CN103420911A - 一种左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸盐及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐及其制备方法。该制备方法安全、简便，环境友好。其中第一步拆分步骤与现有技术相比，简化了拆分过程的加料操作以及左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶操作，缩短了反应时间，提高了工作效率；第二步改善了左旋美普他酚与异氰酸苯酯的反应环境，避免了强碱氢化钠的使用，操作更加安全可控，成本更低，更适合工业化生产。
Description
技术领域 本发明涉及一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病即所谓的老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1％，而85岁人群的患病率为30％。
老年痴呆症已经严重影响到老年人的生存质量，威胁他们的生命安全。市售的治疗或预防老年痴呆症的药物疗效不够确切，临床上迫切的需要一种疗效确切的能够治疗或预防老年痴呆症的药物。
复旦大学仇缀百教授的中国专利申请200710038209.7公开了一种有治疗痴呆作用的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯及其盐酸盐，以及它们的制备方法。在该专利申请文献中，左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐的制备分三步，第一步拆分美普他酚，第二步制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯，第三步制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐。其中，第一步美普他酚拆分包括碱化步骤，乙醚做溶剂；第二步包括将含左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的溶液，用稀氨水调节至碱性，用乙醚提取，无水硫酸钠干燥。第三步左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐的制备方法是将左旋美普他酚苯氨基甲酸酯溶于无水乙醚中，滴加HCl-无水乙醚溶液。
以上三个步骤都使用了易燃易爆的乙醚做溶剂或萃取剂，不适合工业生产。且第三步所用HCl-无水乙醚难以制备和储存，工业化生产不易实施和控制。
发明内容
本发明的发明目的是：提供一种具有较高活性的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的盐，以及该盐的适于工业应用的制备方法。
经过大量的筛选，我们发现了具有更高活性的治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
本发明的技术方案是：一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
本发明左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备方法，其特征在于，
第一步 拆分美普他酚得左旋美普他酚。以无水乙醇做溶剂，L-(-)-二苯甲酰酒石酸做拆分剂，拆分消旋美普他酚得左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐。用甲醇重结晶左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，然后用乙酸乙酯做溶剂，用氨水碱化溶液，调节溶液pH值在9左右，得左旋美普他酚。
第二步 左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的合成。
在左旋美普他酚的无水乙酸乙酯溶剂中，加入异氰酸苯酯，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯。
第三步 左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备。
在左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的丙酮溶液中，加入L-(+)-酒石酸，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
本发明的技术方案，其特征在于，左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐在治疗老年痴呆药物中的应用。
本发明的技术方案，一种治疗老年痴呆的组合物，可制备成吸入剂，其特征在于，含有左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
本发明的技术方案，一种治疗老年痴呆的的组合物，可制备成注射剂，其特征是含有左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
本发明化合物可以按医药行业常规的制备方法制成吸入剂或注射剂，采用吸入剂或注射剂常用辅料。
本发明化合物用量为：给药剂量单次为20～600μg/kg体重，一日2～4次。
本发明的有益效果是为临床提供了一种高活性的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐；以及易于工业化生产的该盐的制备方法，该制备方法安全、简便，环境友好。其中第一步拆分步骤与现有技术相比，简化了拆分过程的加料操作以及左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶操作，缩短了反应时间，提高了工作效率；第二步改善了左旋美普他酚与异氰酸苯酯的反应环境，避免了强碱氢化钠的使用，操作更加安全可控，成本更低，更适合工业化生产。
附图说明
图1：腹腔注射左旋美普他酚苯氨基甲酸酯酒石酸盐、左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐、他克林等在Morris水迷宫定位航行试验中对小鼠学习记忆能力的改善作用。
图中符合含义：##P＜0.01 vs.生理盐水组；*P＜0.05，**P＜0.01 vs.东莨菪碱模型组。
图2：小鼠在目标象限活动的路程百分比。
图中符合含义：##P＜0.01 vs.生理盐水组；*P＜0.05，**P＜0.01 vs.东莨菪碱模型组。
图3：小鼠在目标象限活动的时间百分比。
图中符合含义：##P＜0.01 vs.生理盐水组；*P＜0.05，**P＜0.01 vs.东莨菪碱模型组。
实施例1左旋美普他酚的制备
将2.0Kg(8.58mol)消旋美普他酚和3.07Kg(8.58mol)L-(-)-二苯甲酰酒石酸(L-(-)-DBTA)置于100.0L反应釜中，加入无水乙醇47.3L(37.4Kg)，加热回流3.0小时后，停止加热，开启冷凝水冷却，待温度降至8.8℃后，将白色固体悬浊液从釜底放出，抽滤，并用1.1kg乙醇洗涤滤饼，得白色粉末左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，湿重3.70Kg，红外干燥箱40～42℃烘干过夜，干重2.30Kg，收率：90.6％。
将左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐2.30Kg加入反应釜中，加入25.6L(20.3Kg)甲醇，60℃保温2.0小时。停止加热，开启冷凝水，待温度降至8.8℃后，将白色固体悬浊液从釜底放出，抽滤，并用少量甲醇洗涤滤饼，得精制的左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，湿重2.10Kg，红外干燥箱40～42℃烘干过夜，干重1.76Kg，收率76.5％。
将左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐1.76Kg(2.80mol)置于50.0L反应釜中，然后加入水10.0L(10.0Kg)和乙酸乙酯10.0L(9.0Kg)，搅拌条件下用氨水约530mL调节pH～9，然后静置分液，水相再用乙酸乙酯10.0L×2萃取，合并有机相。在有机相中加入2.5Kg无水硫酸钠干燥2.0h。过滤，减压蒸除乙酸乙酯，得到类白色固体，湿重1.79Kg，红外干燥箱40～42℃烘干过夜，干重667g，收率：94.3％。拆分总收率为66.7％。
实施例2左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的合成
将左旋美普他酚(100g，0.429mol)溶解在3000mL乙酸乙酯中，加入异氰酸苯酯(61.26g，0.514mol)，室温搅拌过夜。TLC检测原料消失。
加1000mL水破坏剩余未反应的异氰酸苯酯，1N盐酸调节pH～3，分液，用乙酸乙酯500mL×2萃取水相。在水相中加入1500mL乙酸乙酯，然后滴加氨水调节pH至9，分液，水相用乙酸乙酯500mL×2萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥。过滤，浓缩，得左旋美普他酚苯氨基甲酸酯，类白色固体141.0g(粗品)。
将所得141.0g粗品置于3000mL烧杯中，加入700mL乙腈，搅拌下水浴加热至50℃使之完全溶解，然后从水浴中取出烧杯，室温放置，慢慢有针状晶体析出，过滤，并用300mL乙腈洗涤滤饼，干燥，得左旋美普他酚苯氨基甲酸酯类白色针状晶体103.0g，收率68.2％，纯度99.94％。
实施例3左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备
将45.0g的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯和19.2g的L-(+)-酒石酸置于1.0L单口瓶中，加入400mL丙酮，搅拌下加热回流使固体完全溶解，1.0小时后，停止加热，减压旋干丙酮，然后保持水浴温度为50℃再减压旋蒸1.0小时，将得到的浅黄色泡沫状固体置于真空干燥箱中室温油泵减压干燥过夜(P2O5为干燥剂)，最后将得到的固体置于真空干燥箱中50℃下油泵减压干燥(P2O5为干燥剂)4.0小时即得左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐浅黄色泡沫状固体62.1g，[α]25 D-11.61(c1.013，EtOH)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H，CONH)，7.56-7.00(m，9H，Ar-H)，4.14(s，2H，(HOOC)CH(OH))，3.20-2.58(m，4H，N-CH2)，2.48(s，3H，N-CH3)，2.16-2.08(m，1H，CH2)，1.79-1.73(m，2H，(HOOC)C(H)OH)，1.72-1.55(m，6H，CH2)，1.54-1.43(m，1H，CH2)，0.54(t，3H，J＝7.2，-CH2CH 3)；13C NMR(150MHz，DMSO-d6)δ173.8，151.8，150.6，147.4，138.7，129.0，128.9，123.7，123.0，120.4，119.3，118.5，71.9，66.2，59.2，47.9，44.7，36.6，34.1，28.2，21.3，8.29；LRMS-ESI(m/z)：353.2([M+H]+)。收率96.8％，纯度99.6％。
实施例4组合物的制备
取900ml 0.01M pH4.0的磷酸二氢钾缓冲液(参照药典附录配制)，加入5.0g左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐，搅拌溶解，最后添加磷酸二氢钾缓冲液至全量。分装，每瓶装量为5.0ml。
试验例1左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐与左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐活性对比试验
腹腔给药对东莨菪碱急性模型小鼠认知障碍改善
实验方法
实验通过Morris水迷宫来考察小鼠学习记忆能力，小鼠分为本发明组(100μg/kg、1000μg/kg)、左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐组(100μg/kg、1000μg/kg)，他克林(2mg/kg)组，东莨菪碱模型组和生理盐水对照组共七组。本发明组和左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐组给药80min后开始试验，他克林给药30min后开始试验，东莨菪碱于试验前20min给药，对照组给予等量生理盐水。实验前四天为定位航行实验，记录小鼠上台潜伏期。最后一天为空间探索实验，记录小鼠在目标象限时间百分比和路程百分比。
实验结果见附图图1、图2、图3。
结论
与他克林和左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐组相比较，左旋美普他酚苯氨基甲酸酯酒石酸盐在腹腔注射100ug/kg时显著缩短了小鼠上台潜伏期(附图1)，有效提高了小鼠在目标象限活动的时间百分比和距离百分比(附图2、附图3)，即酒石酸盐剂量为100ug/kg(i.p.)时就能明显且稳定地逆转东莨菪碱所诱导的学习记忆障碍。
Claims (6)
1.一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐，
2.权利要求1所述左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备方法，其特征在于，
第一步拆分美普他酚得左旋美普他酚，以无水乙醇做溶剂，L-(-)-二苯甲酰酒石酸做拆分剂，拆分消旋美普他酚得左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，用甲醇重结晶左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，然后用乙酸乙酯做溶剂，用氨水碱化溶液，调节溶液pH值在9左右，得左旋美普他酚；
第二步左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的合成，在左旋美普他酚的无水乙酸乙酯溶剂中，加入异氰酸苯酯，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯；
第三步左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备，在左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的丙酮溶液中，加入L-(+)-酒石酸，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐，
3.权利要求1所述左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐在治疗老年痴呆药物中的应用。
4.一种治疗老年痴呆的组合物，其特征在于，含有左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。
5.权利要求4所述组合物，其特征在于，是一种吸入剂。
6.权利要求4所述组合物，其特征在于，是一种注射剂。
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