FI94632B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista Download PDFInfo
- Publication number
- FI94632B FI94632B FI894693A FI894693A FI94632B FI 94632 B FI94632 B FI 94632B FI 894693 A FI894693 A FI 894693A FI 894693 A FI894693 A FI 894693A FI 94632 B FI94632 B FI 94632B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- imidazoline
- imidazoline derivative
- formula
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
94632
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatso-liinijohdannaista - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefullt imidazolinderivat 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdosta, jolla on kaava: ...
NH N
V
R
15 jossa R on halogeenifenyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Imidatsoliinin 2,4,5-trifenyyli-, 2,4,5-tris(4-kloorifenyy-20 li)- ja 2,4,5-tris(4-metyylifenyyli)-johdokset ovat tunnettuja [Merck Index 9., 51 Chroachica Chemica Acta, 45., 519 (1973) ja Canadian Journal of Chemistry 50., 669 (1972)] .
Näistä tiedetään 2,4,5-trifenyylijohdoksella olevan sydäntä rnhiboiva vaikutus, mutta kummallakaan muilla näistä kah-.
25 desta johdoksesta ei ole tiedetty olevan mitään farmakologista vaikutusta.
Erilaisten tutkimusten tuloksena on havaittu, että vaikkakin edellä mainituilla tunnetuilla yhdisteillä on samat 30 substituentit imidatsoliinirenkaan 2-, 4- ja 5-asemissa, eräs ryhmä imidatsoliinijohdoksia, joilla on erilaisia -substituentteja imidatsoliinirenkaassa 2-asemaan ja 4- ja 5-asemien kesken, ovat hyödyllisiä immunomodulaattorina.
35 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) tai sen suolalla on monia erilaisia erinomaisia ominaisuuksia immunomodulaattorina. Yhdisteellä (I) tai sen suolalla on esimerkiksi 2 94632 tehokas makrofaagien kulkeutumista lisäävä aktiivisuus makrofaagien kulkeutumismäärityksessä, jota käytetään soluvälitteiden immuuniaktiivisuuden mittaamisessa. Keksinnön mukaisella imidatsoliinijohdoksella (I) on myös sellai-5 nen tehokas immunomodulatorinen vaikutus, että alentunut immuuniaktiivisuus kohoaa ja kohonnut aktiivisuus alenee, jolloin palaudutaan normaalitasolle. Imidatsoliinijohdoksella (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävällä suolalla on lisäksi alhainen toksisuus, ja sen turvallisuus on hyvä.
10
Keksinnön mukaiset imidatsoliinijohdokset (I) voivat esiintyä stereoisomeereinä kahdesta asymmetrisestä hiiliatomista johtuen ja kahtena tautomeerisenä isomeerinä, jotka on esitetty kaavassa: “ op 20 ·
R R
25 jossa R, X1 ja X2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä ‘keksintö käsittää nämä isomeerit ja näiden seoksen. Keksinnön mukaisen imidatsoliinijohdoksen (I) cis- ja trans-iso-maereistä pidetään farmaseuttiseen käyttöön suositeltuina cis-isomeerejä.
20
Keksinnön mukaisesti voidaan imidatsoliinijohdos (I) valmistaa kondensoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste: 25 ^ —CH-CH ^ (II) nh2 nh2 3 94632 tai sen suola ja kaavan (III) mukainen yhdiste: R-C-OR1 II (m)
5 NH
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1 on alempi alkyy-liryhmä, tai sen suola.
10 Kondensointireaktio tapahtuu emäksen läsnäollessa tai ilman sitä liuottimessa. Emäksiin kuuluvat alkalimetallialkoksi-dit, alkalimetallihydroksidit, alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallivetykarbonaatit, tri (alempialkyyli) amiinit ja vastaavat. Esimerkkejä lähtöyhdisteen (II) ja (III) suolas-15 ta ovat tavanomaiset epäorgaanisen tai orgaanisen hapon additiosuolat. Liuottimena voidaan käyttää alempaa alkano-lia, dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia ja vastaavia. Reaktio suoritetaan mieluummin lämpötilassa 0 - 100°C.
