CN114380703A - 一种肾上腺素的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工生产技术领域，具体公开了一种肾上腺素的精制方法。本发明方法先将肾上腺素与L‑酒石酸反应制成L‑酒石酸肾上腺素潮品，除去右旋体，提高旋光性；然后再将所得的L‑酒石酸肾上腺素盐溶于水中、经脱色后滴加适宜浓度的氨水进行结晶，得到熔点符合指标的肾上腺素成品。本发明方法工艺过程简单方便，操作简便，溶剂可回收重复使用，成本低廉，适用于大规模工业生产，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，具体涉及一种肾上腺素的精制方法。
背景技术
肾上腺素(Adrenalin)，化学名为(R)-1-(3’,4’-二羟基苯基)-2-甲胺基乙醇，结构式为：
肾上腺素是1951年由美国Forest Labs研发上市的临床上用于急症抢救过敏性休克和心脏骤停的药物。肾上腺素可直接作用于肾上腺素能α和β受体，产生强烈而短暂的兴奋α和β型效应。其中，对心脏β1-受体的兴奋可使心肌收缩力增强，心率加快，心肌耗氧量增加；对骨骼肌β2-受体的兴奋可使血管扩张，降低周围血管阻力而减低舒张压，同时兴奋β2-受体还可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，解除支气管痉挛。而对α-受体的兴奋可使皮肤、黏膜及内脏血管收缩，可能导致黏膜水肿和充血加重。临床上，肾上腺素还可用于治疗支气管哮喘、荨麻疹、枯草热及鼻粘膜或齿龈出血，也可与局麻药联合使用，减少局麻药的吸收，延长其药效，亦可减少手术部位的出血，市场潜力巨大，应用前景广阔。
目前，肾上腺素的合成主要包括生物法和化学法。生物法以酪氨酸为原料，先通过酪氨酸羟化酶生成3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)，再通过L-脱羧酶脱去羧基形成多巴胺，之后利用多巴胺-β-羟化酶得到去甲肾上腺素，最后利用苯乙醇胺-N-转甲基酶的甲基化作用生成肾上腺素。化学法以邻苯二酚为原料，先通过酰化反应生成3,4-二羟基-2-氯苯乙酮，再经硼氢化钠还原生成1-环氧乙烷-3,4-邻苯二酚钾盐，胺化后用D-酒石酸(即L-酒石酸)拆分得到肾上腺素；或者将3,4-二羟基-2-氯苯乙酮与甲胺胺化生成肾上腺酮盐酸盐，经钯炭催化氢化后用D-酒石酸拆分得到肾上腺素。
相较生物法，化学法合成肾上腺素的工艺路线短，生产成本低，但是反应产物中常混有大量的右旋体，而药用肾上腺素为左旋体。并且，肾上腺素含有邻苯二酚结构，易氧化变质变为红色，杂质含量高会导致熔点降低，在生产中不易得到合格的肾上腺素产品。
因此，为提高肾上腺素产品的纯度，得到熔点符合要求的产品，有必要对肾上腺素的精制纯化工艺进行研究，以提供一种稳定可靠的精制纯化方法。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种肾上腺素的精制方法，该方法工艺过程简单，操作方便，工艺稳定可靠，可获得合格的肾上腺素产品。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种肾上腺素的精制方法，所述方法包括步骤：
(1)肾上腺素与L-酒石酸在甲醇中反应成盐，过滤得到L-酒石酸肾上腺素潮品；肾上腺素与L-酒石酸在甲醇中反应成盐，成盐后由于右旋L-酒石酸肾上腺素盐在甲醇中溶解度大，溶解在甲醇中得以除去，而左旋L-酒石酸肾上腺素盐在甲醇中溶解度小，故而迅速析出，过滤即可得到L-酒石酸肾上腺素潮品，潮品为左旋L-酒石酸肾上腺素盐；
(2)将所述L-酒石酸肾上腺素潮品与水混合，之后脱色、过滤，得澄清溶液；
(3)向所述澄清溶液中添加氨水进行结晶，收集结晶固体，经干燥得到肾上腺素精制品。
作为本发明一种优选的实施方案，所述肾上腺素与L-酒石酸的质量配比为1：(1～1.5)。
所述甲醇的用量为：所述肾上腺素与甲醇的质量配比为1：(5～8)。
作为本发明一种优选的实施方案，步骤(2)中所述水为纯化水，优选用量为所述L-酒石酸肾上腺素潮品质量的15～35倍，进一步优选为20～30倍。
作为本发明一种优选的实施方案，所述氨水的质量百分比浓度为3～25％，优选为3～10％，更优选为3％～6％。
作为本发明一种优选的实施方案，添加所述氨水至反应液的pH值为8～9，进行结晶。
