HU202211B - Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU202211B HU202211B HU895226A HU522689A HU202211B HU 202211 B HU202211 B HU 202211B HU 895226 A HU895226 A HU 895226A HU 522689 A HU522689 A HU 522689A HU 202211 B HU202211 B HU 202211B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- pharmaceutically acceptable
- imidazoline derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új imidazolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 2,4,5-trifenil-, 2,4,5-trisz(4-klór-fenil)- és 2,4,5-trisz(4-metil-fenil)-imidazolin-származékok ismertek [Merck Index 9,51; Chroachica Chemica Acta 45,519 (1973) és Canadian Journal of Chemistry 50, 669 (1972)]. A fenti vegyületek közül a 2,4,5-trifenil-származékok szívbetegségeket gátló hatását ismertették, de a másik két csoportba tartozó származékok gyógyászati hatását nem említették.
Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy a fenti ismert vegyületektől - amelyek 2-, 4- és 5-helyzetben azonos szubsztituenst tartalmaznak - eltérő, a 2-es, illetve 4-es és 5-ös helyzetben eltérő szubsztituenseket tartalmazó imidazolin-származékok immunrendszert moduláló hatással rendelkeznek, és fenti hatásuk következtében gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás új imidazolin-származékok előálb'tására, másrészt eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmányt közelebbről az alábbiakban ismertetjük.
A találmány az (I) általános képletű imidazolin-származékok - a képletben
R jelentése monohalogén-fenil-csoport vagy piridilcsoport és
X1 és X2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik immunrendszert moduláló szerek hatóanyagaként alkalmazva számos kiváló tulajdonsággal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik például makrofág-vándorlási vizsgálatban makrofág-vándorlást fokozó hatást mutatnak, ezt a vizsgálatot a sejtek által médiáit immunaktivitás kimutatására használják. Az (I) általános képletű vegyületek jelentős immun-moduláló hatással is rendelkeznek, vagyis a csökkent immun-aktivitást növelik és a fokozott aktivitást csökkentik, hogy a normális szint helyreálljon. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxicitásúak, és nagy biztonsággal alkalmazhatók.
Gyógyászati szempontból előnyösek azok az (I) általános képletű imidazolin-származékok, amelyek képletében
R jelentése 4-halogén-fenil-csoport, és
X1 és X2 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így sztereoizomerek formájában létezhetnek, továbbá az (I) és (I’) általános képletű két tautomer forma egyikében lehetnek. Az (I’) általános képletben R, X1 és X2 jelentése a fent megadott
A találmány szerinti eljárás a fenti izomerek és elegyeik előállítására egyaránt vonatkozik. Az (I) általános képletű imidazolin-származékok cisz- és transzizomerjei közül gyógyászati szempontból előnyösebbek a cisz-izomerek.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X1 és X2 jelentése a fent megadott 2 vagy annak egy sóját egy (ΙΠ) általános kpletű vegyületet - a képletben R jelentése a fent megadott és Rl jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy sójával kondenzálunk.
A kondenzálást oldószerben, bázis jelenlétében vagy anélkül végezzük. Bázisként például alkálifém-alkoxidokat, alkábfém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, tri(rövidszénláncú)alkil-aminokat és hasonló vegyületeket használhatunk. A (II) és (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületek sói a szokásos szervetlen vagy szerves savakkal készült savaddíciós sók lehetnek. Oldószerként például rövidszénláncú alkanolokat, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy egyéb hasonló oldószert használhatunk. A reakciót előnyösen 0 és 100 *C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A találmány szerinti eljárással akkor kapunk cisz-izomer formájában lévő (I) általános képletű vegyületet, ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként eritro-vegyületet használunk. Másrészt transz-izomer formájában lévő (I) általános képletű vegyületet akkor kapunk, ha (II) általános képletű kiindulási vegyületként treo-vegyületet használunk, és optikailag aktív (Π) általános képletű vegyületből kiindulva optikailag aktív (1) általános képletű vegyületet kapunk.
Mint már említettük, az (Γ) általános képletű vegyületek és sóik erőteljes immun-moduláló hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek kölcsönösen a makrofágok (azaz a krónikusan gyulladásos területeken lévő makrofágok) vándorlását segítik elő, hogy elhagyhassák a gyulladásos részt, és ugyanakkor az (I) általános képletű vegyületek elősegítik a szupresszált T-sejt-szint helyreállítását Ezért az (I) általános képletű vegyületek reumás arthritis, sclerosis multiplex, szisztémás lupusz, erithematodák, reumás láz és egyéb hasonló betegségek megelőzésére és kezelésére használhatók.