20 Tässä keksinnössä voidaan cis-imidatsoliinijohdos (I) saada käyttämällä lähtömateriaalina (II) erytroyhdistettä. Toisaalta voidaan trans-imidatsoliinijohdos (I) saada treo-tyyppisestä lähtömateriaalista (II) ja vastaavasti voidaan 25 optisesti aktiivinen yhdiste (I) saada optisesti aktiivi-: jsesta lähtöyhdisteestä (II) .
Edellä jo mainittiin, että keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) tai sen suolalla on tehokas immunomoduloiva vaikutus.
30 Yhdiste (I) erityisesti aktivoi makrofaagin (so. kroonisessa tulehduskohdassa pysyvän makrofaagin) kulkeutumisen, • · • mikä mahdolistaa sen poistumisen tulehduskohdasta. Samanaikaisesti yhdiste (I) mahdollistaa suppressiivisten T-solu-jen määrän palautumisen artriitin, multippeliskleroosin, 35 systeemisen lupus erythematodes-taudin, reumaattisen kuumeen ja vastaavien hoidossa ja/tai profylaksiassa.
t 4 94632
Keksinnön mukaista imidatsoliinijohdosta (I) voidaan käyttää farmaseuttiseen tarkoitukseen joko vapaana emäksenä tai suolana. Yhdisteen (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esimerkiksi epäorgaanisen hapon additiosuo-5 lat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti ja sulfaatti ja orgaanisen hapon additiosuolat, kuten oksalaatti, asetaatti, laktaatti, sitraatti, tartraatti, fumaraatti, maleaatti, aspartaatti, metaanisulfonaatti ja bentsoaatti.
10 Imidatsoliinijohdos (I) tai sen suola voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti lämminveriselle eläimelle, mukaan lukien ihmisille, ja sitä voidaan käyttää myös farmaseuttisten apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, 15 rakeina, kapseleina ja jauheina tai nestemäisessä muodossa, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Parenteraalisesti annettaessa niitä voidaan käyttää myös ruiskeina.
Imidatsoliinijohdoksen (I) tai sen suolan annos voi vaih-20 della riippuen antamistavasta, potilaan iästä, painosta ja kunnosta ja taudin laadusta. Mieluummin se on noin 0,1 - 50 mg/kg päivässä, erityisesti 0,1 - 10 mg/kg päivässä .
25 Vertailukokeet •
Keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen (yhdiste 1) sekä kolmen tunnetun yhdisteen (yhdisteet 2-4) farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu seuraavassa kolmessa kokeessa.
30 Vertailuyhdisteet ovat: » · t
Yhdiste 1 = cis-2-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-2-imidat-soliini, 35 Yhdiste 2 = cis-2,4,5-trifenyyli-2-imidatsoliini hydrokloridi (Merck Index 9th Ed. 379) 5 94632
Yhdiste 3 = 2-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsoli hydrokloridi (sveitsiläinen patentti 442 979) ja
Yhdiste 4 = cis-2,4,5-tri(4-klooritenyyli)-2-imidatsoliini 5 hydrokloridi (Canadian Journal of Chemistry 5.0, 66 9 (1972)) .
Koe 1 10 Vaikutus alveolaaristen makrofaaaien kulkeutumiseen
Valkoiset japanilaiset naaraskaniinit, joiden paino oli 3 - 4 kg, tapettiin anestesian alla. Alveolaariset makrofaagit saatiin pesemällä keuhkot suolaliuoksella. "Testiryhmässä" 15 makrofaageja kulkeutettiin RPMI-1640-alustassa, joka sisälsi 5 % kaniiniseerumia ja 10-1 tai 10'9 M testattavaa yhdistettä. Tämä kulkeutumistesti suoritettiin 37°C:ssa 24 tunnin aikana menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa:
Journal of Leukocyte biology 42: 197 - 203 (1987). Tapahtu-20 nut kulkeutuminen projisoitiin noin 15-kertaisella suurennoksella ja piirrettiin. Sen jälkeen kulkeutumisalue mitattiin planimetrillä.
Makrofaagien kulkeutuminen "positiivisessa kontrolliryhmäs-25; sä" mitattiin käyttämällä testattavaa yhdistettä sisältävän alustan asemesta RPMI-1640-alustaa, joka sisälsi 5 % kanii-ninseerumia ja 5 mM L-fukoosia. "Kontrolliryhmässä" koe taas suoritettiin käyttämällä alustaa, joka sisälti vain 5 % kaniininseerumia. Kulkeutumisindeksi laskettiin seuraa-30 valla kaavalla: testiryhmän kul- Kontrolliryhmän keutumisalue - kulkeutumisalue
Kulkeutumisindeksi ---------------------------------x 100 35 positiivisen kontrolliryhmän kontrolliryhmän - kulkeutumisalue kulkeutumisalue 6 94632
Tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 5 Vaikutus alveolaaristen makrofaagien kulkeutumiseen
Kulkeutumisindeksi
Testatut yhdisteet_10~9 (M)_10~7 (M)
Yhdiste 1 113,9 142,5 10 -------------------------------------------
Yhdiste 2 0 34,2
Yhdiste 3 4,3 9,9
Yhdiste 4 0 40,2 15 Koe 2
Vaikutus tehostetusti immunisoidun eläimen plakkeja muodostavien solujen määrän normalisointiin 20 Kolkikiinia (1 mg/kg) annettiin vatsan kautta BALB/C-naa-rashiirille (ikä 10 viikkoa, yhdessä ryhmässä 5 hiirtä) ja välittömästi tämän jälkeen hiirille annettiin vatsan kautta antigeeniproteiinia [bentsoniittihiukkaset, joihin absorboitu 2,4,5-trinitrobentseeni (TNP)-KLH:a (Keyhole Limpet 25 Hemocyanin)] (0,1 mg protreiinia/hiiri). 5 päivän kulut tua antigeenin antamisesta rotat tapettiin anestesian alla ja pernasolut kerättiin. Plakkeja muodostavien pernasolujen (PFC) lukumäärä laskettiin julkaisussa Drugs under Experimental and Clinical Research, 8 (1), 5-10 (1982) 30 kuvatulla menetelmällä. Toisaalta positiivisessa kontrolliryhmässä koe suoritettiin siten, että hiirille ei annettu koeyhdistettä lainkaan. Kontrolliryhmälle annettiin pelkkää antigeeniä. Koeyhdisteen normalisointivaikutus immunisoidun eläimen PFC-lukuun laskettiin "normalisointi-indeksinä", 35 joka laskettiin seuraavan kaavan mukaan: 7 94632
Positiivisen kontrolliryhmän - Lääkitetyn ryhmän Normalisointi- PFC-lukumäärä PFC-lukumäärä 5 indeksi = ----------------------------------- x ioo
Positiivisen Kontrolliryhmän kontrolliryhmän - PFC-lukumäärä PFC-lukumäärä 10 Saadut tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 PFC-lukumäärä Normalisointi- 15 Yhdiste no._(/10~5 pernasoluna)_indeksi_
Yhdiste 1 8,90 90,8
Yhdiste 2 14,21 9,4
Yhdiste 3 14,88 -0,9 20 Yhdiste 4 14,91 -1,4
Huom: PFC-lukumäärä (/10-5 pernasoluja) positiivisessa kontrolliryhmässä oli 14,82.
PFC-lukumäärä (/10-5 pernasoluja) kontrolliryhmässä ;.25 oli 8,30.
« ; Koe 3
Vaikutus immunosuppressoidun eläimen plakkeja muodostavien ?C solujen määrän normalisointiin BALB/C-naarashiirille (ikä 10 viikkoa, yhdessä ryhmässä 8 • hiirtä) annettiin vatsan kautta liuos, joka sisälsi lampaan punaisia verisoluja (antigeeni) kuivana aineena [punaisten 35 verisolujen määrä oli noin 5 x 107] . Hiirille aiheutettiin pakkostressi upottamalla ne veteen joka kerta neljäksi tunniksi välittömästi antigeenin antamisen jälkeen, yhden päivän kuluttua, kahden päivän kuluttua, kolmen päivän kuluttua ja neljän päivän kuluttua. 5 päivän kuluttua anti- 8 94632 geenin antamisesta hiiret tapettiin anestesian alla ja pernasolut kerättiin. Toisaalta "positiivislle kontrolliryhmälle" suoritettiin koe siten, että hiirille ei annettu lainkaan koeyhdistettä. Edelleen "kontrolliryhmälle" annet-5 tiin kokeen aikana ainoastaan antigeeniä eikä koe-eläimiä upotettu veteen. Koeyhdisteen normalisointivaikutus immu-nosuppressoitujen eläinten PFC-lukumäärään laskettiin "normalisointi-indeksinä", joka saadaan seuraavasta kaavasta : 10
Positiivisen kontrolliryhmän - Lääkitetyn ryhmän Normalisointi- PFC-lukumäärä PFC-lukumäärä indeksi = -----------------------------------x 100 15 Positiivisen Kontrolliryhmän kontrolliryhmän - PFC-lukumäärä PFC-lukumäärä
Saadut tulokset on esitetty taulukossa 3.