作为本发明一种优选的实施方案，所述脱色采用活性炭，所述活性炭的用量为所述L-酒石酸肾上腺素潮品质量的5％～10％。通过脱色可以提高溶液的澄清度，满足颜色等指标，还可除去部分杂质。
作为本发明一种优选的实施方案，所述脱色处理的温度为0～10℃。
优选地，所述脱色处理为：控制混合液的温度为0～10℃，加入活性炭搅拌0.5～1.5小时，过滤除去活性炭，得到澄清的溶液。之后在澄清的溶液中滴加氨水，即可。
作为本发明一种优选的实施方案，所述添加氨水进行结晶处理的温度为0～10℃。
作为本发明一种优选的实施方案，所述肾上腺素与L-酒石酸在甲醇中反应的温度为室温，优选20～30℃，反应时间为2～4小时。
本发明还提供了由本发明所述的精制方法得到的肾上腺素精制品。
本发明提供的肾上腺素的精制方法，先将肾上腺素与L-酒石酸反应制成L-酒石酸肾上腺素潮品，通过这一过程除去右旋体，提高了旋光性；然后再将所得的L-酒石酸肾上腺素盐溶于水中、经脱色处理，提高了产品的颜色指标，进一步除去了杂质；之后向脱色后的澄清溶液中滴加适宜浓度的氨水进行结晶，得到了熔点符合指标的肾上腺素精制品。
本发明方法工艺过程简单方便，操作简便，工艺稳定可靠，溶剂可回收重复使用，成本低廉，适用于大规模工业生产，具有良好的工业应用前景。
在研究过程中发现，结晶使用的氨水的浓度较低和/或溶解所述L-酒石酸肾上腺素潮品的水用量较大，精制得到的肾上腺素产品的熔点越高，产品质量越好。因此，本发明通过采用合适浓度的氨水和添加适宜用量的纯化水，可以稳定地精制得到合格的肾上腺素产品，提高了产品熔点和质量。
此外，本发明提供的肾上腺素的精制方法，使用固体的L-酒石酸，对设备要求低，安全系数高，绿色环保。
具体实施方式
下面将结合具体实施方案对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。但是本领域技术人员应当理解，下文所述的实施方案仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的保护范围。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施方案，例如修改、替换后得到的实施方案，都属于本发明保护的范围。
下述实施例和对比例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所用的原料、试剂、仪器等如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
本实施例提供了一种肾上腺素的精制方法，步骤如下：
将42g肾上腺素和42g L-酒石酸加入到500mL的单口瓶中，再加入300g无水甲醇，在室温下(约25℃，下同)搅拌反应3小时，有大量固体析出，过滤，得到L-酒石酸肾上腺素潮品92.8g。
将92g的L-酒石酸肾上腺素潮品加入到2000mL的烧杯中，再加入1850g纯化水，搅拌使其完全溶解，之后控制溶液的温度为0-10℃，加入4g药用活性炭，搅拌脱色0.5小时后过滤，得到澄清的溶液。
向澄清的溶液中滴加质量百分比浓度为6％的氨水，调节混合液的pH值为8.5，之后控制溶液的温度为0-10℃，逐渐有大量白色固体析出，过滤后洗涤、烘干，得到肾上腺素精制产品。
对本实施例制备的肾上腺素精制产品进行检测，纯度为99.40％，比旋度：-52.32°，颜色与澄清度合格，酮体：0.014，有关物质合格，熔点为206.5℃，熔点合格。
实施例2
本实施例提供了一种肾上腺素的精制方法，步骤如下：
将17.6g肾上腺素和20g L-酒石酸加入到500mL的单口瓶中，再加入150g无水甲醇，在室温下搅拌反应3小时，有大量固体析出，过滤，得到L-酒石酸肾上腺素潮品36.2g。
将36.2g的L-酒石酸肾上腺素潮品加入到1000mL的烧杯中，再加入900g纯化水，搅拌使其完全溶解，之后控制溶液的温度为0-10℃，加入2.5g药用活性炭，搅拌脱色0.5小时后过滤，得到澄清的溶液。
向澄清的溶液中滴加质量百分比浓度为4％的氨水，调节混合液的pH值为8.7，之后控制溶液的温度为0-10℃，逐渐有大量白色固体析出，过滤后洗涤、烘干，得到肾上腺素精制产品。
对本实施例制备的肾上腺素精制产品进行检测，纯度为99.68％，比旋度：-52.40°，颜色与澄清度合格，酮体：0.008，有关物质合格，熔点：207.8℃，熔点合格。
实施例3
本实施例提供了一种肾上腺素的精制方法，步骤如下：
将6.5g肾上腺素和8g L-酒石酸加入到250mL的单口瓶中，再加入50g无水甲醇，在室温下搅拌反应3小时，有大量固体析出，过滤，得到L-酒石酸肾上腺素潮品16g。
将16g的L-酒石酸肾上腺素潮品加入到500mL的烧杯中，再加入320g纯化水，搅拌使其完全溶解，之后控制溶液的温度为0-10℃，加入0.5g药用活性炭，搅拌脱色0.5小时后过滤，得到澄清的溶液。
向澄清的溶液中滴加质量百分比浓度为5％的氨水，调节溶液的pH值为8.2，之后控制溶液的温度为0-10℃，逐渐有大量白色固体析出，过滤后洗涤、烘干，得到肾上腺素精制产品。
对本实施例制备的肾上腺素精制产品进行检测，纯度为99.72％，比旋度：-52.16°，颜色与澄清度合格，酮体：0.010，有关物质合格，熔点：207.1℃，熔点合格。
在本发明的以下实施例4-8和对比例1-3中，调整了溶解L-酒石酸肾上腺素潮品所用水的用量，以及向澄清的溶液中滴加的氨水的浓度，其他制备条件同实施例1。由此制得的肾上腺素精制产品的质量指标如下表1所示。
表1
以上对比结果表明，滴加的氨水浓度和溶解L-酒石酸肾上腺素潮品所用水的用量对精制效果有明显影响。加纯化水后的L-酒石酸肾上腺素溶液的浓度在一定范围内，成品的熔点才能够合格，并且熔点的高低与溶解L-酒石酸肾上腺素潮品的水用量比和氨水的浓度这两者的总比例在一定范围内成正相关性。一定范围内，溶解L-酒石酸肾上腺素潮品的用水量越大，氨水的浓度越低，熔点越高。通过以上的试验，本发明优选的L-酒石酸肾上腺素潮品与水用量比为1:20-1:30，优选的氨水浓度为3％-10％。
综上可知，本发明的制备工艺稳定可靠，操作简便，原料价廉易得，制备条件温和、时间短，对环境友好，所得肾上腺素的纯度高(达到99％以上)，产品指标(包括颜色、澄清度、酮体值、熔点等)均符合药典标准，具有较高的工业应用价值。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种肾上腺素的精制方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)肾上腺素与L-酒石酸在甲醇中反应成盐，过滤得到L-酒石酸肾上腺素潮品；
(2)将所述L-酒石酸肾上腺素潮品与水混合，脱色、过滤，得澄清溶液；
(3)向所述澄清溶液中添加氨水进行结晶，收集结晶固体，经干燥得到肾上腺素精制品。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述肾上腺素与L-酒石酸的质量配比为1：(1～1.5)；和/或，所述甲醇的用量为：所述肾上腺素与甲醇的质量配比为1：(5～8)。
3.根据权利要求1或2所述的精制方法，其特征在于，所述水为纯化水，优选用量为所述L-酒石酸肾上腺素潮品质量的15～35倍，进一步优选为20～30倍。
4.根据权利要求1～3任一项所述的精制方法，其特征在于，所述氨水的质量百分比浓度为3～25％，优选为3～10％，更优选为3％～6％。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，添加所述氨水至反应液的pH值为8～9，进行结晶。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述脱色采用活性炭，所述活性炭的用量为所述L-酒石酸肾上腺素潮品质量的5％～10％。
7.根据权利要求1～6任一项所述的精制方法，其特征在于，所述脱色处理的温度为0～10℃。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述添加氨水进行结晶处理的温度为0～10℃。
9.根据权利要求7或8所述的精制方法，其特征在于，所述肾上腺素与L-酒石酸在甲醇中反应的温度为20～30℃，优选反应时间为2～4小时。
10.权利要求1～9任一项所述的精制方法得到的肾上腺素精制品。
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| WO2016038422A1 (en) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | Rouver Investment S.À.R.L | Process for the preparation of optically enriched adrenaline |
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