Gyógyászati célokra az (I) általános képletű vegyületek vagy szabad bázisként, vagy só formájában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval és kénsavval, és szerves savakkal, például oxálsavval, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, borkősavval, fumársavval, maleinsawal, aszparaginsavval, metánszulfonsavval és benzoesavval képezett savaddicióe sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk melegvérű állatok kezelése céljából, beleértve az embergyógyászati alkalmazást is. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyászati készítmények formájában is alkalmazhatjuk, amelyeket úgy álb'tunk elő, hogy a hatóanyagot orális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények szilárd fonnák például tabletták, granulák, kapszulák és porok vagy folyékony fonnák - például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Parenterális alkalmazásra injekciós készítményekké is alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik dózisa az alkalmazás módjától, a kezelendő alany korától, testtömegétől és állapotútól, és a betegség fajtájától füg-23
HU 202211 Β gően változik, előnyösen kb. 0,01 és 50 mg/kg, különösen 0,1-10 mg/kg lehet naponta.
1. kísérlet
Alveoláris makrofágok vándorlására kifejtett hatás
3-4 kg-os japán fehér nőstény nyulakat altatás alkalmazása mellett leölünk. A tüdő NaCl-oldatos átmosásával kinyerjük az alveoláris makrofágokat. A makrofágok vándorlását a vizsgált csoportban 5% nyúlszérumot és 10 7 vagy 109 mól/l vizsgálandó vegyületet tartalmazó RPMI-1640 közegben vizsgáljuk. A migrációs vizsgálatot 37 ’C-on, 24 órán keresztül folytatjuk, a Journal of Leukocyte Biology 42, 197-203 (1987) irodalmi helyen ismertetett eljárást alkalmazva. A kapott migrációt kb. 15-szörös nagyításban kivetítjük és jelezzük. Ezután a migrációs területet planiméter segítségével méljük.
A makrofágok vándorlását a pozitív kontroll csoportban 5% nyúlszérumot, és a vizsgálandó vegyület helyett 5 mmól/1 fukózt tartalmazó RPMI-1640 közegben méijük. A kontroll csoportban a kísérletet csak 5% nyúlszérumot tartalmazó RPMI-1640 közegben végezzük. A migrációs indexet az alábbi képlet segítségével számoljuk ki:
migrációs terület migrációs terület a vizsgált csoportban a kontroll csoportban
Migrációt index = .....— x 100 migrációs terület migrációs terület a pozitív kontroll a kontroll csoportban csoportban
Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
I. táblázat
Alveoláris makrofágok vándorlására kifejtett hatás
| Vizsgált vegyület | Migrációs index | |
| 10® mól/1 10-7 mól/1 | ||
| cisz-2-(4-klór-fenil)-4,5-difenil-imidazolin-hidrogén-klorid (találmány szerinti vegyület) | 113,9 | 142,5 |
| cisz-2,4,5-trisz(4-klór-fenil)-imidazolin-hidrogén-klorid (ismert vegyület)1 | 0 | 40,2 |
| cisz-2,4,5-trifenil-imidazolin- -hidrogén-klorid (ismert vegyület)2 | 0 | 34,2 |
1: Canadian Journal of Chemistry 50,669 (1972) 2: Merck Index 9, SÍ
2. kísérlet
Plakk-képző sejtek számának normalizálására kifejtett hatás fokozott immunitású állatban hetes, nőstény BALB/C egérnek (csoportonként 5 állatnak) abdominálisan 1 mg/kg dózisban colchicint adunk és közvetlenül ezután az egérnek abdominálisan 0,1 mg protein/egér dózisban protein-antigént (bentonit-részecskéken abszorbeált 2,4,5-trinitro-benzol (TNP)-piros kiirtőscsiga-hemocianint (KHL) adunk. Az antigén beadása után 5 nappal az egereket altatás közben leöljük és a lépsejteket összegyűjtjük. A plakkképző sejtek számát a Drugs under Experimantal and Clinical Research 8(1), 5-10 (1982) irodalmi helyen ismertetett módszerrel számítjuk ki. A colchicinnel kezelt csoportban a plakk-képző lépsejtek száma 129%-os növekedést mulat a kontroll (colchicinnel nem kezelt) csoporthoz képest Ugyanakkor, ha az egereknek orálisan találmány szerinti eljárással előállított cisz-2-(4-klór-fenil)-4,5-difenil-Ímidazolin-hidrqgén-kloridot adunk 2 mg/kg dózisban, az antigén beadása előtt két nappal, egy nappal, az antigén beadásának napján, és egy nappal, két nappal, három nappal és négy nappal utána, a fenti módon kezelt csoportban csak 18%-kal növekszik a plakk-képző lépsejtek száma a kontroll csoporthoz viszonyítva.