20
Taulukko 3 PFC-lukumäärä Normalisointi-
Yhdiste no._(/10~5 pernasoluja)_indeksi_ 25 Yhdiste 1 73,56 61,4 : Yhdiste 2 50,96 8,1
Yhdiste 3 45,74 -4,3
Yhdiste 4 46,97 -1,3 30
Huom: PFC-lukumäärä (/10-5 pernasoluja) positiivisessa kontrolliryhmässä oli 47,54.
* PFC-lukumäärä (/10“5 pernasoluja) kontrolliryhmässä oli 89,85.
35 I) 94632 9
Esimerkki 1 cis-2-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyyli-imidatsoliini 5 14,8 ml trietyyliamiinia lisätään seokseen, jossa on 16,1 g erytro-1,2-diamino-l,2-difenyylietaani-diasetaattia, 13,7 g 4-klooribentsiminoetyylieetteri-hydrokloridia ja 260 ml etanolia, ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään 77 ml 10 IN natriumhydroksidin vesiliuosta ja liuos uutetaan kloroformilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 12,0 g cis-2-(4-kloorifenyyli) -4,5-difenyyli-imidatsoliinia.
15 Saanto: 75 %
Sp.: 152 - 153°C Nujoli IRv (cm-1) : 3200, 1619, 1595 max 20
Hydrokloridi : sp. > 280°C
Maleaatti : sp. 199 - 200°C (haj.)
Fumaraatti : sp. 233 - 235°C (haj.) D,L-laktaatti : sp. 143 - 144°C (haj.) 25 L-tartraatti : sp. 92 - 95°C (haj.)
Metaanisulfonaatti : sp. > 280°C
Viite-esimerkki 2 30 cis-2-(4-pyridyyli)-4,5-difenyyli-imidatsoliini 2.8 ml trietyyliamiinia lisätään seokseen, jossa on 2,9 g erytro-1,2-diamino-l,2-difenyylietaani-dihydrokloridia, 1.8 g 4-pyridyyli-iminoetyylieetteriä ja 60 ml etanolia, ja 35 seosta refluksoidaan 2 tuntia. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään 20 ml natriumhydroksidin 10-prosenttista vesiliuosta ja liuos uutetaan klorofor-- millä. Uute pestään vedellä, kuivataan ja liuotin poiste- 94632 10 taan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-graafisesti silikageelillä (liuotin: kloroformi:metanoii = 7:1). Edellä saatu tuote liuotetaan etanoliin. Liuos tehdään happameksi 10-prosenttiseslla kloorivety-dioksaani-5 liuoksella. Saadut kiteet otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 12,0 g cis-2-(4-kloorifenyyli)-4,5-difenyy-li-imidatsoliini-hydrokloridia.
Sp.: > 280°C Nujoli 10 IRv (cm'1) : 1600, 1580 max
Esimerkit 3-5 15 Vastaavat erytro-lähtöyhdisteet (II) käsitellään esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 2 esitetyt cis-imidatsoliinijohdokset.
Taulukko 2 20
Imidatsoliinijohdos (I) (hydrokloridi)
Esim. Fysikaaliset n: o_R_ominaisuudet_
25 ,-v Sp. > 280°C
3 F-// N)- IR*: 1620, 1608
y-v Sp. > 280°C
30 4 Br -4 V IR*: 1615, 1598
Cl
N-v Sp. 251, 253°C
5 (/ V IR*: 1620, 1600, 1580 35 \=/
Nujoli IR* on IR (cm-1) (sama seuraavassa taulukossa) max I: X1 94632
Esimerkki 6
Vastaava treo-lähtöyhdistee (II) käsitellään esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 3 annettu 5 trans-imidatsoliinijohdos.
Taulukko 3
Imidatsoliinijohdos (I) (hydrokloridi) 10 Esim. Fysikaaliset n: o_R_ominaisuudet_
y-v Sp. 281 - 284°C
6 Cl-V y— IR*: 2650, 1615, 1595 15 \=/ 4
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatso-liinijohdosta, jolla on kaava: p p io nh n Y R jossa R on halogeenifenyyliryhmä, tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävää suolaa, tunnettu siitä, että konden-soidaan yhdiste, jonka kaava on U P—CH CH—ft Λ (II)
20. I V=/ nh2 nh2 tai sen suola ja yhdiste, jonka kaava on 25 R-C-OR1 Il (m) NH ?C jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R1 on alempi alkyy-liryhmä, tai sen suola, ja tarvittaessa edelleen muunnetaan ‘ tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-35 t u siitä, että valmistetaan 2-(4-kloorifenyyli)-4,5-di- fenyyli-imidatsoliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. i 94632
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetulla kaavan (I) mukaisella imidatsoliinijohdoksella on cis-konfiguraatio. 5 i4 94632 i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25339188 | 1988-10-06 | ||
| JP63253391A JPH02101065A (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | イミダゾリン誘導体及びその製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894693A0 FI894693A0 (fi) | 1989-10-04 |
| FI894693A FI894693A (fi) | 1990-04-07 |
| FI94632B true FI94632B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94632C FI94632C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=17250719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894693A FI94632C (fi) | 1988-10-06 | 1989-10-04 | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051441A (fi) |
| EP (1) | EP0363061B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02101065A (fi) |
| KR (1) | KR960009570B1 (fi) |
| CN (1) | CN1020096C (fi) |
| AT (1) | ATE78470T1 (fi) |
| AU (1) | AU611827B2 (fi) |
| CA (1) | CA1330997C (fi) |
| DE (1) | DE68902209T2 (fi) |
| DK (1) | DK491489A (fi) |
| ES (1) | ES2052015T3 (fi) |
| FI (1) | FI94632C (fi) |
| GR (1) | GR3005779T3 (fi) |
| HK (1) | HK143095A (fi) |
| HU (1) | HU202211B (fi) |
| IE (1) | IE61924B1 (fi) |
| IL (1) | IL91704A0 (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI91159C (fi) * | 1988-12-07 | 1994-05-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä imidatsolipitoisten peptidien ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi |
| GB9020889D0 (en) * | 1990-09-25 | 1990-11-07 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP2564380Y2 (ja) * | 1993-12-10 | 1998-03-09 | 大阪瓦斯株式会社 | 締付トルク確認継手 |
| DE19540027A1 (de) * | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| KR100426204B1 (ko) * | 1998-05-23 | 2004-06-24 | 문승자 | 합성수지판제조방법 |
| US6365616B1 (en) | 1998-08-31 | 2002-04-02 | Sentron Medical, Inc. | Methimazole derivatives and tautomeric cyclic thiones to treat autoimmune diseases |
| US20020142974A1 (en) * | 1998-09-11 | 2002-10-03 | Leonard D. Kohn | Immune activation by double-stranded polynucleotides |
| BR0215156A (pt) * | 2001-12-18 | 2004-10-19 | Hoffmann La Roche | Cis-imidazolinas como inibidores de mdm 2 |
| WO2005002575A1 (en) * | 2003-06-17 | 2005-01-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors |
| US7132421B2 (en) | 2003-06-17 | 2006-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | CIS-imidazoles |
| US7425638B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cis-imidazolines |
| DE602005011132D1 (de) | 2004-05-18 | 2009-01-02 | Hoffmann La Roche | Neuartige cis-imidazoline |
| US7893278B2 (en) | 2004-06-17 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | CIS-imidazolines |
| EP2583678A3 (en) | 2004-06-24 | 2013-11-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP1960368B1 (en) | 2005-12-01 | 2015-05-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents |
| WO2007082805A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-4, 5-biaryl-2-heterocyclic-imidazolines as mdm2 inhibitors |
| US7625895B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-12-01 | Hoffmann-Le Roche Inc. | Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones |
| JP5324586B2 (ja) | 2007-10-09 | 2013-10-23 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キラルシス−イミダゾリン |
| US8252942B2 (en) * | 2007-10-09 | 2012-08-28 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Substituted imidazoline compounds |
| EP3100726A4 (en) * | 2014-01-29 | 2017-06-14 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH44279A (fr) * | 1908-03-09 | 1909-07-16 | Anonima Per Frigorigeni E Moto | Appareil pour l'échange de chaleur entre des fluides sous pression |
| NL296772A (fi) * | 1962-03-21 | |||
| GB1047569A (en) * | 1962-10-31 | 1966-11-09 | Du Pont | Light-sensitive compositions |
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| EP0005219B1 (en) * | 1978-04-24 | 1981-07-22 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Arylimidazoles, their synthesis and pharmaceutical or veterinary preparations containing them |
| US4424229A (en) * | 1979-04-23 | 1984-01-03 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Fluorine containing 2,4,5-triphenylimidazoles |
| US4252887A (en) * | 1979-08-14 | 1981-02-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dimers derived from unsymmetrical 2,4,5-triphenylimidazole compounds as photoinitiators |
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8906198D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
-
1988
- 1988-10-06 JP JP63253391A patent/JPH02101065A/ja active Granted
-
1989
- 1989-09-18 IE IE297789A patent/IE61924B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-18 CA CA000611765A patent/CA1330997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 IL IL91704A patent/IL91704A0/xx unknown
- 1989-09-26 EP EP89309768A patent/EP0363061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 AT AT89309768T patent/ATE78470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE8989309768T patent/DE68902209T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 ES ES89309768T patent/ES2052015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-27 CN CN89107616A patent/CN1020096C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-27 KR KR1019890013908A patent/KR960009570B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 AU AU42368/89A patent/AU611827B2/en not_active Ceased
- 1989-10-04 FI FI894693A patent/FI94632C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-04 US US07/417,199 patent/US5051441A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-05 DK DK491489A patent/DK491489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-05 HU HU895226A patent/HU202211B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402101T patent/GR3005779T3/el unknown
-
1995
- 1995-09-07 HK HK143095A patent/HK143095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI894693A0 (fi) | 1989-10-04 |
| FI94632C (fi) | 1995-10-10 |
| FI894693A (fi) | 1990-04-07 |
| ATE78470T1 (de) | 1992-08-15 |
| EP0363061A1 (en) | 1990-04-11 |
| JPH02101065A (ja) | 1990-04-12 |
| EP0363061B1 (en) | 1992-07-22 |
| ES2052015T3 (es) | 1994-07-01 |
| KR900006296A (ko) | 1990-05-07 |
| DE68902209T2 (de) | 1992-12-10 |
| HK143095A (en) | 1995-09-15 |
| IE892977L (en) | 1990-04-06 |
| HU202211B (en) | 1991-02-28 |
| IE61924B1 (en) | 1994-11-30 |
| GR3005779T3 (fi) | 1993-06-07 |
| CA1330997C (en) | 1994-07-26 |
| CN1020096C (zh) | 1993-03-17 |
| HU895226D0 (en) | 1990-01-28 |
| AU4236889A (en) | 1990-04-12 |
| DK491489D0 (da) | 1989-10-05 |
| DK491489A (da) | 1990-04-07 |
| US5051441A (en) | 1991-09-24 |
| DE68902209D1 (de) | 1992-08-27 |
| HUT51601A (en) | 1990-05-28 |
| IL91704A0 (en) | 1990-06-10 |
| JPH0581592B2 (fi) | 1993-11-15 |
| CN1041760A (zh) | 1990-05-02 |
| KR960009570B1 (ko) | 1996-07-20 |
| AU611827B2 (en) | 1991-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94632B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokasta imidatsoliinijohdannaista | |
| FI70576B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-amino-2-hydroxipropyl)-2-nitroimidazoler | |
| US9579325B2 (en) | Modulators of TNF-α signaling | |
| FI93104B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI68820B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler | |
| US6004963A (en) | Substituted 2, 4-imidazolidinedione compounds as pharmaceutical active ingredients | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| CS249544B2 (en) | Method of new imidazolylphenylamidines production | |
| AU2001259691A1 (en) | Modulators of TNF-alpha signaling | |
| CA1213279A (en) | Thiomethylpyridine derivatives, process for the production thereof and medicaments containing them | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| US6288230B1 (en) | 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JP4880849B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| FI57100B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny tioalkylamin n-(3-tiofenylpropyl)-n-(3,3-difenylpropyl)amin jaemte dess salter med farmakologiska egenskaper | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH02142784A (ja) | シクロプロパベンゾチオピラノン化合物 | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |