ル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複
素環基、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
オキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−
ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノ
リニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カ
ルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、イ
ンドリジニル、ピロロ[１,２−b]ピリダジニル、ピラゾ
ロ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−a]ピリジル、
イミダゾ[１,５−a]ピリジル、イミダゾ[１,２−b]ピリ
ダジニル、イミダゾ[１,２−a]ピリミジニル、１,２,４
−トリアゾロ[４,３−a]ピリジル、１,２,４−トリアゾ
ロ[４,３−b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環基な
どが挙げられる。

【００１９】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての非芳香族複素環基の好適な
例としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルな
どが挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基
および複素環基の置換基としてのハロゲン原子の例とし
ては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、と
りわけ、フッ素および塩素が好ましい。Ｒ¹またはＲ²で
示される炭化水素残基および複素環基の置換基として
の、置換されていてもよいアミノ基としては、アミノ基
に加え、置換アミノ基、例えば、アミノ基の置換基とし
てそれぞれＲ¹またはＲ²で示される炭化水素残基または
複素環基の置換基として例示した炭素数１〜１０のアル
キル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、芳香族基、複
素環基または炭素数１〜１０のアシル基を１または２個
有するアミノ基が挙げられる。置換アミノ基の置換基の
具体例としては、それぞれＲ¹またはＲ²で示される炭化
水素残基または複素環基の置換基として例示した基が挙
げられる。置換アミノ基の具体例としては、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミ
ノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイル
アミノ、ニコチノイルアミノ等が挙げられる。

【００２０】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としてのアシル基としては、ホルミ
ル基または炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１
０のアルケニル基または芳香族基とカルボニル基の結合
したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタ
ンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキ
サンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニ
ル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニコ
チノイル等)が挙げられる。Ｒ¹またはＲ²で示される炭
化水素残基および複素環基の置換基としての、置換され
ていてもよいヒドロキシル基としては、ヒドロキシル基
およびこのヒドロキシル基に適宜の置換基、特にヒドロ
キシル基の保護基として用いられる基を有した、例え
ば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシなどに加えて、アリールオキシが挙げ
られる。該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアル
コキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオ
キシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。該ア
ルケニルオキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロ
チルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオ
キシ、２−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキ
セニルメトキシなど炭素数２〜１０のものが挙げられ
る。該アラルキルオキシとしては、例えば、フェニル−
Ｃ_1-4アルキルオキシ(例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシなど)が挙げられる。該アシルオキシとしては、
炭素数２〜４のアルカノイルオキシ(例、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシなど)が好ましい。該アリールオキシとして
は、フェノキシ、４−クロロフェノキシなどが挙げられ
る。

【００２１】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての、置換されていてもよいチ
オール基としては、チオール基およびこのチオール基に
適宜の置換基、特にチオール基の保護基として用いられ
る基を有した、例えば、アルキルチオ、アラルキルチ
オ、アシルチオなどが挙げられる。該アルキルチオとし
ては、炭素数１〜１０のアルキルチオ(例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−
ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペ
ンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチ
オ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘ
キシルチオなど)が好ましい。該アラルキルチオとして
は、例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ(例、ベンジ
ルチオ、フェネチルチオなど)が挙げられる。該アシル
チオとしては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ(例、
アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、
イソブチリルチオなど)が好ましい。

【００２２】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基としての、エステル化されていても
よいカルボキシル基としては、カルボキシル基の他、例
えば、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシ
カルボニル基などが挙げられる。該アルキルオキシカル
ボニル基におけるアルキル基としては、炭素数１〜６の
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルなどが挙げられる。該アラルキルオキシカルボニ
ル基におけるアラルキル基とは、アリール−アルキル基
を意味する。該アリール基としては、例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられ、これらは上記Ｒ¹または
Ｒ²で示される炭化水素基として例示したアリール基が
有するのと同様の置換基を有していてもよい。該アルキ
ル基としては、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなど）が好ましい。該
アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、
（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでもベン
ジル、フェネチルなどが好ましい。

【００２３】Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基およ
び複素環基上の置換基は、さらにそれぞれ適当な置換基
を１個以上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該
置換基としては、該Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残
基および複素環基上の置換基として示したと同様な、低
級（Ｃ_1-8）アルキル基、低級（Ｃ_2-10）アルケニル
基、低級（Ｃ_2-8）アルキニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル
基、Ｃ_6-15アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基、アラルキル基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ
基、Ｎ,Ｎ−ジ置換アミノ基、アミジノ基、Ｃ_1-10アシ
ル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、フェ
ニルカルバモイルなど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル
基（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカ
ルボニルなど）、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スル
ファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスル
ファモイル、フェニルスルファモイル、p−トルエンス
ルファモイルなど）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチル−
Ｎ−フェニルスルファモイル、ピペリジノスルホニル、
モルホリノスルホニルなど）、カルボキシル基、低級
（Ｃ_1-5）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルな
ど）、ヒドロキシル基、低級（Ｃ_1-8）アルコキシ基、
低級（Ｃ_2-10）アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアル
キルオキシ基、アラルキルオキシ基、Ｃ_6-15アリールオ
キシ基、メルカプト基、低級（Ｃ_1-8）アルキルチオ
基、Ｃ_6-14アリール−Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_6-14ア
リールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。上記
一般式（Ｉ'）および（Ｉ）中、Ｒで示される置換され
ていてもよいアミノ基の好適な例としては、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルアミノ、Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−エチルアミノな
どが挙げられる。

【００２４】上記一般式（Ｉ'）および（Ｉ）中、Ｒで
示される置換されていてもよい複素環基における複素環
基としては、例えば、上記Ｒ¹およびＲ²について定義し
たと同様な、１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子
を含む５〜７員の複素環基、２〜４個の窒素原子を含む
５〜６員の複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の
硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員の複素環基や、
これと、２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環
または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合したものが挙
げられる。これらの複素該複素環基は、その環の任意の
位置に置換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換
基としては、上記Ｒ¹およびＲ²で示される炭化水素残基
および複素環基上の置換基として定義したと同様な、脂
肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基、
芳香族複素環基、非芳香族複素基、ハロゲン原子、ニト
ロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよいアシル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、
置換されていてもよいチオール基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基が挙げられる。これら複素環基
上の置換基は、さらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基と
しては、上記したと同様な、低級（Ｃ_1-8）アルキル
基、低級（Ｃ_2-10）アルケニル基、低級（Ｃ_2-8）アル
キニル基、Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_6-15アリール
基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、アラルキル
基、アミノ基、Ｎ−モノ置換アミノ基、Ｎ,Ｎ−ジ置換
アミノ基、アミジノ基、Ｃ_1-10アシル基、カルバモイル
基、Ｎ−モノ置換カルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換カル
バモイル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ置換スルファ
モイル基、Ｎ,Ｎ−ジ置換スルファモイル基、カルボキ
シル基、低級（Ｃ_1-5）アルコキシ−カルボニル基、ヒ
ドロキシル基、低級（Ｃ_1-8）アルコキシ基、低級（Ｃ
_2-10）アルケニルオキシ基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキ
シ基、アラルキルオキシ基、Ｃ_6-15アリールオキシ基、
メルカプト基、低級（Ｃ_1-8）アルキルチオ基、Ｃ_6-14
アリール−Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_6-14アリールチオ
基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロ
ソ基、ハロゲン原子などが挙げられる。

【００２５】Ｒで示される置換されていてもよい複素環
基の好適な例としては、トリアゾリル、イミダゾリル、
モルホリニルなどが挙げられる。これらは各々、環内の
任意の位置でＣ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ
_2-6アルキニル基で置換されていてもよい。かかる置換
されていてもよい複素環基のより好適な例としては、
１,２,４−トリアゾール−１−イル、１−メチルイミダ
ゾール−２−イル、１−イミダゾリル、モルホリノなど
が挙げられる。

【００２６】一般式(Ｉ')または(Ｉ)中、Ｇ'またはＧが
アシル基であるとき、かかるアシル基は、−ＣＯ−Ｒ
³(Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル基またはアリール(ary
l)基を示す。)で表される。Ｒ³で示される炭素数１〜５
のアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピルなどが挙げられる。このう
ち、メチル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどが好ま
しい。Ｒ³で示されるアリール基は、単環式または縮合
多環式芳香族炭化水素基を意味し、好適な例としては、
例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナント
リル等の炭素数６〜１４の単環式または縮合多環式芳香
族炭化水素基が挙げられ、とりわけ、フェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチルなどが好ましい。Ｇ'が炭素数２
以上のヒドロキシアルキル基であるとき、かかるヒドロ
キシアルキル基のアルキル基としては、上記Ｒ¹または
Ｒ²で示されるアルキル基が挙げられる。該炭素数２以
上のヒドロキシアルキル基は、好ましくは、−ＣＨ(Ｏ
Ｈ)−Ｒ³(Ｒ³は上記と同意義を有する。)で表される。
この式中のＲ³は、好ましくはメチル、エチルなどであ
る。Ｇ'が保護された炭素数２以上のヒドロキシアルキ
ル基であるとき、この基中の保護されたヒドロキシは、
上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基または複素環
基の置換基として例示した置換ヒドロキシル基であって
もよい。かかる保護されたヒドロキシアルキル基は、好
ましくは、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ⁴または−ＣＨ(ＯＣＯＲ⁴)
−Ｒ³(Ｒ³は上記と同意義を有し、Ｒ⁴は、それぞれ置換
されていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアリ
ール基を示す。）で表される。Ｒ⁴で示されるアルキル
基としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。Ｒ⁴
で示されるアラルキル基としては、Ｃ_6-14アリール基を
置換基として有する、例えば、炭素数１〜４のアルキル
基(アリールアルキル基)を意味する。該アルキル基とし
ては、例えば、上記Ｒ⁴で示されるアルキル基が挙げら
れる。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフ
チルなどが挙げられ、該アラルキル基としては、例え
ば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
(１−ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチルなどが挙
げられる。Ｒ⁴で示されるアリール基としては、例え
ば、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１４のアリール
基が挙げられる。

【００２７】Ｇがヒドロキシアルキル基であるとき、か
かるヒドロキシアルキル基のアルキル基としては、上記
Ｒ¹またはＲ²で示されるアルキル基が挙げられる。該ヒ
ドロキシアルキル基は、好ましくは、-ＣＨ₂ＯＨまたは
−ＣＨ(ＯＨ)−Ｒ³(Ｒ³は上記と同意義を有する。)で表
される。この式中のＲ³は、好ましくはメチル、エチル
などである。Ｇが保護されたヒドロキシアルキル基であ
るとき、この基中の保護されたヒドロキシは、上記Ｒ¹
またはＲ²で示される炭化水素残基または複素環基の置
換基として例示した置換ヒドロキシル基であってもよ
い。かかる保護されたヒドロキシアルキル基は、好まし
くは、−ＣＨ₂ＯＣＯＲ⁴または−ＣＨ(ＯＣＯＲ⁴)−Ｒ³
(Ｒ³は上記と同意義を有し、Ｒ⁴は、それぞれ置換され
ていてもよいアルキル基、アラルキル基またはアリール
基を示す。）で表される。Ｒ⁴で示されるアルキル基と
しては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。Ｒ⁴で
示されるアラルキル基としては、Ｃ_6-14アリール基を置
換基として有する、例えば、炭素数１〜４のアルキル基
(アリールアルキル基)を意味する。該アルキル基として
は、例えば、上記Ｒ⁴で示されるアルキル基が挙げられ
る。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられ、該アラルキル基としては、例えば、
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、(１−
ナフチル)メチル、(２−ナフチル)メチルなどが挙げら
れる。Ｒ⁴で示されるアリール基としては、例えば、フ
ェニル、ナフチル等の炭素数６〜１４のアリール基が挙
げられる。Ｇがアミド化されたカルボキシル基であると
き、かかるアミド化されたカルボキシル基は、例えば、
−ＣＯＮ(Ｒ¹)(Ｒ²)(Ｒ¹およびＲ²は上記と同意義を有
する。)で表される。ＧまたはＧ'がハロゲン原子である
とき、かかるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素、フッ素、好ましくは、塩素または臭素が挙げられ
る。

【００２８】一般式(Ｉ)中、環Ａおよび環Ｂは置換基を
有してもよく、このような置換基としては、例えば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいヒドロキシル基、置換されて
いてもよいチオール基、置換されていてもよいアミノ
基、置換されていてもよいアシル基、エステル化されて
いてもよいカルボキシル基または置換されていてもよい
芳香族環基が挙げられる。環Ａおよび環Ｂの置換基とし
てのハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素があげられ、とりわけフッ素および塩素が好
ましい。環Ａおよび環Ｂの置換基としての置換されてい
てもよいアルキル基としては炭素数１〜１０の直鎖状、
分枝状、環状いずれでもよく、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げら
れる。該アルキル基が置換されている場合、かかる置換
基としては上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基ま
たは複素環基の置換基が挙げられる。

【００２９】環Ａおよび環Ｂの置換基としての置換され
ていてもよいヒドロキシル基としては、ヒドロキシル基
およびこのヒドロキシル基に適宜の置換基、特にヒドロ
キシル基の保護基として用いられるものを有した、例え
ば、アルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシおよびアリールオキシが挙げられる。
該アルコキシとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノ
ニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、
シクロヘキシルオキシなど)が好ましい。該アルケニル
オキシとしては、アリル(allyl)オキシ、クロチルオキ
シ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、２
−シクロペンテニルメトキシ、２−シクロヘキセニルメ
トキシなどの炭素数２〜１０のものが、該アラルキルオ
キシとしては、例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキルオキ
シ(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなど)が挙げ
られる。該アシルオキシとしては、炭素数２〜４のアル
カノイルオキシ(例、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど)が好
ましい。該アリールオキシとしては、フェノキシ、４−
クロロフェノキシなどのＣ_6-14アリールオキシなどが挙
げられる。

【００３０】環Ａおよび環Ｂの置換基としての置換され
ていてもよいチオール基としては、チオール基およびこ
のチオール基に適宜の置換基、特にチオール基の保護基
として用いられるものを有した、例えば、アルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどが挙げられる。該
アルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど)が好ましい。該アラルキ
ルチオとしては、例えば、フェニル−Ｃ_1-4アルキルチ
オ(例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど)が挙げられ
る。該アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイ
ルチオ(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリ
ルチオ、イソブチリルチオなど)が好ましい。環Ａおよ
び環Ｂの置換基としての置換されていてもよいアミノ基
としては、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１
０のアルケニル基、芳香族基またはアシル基が１または
２個アミノ基(−ＮＨ₂基)に置換したものが挙げられ
る。これら置換基としては、上記Ｒ¹またはＲ²で示され
る炭化水素残基または複素環基の置換基として例示した
基が挙げられる。かかる置換アミノ基の具体例として
は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シク
ロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。

【００３１】環Ａおよび環Ｂの置換基としての置換され
ていてもよいアシル基としては、ホルミルまたは炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基
または芳香族基とカルボニル基の結合したもの(例、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、オクタノイル、シクロブタンカルボニル、シ
クロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、
シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、２−シクロヘ
キセンカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等)が挙
げられる。該アシル基が置換されている場合、該置換基
としては、例えば上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素
残基または複素環基の置換基が挙げられる。環Ａおよび
環Ｂの置換基としてのエステル化されていてもよいカル
ボキシル基としては、カルボキシル基およびアルキルオ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基が挙
げられる。該アルキルオキシカルボニル基におけるアル
キル基としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられ
る。該アラルキルオキシカルボニル基におけるアラルキ
ル基とは、アリールアルキル基を意味する。該アリール
基としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げら
れ、これらは上記Ｒにおけるアリール基が有すると同様
の置換基を有していてもよい。該アルキル基としては、
炭素数１〜６の低級アルキル基が好ましい。該アラルキ
ル基の好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、
（２−ナフチル）メチル等が挙げられ、とりわけ、ベン
ジル、フェネチル等が好ましい。環Ａおよび環Ｂの置換
基としての置換されていてもよい芳香族環基としては、
フェニル、ナフチル、アントリル等のＣ_6-14芳香族炭化
水素残基に加えて、ピリジル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、チアゾリル等の複素芳香族残基が挙げられ
る。該芳香族環基が置換されている場合、該置換基とし
ては、例えば上記Ｒ¹またはＲ²で示される炭化水素残基
または複素環基の置換基が挙げられる。

【００３２】かかるＡ環およびＢ環の置換基は、それぞ
れの環のいずれの位置に置換していてもよい。Ａ環の置
換基は、好ましくは、Ａ環のキノリン環の６位および／
または７位に位置する。また、Ｂ環の置換基は、好まし
くは、Ｂ環の３位および／または４位に位置する。これ
ら置換基は、それぞれ同一または異なっていてもよく、
その数は１〜４個である。環Ａまたは環Ｂ上の置換基が
互いに隣接しているときは、隣接する置換基が連結し
て、−(ＣＨ₂)_m−または−Ｏ−(ＣＨ₂)₁−Ｏ−[式中、
ｍは３〜５の整数を、ｌ(エル)は１〜３の整数を示
す。]で表される環を形成していてもよく、かかる環
は、ベンゼン環の炭素原子とともに形成される５〜７員
環を含む。Ａ環の置換基が置換基を有する好ましい態様
としては、例えば、Ａ環のキノリン環の６位および７位
にメチレンジオキシが位置する場合；Ａ環が同一または
異なるアルコキシ基で置換されている場合、特にＡ環
が、メトキシで置換されている場合；Ａ環が、キノリン
環の６位および７位で同一または異なるアルコキシ基に
より二置換されている場合、特にＡ環が、キノリン環の
６位および７位でメトキシにより二置換されている場合
などが挙げられる。また、Ｂ環の置換基が置換基を有す
る好ましい態様としては、例えば、Ｂ環の置換基がメチ
レンジオキシである場合；Ｂ環の置換基がアルコキシ基
である場合、特にＢ環の置換基がメトキシである場合；
Ｂ環が同一または異なるアルコキシ基で二置換されてい
る場合、特にＢ環がメトキシで二置換されている場合；
Ｂ環が３位または４位でメトキシにより置換されている
場合；Ｂ環が３位および４位でメトキシにより二置換さ
れている場合などが挙げられる。

【００３３】Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原
子としては、例えば、硫黄原子、スルフィニル基および
スルホニル基が挙げられる。Ｘは好ましくは−(ＣＨ₂)_q
−である。ｑは好ましくは０または１である。ｋは好ま
しくは０である。式（Ｉ）で表される化合物またはその
塩としては、以下の化合物またはその塩が好ましい：３
−アセチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシキ
ノリン、３−アセチル−２−(Ｎ−tert−ブチル−Ｎ−
エチルアミノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−６,７−ジメトキシキノリン、４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−［(１−メチ
ルイミダゾール−２−イル)チオメチル]−３−バレリル
キノリン、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−ヘ
キサノイル−６,７−ジメトキシ−２−(１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)キノリン、および３−クロ
ロ−２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン。

【００３４】本発明で用いる一般式(Ｉ)で表される化合
物の塩としては薬学的に許容される塩が好ましく、例え
ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙
げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例え
ば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'
−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられ
る。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられ
る。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オ
ルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の
好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。上記化合物(Ｉ)（すなわ
ち式（Ｉ）で表される化合物。以下、他の式で表される
化合物についても同様に略記することがある）は、例え
ば、次の反応式に従って製造できる。

【００３５】

【化５】

【００３６】[式中、Ｑは脱離基を、Ｇ¹はハロゲン原子
またはアシル基を示し、他の記号は上記と同意義を有す
る。] 式(ＩＩ−１)中、Ｑで表わされる脱離基としては、例え
ば、ハロゲン、好ましくは、塩素、臭素またはヨウ素
や、エステル化することにより活性化されるヒドロキシ
ル基、例えば、有機スルホン酸の残基(例、p−トルエン
スルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等)や
有機リン酸の残基であるジフェニルホスホリルオキシ
基、ジベンジルホスホリルオキシ基、ジメチルホスホリ
ルオキシ基などが挙げられる。式（ＩＩ−１）および
（Ｉ−１）中、Ｇ¹で示されるハロゲン原子またはアシ
ル基としては、それぞれＧで示されるハロゲン原子また
はアシル基と同様のものが挙げられる。本法では、化合
物(ＩＩ−１)を塩基の存在下、化合物(ＩＩＩ)と反応さ
せて、化合物(Ｉ−１)を製造する。化合物(ＩＩ−１)と
(ＩＩＩ)の反応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラク
ロロエタン、アセトン、２−ブタノンおよびこれらの混
合溶媒が挙げられる。化合物(ＩＩ−１)と(ＩＩＩ)の反
応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどの適宜の塩基の存在下に行われ、これらの
塩基の使用量は化合物(ＩＩ−１)に対し１〜５モル当量
程度が好ましい。本反応は、また、過剰量の化合物(Ｉ
ＩＩ)を塩基として使用することによっても行われる。
本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは、約−１
０℃〜１００℃で行われる。反応時間は通常０.５時間
〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。こ
のようにして得られる化合物(Ｉ−１)は公知の分離精製
手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００３７】

【化６】

【００３８】[式中、Ｒ’は置換されていてもよい複素
環基を、Ｘ’は酸素原子またはイオウ原子を示し、他の
記号は上記と同意義を有する。] 化合物(Ｉ−２)および化合物(ＩＶ)中、Ｒ'で表わされ
る置換されていてもよい複素環基としては、Ｒとして挙
げた置換されていてもよい複素環基と同様のものが挙げ
られる。本法では、化合物(ＩＩ−２)を塩基の存在下、
化合物(ＩＶ)と反応させて化合物(Ｉ−２)を製造する。
化合物(ＩＩ−２)と(ＩＶ)の反応は適宜の溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタノ
ンおよびこれらの混合溶媒が挙げられる。化合物(ＩＩ
−２)と(ＩＶ)の反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどのアルカリ金属塩、炭酸銀(Ａg₂ＣＯ₃)、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等
のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
適宜の塩基の存在下に行われ、これら塩基の使用量は化
合物(ＩＩ−２)に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、約−
１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は０.５時間〜
１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。この
ようにして得られる化合物(Ｉ−２)は公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００３９】

【化７】

【００４０】[式中、pは１または２を示し、他の記号は
上記と同意義を有する。] 本法では、Ｂ法で製造した化合物(Ｉ−２)のうち、Ｘ'
がイオウ原子である化合物(Ｉ−３)を酸化反応に付し、
化合物(Ｉ−４)を製造する。本酸化反応は常法に従い、
酸化剤、例えば、m−クロロ過安息香酸、過酸化水素、
過エステル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等
を用いて行われる。この酸化は反応条件下で不活性であ
る有機溶媒、例えば、ハロゲン化された炭化水素(例、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等)、ま
たは炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、アルコール
類(メタノール、エタノール、プロパノール等)にて有利
に行われる。酸化剤は化合物(Ｉ−３)に対して等モル量
以下に用いた場合、化合物(Ｉ−４)のうち、pが１の化
合物が優先して生成する。化合物(Ｉ−４)のうち、pが
２の化合物は、酸化剤を等モル量より過剰に用いた場合
に化合物(Ｉ−４)のうち、pが１の化合物がさらに酸化
されて生成する。本反応は−１０℃〜１５０℃、好まし
くは、約０℃〜８０℃の温度で通常０．５〜１０時間か
けて行われる。このようにして得られる化合物(Ｉ−４)
は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

【００４１】

【化８】

【００４２】[式中、Ｑ’は塩素原子または臭素原子を
示し、他の記号は上記と同意義を有する。] 本法では、まず、式（Ｖ）で表されるホスホニウム塩と
アルデヒド誘導体（ＶＩ）を縮合反応に付し、化合物
（ＶＩＩ）を製造する。化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の縮合
反応は適当な溶媒中、塩基の存在下で行われる。該溶媒
としては、メタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ロメタン、１,２−ジクロロエタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合
溶媒が挙げられる。該塩基としては、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエト
キシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルコキシド
類、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム等の有機リチウム化合物、ナトリウムアミド等が用い
られる。これらの塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対して
１〜１．５モル程度が好ましい。本反応は、通常、−５
０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜５０℃で行う。
反応時間は０．５〜２０時間である。化合物（ＶＩＩ）
は、新しく生成した二重結合に関し、（Ｅ）体および
（Ｚ）体の異性体の混合物として得られるが、これら
（Ｅ）体および（Ｚ）体は単離後、それぞれを、または
単離することなく混合物を接触水素添加反応に付し、化
合物（Ｉ−５）を製造する。本接触水素添加反応は、常
法に従い、溶媒中、パラジウム触媒（パラジウム炭素、
パラジウム黒等）、白金触媒（二酸化白金等）、ラネー
ニッケル等の触媒の存在下、水素雰囲気中で行われる。
該溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール類、エチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび
これらの混合溶媒が挙げられる。水素雰囲気圧は１〜１
５０気圧、好ましくは１〜２０気圧で行われる。このよ
うにして得られる化合物(Ｉ−５)は公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００４３】

【化９】

【００４４】［式中、各記号は上記と同意義を有す
る。］ 本法では２−アミノベンゾフェノン誘導体（ＶＩＩＩ）
を酸の存在下、化合物（ＩＸ）と反応させて化合物（Ｉ
−６）を得る。化合物（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の反応は
適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、
２−メトキシエタノール等のアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、１,
１,２,２−テトラクロロエタン、酢酸等が挙げられる。
化合物（ＶＩＩＩ）と（ＩＸ）の反応は、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等のルイス酸、塩酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスホン酸等の適当な酸の存在下に
行われ、これらの酸の使用量は化合物（ＶＩＩＩ）に対
して０．０５〜２．０モル当量程度が好ましい。本反応
は、通常、２０℃〜２００℃、好ましくは約３０℃〜１
５０℃で行われる。反応時間は０．５〜２０時間、好ま
しくは１〜１０時間である。このようにして得られる化
合物(Ｉ−６)は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。

【００４５】

【化１０】

【００４６】[式中、各記号は上記と同意義を有する。] 本法では、Ａ法〜Ｅ法で得た化合物のうち、Ｇ¹がアシ
ル基である化合物（Ｉ−７）を還元反応に付すことによ
り、アルコール体（Ｉ−８）を製造する。本還元反応は
自体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素
化物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボラ
ンおよび置換ボランによる還元、接触水素添加等が用い
られる。すなわち、この反応は化合物（Ｉ−７）を還元
剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水
素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化アルミニウムリ
チウム等の金属水素錯化合物、水素化ナトリウム等の金
属水素化物、有機スズ化合物（例、水素トリフェニルス
ズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および
金属塩、パラジウム、白金、ロジウム等の遷移金属触媒
と水素とを用いる接触還元剤およびジボラン等が挙げら
れる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノール、２−メトキシエタノール等のアルコール
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類または
これらの混合溶媒等が、還元剤の種類のより適宜選択し
て用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、特に０
℃〜１００℃が好適であり、反応時間は約１〜２４時間
程度である。このようにして得られる化合物(Ｉ−８)は
公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００４７】

【化１１】

【００４８】[式中、各記号は上記と同意義を有する。] 本法では、エステル誘導体(Ｘ)を加水分解反応に付すこ
とにより、対応するカルボン酸誘導体(ＸＩ)とし、次い
で化合物(ＩＩＩ)との反応でアミド誘導体(Ｉ−９)を製
造する。化合物(Ｘ)の加水分解反応は、常法に従い、水
または含水溶媒中で行われる。該含水溶媒としては、メ
タノール、エタノール、２−メトキシエタノール、エチ
レングリコール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、酢酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリルまたはアセトン等が挙げら
れる。本反応は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リ
チウムの様な塩基、または、例えば、塩酸、硫酸、酢酸
または臭化水素酸のような酸の存在下で行われる。好ま
しくは、該酸または塩基を化合物(Ｘ)に対して過剰量
(塩基: １．２〜６当量、酸: ２〜５０当量)使用する。
反応温度は通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは−１
０℃〜１００℃、反応時間は１〜５０時間である。化合
物(ＸＩ)と(ＩＩＩ)の縮合反応は通常のペプチド合成手
段により行われる。該ペプチド合成手段は、任意の公知
の方法に従えばよく、例えば、Ｍ．Ｂodansky および
Ｍ．Ａ．Ｏndetti著、ペプチド・シンセシス(Ｐeptide
Ｓynthesis)、インターサイエンス、ニューヨーク、
１９６６年; Ｆ．Ｍ．Ｆinn およびＫ．Ｈofmann著ザ・
プロテインズ(Ｔhe Ｐeoteins)、第２巻、Ｈ．Ｎenrat
h, Ｒ．Ｌ．Ｈill編集、アカデミック・プレス・イン
ク、ニューヨーク、１９７６年;泉屋信夫他著 “ペプチ
ド合成の基礎と実験" 、丸善(株)、１９８５年などに記
載された方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無
水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法、活性エステル法、ウ
ッドワード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジミダゾー
ル法、酸化還元法、ＤＣＣ／ＨＯＮＢ法などの他、ジフ
ェニルシアノリン酸(ＤＥＰＣ)を用いる方法等が挙げら
れる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒と
しては、例えば、無水または含水のジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロホルム、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物が挙げられ
る。反応温度は、通常、約−２０℃〜約５０℃、好まし
くは−１０℃〜３０℃である。反応時間は１〜１００時
間、好ましくは２〜４０時間である。このようにして得
られる化合物(Ｉ−９)は公知の分離精製手段、例えば、
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００４９】

【化１２】

【００５０】[式中、各記号は上記と同意義を有する。] 本法では、化合物(Ｘ)を還元することにより、アルコー
ル体(Ｉ−１０)を製造する。本法はＦ法と同様にして行
われる。このようにして得られる化合物(Ｉ−１０)は公
知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。化合物（Ｉ）の塩は、自
体公知の方法により、その遊離化合物あるいは他の塩か
ら所望の塩を得ることにより製造できる。Ｇ法およびＨ
法の原料化合物(Ｘ)は、ＥＰ出願特許０ ５６７ １０７
Ａ１およびＥＰ出願特許６３４ １６９ Ａ１に従って
製造することができる。

【００５１】

【化１３】

【００５２】［式中、各記は前記と同意義を有する。］ 本法ではアルコール誘導体のアシル化反応により、化合
物（Ｉ−８）から（Ｉ−１１）を、化合物（Ｉ−１０）
から（Ｉ−１２）を製造する。本法では、化合物（ＸＩ
Ｉ）またはカルボシキル基における反応性誘導体と化合
物（Ｉ−８）または（Ｉ−１０）とを反応させることに
より、それぞれ（Ｉ−１１）または（Ｉ−１２）を製造
する。化合物（ＸＩＩ）のカルボキシル基における好適
な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性
誘導体の好適な例としては、酸塩化物、酸アジ化物、例
えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニル
リン酸、ジベンンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置
換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫
酸、硫酸、例えば、メタンスルホン酸等のスルホン酸、
例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸ピバリン
酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の
脂肪族カルボン酸または、例えば、安息香酸等の芳香族
カルボン酸のような酸との混合酸無水物、対称酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド、または、例えば、シアノメチルエステル、メト
キシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、
ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ
ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８ーキノ
リルチオエステル等の活性化エステル、または、例え
ば、Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物
とのエステル等が挙げられる。これら反応性誘導体は、
任意に選択することができる。反応は、通常、水、例え
ば、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセト
ン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。これら常用の溶媒は水との混合物と
して使用してもよい。この反応において、化合物（ＸＩ
Ｉ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合に
は、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ'−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジエチルカ
ルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルビス（２−メ
チルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、エトキシアセチレン、１−アルコキシ−１
−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリリン酸
エチル、ポリリン酸イソプロピル、オキシ塩化リン、ジ
フェニルホスホリルアジド、塩化チオニル、塩化オキサ
リル、例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロ
ピル等のハロギ酸低級アルキル、トリフェニルホスフィ
ン、２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソ
オキサゾリウムヒドロキシド分子内塩、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホ
ニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホ
スゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン
等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤー試
薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望
ましい。反応はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）−アルキ
ルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルア
ミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っ
てもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。このようにして得ら
れるキノリン誘導体（Ｉ−１１）および（Ｉ−１２）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
単離精製することができる。また、化合物(ＩＩ)は、例
えば、次のような方法で製造することができる。

【００５３】

【化１４】

【００５４】[式中、各記号は上記と同意義を有する。] 本法では、２−アミノベンゾフェノン誘導体(ＶＩＩＩ)
を酸の存在下、化合物(ＸＩＩＩ)と反応させて化合物
(ＸＩＶ)を製造し、次いで化合物(ＸＩＶ)をブロム化し
て化合物(ＩＩ−３)を製造する。化合物(ＶＩＩＩ)と化
合物(ＸＩＩＩ)の反応はＥ法と同様にして行われる。次
いで、化合物(ＸＩＶ)をブロム化して２−ブロモメチル
キノリン誘導体(ＩＩ−３)を製造する。化合物(ＸＩＶ)
のブロム化は常法に従い、Ｎ−ブロモスクシンイミド等
との反応により、適宜の溶媒中で行われる。該溶媒とし
ては、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。Ｎ−
ブロモスクシンイミドの使用量は、化合物(ＸＩＶ)に対
し、１〜２モル当量である。このブロム化反応は、過酸
化ベンゾイル、２,２'−アゾビス(イソブチロニトリル)
等のラジカル反応開始剤の存在下に行われ、これらラジ
カル反応開始剤の使用量は化合物(ＸＩＶ)に対し０．０
０１〜０．０１モル当量程度が好ましい。本反応は通
常、２０℃〜１５０℃、好ましくは約３０℃〜１００℃
で行われる。反応時間は０．５〜２０時間、好ましくは
１〜１０時間である。このようにして得られる化合物
(ＩＩ−３)は公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００５５】

【化１５】

【００５６】［式中、各記号は前記と同意義を有す
る。］ 本法では２−アミノベンゾフェノン誘導体（ＶＩＩＩ）
を１，３−ジクロロアセトンと反応させて（ＩＩ−４）
を製造する。本法は、Ｅ法と同様にして行われる。この
ようにして得られるキノリン誘導体（ＩＩ−４）は、公
知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。

【００５７】

【化１６】

【００５８】[式中、各記号は上記と同意義を有する。] 本法では、化合物(ＩＩ−３)を酸化することにより、１
−オキシド体(ＩＩ−５)を製造する。本酸化反応は常法
に従い、酸化剤、例えば、m−クロロ過安息香酸、過酸
化水素、過エステル(peresters)、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム等を用いて行われる。この酸化は反応条件下で不
活性である有機溶媒、例えば、ハロゲン化された炭化水
素(例、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等)、または炭化水素(例、ベンゼン、トルエン等)、ア
ルコール類(例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル等)にて有利に行われる。酸化剤は化合物(ＩＩ−３)
に対して１〜５モル当量、好ましくは、１〜３モル当量
用いて行われる。反応温度は−１０℃〜１５０℃、好ま
しくは、約０℃〜１００℃の温度で通常、０．５〜１０
時間かけて行われる。このようにして得られるキノリン
１−オキシド誘導体(ＩＩ−５)は公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００５９】

【化１７】

【００６０】［式中、各記号は前記と同意義を有す
る。］ 本法では化合物（ＩＩ−４）を酸化して化合物（ＩＩ−
６）を製造する。本法は、Ｌ法と同様にして行われる。
このようにして得られるキノリン誘導体（ＩＩ−６）
は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。Ｄ法に用いられるホス
ホニウム塩（Ｖ）は、Ｎ法に従って製造することができ
る。

【００６１】

【化１８】

【００６２】［式中、各記号は上記と同意義を有す
る。］ 本法では、化合物（ＩＩ−７）と反応対応量のトリフェ
ニルホスフィンを反応させ、一般式（Ｖ）で表されるホ
スホニウム塩誘導体を製造する。本反応は、溶媒中で行
われ、該溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトニトリル
およびこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応は１０℃
〜２００℃、好ましくは３０℃〜１５０℃で、０．５〜
５０時間で行われる。

【００６３】本発明によって提供される化合物(Ｉ)また
はそれらの塩は、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、さ
らにヒトのリウマチ様関節炎に類似した関節炎を発症す
るアジュバント関節炎の実験モデルで優れた抗関節炎作
用が確認された。また、本発明の化合物の毒性は低く、
副作用も少ない。従って、本発明の目的化合物またはそ
の塩は、ヒトおよび哺乳動物(例えば、マウス、ラッ
ト、ネコ、イヌ、ウサギ、ブタ、ウシ、ヒツジ、サルな
ど)に対し、関節に炎症症状を呈する総ての関節炎の予
防および治療のために安全に適用しうる。本発明の化合
物（Ｉ）またはその塩は、薬学的に許容される担体と配
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製
剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経
口または非経口的に投与することができる。薬学的に許
容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機
あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦
形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などとして配合される。また、必要に応じて、防腐
剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用い
ることもできる。

【００６４】賦形剤の好適な例としては、例えば、乳
糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な
例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結合セ
ルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば、注射用水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが挙げられる。

【００６５】溶解補助剤の好適な例としては、例えば、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−
マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリス
アミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミ
ン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げら
れる。懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリ
ルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセ
リンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢
酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルア
ルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例として
は、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００６６】本発明で使用する化合物(Ｉ)またはその塩
の投与量は、投与経路、治療すべき患者の症状や体重な
どの条件により種々選択できるが、通常、成人１人（体
重６０kg）につき１日あたり、経口投与の場合、５mg〜
１０００mg、好ましくは１０mg〜５００mg、非経口投与
の場合、１mg〜１００mg、好ましくは５mg〜５０mgの範
囲から適宜選択でき、これらを１日１〜３回に分けて投
与でき、この範囲では何ら毒性は見られない。

【００６７】

【実施例】次に、試験例、参考例および実施例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに
限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しな
い範囲で変化させてもよい。まず、本発明の化合物(Ｉ)
またはそれらの塩の薬理作用を裏付けるための試験方法
およびその結果を示す。 試験例１ ラット・アジュバント関節炎に対する作用 雄性ルイス(Ｌewis)系ラット(７週令、日本クレア)の右
後肢足蹠皮内にフロイントの完全アジュバント(Ｆreun
d's complete adjuvant：０.５％結核死菌の流動パラ
フィン懸濁液)０.０５mlを注射して感作した。被検薬剤
(３.１２５mg／kg)を０.５％メチルセルロースに懸濁し
て感作直前(Ｄay ０)から１４日間１日１回経口投与し
た。感作直前(Ｄay ０)および１４日目(Ｄay １４)に
左後肢容積および体重を測定し、非感作ラットに対する
足蹠の膨脹抑制率(％)および体重増加率(％)を求めた。
結果は、各群(Ｎ＝６)の平均±Ｓ．Ｅ．で表わしデュネ
ット・テスト(Ｄunnett's test)で比較・検定した。ま
た、危険率５％未満を有意とした。表１に示した通り、
本発明の化合物は足蹠の浮腫抑制および体重増加に見ら
れる全身症状の改善において効果を示した。

【００６８】

【表１】

【００６９】参考例１ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン(１０．０g)、アセチルアセトン(３．７８g)およ
び酢酸(７５ml)の混合物に濃硫酸(０．１８５mg)を加
え、１００℃で２．５時間かきまぜた。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残留物を水に注いで２Ｎ ＮaＯＨでアル
カリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を水洗し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−エタノール(２０:１、v／v)で溶
出する部分から３−アセチル−４−(３,４−ジメトキシ
フェニル)−６,７−ジメトキシ−２−メチルキノリン
(９．７８g、８２％)を得、ジクロロメタン−エタノー
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点２１０〜２１
１℃。

【００７０】参考例２ ３−アセチル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,
７−ジメトキシ−２−メチルキノリン(８．５g)、Ｎ−
ブロモスクシンイミド(５．２g)、２,２'−アゾビス(イ
ソブチロニトリル)(１．４６g)および四塩化炭素(５０
０ml)の混合物を４０分間還流下にかきまぜた。反応混
合物を冷却後、不溶物を濾別した。濾液を水洗し、乾燥
(ＭgＳＯ₄)した後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホ
ルム−酢酸エチル(２０:１、v／v)で溶出する部分から
３−アセチル−２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン(６．８５
g、６７％)を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１８１〜１８２℃。

【００７１】参考例３ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン塩酸塩（２．０g）、ベンゾイルアセトン（０．
９１７g）およびエタノール（３５ml）の混合物を還流
下に１時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いでクロロ
ホルムで抽出したクロロホルム層は水洗、乾燥（ＭgＳ
Ｏ₄）後減圧下に溶媒を留去し、残留物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸
エチル（１０：１、v／v）で溶出する部分から３−ベン
ゾイル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−
ジメトキシ−２−メチルキノリン（１．７５g、７０
％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点 １５１〜１５２℃。

【００７２】参考例４ ２−アミノ−４,５,３',４'−テトラメトキシベンゾフ
ェノン（２５．０g）、１,３−ジクロロアセトン（１
１．０g）、濃硫酸（１．２ml）および酢酸（２００m
l）の混合物を１１０℃で４時間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物を水に注いで２Ｎ ＮaＯ
Ｈでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄）後減圧下に溶媒
を留去し、残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム−酢酸エチル（１０：１、v
／v）で溶出する部分から３−クロロ−２−クロロメチ
ル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメ
トキシキノリン（１２．０g，３８％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
２０６〜２０７℃。

【００７３】参考例５ ３−ベンゾイル−４−（３,４−ジメトキシフェニル）
−６,７−ジメトキシ−２−メチルキノリン（５．５
g）、Ｎ−ブロモスクシイミド（２．４２g）、２,２'−
アゾビス（イソブチロニトリル）（０．８１５g）およ
び四塩化炭素（２５０ml）の混合物を１．５時間還流下
にかきまぜた。反応混合物は冷却後不要物をろ別した。
ろ液は水洗、乾燥（ＭgＳＯ₄）後減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−酢酸エチル（１０：１、v／v）で
溶出する部分から３−ベンゾイル−２−ブロモメチル−
４−（３,４−ジメトキシフェニル）−６,７−ジメトキ
シキノリン（２．７３g、４２％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １
８２〜１８３℃。

【００７４】参考例６ ２−アミノ−３',４',４,５−テトラメトキシベンゾフ
ェノン塩酸塩（２５.０g）、２,４−オクタンジオン
（１０.５g）およびエタノール（５００ml）の混合物を
還流下に２時間かきまぜた。減圧下に溶媒を留去し、残
留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層は、水洗後乾燥（Ｍg
ＳＯ₄）した。クロロホルムを留去し、残留物はシリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム−エタノール（２０：１、v／v）で溶出する部分よ
り、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメト
キシ−２−メチル−３−バレリルキノリンを得た。エタ
ノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１１９〜
１２０℃。

【００７５】参考例７ 参考例６と同様にして、２−アミノ−３',４',４,５−
テトラメトキシベンゾフェノン塩酸塩、２,４−ノナン
ジオンとの反応により、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジメトキシ−２−メチ
ルキノリンを得た。エタノールから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点１２３〜１２５℃。

【００７６】参考例８ 参考例６と同様にして、２−アミノ−３',４',４,５−
テトラメトキシベンゾフェノン塩酸塩、６−メチル−
２,４−ヘプタンジオンとの反応により、４−(３,４−
ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジメ
トキシ−２−メチルキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３５〜１
３７℃。

【００７７】参考例９ 参考例５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−６,７−ジメトキシ−２−メチル−３−バレリルキ
ノリンをＮ−ブロモスクシイミド（ＮＢＳ）によるブロ
ム化に付し、２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメトキ
シフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−バレリルキノリ
ンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶。融点１５０〜１５１℃。

【００７８】参考例１０ 参考例５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジメトキシ−２−メチ
ルキノリンをＮ−ブロモスクシイミド（ＮＢＳ）による
ブロム化に付し、２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジメトキ
シキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１４６〜１４７℃。

【００７９】参考例１１ 参考例５と同様にして、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−イソバレリル−６,７−ジメトキシ−２−メチ
ルキノリンをＮ−ブロモスクシイミド（ＮＢＳ）による
ブロム化に付し、２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジメトキ
シキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１５９〜１６１℃。

【００８０】実施例１ ３−アセチル−２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン(３．０
g)、ジエチルアミン(４．７６g)およびジクロロメタン
(５０ml)の混合物を還流下に１４時間かきまぜた。反応
混合物を、水洗し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出する部分から３−アセチル−
２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン(２．
０７g, ７３％)を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム晶。融点１４６〜１４８℃。

【００８１】実施例２ ３−アセチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ
キノリン(０．５g)を水素化リウチムアルミニウム(０．
０４５g)のテトラヒドロフラン(１０ml)氷冷懸濁液に加
え、室温で２０分間かきまぜた。次いで、水(０．３ml)
を加え、不溶物を濾別した。濾液は減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−エタノール(２０:１、v／v)で溶
出する部分から２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−
４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−(１−ヒドロキ
シエチル)−６,７−ジメトキシキノリン(０．２３g、４
５％)を得、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点１４４〜１４５℃。

【００８２】実施例３ 油性水素化ナトリウム(６０％、０．３７２g)を１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール(０．５９４g)のＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(３０ml)溶液に加え、室温で１５分かき
まぜた。次いで、３−アセチル−２−ブロモメチル−４
−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシキ
ノリン(３．３g)を加え、８０℃で４０分間かきまぜ
た。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を水洗し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した後、溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出する部分から、３−アセチ
ル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメト
キシ−２−(１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)
キノリン(１．４g, ４２％)を得、エタノールから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１８０〜１８１℃。

【００８３】実施例４ ３−アセチル−２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン(１．５
g)、１−メチル−２−メルカプトイミダゾール(０．４
１７g)、炭酸カリウム(０．４９５g)およびＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(２０ml)の混合物を室温で３時間かき
まぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した後、溶
媒を留去し、３−アセチル−４−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)−６,７−ジメトキシ−２−[(１−メチルイミダ
ゾール−２−イル)チオメチル]キノリン(１．１g, ７１
％)を得、エタノールから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１７５〜１７６℃。

【００８４】実施例５ ３−アセチル−２−ブロモメチル−４−(３,４−ジメト
キシフェニル)−６,７−ジメトキシキノリン(１．５
g)、モルホリン(１．４２g)およびジクロロメタン(３０
ml)の混合物を、室温で１５時間かきまぜた。反応混合
物を水洗し、乾燥(ＭgＳＯ₄)した後、溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムで溶出する部分から３−アセチル−４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−モルホリノメチル
−６,７−ジメトキシキノリン(１．１g, ７２％)を得、
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点１９７〜１９９℃。

【００８５】実施例６ ３−ベンゾイル−２−ブロモメチル−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−６，７−ジメトキシキノリン
（１．５ｇ）、ジエチルアミン（１．０５ｇ）およびジ
クロロメタン（４０ｍｌ）の混合物を還流下に１４時間
かきまぜた。反応混合物は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後溶媒を留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出する部分から３
−ベンゾイル−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６，７−ジメ
トキシキノリン（０．９７ｇ，６６％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１５０〜１５１℃。

【００８６】実施例７ ３−クロロ−２−クロロメチル−４−（３，４−ジメト
キシフェニル）−６，７−ジメトキシキノリン（２．０
ｇ）、ジエチルアミン（２．５ｇ）およびジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）の混合物を還流下に１４時間かきまぜ
た。反応混合物は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後溶媒を
留去した。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムで溶出する部分から３−クロロ
−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−６，７−ジメトキシキノリ
ン（１．４７ｇ，６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １４６〜１
４８℃。

【００８７】実施例８ 実施例４と同様にして、３−ベンゾイル−２−ブロモメ
チル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメ
トキシキノリンと２−メルカプト−１−メチルイミダゾ
ールとの反応により、３−ベンゾイル−４−(３,４−ジ
メトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−[(１−メ
チルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリンを得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１８５〜１８６℃。

【００８８】実施例９ 実施例３と同様にして、３−ベンゾイル−２−ブロモメ
チル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメ
トキシキノリンとイミダゾールとの反応により、３−ベ
ンゾイル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１
−イミダゾリルメチル)−６,７−ジメトキシキノリンを
得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点２１４〜２１５℃。

【００８９】実施例１０ 実施例１と同様にして、３−アセチル−２−ブロモメチ
ル−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメト
キシキノリンとＮ−tertブチルエチルアミンとの反応に
より、３−アセチル−２−(Ｎ−tertブチル−Ｎ−エチ
ルアミノメチル)−４−(３,４−ジメトキシフェニル)−
６,７−ジメトキシキノリンを得た。メタノールから再
結晶した。無色プリズム晶。融点１５６〜１５７℃。

【００９０】実施例１１ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−バレ
リルキノリンとＮ−tertブチルエチルアミンとの反応に
より、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(Ｎ−te
rtブチル−Ｎ−エチルアミノメチル)−６,７−ジメトキ
シ−３−バレリルキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１３７〜１３
９℃。

【００９１】実施例１２ 実施例５と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−バレ
リルキノリンとモルホリンとの反応により、４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−２−モル
ホリノメチル−３−バレリルキノリンを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点１
３７〜１３８℃。

【００９２】実施例１３ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−ヘキ
サノイルキノリンとジエチルアミンとの反応により、２
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジメトキ
シキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１０４〜１０６℃。

【００９３】実施例１４ 実施例５と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジ
メトキシキノリンとモルホリンとの反応により、４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,
７−ジメトキシ−２−モルホリノメチルキノリンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１５４〜１５５℃。

【００９４】実施例１５ 実施例５と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジ
メトキシキノリンとモルホリンとの反応により、４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,
７−ジメトキシ−２−モルホリノメチルキノリンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１３８〜１４０℃。

【００９５】実施例１６ 実施例４と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−バレ
リルキノリンと２−メルカプト−１−メチルイミダゾー
ルとの反応により、４−(３,４−ジメトキシフェニル)
−６,７−ジメトキシ−２−[(１−メチルイミダゾール
−２−イル)チオメチル]−３−バレリルキノリンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点１２５〜１２７℃。

【００９６】実施例１７ 実施例４と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジ
メトキシキノリンと２−メルカプト−１−メチルイミダ
ゾールとの反応により、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジメトキシ−２−[(１
−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン
を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１２８〜１２９℃。

【００９７】実施例１８ 実施例４と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジ
メトキシキノリンと２−メルカプト−１−メチルイミダ
ゾールとの反応により、４−(３,４−ジメトキシフェニ
ル)−３−イソバレリル−６,７−ジメトキシ−２−[(１
−メチルイミダゾール−２−イル)チオメチル]キノリン
を得た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。
融点１５２〜１５３℃。

【００９８】実施例１９ 実施例３と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシ−３−バレ
リルキノリンとイミダゾールとの反応により、４−(３,
４−ジメトキシフェニル)−２−(１−イミダゾリルメチ
ル)−６,７−ジメトキシ−３−バレリルキノリンを得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１５６〜１５７℃。

【００９９】実施例２０ 実施例３と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジ
メトキシキノリンとイミダゾールとの反応により、４−
(３,４−ジメトキシフェニル)−２−(１−イミダゾリル
メチル)−３−イソバレリル−６,７−ジメトキシキノリ
ンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
プリズム晶。融点１８０〜１８１℃。

【０１００】実施例２１ 実施例３と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−ヘキサノイル−６,７−ジ
メトキシキノリンと１Ｈ−１,２,４−トリアゾールとの
反応により、４−(３,４−ジメトキシフェニル)−３−
ヘキサノイル−６,７−ジメトキシ−２−(１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル)キノリンを得た。エタノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。融点１５１〜１
５２℃。

【０１０１】実施例２２ 実施例１と同様にして、２−ブロモメチル−４−(３,４
−ジメトキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジ
メトキシキノリンとジエチルアミンとの反応により、２
−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４−(３,４−ジメ
トキシフェニル)−３−イソバレリル−６,７−ジメトキ
シキノリンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点１５３〜１５４℃。

【０１０２】上記参考例（Ref.）および実施例（Ex.）
で得られた化合物の構造式を以下の表に示す。表中、Ｅ
tはエチル、tＢuはtert−ブチルを意味する。

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】

【表７】

【０１０９】

【表８】

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【発明の効果】本発明によれば、優れた抗炎症作用、解
熱鎮痛作用を有し、かつ、低毒性の新規キノリン誘導体
およびそれを含んでなる、関節に炎症症状を呈する総て
の関節炎に適用しうる抗炎症剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３３ ２４９ 401/12 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 215:20 233:58） (Ｃ０７Ｄ 401/06 215:20 249:08） (Ｃ０７Ｄ 401/12 215:20 233:84）

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ'） 【化１】 [式中、Ｇ'はアシル基、保護されていてもよい炭素数２
   以上のヒドロキシアルキル基またはハロゲン原子を、Ｘ
   は酸素原子、酸化されていてもよいイオウ原子または−
   (ＣＨ₂)q−(qは０から５の整数を示す。)を、Ｒは置換
   されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい
   複素環基を示す。Ａ環およびＢ環はそれぞれ置換基を有
   していてもよい。kは０または１を示す。]で表わされる
   化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 Ｘが−(ＣＨ₂)q−であり、かつ、qが０
   または１である請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 【請求項３】 Ｒが置換されていてもよいアミノ基であ
   る請求項１記載の化合物またはその塩。
4. 【請求項４】 Ｒで表わされる置換されていてもよいア
   ミノ基の置換基が、置換されていてもよいアルキル基で
   ある請求項３記載の化合物またはその塩。
5. 【請求項５】 Ｒで表わされる置換されていてもよい複
   素環基が２ないし３個のヘテロ原子を含む芳香族５員複
   素環基である請求項１記載の化合物またはその塩。
6. 【請求項６】 Ｒで表わされる置換されていてもよい複
   素環基が、それぞれ置換されていてもよい、１個のイオ
   ウ原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環
   基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環基、また
   は１〜２個の窒素原子および１個のイオウ原子または酸
   素原子を含む５〜６員複素環基である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
7. 【請求項７】 Ｘがチオ基、スルフィニル基またはスル
   ホニル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
8. 【請求項８】 Ｇ'がアシル基である請求項１記載の化
   合物またはその塩。
9. 【請求項９】 Ｇ'がアセチル基である請求項８記載の
   化合物またはその塩。
10. 【請求項１０】 Ａ環の置換基がアルコキシ基である請
    求項１記載の化合物またはその塩。
11. 【請求項１１】 Ａ環が同一または異なるアルコキシ基
    で二置換されている請求項１０記載の化合物またはその
    塩。
12. 【請求項１２】 Ａ環が、キノリン環の６位および７位
    でアルコキシ基により二置換されている請求項１１記載
    の化合物またはその塩。
13. 【請求項１３】 Ｂ環の置換基がアルコキシ基である請
    求項１記載の化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】 Ｂ環が同一または異なるアルコキシ基
    で二置換されている請求項１３記載の化合物またはその
    塩。
15. 【請求項１５】 Ｂ環が３位および４位でアルコキシ基
    により二置換されている請求項１４記載の化合物または
    その塩。
16. 【請求項１６】 kが０である請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
17. 【請求項１７】 一般式（Ｉ'）で表される化合物が３
    −アセチル−２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノメチル)−４
    −(３,４−ジメトキシフェニル)−６,７−ジメトキシキ
    ノリンである請求項１記載の化合物またはその塩。
18. 【請求項１８】 一般式（Ｉ）： 【化２】 [式中、Ｇはアシル基、保護されていてもよいヒドロキ
    シアルキル基、アミド化されたカルボキシル基またはハ
    ロゲン原子を、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよいイ
    オウ原子または−(ＣＨ₂)q−(qは０から５の整数を示
    す。)を、Ｒは置換されていてもよいアミノ基または置
    換されていてもよい複素環基を示す。Ａ環およびＢ環は
    それぞれ置換基を有していてもよい。kは０または１を
    示す。]で表わされる化合物またはその塩を含有してな
    る抗炎症剤。