3. kísérlet
Plakk-képző sejtek számának normalizálására kifejtett hatás immunszupresszált állatban hetes nőstény BALB/C egérnek (csoportonként 8 állatnak) abdominálisan antigénként birka vörösvérsejtet tartalmazó oldatot adunk (vándorlást elősegítő anyagként). A vörösvérsejtek száma kb. 5 x 107. Az egereket vízbe merítéssel mérsékelt stresszhatásnak tesszük ki az antigén beadása után négy órával, egy nappal, két nappal, három nappal és négy nappal. Az antigén beadása utáni 5. napon az egereket altatás mellett leöljük, és a lépsejteket összegyűjtjük. Az így kezelt csoportban a plakk-képző lépsejtek száma 47%os csökkenést mutat a vízbe nem merített csoportban mért értékekhez képest. Ugyanakkor, ha az állatoknak orálisan találmány szerinti eljárással előállított cisz-2-(4-klór-fenil)-4,5-difenil-imidazolin-hidrogén-kloridot adunk 2 mg/kg dózisban az antigén beadása előtt két nappal, egy nappal, a beadás napján, és egy, két, három és négy nappal utána, az így kezelt csoportban csak 6%-kal csökken a plakk-képző lépsejtek száma a vízbe nem merített csoportban mért értékekhez viszonyítva.
1. példa cisz-2-(4-Klór-fenil)-4y5-difenil-imidazolinelőáll(tása
14,8 ml trietil-amint adunk 16,1 g eritro-1,2-diamino-1 j-difenil-etán-diacetát, 13,7 g 4-klór-benzimidsav-etil-észter-hidrogén-klorid és 260 ml etanol elegyéhez és a reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 77 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk.
12,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 75%;
Olvadáspont: 152-153 ’C;
IR-spektrum v £2°* (cm1):
3200,1619,1595;
Hidrogén-klorid-só olvadáspontja: >280 ‘C;
Maleátsó olvadáspontja: 199-200 ’C (bomlás);
Fumarátsó olvadáspontja: 233-235 ’C (bomlás);
DU-laktát olvadáspontja: 143-144 C (bomlás);
L-tartarát olvadáspontja: 92- 95‘C (bomlás);
Metánszulfonát olvadáspontja: >280 ’C.
HU 202 211 Β
2. példa cisz-2-(4-Piridil)-4f-difenil-iinidazolin-di-(hidrogén-klorid) előállítása
2.8 ml trietil-amint adunk 2,9 g eritro-l,2-diamino-l,2-difenil-etán-di(hidrogén-klorid), 1,8 g 4-piridinkarboximidsav-etil-észter és 60 ml etanol elegyéhez, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 7: 1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott terméket etanolban oldjuk, és az oldatot 10%-os dioxános hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük.
1.9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: >280 *C,
IR-spektrum v Sí0* (cm-1): 1650,1580
3-7. példa
A megfelelő (II) általános képletű kiindulási eritroszármazékokat a 2. példában leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I) általános képletű imidazolin-származékokaL
| 2. táblázat | ||
| Példa (I) általános képletű vegyület (hidrogén-klorid-só) | ||
| száma R | X'ésX2 | Fizikai állandó |
| 3. 4-fluor-fenil- | H | op.: 280’C IR*: 1620,1608 |
| 4. 4-bróm-fenil | H | op.: 280’C IR*: 1615,1598 |
| 5. 3-klór-fenil | H | op.: 251-253 ’C IR*: 1620,1600, 1580 |
| 6. 4-fluor-fenil | 4-OCH3 | op.: 249-251 ’C BR*: 1610,1588 |
| 7. 4-klór-fenil | 4-OCH3 | op.: 280-283 ’C IR*: 1612,1598 |
MRv^cnr1)
8-10. példa
A megfelelő (II) általános képletű treo-származékokat a 2. példában leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket.
3. táblázat
| Példa száma | (I) általános képletű vegyület (hidrogén-klorid-só) | |
| R X1 és X2 | Fizikai állandó | |
| 8. | 4-klór-fenil 4-OCH3 | op: 178-179 ’C IR*: 1610 |
| 9. | 4-bróm-fenil 4-OCH3 | op.: 168-169 ’C IR*: 1612 |
| 10. | 4-klór-fenil H | op.: 281-284 ’C IR*: 2650,1615,1595 |
*: IRv^ (cnr1)
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolin-származékok - a képletbenR jelentése monohalogén-fenil-csoport vagy piridilcsoport ésX1 és X2 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportés gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak egy sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletbenR jelentése a tárgyi kikben megadott és R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy annak egy sójával kondenzálunk, és kívánt esetben egy így kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése 4-halogén-fenil-csoport ésX1 és X2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 2-(4-klór-fenil)-4,5-difenil-imidazolin és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bánnelyike szerinti eljárás cisz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületként eritro-vegyületet használunk.
- 5. Éljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletébenR, X1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63253391A JPH02101065A (ja) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | イミダゾリン誘導体及びその製法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895226D0 HU895226D0 (en) | 1990-01-28 |
| HUT51601A HUT51601A (en) | 1990-05-28 |
| HU202211B true HU202211B (en) | 1991-02-28 |
Family
ID=17250719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895226A HU202211B (en) | 1988-10-06 | 1989-10-05 | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5051441A (hu) |
| EP (1) | EP0363061B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02101065A (hu) |
| KR (1) | KR960009570B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020096C (hu) |
| AT (1) | ATE78470T1 (hu) |
| AU (1) | AU611827B2 (hu) |
| CA (1) | CA1330997C (hu) |
| DE (1) | DE68902209T2 (hu) |
| DK (1) | DK491489A (hu) |
| ES (1) | ES2052015T3 (hu) |
| FI (1) | FI94632C (hu) |
| GR (1) | GR3005779T3 (hu) |
| HK (1) | HK143095A (hu) |
| HU (1) | HU202211B (hu) |
| IE (1) | IE61924B1 (hu) |
| IL (1) | IL91704A0 (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL92441A (en) * | 1988-12-07 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co | Imidazole containing peptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9020889D0 (en) * | 1990-09-25 | 1990-11-07 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| JP2564380Y2 (ja) * | 1993-12-10 | 1998-03-09 | 大阪瓦斯株式会社 | 締付トルク確認継手 |
| DE19540027A1 (de) * | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| KR100426204B1 (ko) * | 1998-05-23 | 2004-06-24 | 문승자 | 합성수지판제조방법 |
| US6365616B1 (en) | 1998-08-31 | 2002-04-02 | Sentron Medical, Inc. | Methimazole derivatives and tautomeric cyclic thiones to treat autoimmune diseases |
| US20020142974A1 (en) * | 1998-09-11 | 2002-10-03 | Leonard D. Kohn | Immune activation by double-stranded polynucleotides |
| EP1463501B1 (en) | 2001-12-18 | 2008-06-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors |
| EP1643989B1 (en) * | 2003-06-17 | 2010-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cis-imidazolines as mdm2 inhibitors |
| US7425638B2 (en) | 2003-06-17 | 2008-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cis-imidazolines |
| US7132421B2 (en) | 2003-06-17 | 2006-11-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | CIS-imidazoles |
| ATE414693T1 (de) | 2004-05-18 | 2008-12-15 | Hoffmann La Roche | Neuartige cis-imidazoline |
| US7893278B2 (en) | 2004-06-17 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | CIS-imidazolines |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| EP2130822A1 (en) | 2005-12-01 | 2009-12-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents |
| CN101370799B (zh) | 2006-01-18 | 2012-09-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为mdm2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉 |
| US7625895B2 (en) | 2007-04-12 | 2009-12-01 | Hoffmann-Le Roche Inc. | Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones |
| CN104710408A (zh) | 2007-10-09 | 2015-06-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 手性顺式-咪唑啉类 |
| US8252942B2 (en) * | 2007-10-09 | 2012-08-28 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Substituted imidazoline compounds |
| CA2933018C (en) * | 2014-01-29 | 2021-10-26 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH44279A (fr) * | 1908-03-09 | 1909-07-16 | Anonima Per Frigorigeni E Moto | Appareil pour l'échange de chaleur entre des fluides sous pression |
| NL296772A (hu) * | 1962-03-21 | |||
| GB1047569A (en) * | 1962-10-31 | 1966-11-09 | Du Pont | Light-sensitive compositions |
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| EP0005219B1 (en) * | 1978-04-24 | 1981-07-22 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Arylimidazoles, their synthesis and pharmaceutical or veterinary preparations containing them |
| US4424229A (en) * | 1979-04-23 | 1984-01-03 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Fluorine containing 2,4,5-triphenylimidazoles |
| US4252887A (en) * | 1979-08-14 | 1981-02-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dimers derived from unsymmetrical 2,4,5-triphenylimidazole compounds as photoinitiators |
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| GB8906198D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Ciba Geigy Ag | Compounds |
-
1988
- 1988-10-06 JP JP63253391A patent/JPH02101065A/ja active Granted
-
1989
- 1989-09-18 CA CA000611765A patent/CA1330997C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-18 IE IE297789A patent/IE61924B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 IL IL91704A patent/IL91704A0/xx unknown
- 1989-09-26 EP EP89309768A patent/EP0363061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 ES ES89309768T patent/ES2052015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-26 AT AT89309768T patent/ATE78470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DE DE8989309768T patent/DE68902209T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-27 CN CN89107616A patent/CN1020096C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-27 KR KR1019890013908A patent/KR960009570B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-29 AU AU42368/89A patent/AU611827B2/en not_active Ceased
- 1989-10-04 US US07/417,199 patent/US5051441A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-04 FI FI894693A patent/FI94632C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-10-05 DK DK491489A patent/DK491489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-10-05 HU HU895226A patent/HU202211B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-24 GR GR920402101T patent/GR3005779T3/el unknown
-
1995
- 1995-09-07 HK HK143095A patent/HK143095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02101065A (ja) | 1990-04-12 |
| HK143095A (en) | 1995-09-15 |
| IE61924B1 (en) | 1994-11-30 |
| FI894693A0 (fi) | 1989-10-04 |
| JPH0581592B2 (hu) | 1993-11-15 |
| DK491489D0 (da) | 1989-10-05 |
| HU895226D0 (en) | 1990-01-28 |
| IL91704A0 (en) | 1990-06-10 |
| AU4236889A (en) | 1990-04-12 |
| IE892977L (en) | 1990-04-06 |
| FI94632C (fi) | 1995-10-10 |
| CN1041760A (zh) | 1990-05-02 |
| HUT51601A (en) | 1990-05-28 |
| GR3005779T3 (hu) | 1993-06-07 |
| DK491489A (da) | 1990-04-07 |
| EP0363061B1 (en) | 1992-07-22 |
| KR900006296A (ko) | 1990-05-07 |
| US5051441A (en) | 1991-09-24 |
| EP0363061A1 (en) | 1990-04-11 |
| DE68902209D1 (de) | 1992-08-27 |
| FI894693A (fi) | 1990-04-07 |
| FI94632B (fi) | 1995-06-30 |
| DE68902209T2 (de) | 1992-12-10 |
| ATE78470T1 (de) | 1992-08-15 |
| KR960009570B1 (ko) | 1996-07-20 |
| ES2052015T3 (es) | 1994-07-01 |
| AU611827B2 (en) | 1991-06-20 |
| CA1330997C (en) | 1994-07-26 |
| CN1020096C (zh) | 1993-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202211B (en) | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0288973B1 (en) | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition | |
| JPH0733385B2 (ja) | 物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩 | |
| DE69937307T2 (de) | Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| JPH0240657B2 (ja) | 3*44jihidorokarubosuchirirujudotai | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| EP0599240B1 (en) | Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| US4600722A (en) | 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolines and a process for the treatment of inflammatory or allergic processes in humans | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| JPH0662608B2 (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPH0320259A (ja) | 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 | |
| US6534499B2 (en) | N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| US4183933A (en) | Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them | |
| GB2110671A (en) | 1-furyl-3, 4-dihydroisoquinolines | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| JP2629670B2 (ja) | 抗リウマチ剤 | |
| EP0330468A2 (en) | Use of heterocyclic derivatives as kappa-opioid receptor agonists in the treatment of cerebral ischaemia | |
| JPH10298197A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |